TUTECVI COMBI 50 MG/850 MG tbl flm 360x50 mg/850 mg (blis.Al/OPA/Al/PVC)

a hypotermiou, po ktorých nasleduje kóma. V prípade podozrenia na výskyt príznakov musí pacient prestať užívať metformín a vyhľadať okamžité lekárske ošetrenie. Diagnostickými laboratórnymi nálezmi sú zníženáhodnota pH krvi (< 7,35), zvýšené plazmatické hladiny laktátu (> 5 mmol/l) a zvýšená aniónová medzera a pomer laktátu/pyruvátu.

Podanie jódovej  kontrastnej látky
Intravaskulárne podávanie jódových kontrastných látok môže viesť k nefropatii vyvolanej kontrastnou látkou, čo spôsobuje akumuláciu metformínu a zvýšené riziko laktátovej acidózy. Pred alebo v čase postupu zobrazovania je potrebné prerušiť podávanie metformínu
a v podávaní pokračujte nie skôr ako po uplynutí minimálne 48 hodín, za predpokladu, že funkcia obličiek bola opätovne posúdená a považovaná za stabilnú (pozrite časti 4.2 a 4.5).

Funkcia obličiek
GFR je potrebné vyhodnotiť pred začiatkom liečby a pravidelne po ňom (pozri časť 4.2). Metformín jekontraindikovaný u pacientov s GFR < 30 ml/min a v prípade výskytu stavov, pri ktorých dochádza k zmene funkcie obličiek, je potrebné ho dočasne prestať podávať (pozri
časť 4.3).

Súbežne podávané lieky, ktoré môžu ovplyvniť funkciu obličiek, vedú k významným hemodynamickým zmenám alebo inhibujú renálny transport a zvyšujú systémovú expozíciu metformínu, sa majú používať s opatrnosťou (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie pečene
Pacienti s poruchou funkcie pečene vrátane pacientov, ktorých hodnoty ALT alebo AST pred liečbou sú > 3-násobok ULN, sa nemajú liečiť vildagliptínom/metformínom (pozri časti 4.2,
4.3 a 4.8).

Monitorovanie pečeňových enzýmov
Pri vildagliptíne sa zaznamenali zriedkavé prípady dysfunkcie pečene (vrátane hepatitídy). Pacienti
v týchto prípadoch boli spravidla asymptomatickí bez klinických následkov a výsledky testov funkcie pečene (LFT, liver function test) sa po ukončení liečby vrátili na normálne hodnoty. LFT sa majú vykonať pred začatím liečby vildagliptínom/metformínom, aby sa zistila ich východisková hodnota
u pacienta. Funkcia pečene sa má kontrolovať počas liečby vildagliptínom/metformínom
v trojmesačných intervaloch počas prvého roka a následne v pravidelných intervaloch. Pacientov,
u ktorých sa zvýšia hladiny aminotransferáz, je na potvrdenie nálezu potrebné monitorovať ďalším hodnotením funkcie pečene, po ktorom majú nasledovať časté LFT až do návratu abnormality/abnormalít na normálnu hodnotu. Ak pretrváva zvýšenie AST alebo ALT na 3-násobok ULN alebo viac, odporúča sa ukončiť liečbu vildagliptínom/metformínom. Pacienti, u ktorých vznikne žltačka alebo iné prejavy poukazujúce na dysfunkciu pečene, majú vildagliptín/metformín vysadiť.

Po ukončení liečby vildagliptínom/metformínom a návratu LFT na normálne hodnoty sa liečbavildagliptínom/metformínom nemá znovu začať.

Ochorenia kože
Kožné lézie vrátane pľuzgierov a ulcerácie sa zaznamenali pri vildagliptíne na končatinách opíc
v predklinických toxikologických štúdiách (pozri časť 5.3). Hoci sa zvýšená incidencia kožných lézií
nepozorovala v klinických skúšaniach, skúsenosti u pacientov s diabetickými kožnými komplikáciami boli obmedzené. Okrem toho boli po uvedení na trh hlásené bulózne a exfoliatívne kožné lézie. Preto sa v súlade s rutinnou starostlivosťou o diabetického pacienta odporúča sledovať ochorenia kože, ako je tvorba pľuzgierov alebo ulcerácia.


Akútnapankreatitída
Použitie vildagliptínu sa dávalo do súvislosti s rizikom vzniku akútnej pankreatitídy.
Pacientov jepotrebné informovať o charakteristických príznakoch akútnej pankreatitídy. Pri podozrení na pankreatitídu sa má vildagliptín vysadiť; ak sa akútna pankreatitída

potvrdí, vildagliptín sa nemá znova podávať. Opatrnosť je potrebná u pacientov s akútnou pankreatitídou v anamnéze.

Hypoglykémia
Je známe, že deriváty sulfonylmočoviny vyvolávajú hypoglykémiu. U pacientov, ktorí dostávajú vildagliptín v kombinácii s derivátom sulfonylmočoviny antidiabetikom, môže byť riziko hypoglykémie. Preto sa môže zvážiť nižšia dávka derivátu sulfonylmočoviny, aby sa znížilo riziko hypoglykémie.

Chirurgickýzákrok
Metformín sa musí vysadiť v čase chirurgického zákroku s celkovou, spinálnou alebo epidurálnou anestéziou. Liečba sa nesmie opätovne nasadiť skôr ako 48 hodín po chirurgickom zákroku alebo po obnovení perorálnej výživy a za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a ..pri zistení, že je stabilná.

4.5 Liekové a iné interakcie

Formálne štúdie interakcií s vildagliptínom/metformínom sa nevykonali. Nasledujúce údaje zhŕňajúdostupné informácie o jednotlivých liečivách.

Vildagliptín
Vildagliptín má nízky potenciál pre interakcie so súčasne podávanými liekmi. Keďže vildagliptín nie je substrát enzýmov cytochrómu P (CYP) 450 a neinhibuje ani neindukuje enzýmy CYP 450, nie je pravdepodobné, že bude interagovať s látkami, ktoré sú substrátmi, inhibítormi alebo induktormi týchto enzýmov.

Výsledky klinických skúšaní vykonaných s perorálnymi antidiabetikami pioglitazónom, metformínom a glyburidom v kombinácii s vildagliptínom neukázali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie u cieľovej populácie.

