TRUVADA 200 MG/245 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 60(2x30)x200 mg/245 mg

a obmedzenia dlhodobých údajov o vplyve tenofovir-dizoproxilu na zdravie kostí a riziko fraktúr
sa u pacientov s osteoporózou, ktorí majú vysoké riziko zlomenín, majú zvážiť alternatívne režimy liečby.

Preexpozičná profylaxia
V klinických štúdiách s jedincami neinfikovanými HIV-1 sa pozorovali malé poklesy BMD. V štúdii so 498 mužmi boli priemerné zmeny v porovnaní s východiskovými hladinami od -0,4 % do -1,0 % v bedrových kostiach, chrbtici, krčku femuru a trochantere u mužov, ktorí dostávali denne Truvadu na profylaxiu (n = 247) oproti placebu (n = 251).

Účinky na obličky a kosti u pediatrickej populácie

Nie je úplne isté, aké sú dlhodobé účinky tenofovir-dizoproxilu na obličky a kosti počas liečby
infekcie HIV-1 v pediatrickej populácii a dlhodobé účinky Truvady na obličky a kosti pri používaní na preexpozičnú profylaxiu u neinfikovaných dospievajúcich (pozri časť 5.1). Navyše nie je možné plne potvrdiť reverzibilitu renálnej toxicity po ukončení liečby HIV-1 tenofovir-dizoproxilom alebo po ukončení preexpozičnej profylaxie Truvadou.

Pre každý jednotlivý prípad sa odporúča multidisciplinárny prístup pri zvážení pomeru prínosov a rizík používania Truvady na liečbu infekcie HIV-1 alebo na preexpozičnú profylaxiu, pri rozhodovaní o vhodnom monitorovaní počas liečby (vrátane rozhodnutia o vysadení liečby) a pri posúdení potreby suplementácie.

Pri používaní Truvady na preexpozičnú profylaxiu sa majú jedinci pri každej návšteve prehodnocovať na potvrdenie toho, či u nich pretrváva vysoké riziko infekcie HIV-1. Riziko infekcie HIV-1 sa má zvážiť oproti možným účinkom na obličky a kosti pri dlhodobom používaní Truvady.

Účinky na obličky
V klinickej štúdii GS-US-104-0352 boli hlásené nežiaduce účinky zhodné s proximálnou renálnou tubulopatiou u pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 vo veku od 2 do < 12 rokov (pozri časti 4.8 a 5.1).

Sledovanie obličiek
Funkcia obličiek (klírens kreatinínu a sérový fosfát) sa má vyhodnotiť pred začatím liečby HIV-1 alebo preexpozičnou profylaxiou pomocou Truvady a má sa sledovať počas používania rovnako ako u dospelých (pozri vyššie).

Manažment obličiek
Ak sa potvrdí, že hodnota sérového fosfátu je < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) u ktoréhokoľvek pediatrického pacienta užívajúceho Truvadu, majú sa renálne funkcie opätovne posúdiť v priebehu jedného týždňa, vrátane merania glukózy v krvi, draslíka v krvi a koncentrácie glukózy v moči (pozri časť 4.8, proximálna tubulopatia). Ak je podozrenie na abnormality obličiek alebo sú zistené abnormality, je potrebné dohodnúť si konzultáciu s nefrológom pre zváženie prerušenia používania Truvady. Prerušenie používania Truvady treba zvážiť aj v prípade progresívneho zníženia renálnej funkcie, keď nebola zistená žiadna iná príčina.

Súbežné podávanie a riziko renálnej toxicity
Platia rovnaké odporúčania ako u dospelých (pozri Súbežné podávanie iných liekov nižšie).

Porucha funkcie obličiek
Použitie Truvady sa neodporúča u jedincov mladších ako 18 rokov s poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2). Truvada sa nemá začať používať u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek
a má sa vysadiť u pediatrických pacientov, u ktorých vznikne porucha funkcie obličiek počas používania Truvady.

Účinky na kosti
Používanie tenofovir-dizoproxilu môže spôsobiť pokles BMD. Účinky zmien BMD, ku ktorým došlo v súvislosti s tenofovir-dizoproxilom, na dlhodobé zdravie kostí a riziko zlomenín v budúcnosti nie sú jasné (pozri časť 5.1).

Ak sú počas používania Truvady u akéhokoľvek pediatrického pacienta zistené kostné abnormality alebo ak je na takéto abnormality podozrenie, je potrebné dohodnúť si konzultáciu u endokrinológa a/alebo nefrológa.

Telesná hmotnosť a metabolicképarametre

Počas antiretrovírusovej liečby môže dôjsť k zvýšeniu telesnej hmotnosti a hladín lipidov a glukózy
v krvi. Takéto zmeny môžu čiastočne súvisieť s kontrolou ochorenia a životným štýlom. Pokiaľ ide
o lipidy, v niektorých prípadoch sú dôkazy o vplyve liečby, kým pri prírastku telesnej hmotnosti nie sú silné dôkazy o tom, že by súviseli s niektorou konkrétnou liečbou. Pri monitorovaní hladín lipidov
a glukózy v krvi sa treba riadiť zavedenými odporúčaniami na liečbu HIV. Poruchy metabolizmu lipidov majú byť klinicky vhodne liečené.

Mitochondriálna dysfunkcia po expozícii in utero

Nukleoz(t)idové analógy môžu spôsobovať rôzny stupeň ovplyvnenia mitochondriálnej funkcie, čo sa
najviac prejavuje so stavudínom, didanozínom a zidovudínom. Mitochondriálna dysfunkcia bola zaznamenaná u HIV-negatívnych dojčiat vystavených nukleozidovým analógom in utero a/alebo postnatálne. Tieto hlásenia sa týkali prevažne liečebných režimov obsahujúcich zidovudín. Hlavné zaznamenané nežiaduce reakcie sú hematologické poruchy (anémia, neutropénia) a metabolické poruchy (hyperlaktatémia, hyperlipazémia). Tieto účinky boli často prechodné. Zriedkavo boli zaznamenané neurologické poruchy s oneskoreným nástupom (hypertónia, konvulzia, abnormálne správanie). V súčasnosti nie je známe, či sú tieto neurologické poruchy prechodné alebo trvalé. Tieto zistenia sa majú vziať do úvahy pre každé dieťa vystavené nukleoz(t)idovým analógom in utero,
u ktorých sa vyskytnú závažné klinické nálezy neznámej etiológie, a to hlavne neurologické nálezy. Tieto zistenia neovplyvňujú súčasné národné odporúčania pre použitie antiretrovírusovej terapie
u gravidných žien na zabránenie vertikálneho prenosu HIV.

Syndróm imunitnej reaktivácie

U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia CART vzniknúť
zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po začatí CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis jirovecii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba
a autoimunitná hepatitída) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Oportúnne infekcie

U pacientov infikovaných HIV-1, ktorí dostávajú Truvadu alebo akúkoľvek inú antiretrovírusovú
terapiu sa môžu naďalej rozvíjať oportúnne infekcie a iné komplikácie infekcie HIV, a preto majú zostať pod dôkladným klinickým dohľadom lekárov, skúsených v liečbe pacientov s HIV pridruženými chorobami.

Osteonekróza

Aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie
alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou CART.

Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.

Súbežné podávanie iných liekov

Používaniu Truvady sa treba vyhnúť pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov
(pozri časť 4.5). Ak sa súbežnému použitiu s nefrotoxickými látkami nedá vyhnúť, má sa týždenne sledovať renálna funkcia.

U pacientov infikovaných HIV–1 liečených tenofovir-dizoproxilom a s rizikovými faktormi renálnej dysfunkcie sa po začatí podávania vysokých dávok alebo viacerých nesteroidných protizápalových liekov (NSAID) hlásili prípady akútneho renálneho zlyhania. Ak sa Truvada podáva súbežne
s nejakým NSAID, musí sa adekvátne sledovať renálna funkcia.

U pacientov infikovaných HIV–1 dostávajúcich tenofovir-dizoproxil v kombinácii s inhibítorom proteázy so zosilneným účinkom ritonavirom alebo kobicistátom sa hlásilo vyššie riziko poruchy funkcie obličiek. U týchto pacientov je potrebné dôkladné sledovanie renálnej funkcie (pozri časť 4.5). U pacientov infikovaných HIV–1 s renálnymi rizikovými faktormi sa má súbežné podávanie
tenofovir-dizoproxilu s inhibítorom proteázy so zosilneným účinkom dôkladne vyhodnotiť.

Truvada sa nesmie podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi emtricitabín, tenofovir-dizoproxil, tenofovir-alafenamid a inými cytidínovými analógmi, ako je lamivudín (pozri časť 4.5). Truvada sa nesmie podávať súbežne s adefovir-dipivoxilom.

Použitie s ledipasvirom a sofosbuvirom, sofosbuvirom a velpatasvirom alebo sofosbuvirom, velpatasvirom a voxilaprevirom
Bolo preukázané, že súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu s ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom alebo sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom zvyšuje plazmatické koncentrácie tenofoviru, najmä pri použití spolu s režimom liečby HIV, ktorý obsahuje tenofovir- dizoproxil a látku na zlepšenie farmakokinetiky (ritonavir alebo kobicistát).

Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu nebola pri súbežnom podávaní s ledipasvirom/sofosbuvirom, sofosbuvirom/velpatasvirom alebo sofosbuvirom/velpatasvirom/voxilaprevirom a látky na zlepšenie farmakokinetiky stanovená. Je potrebné zvážiť potenciálne riziká a prínosy spojené so súbežným podávaním, najmä u pacientov so zvýšeným rizikom dysfunkcie obličiek. Pacienti užívajúci ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir alebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir súbežne
s tenofovir-dizoproxilom a inhibítorom HIV proteázy so zosilneným účinkom majú byť sledovaní
z dôvodu nežiaducich reakcií spojených s tenofovir-dizoproxilom.

Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu a didanozínu
Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Terapia trojkombináciou nukleozidov

Keď bol tenofovir-dizoproxil kombinovaný s lamivudínom a abakavirom ako aj s lamivudínom
a didanozínom v režime jedenkrát denne, bola u HIV-1 infikovaných pacientov hlásená vysoká miera virologického zlyhania a výskytu rezistencie v skorej fáze liečby. Lamivudín a emtricitabín sú si štrukturálne veľmi podobné a existujú podobnosti vo farmakokinetike a farmakodynamike týchto dvoch látok. Preto sa môžu pozorovať rovnaké problémy, ak sa Truvada podáva s tretím nukleozidovým analógom.

Starší pacienti

Truvada sa neštudovala u jedincov starších ako 65 rokov. U jedincov starších ako 65 rokov je viac
pravdepodobné, že budú mať zníženú renálnu funkciu, preto treba pri podávaní Truvady starším ľuďom postupovať opatrne.

Pomocné látky

Truvada obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Pretože Truvada obsahuje emtricitabín a tenofovir-dizoproxil, akékoľvek interakcie, ktoré boli zistené
u týchto liečiv samostatne, sa môžu vyskytnúť u Truvady. Interakčné štúdie sa uskutočnili len
u dospelých.

Ustálený stav farmakokinetiky emtricitabínu a tenofoviru nebol ovplyvnený, keď bol emtricitabín podávaný spolu s tenofovir-dizoproxilom oproti ich samostatnému dávkovaniu.

In vitro a klinické farmakokinetické štúdie interakcií ukázali, že pravdepodobnosť pre CYP450
sprostredkované interakcie emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu s inými liekmi je nízka.

Súbežné užívanie sa neodporúča

Truvada sa nesmie podávať súbežne s inými liekmi obsahujúcimi emtricitabín, tenofovir-dizoproxil,
tenofovir-alafenamid alebo iné cytidínové analógy, ako je lamivudín (pozri časť 4.4).Truvada sa nesmie podávať súbežne s adefovir dipivoxilom.

Didanozín: Súbežné podávanie Truvady a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4 a tabuľku 2).

Lieky vylučované renálnou cestou: Keďže sú emtricitabín a tenofovir primárne vylučované obličkami, môže súbežné podávanie Truvady s liekmi znižujúcimi renálnu funkciu alebo konkurujúcimi
v aktívnej tubulárnej sekrécii (napr. cidofovir) zvýšiť sérové koncentrácie emtricitabínu, tenofoviru a/alebo súbežne podávaných liekov.

Treba sa vyhnúť použitiu Truvady pri súbežnom alebo nedávnom použití nefrotoxických liekov. Niektoré príklady zahŕňajú aminoglykozidy, amfotericín B, foskarnet, ganciklovir, pentamidín, vankomycín, cidofovir alebo interleukín-2, avšak nie sú obmedzené len na tieto lieky (pozri časť 4.4).

Iné interakcie

Interakcie medzi Truvadou alebo jej jednotlivými zložkami a inými liekmi sú uvedené nižšie
v tabuľke 2 (nárast je označený ako „↑“, pokles ako „↓“, žiadna zmena ako „↔“, dvakrát denne ako
„b.i.d.“ a jedenkrát denne ako „q.d.“). Ak sú dostupné, v zátvorkách sú uvedené 90 % intervaly
spoľahlivosti.

Tabuľka 2: Interakcie medzi Truvadou alebo jej jednotlivými zložkami a inými liekmi

Liečivo podľa
terapeutickej oblasti




ANTIINFEKTÍVA Antiretrovirotiká Proteázové inhibítory
atazanavir/ritonavir/tenofovir- dizoproxil
(300 mg q.d./100 mg
q.d./245 mg q.d.)

Účinky na hladiny liečiva
Priemerná percentuálna zmena AUC,
Cmax, Cmin s 90 % intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)




atazanavir:
AUC: ↓ 25 % (↓ 42 až ↓ 3) Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 až ↑ 5) Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 až ↑ 10)

tenofovir: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 %

Odporúčania týkajúce sa
súbežného podávania s Truvadou (emtricitabín 200 mg,
tenofovir-dizoproxil 245 mg)




Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace
s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).

atazanavir/ritonavir/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.

darunavir/ritonavir/tenofovir- dizoproxil
(300 mg q.d./100 mg
q.d./245 mg q.d.)

darunavir: AUC: ↔ Cmin: ↔

tenofovir: AUC: ↑ 22 % Cmin: ↑ 37 %

Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace
s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek Renálna funkcia sa má starostlivo

darunavir/ritonavir/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.

sledovať (pozri časť 4.4).

lopinavir/ritonavir/tenofovir- dizoproxil
(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg q.d.)

lopinavir/ritonavir:
AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

tenofovir:
AUC: ↑ 32 % (↑ 25 až ↑ 38) Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 až ↑ 66)

Neodporúčajú sa žiadne úpravy dávok. Zvýšené vystavenie sa tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky súvisiace
s tenofovirom, vrátane poškodenia obličiek Renálna funkcia sa má starostlivo sledovať (pozri časť 4.4).

lopinavir/ritonavir/emtricitabín Interakcia sa neštudovala.
NRTIs
didanozín/tenofovir-dizoproxil Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu a didanozínu má za následok 40-60 %-né zvýšenie systémového vystavenia sa didanozínu.