Štúdie liekových interakcií s digoxínom (substrát glykoproteínu P) a warfarínom (substrát CYP2C9) po súčasnom podaní s vildagliptínom neukázali u zdravých osôb žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Štúdie liekových interakcií u zdravých osôb sa vykonali s amlodipínom, ramiprilom, valsartanom a simvastatínom. V týchto štúdiách sa po súčasnom podaní s vildagliptínom nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Toto sa však nestanovilo u cieľovej populácie.

Kombinácias inhibítormiACE
U pacientov súbežne užívajúcich inhibítory ACE môže byť zvýšené riziko angioedému
(pozri časť 4.8).

Tak ako pri iných perorálnych antidiabetikách, hypoglykemizujúci účinok vildagliptínu môžu oslabiťniektoré liečivá vrátane tiazidov, kortikosteroidov, hormónov štítnej žľazy a sympatomimetík.

Metformín
Kombinácie, ktoré sa neodporúčajú
Alkohol
Intoxikácia alkoholom je spojená so zvýšeným rizikom laktátovej acidózy najmä
v prípadochhladovania, nedostatočnej výživy alebo poškodenia pečene.

Jódové kontrastné látky
Pred zobrazovacím vyšetrením alebo v čase zobrazovacieho vyšetrenia sa metformín musí
vysadiť a nesmie sa opätovne nasadiť, kým neuplynie minimálne 48 hodín potom, za predpokladu, že došlo k opätovnému vyhodnoteniu funkcie obličiek a zistilo sa, že je

stabilná (pozri časti 4.2 a 4.4).

Kombinácie, pri ktorých sa vyžaduje opatrnosť pri používaní
Niektoré lieky môžu nežiaduco ovplyvňovať funkciu obličiek, čo môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy, napr. NSA vrátane selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy II
(COX), inhibítorov ACE,antagonistov receptora angiotenzínu II a diuretík, obzvlášť kľučkových diuretík. Ak sa začína používať alebo sa používa takýto liek v kombinácii s metformínom, je potrebné dôkladné monitorovanie funkcie obličiek.

Glukokortikoidy, beta-2-agonisty a diuretiká majú vlastný hyperglykemizujúci účinok.
Pacienta je o tom potrebné informovať a častejšie uňho monitorovať hladinu glukózy
v krvi, najmä na začiatku liečby. Ak je to potrebné, dávkovanie vildagliptínu/metformínu možno upraviť počas súbežnej liečbya pri jej skončení.

Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) môžu znižovať hladinu glukózy v krvi. Ak je topotrebné, dávkovanie antidiabetika sa má upraviť počas a pri skončení liečby iným liekom.

Súbežné  užívanie  liekov,  ktoré  interferujú  so  spoločnými  renálnymi  tubulárnymi  transportnými systémami,  zahrnutými  do  renálnej  eliminácie  metformínu  (napríklad  inhibítory  transportérov organických katiónov-2 [OCT2] / transportérov viacerých liekov a toxínovej extrúze [MATE], ako sú ranolazín, vandetanib, dolutegravir a cimetidín), môže zvýšiť systémovú expozíciu metformínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití vildagliptínu/metformínu u gravidných
žien. Štúdie s vildagliptínom na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu pri vysokých dávkach. Štúdie s metformínom na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu. Štúdie s vildagliptínom a metformínom na zvieratách nepriniesli dôkaz teratogenity, ale preukázali fetotoxické účinky pridávkach toxických pre samice (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Tutecvi Combi sa nemá užívať počas gravidity.

Dojčenie
Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie metformínu aj vildagliptínu do mlieka. Nie je známe, či sa vildagliptín vylučuje do ľudského mlieka, ale metformín sa v malých množstvách vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na potenciálne riziko hypoglykémie u novorodenca spôsobenej metformínom, ako aj chýbajúce údaje o vildagliptíne u ľudí sa Tutecvi Combi nemá užívať počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita
Štúdie o účinku vildagliptínu/metformínu na fertilitu ľudí sa nevykonali (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje


Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti,u ktorých sa ako nežiaduca reakcia vyskytnú závraty, nemajú viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Neuskutočnili sa žiadne terapeutické klinické skúšania s vildagliptínom/metformínom. Preukázala sa však bioekvivalencia vildagliptínu/metformínu so súbežne podávaným vildagliptínom a metformínom(pozri časť 5.2). Tu uvedené údaje sa vzťahujú na súčasné podávanie vildagliptínu a metformínu, keďsa vildagliptín pridal k metformínu. Nevykonali sa klinické skúšania s metformínom pridaným k vildagliptínu.

Súhrn profilu bezpečnosti
Väčšina nežiaducich reakcií bola mierna a prechodná a nevyžiadala si ukončenie liečby. Nezistila sažiadna súvislosť medzi nežiaducimi reakciami a vekom, etnickou príslušnosťou, trvaním expozície alebo dennou dávkou.

Pri vildagliptíne sa zaznamenali zriedkavé prípady dysfunkcie pečene (vrátane hepatitídy). Pacienti
v týchto prípadoch boli spravidla asymptomatickí bez klinických následkov a výsledky testov funkcie pečene sa po ukončení liečby vrátili na normálne hodnoty. Podľa údajov z kontrolovaných klinických
skúšaní monoterapie a prídavnej terapie trvajúcich až 24 týždňov bola incidencia zvýšenia ALT alebo
AST ≥ 3-násobok ULN (hodnotené ako prítomné pri najmenej 2 po sebe nasledujúcich meraniach alebo pri záverečnej návšteve počas liečby) 0,2 % pri 50 mg vildagliptínu raz denne, 0,3 % pri 50 mg vidagliptínu dvakrát denne a 0,2 % pri všetkých komparátoroch. Tieto zvýšenia aminotransferáz boli spravidla asymptomatické, neprogredujúce a nespájali sa s cholestázou alebo žltačkou.

Pri  vildagliptíne  boli  hlásené  zriedkavé  prípady  angioedému  s  výskytom  podobným  ako v kontrolných skupinách. Vyšší podiel  prípadov bol hlásený, keď sa  vildagliptín podával v kombinácii s inhibítorom ACE. Väčšina udalostí bola mierna čo do závažnosti a zmizla pri pokračujúcej liečbe vildagliptínom.