Súbežné podávanie Truvady a didanozínu sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Liečivo podľa terapeutickej oblasti

Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m ax , C m in   s 90 % intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)

Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania
s Truvadou (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)

didanozín/emtricitabín Interakcia sa neštudovala. Zvýšené systémové vystavenie didanozínu môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom. Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné. Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu
a didanozínu v dávke 400 mg denne bolo spojené s výrazným znížením počtu CD4 buniek,
pravdepodobne z dôvodu
intracelulárnej interakcie zvyšujúcej hladinu fosforylovaného (t. j. aktívneho) didanozínu. Dávka didanozínu znížená na 250 mg súbežne podávaná s tenofovir- dizoproxilom na liečbu infekcie HIV-1 bola spojená s prípadmi vysokej miery virologického zlyhania vo viacerých testovaných kombináciách.

lamivudín/tenofovir-dizoproxil lamivudín:
AUC: ↓ 3 % (↓ 8 % až ↑ 15) Cmax: ↓ 24 % (↓ 44 až ↓ 12) Cmin: NC

tenofovir:
AUC: ↓ 4 % (↓ 15 až ↑ 8) Cmax: ↑ 102 % (↓ 96 až ↑ 108) Cmin: NC
efavirenz/tenofovir-dizoproxil efavirenz:
AUC: ↓ 4 % (↓ 7 až ↓ 1) Cmax: ↓ 4 % (↓ 9 až ↑ 2) Cmin: NC

Lamivudín a Truvada sa nesmú podávať súbežne (pozri
časť 4.4).







Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky efavirenzu.

ANTIINFEKTÍVA

tenofovir:
AUC: ↓ 1 % (↓ 8 až ↑ 6) Cmax: ↑ 7 % (↓ 6 až ↑ 22) Cmin: NC

A ntivírusové látky proti vírusu hepatitídy B (HBV)

adefovir-dipivoxil/tenofovir- dizoproxil

adefovir-dipivoxil:
AUC: ↓ 11 % (↓ 14 až ↓ 7) Cmax: ↓ 7 % (↓ 13 až ↓ 0) Cmin: NC

tenofovir:
AUC: ↓ 2 % (↓ 5 až ↑ 0) Cmax: ↓ 1 % (↓ 7 až ↑ 6) Cmin: NC

Adefovir-dipivoxil a Truvada sa nesmú podávať súbežne (pozri časť 4.4).

Liečivo podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m ax , C m in s 90 % intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Truvadou (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
A ntivírusové látky proti vírusu hepatitídy C
ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	ledipasvir: AUC: ↑ 96 % (↑ 74 to ↑ 121) Cmax: ↑ 68 % (↑ 54 to ↑ 84) Cmin: ↑ 118 % (↑ 91 to ↑ 150) sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 34 až ↑ 49) atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63 % (↑ 45 až ↑ 84) ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45 % (↑ 27 až ↑ 64) emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47 % (↑ 37 až ↑ 58) Cmin: ↑ 47 % (↑ 38 až ↑ 57)	Zvýšené plazmatické koncentrácie tenofoviru vyplývajúce zo súbežného podania tenofovir-dizoproxilu, ledipasviru/sofosbuviru a atazanaviru/ritonaviru môže zvyšovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir- dizoproxilom, vrátane poruchy funkcie obličiek. Bezpečnosť tenofovir- dizoproxilu nebola stanovená pri použití s ledipasvirom/sofosbuvirom a látky na zlepšenie farmakokinetiky (napr. ritonavirom alebo kobicistatom). Táto kombinácia má byť podávaná s opatrnosťou s častým sledovaním obličiek, ak iné alternatívy nie sú k dispozícii (pozri časť 4.4).

Liečivo podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m ax , C m in s 90 % intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Truvadou (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1	ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ sofosbuvir: AUC: ↓ 27 % (↓ 35 až ↓ 18) Cmax: ↓ 37 % (↓ 48 až ↓ 25) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48 % (↑ 34 až ↑ 63) emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ tenofovir: AUC: ↑ 50 % (↑ 42 až ↑ 59) Cmax: ↑ 64 % (↑ 54 až ↑ 74) Cmin: ↑ 59 % (↑ 49 až ↑ 70)	Zvýšené plazmatické koncentrácie tenofoviru vyplývajúce zo súbežného podania tenofovir-dizoproxilu, ledipasviru/sofosbuviru a darunaviru/ritonaviru môžu zvyšovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir- dizoproxilom, vrátane poruchy funkcie obličiek. Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu nebola stanovená pri použití s ledipasvirom/sofosbuvirom a látky na zlepšenie farmakokinetiky (napr. ritonavirom alebo kobicistatom). Táto kombinácia má byť podávaná s opatrnosťou s častým sledovaním obličiek, ak iné alternatívy nie sú k dispozícii (pozri časť 4.4).