Tabuľkovýzoznam nežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín v dvojito zaslepených klinických skúšaniach ako monoterapiu a prídavné liečby, sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie. Nežiaduce reakcie zhrnuté v Tabuľke 5
vychádzajú z informácií dostupných v súhrne charakteristických vlastností metformínu, ktorý je dostupný v EÚ. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až
<1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín
frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denneako prídavnú liečbu k metformínu v porovnaní s placebom a metformínom v dvojito zaslepených klinických skúšaniach (N=208)

Triedy orgánových systémov (TOS)	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Hypoglykémia
Poruchy nervovového systému	Časté	Tremor
	Časté	Bolesť hlavy
	Časté	Závraty
	Menej časté	Únava
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Nauzea

 Opi s vybr anýc h neži aduci ch re akcií
V kontrolovaných klinických skúšaniach kombinácie 100 mg vildagliptínu denne
s metformínom nebolo hlásené žiadne ukončenie účasti pre nežiaduce reakcie v skupinách liečby 100 mg vildagliptínudenne s metformínom, ani placeba s metformínom.

V klinických skúšaniach bola incidencia hypoglykémie častá u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín v kombinácii s metformínom (1 %), a menej častá u pacientov, ktorí dostávali placebo s metformínom(0,4 %). V skupinách vildagliptínu neboli hlásené žiadne ťažké hypoglykemické udalosti.

V klinických skúšaniach sa telesná hmotnosť nezmenila oproti východiskovej hodnote, keď sa
100 mgvildagliptínu denne pridalo k metformínu (+0,2 kg pri vildagliptíne a -1,0 kg pri placebe).

V klinických skúšaniach trvajúcich viac ako 2 roky sa neukázali žiadne ďalšie signály týkajúce sabezpečnosti alebo nepredvídané riziká, keď sa vildagliptín pridal k metformínu.

 Kombi náci a s derivátom sulfonylmočovi ny


Tabuľka 2 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 50 mg
vildagliptínu dvakrátdenne v kombinácii s metformínom a derivátom sulfonylmočoviny (N=157)

Triedy orgánových systémov (TOS)	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Poruchy metabolismu a výživy	Časté	Hypoglykémia
Poruchy nervového systému	Časté	Tremor
	Časté	Závraty
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Nadmerné potenie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Asténia

Opis vybraných  neži aduci ch  re akcií
Ukončenia liečby pre nežiaduce reakcie neboli hlásené v skupine liečby vildagliptínu
s metformínom a glimepiridom oproti 0,6 % v skupine liečby placeba s metformínom
a glimepiridom.

Incidencia hypoglykémie bola častá v oboch skupinách liečby (5,1 % v skupine vildagliptínu
s metformínom a glimepiridom oproti 1,9 % v skupine placeba s metformínom a glimepiridom). Jedna
ťažká hypoglykemická príhoda sa zaznamenala v skupine vildagliptínu.

Účinok na priemernú telesnú hmotnosť na konci klinického skúšania bol neutrálny (+0,6 kg v skupinevildagliptínu a -0,1 kg v skupine placeba).

 Kombi náci a s i nzulí nom


Tabuľka 3 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg
vildagliptínu dennev kombinácii s inzulínom (s metformínom alebo
bez neho) v dvojito zaslepených klinických skúšaniach (N=371)

Triedy orgánových systémov (TOS)	Frekvencia	Nežiadúca reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Znížená glukóza v krvi
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesť hlavy
	Časté	Triaška
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Nauzea
	Časté	Gastroezofágová refluxná choroba
	Menej časté	Hnačka
	Menej časté	Flatulencia

Opis vybraných neži aduci ch  re akcií
V kontrolovaných klinických skúšaniach, v ktorých sa podávalo 50 mg vildagliptínu dvakrát denne
v kombinácii s inzulínom, súbežne s metformínom alebo bez neho, bola celková incidencia ukončenia liečby pre nežiaduce reakcie 0,3 % v skupine liečby vildagliptínom a žiadne ukočenie v skupine
placeba.

Incidencia hypoglykémie bola podobná v oboch skupinách liečby (14,0 % v skupine vildagliptínu  oproti  16,4  %  v  skupine  placeba).  Dvaja  pacienti  hlásili  ťažké hypoglykemické príhody v skupinevildagliptínu a 6 pacienti v skupine placeba.

Účinok na priemernú telesnú hmotnosť na konci klinického skúšania bol neutrálny (zmena +
0,6 kg oproti východiskovej hodnote v skupine vildagliptínu a žiadna zmena hmotnosti v skupine placeba).

Ďalšie informácie o jednotlivýchliečiváchfixnej kombinácie


Vildagliptín


Tabuľka 4 Nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali 100 mg vildagliptínu denne ako monoterapiu v dvojito zaslepených klinických skúšaniach (N=1 855)

Triedy orgánových systémov (TOS)	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy	Veľmi zriedkavé	Infekcia horných dýchacích ciest
	Veľmi zriedkavé	Nazofaryngitída
Poruchy metabolizmu a výživy	Menej časté	Hypoglykémia
Poruchy nervového systému	Časté	Závraty
	Menej časté	Bolesť hlavy
Poruchy ciev	Menej časté	Periférny edém
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Menej časté	Zápcha
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Menej časté	Artralgia

Opis vybraných neži aduci ch re akcií
Celková incidencia ukončenia účasti pre nežiaduce reakcie v kontrolovaných klinických skúšaniachmonoterapie nebola vyššia u pacientov liečených vildagliptínom v dávke 100 mg denne (0,3 %) akopri placebe (0,6 %) alebo komparátoroch (0,5 %).

V porovnávacích kontrolovaných klinických skúšaniach monoterapie bola hypoglykémia menej častá,hlásená u 0,4 % (7 z 1 855) pacientov liečených 100 mg vildagliptínu denne
v porovnaní s 0,2 % (2 z 1 082) pacientov v skupinách liečených účinným komparátorom alebo placebom, pričom sa nezaznamenali žiadne vážne alebo ťažké udalosti.

V klinických skúšaniach sa telesná hmotnosť nezmenila oproti východiskovej hodnote, keď sa
100 mgvildagliptínu denne podávalo ako monoterapia (-0,3 kg pri vildagliptíne a -1,3 kg pri placebe).

V klinických skúšaniach trvajúcich až 2 roky sa pri monoterapii vildagliptínom neukázali žiadneďalšie signály týkajúce sa bezpečnosti alebo nepredvídané riziká.

 M etf ormí n


Tabuľka 5 Nežiaduce reakcie vyvolané metformínovou zložkou

Triedy orgánových systémov (TOS)	Frekvencia	Nežiaduca reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi zriedkavé	Znížená absorpcia vitamínu B12 a laktátová acidóza*
Poruchy nervového systému	Časté	Kovová chuť
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Velmi časté	Nauzea
	Velmi časté	Vracanie
	Velmi časté	Hnačka
	Velmi časté	Bolesť brucha
	Velmi časté	Strata chuti do jedla

P oruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi zriedkavé	Abnormality v testoch funkcie pečene alebo hepatitída**
P oruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi zriedkavé	Kožné reakcie ako erytém, pruritus a urtikária

* U pacientov dlhodobo liečených metformínom sa veľmi zriedkavo pozorovala znížená
absorpcia vitamínu B 12 s poklesom hladiny v sére. Odporúča sa zvážiť túto etiológiu, ak sa u pacienta zistí megaloblastická anémia.
** Boli hlásené ojedinelé prípady abnormalít v testoch funkcie pečene alebo hepatitídy, ktoré ustúpili
po vysadenímetformínu.
Gastrointestinálne nežiaduce reakcie sa vyskytujú najčastejšie na začiatku liečby a vo väčšine prípadov spontánne zmiznú. Aby sa im zabránilo, odporúča sa užívať metformín v 2 denných dávkach počas alebo po jedle. Gastrointestinálnu znášanlivosť môže zlepšiť aj pomalé zvyšovanie dávky.

Skúsenosti  po uvedenínatrh


Tabuľka 6 Nežiaduce reakcie po uvedení na trh

Triedy orgánových systémov (TOS)	Frekvencia	Nežiadúca reakcia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Neznáme	Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Neznáme	Hepatitída (reverzibilná po vysadení lieku)
	Neznáme	Výsledky testov funkcie pečene mimo normy (reverzibilné po vysadení lieku)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Neznáme	Myalgia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Neznáme	Urtikária
	Neznáme	Exfoliatívne a bulózne kožné lézie vrátane bulózneho pemfigoidu

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásiliakékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné  centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dostupné údaje o predávkovaní vildagliptínom/metformínom.

Vildagliptín
Informácie o predávkovaní vildagliptínom sú obmedzené.

Príznaky
Informácie o pravdepodobných príznakoch predávkovania vildagliptínom sa získali v štúdii
tolerability pri zvyšujúcich sa dávkach u zdravých osôb, ktorým sa podával vildagliptín počas 10 dní.Pri 400 mg sa vyskytli tri prípady svalovej bolesti a jednotlivé prípady miernej a prechodnej parestézie, horúčky, edému a prechodného zvýšenia hladiny lipázy. Pri 600 mg sa u jednej osoby vyskytol edém nôh a rúk, ako aj zvýšenie hladiny kreatínfosfokinázy (CPK), AST, C-reaktívneho proteínu (CRP) a myoglobínu U troch ďalších osôb sa vyskytol edém nôh, z toho v dvoch prípadoch s parestéziou. Všetky príznaky a laboratórne abnormality ustúpili bez liečby po vysadení skúšaného lieku.

Veľké predávkovanie metformínom (alebo sprievodné riziko laktátovej acidózy) môže viesť
k laktátovej acidóze, čo je z medicínskeho hľadiska naliehavý prípad a musí sa liečiť v nemocnici.

Liečba
Najúčinnejšou metódou odstránenia metformínu je hemodialýza. Vildagliptín však nemožno odstrániťhemodialýzou, hoci hlavný metabolit hydrolýzy (LAY 151) sa dá odstrániť hemodialýzou. Odporúča sa podporná liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antidiabetiká, kombinácie perorálnych antidiabetík, ATC kód:A10BD08

Mechanizmus účinku
Tutecvi Combi je kombinácia dvoch antidiabetík s komplementárnym mechanizmom účinku
na zlepšenie glykemickej kompenzácie u pacientov s diabetom 2. typu: vildagliptínu, ktorý patrí do triedy stimulátorov buniek Langerhansových ostrovčekov, a metformínium-chloridu, ktorý patrí do triedy biguanidov.

Vildagliptín, ktorý patrí do triedy stimulátorov buniek Langerhansových ostrovčekov, je účinný a selektívny inhibítor dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4). Metformín pôsobí prevažne prostredníctvom zníženia endogénnej tvorby glukózy v pečeni.

Farmakodynamické účinky


Vildagliptín
Vildagliptín pôsobí prevažne inhibíciou DPP-4, enzýmu, ktorý je zodpovedný za
rozklad inkretínových hormónov GLP-1 (glukagónu podobný peptid 1) a GIP
(glukózodependentnýinzulínotropný polypeptid).

Podávanie vildagliptínu má za následok rýchlu a úplnú inhibíciu aktivity DPP-4, čo spôsobuje
nalačnoaj postprandiálne zvýšenie endogénnej hladiny inkretínových hormónov GLP-1 a GIP.

Zvyšovaním endogénnej hladiny týchto inkretínových hormónov vildagliptín zvyšuje citlivosť betabuniek na glukózu, čo vedie k lepšej sekrécii inzulínu závislej od glukózy. Liečba 50-100 mg vildagliptínu denne u pacientov s diabetom 2. typu významne zlepšila markery funkcie betabuniek, vrátane HOMA-β (hodnotenie podľa modelu homeostázy -β), pomeru proinzulínu k inzulínu a mieruschopnosti betabuniek reagovať pri teste tolerancie jedla s častými odbermi. U osôb bez diabetu (s normálnou glykémiou) vildagliptín nestimuluje sekréciu inzulínu, ani neznižuje hladinu glukózy.