Liečivo podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m ax , C m in s 90 % intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Truvadou (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabín/tenofovir- dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	ledipasvir: AUC: ↓ 34 % (↓ 41 až ↓ 25) Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 až ↑ 25) Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 až ↑ 24) sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ tenofovir: AUC: ↑ 98 % (↑ 77 až ↑ 123) Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 až ↑ 104) Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 až ↑ 197)	Neodporúča sa žiadna úprava dávky. Zvýšené vystavenie tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir-dizoproxilom, vrátane poškodenia obličiek. Funkcia obličiek má byť starostlivo sledovaná (pozri časť 4.4).
ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + emtricitabín/rilpivirín/tenofovir- dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ rilpivirín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ tenofovir: AUC: ↑ 40 % (↑ 31 až ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91 % (↑ 74 až ↑ 110)	Neodporúča sa žiadna úprava dávky. Zvýšené vystavenie tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir-dizoproxilom, vrátane poškodenia obličiek. Funkcia obličiek má byť starostlivo sledovaná (pozri časť 4.4).

Liečivo podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m ax , C m in s 90 % intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Truvadou (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + dolutegravir (50 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ dolutegravir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ tenofovir: AUC: ↑ 65 % (↑ 59 až ↑ 71) Cmax: ↑ 61 % (↑ 51 až ↑ 72) Cmin: ↑ 115 % (↑ 105 až ↑ 126)	Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky. Zvýšené vystavenie tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir-dizoproxilom, vrátane poruchy funkcie obličiek. Funkcia obličiek má byť starostlivo sledovaná (pozri časť 4.4).

Liečivo podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m ax , C m in s 90 % intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Truvadou (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + atazanavir/ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42 % (↑ 37 až ↑ 49) velpatasvir: AUC: ↑ 142 % (↑ 123 až ↑ 164) Cmax: ↑ 55 % (↑ 41 až ↑ 71) Cmin: ↑ 301 % (↑ 257 až ↑ 350) atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39 % (↑ 20 až ↑ 61) ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29 % (↑ 15 až ↑ 44) emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55 % (↑ 43 až ↑ 68) Cmin: ↑ 39 % (↑ 31 až ↑ 48)	Zvýšené plazmatické koncentrácie tenofoviru vyplývajúce zo súbežného podania tenofovir-dizoproxilu, sofosbuviru/velpatasviru a atazanaviru/ritonaviru môžu zvyšovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir- dizoproxilom vrátane poruchy funkcie obličiek. Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu nebola stanovená pri použití so sofosbuvirom/velpatasvirom a látky na zlepšenie farmakokinetiky (napr. ritonavirom alebo kobicistátom). Táto kombinácia má byť podávaná s opatrnosťou a s častým sledovaním obličiek (pozri časť 4.4).

Liečivo podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m ax , C m in s 90 % intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Truvadou (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + darunavir/ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	sofosbuvir: AUC: ↓ 28 % (↓ 34 až ↓ 20) Cmax: ↓ 38 % (↓ 46 až ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24 % (↓ 35 až ↓ 11) Cmin: ↔ darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ tenofovir: AUC: ↑ 39 % (↑ 33 až ↑ 44) Cmax: ↑ 55 % (↑ 45 až ↑ 66) Cmin: ↑ 52 % (↑ 45 až ↑ 59)	Zvýšené plazmatické koncentrácie tenofoviru vyplývajúce zo súbežného podania tenofovir-dizoproxilu, sofosbuviru/velpatasviru a darunaviru/ritonaviru môžu zvyšovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir- dizoproxilom vrátane poruchy funkcie obličiek. Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu nebola stanovená pri použití so sofosbuvirom/velpatasvirom a látky na zlepšenie farmakokinetiky (napr. ritonavirom alebo kobicistátom). Táto kombinácia má byť podávaná s opatrnosťou a s častým sledovaním obličiek (pozri časť 4.4).