Zvyšovaním hladiny endogénneho GLP-1 vildagliptín zvyšuje aj citlivosť alfabuniek na glukózu, čovedie k sekrécii glukagónu, ktorá viac zodpovedá glukóze.

Výraznejšie zvýšenie pomeru inzulín/glukagón pri hyperglykémii spôsobené vyššou hladinou inkretínových hormónov má za následok pokles tvorby glukózy v pečeni nalačno
a postprandiálne, čovedie k zníženiu glykémie.

Známy účinok zvýšenej hladiny GLP-1 spôsobujúci spomalené vyprázdňovanie žalúdka sa pri liečbevildagliptínom nepozoruje.

Metformín je biguanid s antidiabetickými účinkami, ktorý znižuje bazálnu aj postprandiálnu hladinuglukózy v plazme. Nestimuluje sekréciu inzulínu a preto nevyvoláva hypoglykémiu alebo zvýšenie telesnej hmotnosti.

Hypoglykemizujúci účinok metformínu môže mať tri mechanizmy:
- zníženie tvorby glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy;
- mierne zvyšovanie citlivosti na inzulín vo svaloch, zlepšovanie periférneho vychytávania
a utilizácie glukózy;
- spomalenie intestinálnej absorpcie glukózy.
Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu účinkom na glykogénsyntázu
a zvyšuje transportnú kapacitu špecifických typov prenášačov glukózy cez membrány
(GLUT-1 a GLUT-4).

U ľudí má metformín, nezávisle od jeho pôsobenia na glykémiu, priaznivé účinky na metabolizmus lipidov. Ukázalo sa to v terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických skúšaniach: metformín znižuje sérové hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triacylglycerolov.

V prospektívnom randomizovanom klinickom skúšaní UKPDS (UK Prospective Diabetes
Study) sa zistil dlhodobý prínos intenzívnej glykemickej kompenzácie u pacientov
s diabetom 2. typu. Analýzavýsledkov u pacientov s nadváhou liečených metformínom po
zlyhaní samotnej diéty ukázala:
- významné zníženie absolútneho rizika akýchkoľvek komplikácií spojených
s diabetom v skupine liečenej metformínom (29,8 udalostí/1 000 pacientorokov)
oproti skupine samotnejdiéty (43,3 udalostí/1 000 pacientorokov), p=0,0023, a oproti kombinovaným skupinám monoterapie derivátom sulfonylmočoviny
a inzulínom (40,1 udalostí/1 000 pacientorokov), p=0,0034;
- významné zníženie absolútneho rizika mortality spojenej s diabetom: metformín
7,5 udalostí/1 000 pacientorokov, samotná diéta 12,7 udalostí/1 000 pacientorokov, p=0,017;
- významné zníženie absolútneho rizika celkovej mortality: metformín
13,5 udalostí/1 000 pacientorokov oproti samotnej diéte 20,6 udalostí/1 000 pacientorokov
(p=0,011), a oproti kombinovaným skupinám monoterapie derivátom sulfonylmočoviny a inzulínom 18,9 udalostí/1 000 pacientorokov (p=0,021);
- významné zníženie absolútneho rizika infarktu myokardu: metformín 11 udalostí/1 000
pacientorokov, samotná diéta 18 udalostí/1 000 pacientorokov (p=0,01).

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Pridanie vildagliptínu k liečbe pacientov, u ktorých glykemická kompenzácia nebola dostatočná napriek podávaniu metformínu v monoterapii, spôsobilo po 6 mesiacoch liečby ďalší štatisticky významný priemerný pokles HbA1c v porovnaní s placebom (rozdiel medzi skupinami bol pri 50 mg vildagliptínu -0,7 % a pri 100 mg vildagliptínu -1,1 %). Podiel pacientov, u ktorých sa dosiahol pokles HbA1c ≥ 0,7 % oproti východiskovej hodnote, bol štatisticky významne vyšší v oboch skupinách vildagliptínu s metformínom (46 % a 60 %) oproti skupine metformínu s placebom (20 %).

V klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával s pioglitazónom (30 mg raz denne) u pacientov nedostatočne kompenzovaných metformínom (priemerná denná dávka: 2020 mg). Priemerné zníženie HbA1c oproti východiskovej hodnote 8,4 %bolo -0,9 % pri vildagliptíne pridanom k metformínu a -1,0 % pri pioglitazóne pridanom k metformínu. Priemerné zvýšenie telesnej hmotnosti +1,9 kg sa pozorovalo u pacientov, ktorídostávali pioglitazón pridaný k metformínu, v porovnaní s +0,3 kg u pacientov, ktorí dostávali vildagliptín pridaný k metformínu.'

s glimepiridom (do 6 mg/deň – priemerná dávka po 2 rokoch: 4,6 mg) u pacientov liečených metformínom (priemerná denná dávka: 1894 mg). Po 1 roku bolo priemerné zníženie HbA1c pri vildagliptíne pridanom k metformínu -0,4 % a pri glimepiride pridanom k metformínu -0,5 % oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 7,3 %. Zmena telesnej hmotnosti bola pri vildagliptíne -
0,2 kg oproti +1,6 kg pri glimepiride. Incidencia hypoglykémie bola významne nižšia v skupine vildagliptínu (1,7 %) ako v skupine glimepiridu (16,2 %). V koncovom bode štúdie (2 roky) bol HbA1c podobný ako východiskové hodnoty v oboch skupinách liečby a pretrvávali zmeny telesnej hmotnosti a rozdiely v hypoglykémii.

V klinickom skúšaní trvajúcom 52 týždňov sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) porovnával
s gliklazidom (priemerná denná dávka: 229,5 mg/deň) u pacientov nedostatočne kompenzovaných
metformínom (východisková dávka metformínu 1928 mg/deň). Po 1 roku priemerné zníženie HbA1c bolo -0,81 % pri vildagliptíne pridanom k metformínu (priemerná východisková hodnota HbA1c
8,4 %)a -0,85 % pri gliklazide pridanom k metformínu (priemerná východisková hodnota HbA1c
8,5 %); dosiahla sa štatistická noninferiorita (95 % IS -0,11 – 0,20). Zmena telesnej hmotnosti bola pri
vildagliptíne +0,1 kg v porovnaní so zvýšením hmotnosti +1,4 kg pri gliklazide.

V klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov sa vyhodnotila účinnosť fixnej kombinácie dávokvildagliptínu a metformínu (postupne titrovanej na dávku
50 mg/500 mg dvakrát denne alebo 50 mg/1000 mg dvakrát denne) ako začiatočnej liečby u pacientov, ktorí dovtedy nedostávali žiadne lieky. Vildagliptín/metformín
50 mg/1000 mg dvakrát denne znížil HbA1c o -1,82 %, vildagliptín/metformín
50 mg/500 mg dvakrát denne o -1,61 %, metformín 1000 mg dvakrát denne o -
1,36 % a vildagliptín 50 mg dvakrát denne o -1,09 % oproti priemernej
východiskovej hodnote HbA1c 8,6 %. Pokles HbA1c pozorovaný u pacientov s východiskovou hodnotou ≥10,0 % bol väčší.

Randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie trvajúce
24 týždňov savykonalo s 318 pacientmi na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti vildagliptínu (50 mg dvakrát denne) v kombinácii s metformínom (≥1500 mg denne)
a glimepiridom (≥4 mg denne). Vildagliptín v kombinácii s metformínom a glimepiridom
významne znížil HbA1c v porovnaní s placebom.
Priemerné zníženie korigované placebom oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c
8,8 % bolo -0,76 %.

Päťročná, multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia (VERIFY) sa uskutočnila u  pacientov  s  diabetom  typu  2,  s  cieľom  zhodnotiť  účinok  včasnej  kombinovanej  liečby vildagliptínom  a  metformínom  (N=998)  oproti  počiatočnej  monoterapii  s  metformínom v štandardnom režime podávania, po ktorej nasledovala kombinácia s vildagliptínom (následná liečebná  skupina)  (N=1  003)  u  novo  diagnostikovaných  pacientov  s  diabetom  typu  2. Kombinovaný režim vildagliptínu 50 mg dvakrát denne plus metformín viedol k štatisticky a  klinicky  významnému  relatívnemu  zníženiu  rizika  pre  „dobu  do  potvrdenia  zlyhania počiatočnej liečby“ (hodnota HbA1c ≥ 7%) v porovnaní s monoterapiou metformínom v liečbe naivných pacientov s diabetom typu 2 po dobu 5-ročného trvania štúdie (HR [95% CI]: 0,51
[0,45, 0,58]; p < 0,001). Incidencia zlyhania počiatočnej liečby (hodnota HbA1c ≥ 7%) bola
429 pacientov (43,6 %) v kombinovanej liečebnej skupine a 614 pacientov (62,1 %) v následnej liečebnej skupine.

Randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie trvajúce
24 týždňov savykonalo so 449 pacientmi na vyhodnotenie účinnosti a bezpečnosti vildagliptínu (50 mg dvakrát denne) v kombinácii so stabilnou dávkou bazálneho alebo
predmiešaného inzulínu (priemerná dennádávka 41 jednotiek) so súbežne používaným
metformínom (N=276), alebo bez neho (N=173).
Vildagliptín v kombinácii s inzulínom významne znížil HbA1c v porovnaní s placebom.
Priemerné zníženie korigované placebom oproti priemernej východiskovej hodnote HbA1c 8,8
% v celkovej populácii bolo -0,72 %. V podskupinách liečených inzulínom so súbežne

podávaným metformínom bolo priemerné zníženie HbA1c korigované placebom -0,63 % a bez súbežne podávaného metformínu -0,84 %. Incidencia hypoglykémie v celkovej populácii bola 8,4 % v skupine vildagliptínu a 7,2 % v skupine placeba. U pacientov, ktorí dostávali vildagliptín, nedošlo k zvýšeniu telesnej hmotnosti(+0,2 kg), zatiaľ čo u pacientov, ktorí dostávali placebo, sa znížila telesná hmotnosť (-0,7 kg).

V ďalšom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov s pacientmi s pokročilejším diabetom 2. typu, ktoríneboli dostatočne kompenzovaní inzulínom (s krátkym a dlhým účinkom, priemerná dávka inzulínu 80 IU/deň), bolo priemerné zníženie HbA1c, keď sa vildagliptín (50 mg dvakrát denne) pridal k inzulínu, štatisticky významne väčšie ako pri placebe
s inzulínom (0,5 % oproti 0,2 %). Incidencia hypoglykémie bola nižšia v skupine vildagliptínu
ako v skupine placeba (22,9 % oproti 29,6 %).

Kardiovaskulárne riziko
Uskutočnila sa metaanalýza nezávisle a prospektívne potvrdených kardiovaskulárnych
udalostí z 37 klinických štúdií fázy III a IV monoterapie a kombinovanej liečby trvajúcich
viac ako 2 roky (priemerná expozícia vildagliptínu bola 50 týždňov a komparátorom
49 týždňov), ktorá ukázala, že liečba vildagliptínom sa v porovnaní s komparátormi nespájala so zvýšením kardiovaskulárneho rizika. Zložený ukazovateľ potvrdených závažných
nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (MACE)vrátane akútneho infarktu myokardu,
cievnej mozgovej príhody alebo smrti z kardiovaskulárnej príčiny bol podobný pri vildagliptíne v porovnaní s kombinovanými účinnými komparátormi a placebom [pomer rizika podľa Mantela–Haenszela (M-H RR) 0,82 (95 % IS 0,61-1,11)]. MACE sa vyskytla
u 83 z 9 599 (0,86 %) pacientov liečených vildagliptínom a u 85 zo 7 102 (1,20 %) pacientov
liečených komparátorom. Vyhodnotenie každej jednotlivej zložky MACE nepreukázalo zvýšené riziko (podobný M-H RR). Potvrdené udalosti srdcového zlyhávania (SZ) definované
ako SZ vyžadujúce hospitalizáciu alebo nový výskyt SZ boli hlásené u 41 (0,43 %) pacientov
liečených vildagliptínom a u 32 (0,45 %) pacientov liečených komparátorom, s M-H RR 1,08 (95% IS 0,68–1,70).

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií
s referenčným liekom s obsahom vildagliptínu v kombinácii s metformínom vo všetkých podskupinách pediatrickejpopulácie pre diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vildagliptín/metformín


Absorpcia
Bioekvivalencia sa preukázala medzi tromi liekovými silami fixnej kombinácie vildagliptínu a metformínium-chloridu (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg a 50 mg/1000 mg) a voľnou kombináciou tabliet vildagliptínu a metformínium-chloridu v zodpovedajúcich
dávkach.

Jedlo nemá vplyv na rozsah a rýchlosť absorpcie vildagliptínu z vildagliptínu/metformínu. Rýchlosť a rozsah absorpcie metformínu z vildagliptínu/metformínu 50 mg/1000 mg sa
znížili pri podaní s jedlom, čo sa prejavilo ako pokles Cmax o 26 %, AUC o 7 % a oddialenie
Tmax (2,0 až 4,0 h).

Nasledujúce údaje sa týkajú farmakokinetických vlastností jednotlivých účinných látok Tutecvi Combi.

V i l dagliptín


Absorpcia
Po perorálnom podaní nalačno sa vildagliptín rýchlo absorbuje a maximálna plazmatická koncentrácia sa pozoruje po 1,7 hodine. Jedlo mierne predlžuje čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie na 2,5 hodiny, ale nemení celkovú expozíciu (AUC). Podanie vildagliptínu s jedlom viedlo k poklesu Cmax (19 %) v porovnaní s podaním nalačno. Rozsah zmeny však nie je klinicky významný, takže vildagliptín možno užívať s jedlom alebo bez neho. Absolútna biologická dostupnosťje 85 %.

Distribúcia
Väzba vildagliptínu na bielkoviny plazmy je nízka (9,3 %) a vildagliptín sa rovnako
distribuuje doplazmy a erytrocytov. Priemerný distribučný objem vildagliptínu
v rovnovážnom stave po intravenóznom podaní (Vss) je 71 litrov, čo poukazuje na
extravaskulárnu distribúciu.

Biotransformácia
Metabolizmus je hlavnou dráhou eliminácie vildagliptínu u ľudí, pripadá naň 69 % dávky. Hlavnýmetabolit (LAY 151) je farmakologicky inaktívny produkt hydrolýzy
kyanoskupiny molekuly, na ktorý pripadá 57 % dávky, po ňom nasleduje produkt hydrolýzy amidu (4 % dávky). K hydrolýze vildagliptínu čiastočne prispieva DPP-4 podľa štúdie in vivo na potkanoch s deficitom DPP-4. Vildagliptín sa v kvantifikovateľnom
rozsahu nemetabolizuje prostredníctvom enzýmov CYP 450 a preto sa nepredpokladá, že by metabolický klírens vildagliptínu ovplyvňovali súčasne podávané liečivá, ktoré sú
inhibítormi a/alebo induktormi CYP 450. Štúdie in vitro ukázali, že vildagliptín neinhibuje/neindukuje enzýmy CYP 450. Preto nie je pravdepodobné, že by vildagliptín
ovplyvňoval metabolický klírens súčasne podávaných liečiv, ktoré sa metabolizujú prostredníctvom CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 alebo CYP 3A4/5.

Eliminácia
Po perorálnom podaní vildagliptínu značeného [14C] sa približne 85 % dávky vylúčilo do moču a 15 % dávky sa našlo v stolici. Na vylučovanie nezmeneného vildagliptínu obličkami po perorálnom podaní pripadá 23 % dávky. Po intravenóznom podaní vildagliptínu zdravým osobám bol celkový
plazmatický klírens 41 l/hod a obličkový klírens 13 l/hod. Priemerný polčas eliminácie po intravenóznom podaní je približne 2 hodiny. Polčas eliminácie po perorálnom podaní je približne
3 hodiny.

Linearita/nelinearita
Cmax vildagliptínu a plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie v závislosti od času
(AUC) sav rozmedzí terapeutických dávok zväčšili približne úmerne veľkosti dávky.

Charakteristika u skupín pacientov
Pohlavie: Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike vildagliptínu medzi zdravými mužmi a ženami v rámci širokého rozmedzia veku a indexu telesnej hmotnosti (BMI). Pohlavie nemá vplyv na inhibíciu DPP-4 vildagliptínom.

Vek: U zdravých starších ľudí (≥ 70 rokov) sa celková expozícia vildagliptínu (100 mg raz denne) zvýšila o 32 % a maximálna plazmatická koncentrácia o 18 % v porovnaní
s mladými zdravými osobami (18-40 rokov). Tieto zmeny sa však nepovažujú za klinicky významné. Vek nemá vplyv nainhibíciu DPP-4 vildagliptínom.

Porucha funkcie pečene: U osôb s ľahkou, stredne závažnou alebo závažnouou poruchou funkcie pečene (A-C podľa Childa-Pugha) nedošlo ku klinicky významným zmenám (maximálne ~30 %) expozície vildagliptínu.

Porucha funkcie obličiek: U pacientov s ľahkou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek sa systémová expozícia vildagliptínu zvýšila (Cmax 8-66 %; AUC 32-134 %) a celkový telesnýklírens znížil v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek.

Etnická príslušnosť: Obmedzené údaje naznačujú, že rasa nemá významný vplyv na
farmakokinetikuvildagliptínu. Metformín


Absorpcia
Po perorálnom podaní metformínu sa maximálna koncentrácia v plazme (Cmax) dosiahne asi za 2,5 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť 500 mg tabliet metformínu je približne 50-
60 % u zdravých osôb. Neabsorbovaná frakcia nájdená po perorálnom podaní v stolici bola
20-30 %.

Po perorálnom podaní je absorpcia metformínu saturovateľná a neúplná. Predpokladá sa, že farmakokinetika absorpcie metformínu nie je lineárna. Pri zvyčajných dávkach a dávkovacej schéme metformínu sa dosiahne rovnovážna koncentrácia v plazme počas 24-48 hodín
a všeobecne je nižšia než 1 μg/ml. V kontrolovaných klinických skúšaniach maximálna hladina metformínu v plazme (Cmax)neprekročila 4 μg/ml ani pri maximálnych dávkach.