Liečivo podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m ax , C m in s 90 % intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Truvadou (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	sofosbuvir: AUC: ↓ 29 % (↓ 36 až ↓ 22) Cmax: ↓ 41 % (↓ 51 až ↓ 29) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30 % (↓ 41 až ↓ 17) Cmin: ↑ 63 % (↑ 43 až ↑ 85) lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42 % (↑ 27 až ↑ 57) Cmin: ↔	Zvýšené plazmatické koncentrácie tenofoviru vyplývajúce zo súbežného podania tenofovir-dizoproxilu, sofosbuviru/velpatasviru a lopinaviru/ritonaviru môžu zvyšovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir- dizoproxilom vrátane poruchy funkcie obličiek. Bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu nebola stanovená pri použití so sofosbuvirom/velpatasvirom a látky na zlepšenie farmakokinetiky (napr. ritonavirom alebo kobicistátom). Táto kombinácia má byť podávaná s opatrnosťou a s častým sledovaním obličiek (pozri časť 4.4).

Liečivo podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m ax , C m in s 90 % intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Truvadou (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + raltegravir (400 mg b.i.d) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21 % (↓ 58 až ↑ 48) emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ tenofovir: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 až ↑ 45) Cmax: ↑ 46 % (↑ 39 až ↑ 54) Cmin: ↑ 70 % (↑ 61 až ↑ 79)	Neodporúča sa žiadna úprava dávky. Zvýšené vystavenie tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir-dizoproxilom vrátane poruchy funkcie obličiek. Funkcia obličiek má byť starostlivo sledovaná (pozri časť 4.4).
sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabín/tenofovir- dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 až ↑ 67) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ velpatasvir: AUC: ↓ 53 % (↓ 61 až ↓ 43) Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 až ↓ 36) Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 až ↓ 48) efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ tenofovir: AUC: ↑ 81 % (↑ 68 až ↑ 94) Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 až ↑ 104) Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 až ↑ 143)	Pri súbežnom podávaní sofosbuviru/velpatasviru a efavirenzu sa očakáva zníženie plazmatických koncentrácií velpatasviru. Súbežné podávanie sofosbuviru/velpatasviru s režimami obsahujúcimi efavirenz sa neodporúča.

Liečivo podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m ax , C m in s 90 % intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Truvadou (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + emtricitabín/rilpivirín/tenofovir- dizoproxil (200 mg/25 mg/245 mg q.d.)	sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ rilpivirín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ tenofovir: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 až ↑ 46) Cmax: ↑ 44 % (↑ 33 až ↑ 55) Cmin: ↑ 84 % (↑ 76 až ↑ 92)	Neodporúča sa žiadna úprava dávky. Zvýšené vystavenie tenofoviru môže zosilňovať nežiaduce účinky spojené s tenofovir-dizoproxilom vrátane poruchy funkcie obličiek. Funkcia obličiek má byť starostlivo sledovaná (pozri časť 4.4).

Liečivo podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m ax , C m in s 90 % intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Truvadou (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mg q.d.)3 + darunavir (800 mg q.d.) + ritonavir (100 mg q.d.) + emtricitabín/tenofovir-dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.)	sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30 % Cmin: neaplikovateľné GS-3310072: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: neaplikovateľné velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ voxilaprevir: AUC: ↑ 143 % Cmax:↑ 72 % Cmin: ↑ 300 % darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34 % ritonavir: AUC: ↑ 45 % Cmax: ↑ 60 % Cmin: ↔ emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ tenofovir: AUC: ↑ 39 % Cmax: ↑ 48 % Cmin: ↑ 47 %	Zvýšené plazmatické koncentrácie tenofoviru vyplývajúce zo súbežného podania tenofovir- dizoproxilu, sofosbuviru/ velpatasviru/voxilapreviru a darunaviru/ritonaviru môžu zvyšovať nežiaduce reakcie spojené s tenofovir- dizoproxilom vrátane poruchy funkcie obličiek. Bezpečnosť tenofovir- dizoproxilu nebola stanovená pri použití so sofosbuvirom/velpatasvirom/ voxilaprevirom a látky na zlepšenie farmakokinetiky (napr. ritonavirom alebo kobicistátom). Táto kombinácia sa má používať s opatrnosťou s častým sledovaním obličiek (pozri časť 4.4).

Liečivo podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m ax , C m in s 90 % intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Truvadou (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
sofosbuvir (400 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabín/tenofovir- dizoproxil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.)	sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 až ↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 až ↑ 16) efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ emtricitabín: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 až ↑ 45) Cmin: ↔	Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.
ribavirín/tenofovir-dizoproxil	ribavirín: AUC: ↑ 26 % (↑ 20 až ↑ 32) Cmax: ↓ 5 % (↓ 11 až ↑ 1) Cmin: NC	Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky ribavirínu.
A ntivírusové látky proti vírusu herpes
famciklovir/emtricitabín	famciklovir: AUC: ↓ 9 % (↓ 16 až ↓ 1) Cmax: ↓ 7 % (↓ 22 až ↑ 11) Cmin: NC emtricitabín: AUC: ↓ 7 % (↓ 13 až ↓ 1) Cmax: ↓ 11 % (↓ 20 až ↑ 1) Cmin: NC	Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky famcikloviru.
A ntimykobakteriálne lieky
rifampicín/tenofovir-dizoproxil	tenofovir: AUC: ↓ 12 % (↓ 16 až ↓ 8) Cmax: ↓ 16 % (↓ 22 až ↓ 10) Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 až ↓ 9)	Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky.
PERORÁLNA ANTIKONCEPCIA
norgestimát/etinylestradiol/ tenofovir-dizoproxil	norgestimát: AUC: ↓ 4 % (↓ 32 až ↑ 34) Cmax: ↓ 5 % (↓ 27 až ↑ 24) Cmin: NC etinylestradiol: AUC: ↓ 4 % (↓ 9 až ↑ 0) Cmax: ↓ 6 % (↓ 13 až ↑ 0) Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 až ↑ 6)	Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky norgestimátu/ etinylestradiolu.