Jedlo mierne spomaľuje a znižuje rozsah absorpcie metformínu. Po podaní dávky 850 mg bola maximálna plazmatická koncentrácia o 40 % nižšia, AUC sa zmenšila o 25 % a čas do dosiahnutia maximálnej plazmatickej koncentrácie sa predĺžil o 35 minút. Klinický význam tohto poklesu nie jeznámy.

Distribúcia
Väzba na plazmatické bielkoviny je zanedbateľná. Metformín sa distribuuje do erytrocytov.
Strednýdistribučný objem (Vd) bol v rozmedzí 63-276 litrov.

Biotransformácia
Metformín sa vylučuje nezmenený močom. U ľudí sa nezistili žiadne metabolity.

Eliminácia
Metformín sa eliminuje vylučovaním obličkami. Obličkový klírens metformínu je > 400 ml/min, čo naznačuje, že metformín sa eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou. Po perorálnom
podaní je zdanlivý terminálny eliminačný polčas približne 6,5 hodiny. Pri poruche funkcie obličiek sa
znižuje obličkový klírens proporcionálne s klírensom kreatinínu a predlžuje sa tak eliminačný polčas, čo vedie k zvýšeniu hladiny metformínu v plazme.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

S kombináciou liečiv obsiahnutých v lieku Tutecvi Combi sa uskutočnili štúdie na zvieratách trvajúce do 13 týždňov. Nezistili sa žiadne nové toxické účinky súvisiace
s kombináciou. Nasledujúce údaje predstavujú nálezy zo štúdií vykonaných osobitne
s vildagliptínom alebo metformínom.

Vildagliptín
Spomalenie intrakardiálneho prevodu vzruchu sa pozorovalo u psov, s dávkou bez účinku
15 mg/kg(7-násobok expozície u ľudí na základe Cmax).

Hromadenie penových alveolárnych makrofágov v pľúcach sa pozorovalo u potkanov
a myší. Dávkabez účinku bola u potkanov 25 mg/kg (5-násobok expozície u ľudí na základe
AUC) a u myší 750 mg/kg (142-násobok expozície u ľudí).

Gastrointestinálne príznaky, najmä mäkká stolica, hlienovitá stolica, hnačka a pri vyšších dávkach krv v stolici sa pozorovali u psov. Hladina dávky bez účinku sa nestanovila.

Vildagliptín nebol mutagénny v bežných testoch genotoxicity in vitro a in vivo.

Štúdia fertility a včasného embryonálneho vývinu u potkanov nepriniesla dôkaz o zhoršení fertility,reprodukčných schopností alebo včasného embryonálneho vývinu účinkom vildagliptínu.
Embryonálna a fetálna toxicita sa hodnotila u potkanov a králikov. U potkanov sa pozorovala
zvýšená incidencia zvlnených rebier spolu so zníženými parametrami telesnej hmotnosti samíc, pričom dávka bez účinku bola 75 mg/kg (10-násobok expozície u ľudí). U králikov sa zaznamenala znížená hmotnosť plodu a odchýlky skeletu poukazujúce na spomalenie vývinu iba pri závažných toxických príznakoch u samíc, s dávkou bez účinku 50 mg/kg (9-násobok expozície u ľudí). Štúdia pre- a postnatálneho vývoja sa vykonala u potkanov. Nálezy sa pozorovali iba v súvislosti s toxicitou u samíc pri ≥ 150 mg/kg a zahŕňali prechodný pokles telesnej hmotnosti a zníženú motorickú aktivitu generácie F1.

Dvojročná štúdia karcinogenity sa uskutočnila na potkanoch pri perorálnych dávkach do
900 mg/kg (približne 200-násobok expozície u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke). Nepozorovala sa zvýšenáincidencia nádorov, ktorú by bolo možné pripísať vildagliptínu. Ďalšia dvojročná štúdia karcinogenity sa uskutočnila na myšiach pri perorálnych dávkach do
1000 mg/kg. Pozorovala sa zvýšená incidencia adenokarcinómov mliečnej žľazy s dávkou bez účinku 500 mg/kg (59-násobok expozície u ľudí) a hemangiosarkómov s dávkou bez účinku
100 mg/kg (16-násobok expozície u ľudí). Nepredpokladá sa,že zvýšená incidencia týchto nádorov u myší predstavuje významné riziko pre ľudí vzhľadom na to, ževildagliptín a jeho hlavný metabolit nie sú genotoxické, nádory sa vyskytujú len u jedného živočíšneho druhu
a pomer systémovej expozície, pri ktorom sa nádory pozorovali, je vysoký.

V toxikologickej štúdii trvajúcej 13 týždňov na makakoch krabožravých sa zaznamenali kožné lézie pri dávkach ≥ 5 mg/kg/deň. Pravidelne sa nachádzali na akrálnych častiach tela (ruky, nohy, uši a chvost). Pri 5 mg/kg/deň (rovná sa približne expozícii AUC u ľudí pri dávke 100 mg) sa pozorovali iba pľuzgiere. Boli reverzibilné napriek pokračujúcemu podávaniu a nespájali sa s histopatologickýmiabnormalitami. Vločkovitá a odlupujúca sa koža, chrasty a bolestivé miesta na chvoste so zodpovedajúcimi histopatologickými zmenami sa zistili pri dávkach ≥ 20 mg/kg/deň (približne 3- násobok expozície AUC u ľudí pri dávke
100 mg). Nekrotické lézie na chvoste sa pozorovali pri ≥ 80 mg/kg/deň. Kožné lézie neboli reverzibilné u opíc, ktoré dostávali 160 mg/kg/deň počas 4-týždňového obdobia rekonvalescencie.

Metformín
Predklinické údaje o metformíne získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity
neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety: Mikrokryštalická celulóza Kopovidón K 25
Krospovidón (Type B) Hydroxypropylcelulóza Stearát horečnatý

Filmový obal:
Hypromelóza
Oxid titaničitý (E 171)

Makrogol/PEG 8000
Mastenec

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al/Al (OPA/Al/PVC) blister
Balenia obsahujú 10, 30, 56, 60, 120, 180 alebo 360 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin 15
DUBLIN
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Tutecvi Combi 50 mg/850 mg: 18/0070/22-S Tutecvi Combi 50 mg/1000 mg: 18/0071/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

03/2022