Liečivo podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na hladiny liečiva Priemerná percentuálna zmena AUC, C m ax , C m in s 90 % intervalmi spoľahlivosti, ak sú dostupné (mechanizmus)	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania s Truvadou (emtricitabín 200 mg, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
IMUNOSUPRESÍVA
takrolimus/tenofovir- dizoproxil/emtricitabín	takrolimus: AUC: ↑ 4 % (↓ 3 až ↑ 11) Cmax: ↑ 3 % (↓ 3 až ↑ 9) Cmin: NC emtricitabín: AUC: ↓ 5 % (↓ 9 až ↓ 1) Cmax: ↓ 11 % (↓ 17 až ↓ 5) Cmin: NC tenofovir: AUC: ↑ 6 % (↓ 1 až ↑ 13) Cmax: ↑13 % (↑ 1 až ↑ 27) Cmin: NC	Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky takrolimu.
NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ
metadón/tenofovir-dizoproxil	metadón: AUC: ↑ 5 % (↓ 2 až ↑ 13) Cmax: ↑ 5 % (↓ 3 až ↑ 14) Cmin: NC	Nevyžaduje sa žiadna úprava dávky metadónu.

NC = nevypočítané.
1 Údaje získané zo súbežného podávania s ledipasvirom/sofosbuvirom. Striedavé podávanie (po 12 hodinách) viedlo k podobným výsledkom.
2 Predominantný cirkulujúci metabolit sofosbuviru.
3 Štúdia vykonaná s pridaním ďalších 100 mg voxilapreviru s cieľom dosiahnuť expozíciu voxilapreviru očakávanú
u pacientov infikovaných HCV.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Veľké množstvo údajov u gravidných žien (viac ako 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na
malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu spojené s emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom. Štúdie na zvieratách s emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom nepoukazujú na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa má o užívaní Truvady počas gravidity uvažovať, iba ak je to nevyhnutné.

Dojčenie

Bolo preukázané, že sa emtricitabín a tenofovir vylučujú do ľudského mlieka. Nie sú dostatočné
informácie o účinkoch emtricitabínu a tenofoviru u novorodencov/dojčiat, preto sa Truvada nemá užívať počas dojčenia.

Ako všeobecné pravidlo sa odporúča, aby ženy infikované HIV za žiadnych okolností nedojčili svoje deti, aby sa zabránilo prenosu HIV na dieťa.

Fertilita

O účinku Truvady na ľudí nie sú k dispozícii žiadne údaje. Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivé
účinky emtricitabínu alebo tenofovir-dizoproxilu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Jedinci však musia byť informovaní, že počas liečby ako emtricitabínom, tak aj tenofovir-dizoproxilom boli hlásené závraty.

4 .8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Infekcia HIV-1: Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky v otvorenej, randomizovanej klinickej štúdii
u dospelých (GS-01-934, pozri časť 5.1), považované za možno alebo pravdepodobne súvisiace s emtricitabínom a/alebo tenofovir-dizoproxilom boli nevoľnosť (12 %) a hnačka (7 %). Profil bezpečnosti emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu v tejto štúdii bol v súlade s predchádzajúcimi skúsenosťami s týmito látkami, keď bola každá z nich podávaná s inými antiretrovírusovými látkami.

Preexpozičná profylaxia: V dvoch randomizovaných placebom kontrolovaných štúdiách (iPrEx, Partners PrEP), v ktorých 2 830 dospelých neinfikovaných HIV-1 dostávalo Truvadu jedenkrát denne na preexpozičnú profylaxiu, neboli identifikované žiadne nové nežiaduce reakcie. Pacienti boli sledovaní s mediánom 71 týždňov a 87 týždňov, v uvedenom poradí. Najčastejšou hlásenou nežiaducou reakciou v skupine s Truvadou v štúdii iPrEx bola bolesť hlavy (1 %).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov

Nežiaduce účinky z klinických štúdií a zo skúseností pacientov infikovaných HIV–1 po uvedení lieku
na trh považované za prinajmenšom možno súvisiace s liečbou so zložkami Truvady sú zoradené v tabuľke 3 nižšie, podľa tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) alebo zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

Tabuľka 3: Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov spojených s jednotlivými zložkami Truvady založený na skúsenostiach z klinických štúdií a na skúsenostiach po uvedení lieku na trh

Frekvencia	Emtricitabín	Tenofovir-dizoproxil
Poruchy krvi a lymfatického systému:
Časté:	neutropénia
Menej časté:	anémia2
Poruchy imunitného systému:
Časté:	alergická reakcia
Poruchy metabolizmu a výživy:
Veľmi časté:		hypofosfatémia1
Časté:	hyperglykémia, hypertriglyceridémia
Menej časté:		hypokaliémia1
Zriedkavé:		laktátová acidóza
Psychické poruchy:
Časté:	nespavosť, abnormálne sny
Poruchy nervového systému:
Veľmi časté:	bolesť hlavy	závraty
Časté:	závraty	bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Veľmi časté:	hnačka, nevoľnosť	hnačka, vracanie, nevoľnosť
Časté:	zvýšená amyláza vrátane zvýšenej pankreatickej amylázy, zvýšená sérová lipáza, vracanie, bolesť brucha, dyspepsia	bolesť brucha, abdominálna distenzia, flatulencia
Menej časté:		pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Časté:	zvýšená sérová aspartátaminotransferáza (AST) a/alebo zvýšená sérová alanínaminotransferáza (ALT), hyperbilirubinémia	zvýšené transaminázy
Zriedkavé:		steatóza pečene, hepatitída

Frekvencia	Emtricitabín	Tenofovir-dizoproxil
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Veľmi časté:		vyrážky
Časté:	vezikulobulózne vyrážky, pustulárne vyrážky, makulopapulárne vyrážky, vyrážky, svrbenie, žihľavka, zmeny sfarbenia kože (zvýšená pigmentácia)2
Menej časté:	Angioedém3
Zriedkavé:		angioedém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Veľmi časté:	zvýšená kreatínkináza
Menej časté:		rabdomyolýza1, svalová slabosť1
Zriedkavé:		osteomalácia (prejavuje sa ako bolesť kostí a občas prispieva k zlomeninám)1,3, myopatia1
Poruchy obličiek a močových ciest:
Menej časté:		zvýšený kreatinín, proteinúria, proximálna renálna tubulopatia vrátane Fanconiho syndrómu
Zriedkavé:		renálne zlyhanie (akútne a chronické), akútna tubulárna nekróza, nefritída (vrátane akútnej intersticiálnej nefritídy)3, nefrogénny diabet insipidus
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Veľmi časté:		asténia
Časté:	bolesť, asténia

1 Tento nežiaduci účinok sa môže vyskytnúť ako dôsledok proximálnej renálnej tubulopatie. Bez jej výskytu sa nepovažuje za kauzálne spojený s tenofovir-dizoproxilom.
2 Pri podaní emtricitabínu pediatrickým pacientom sa často vyskytovala anémia a veľmi často zmeny sfarbenia kože (zvýšená pigmentácia).
3 Tento nežiaduci účinok bol identifikovaný počas sledovania po uvedení lieku na trh, nepozoroval sa však
v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách s emtricitabínom zahrňujúcich dospelých pacientov alebo HIV
štúdiách s emtricitabínom zahrňujúcich pediatrických pacientov, ani v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách s tenofovir-dizoproxilom ani v rozšírenom programe dostupnosti tenofovir-dizoproxilu. Kategória frekvencie bola stanovená
zo štatistického výpočtu zakladajúceho sa na celkovom počte pacientov vystavených emtricitabínu v randomizovaných
kontrolovaných klinických štúdiách (n = 1 563) alebo tenofovir-dizoproxilu v randomizovaných kontrolovaných klinických štúdiách a rozšírenom programe dostupnosti (n = 7 319).

Opis vybraných nežiaducich účinkov

Porucha funkcie obličiek: Keďže Truvada môže spôsobiť poruchu funkcie obličiek, odporúča sa
sledovanie renálnej funkcie (pozri časť 4.4). Proximálna renálna tubulopatia sa vo všeobecnosti vyriešila alebo zlepšila po ukončení podávania tenofovir-dizoproxilu. U niektorých pacientov infikovaných HIV–1 sa však poklesy klírensu kreatinínu úplne nevyriešili napriek vysadeniu tenofovir-dizoproxilu. U pacientov ohrozených poruchou funkcie obličiek (napríklad pacienti
s východiskovými renálnymi rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo pacienti, ktorým sú súbežne podávané nefrotoxické lieky) existuje zvýšené riziko výskytu neúplného obnovenia renálnej funkcie napriek vysadeniu tenofovir-dizoproxilu (pozri časť 4.4).

Laktátová acidóza: Pri užívaní tenofovir-dizoproxilu v monoterapii alebo v kombinácii s inými antiretrovirotikami boli hlásené prípady laktátovej acidózy. Pacienti s predispozičnými faktormi, napríklad pacienti s dekompenzovaným ochorením pečene alebo pacienti užívajúci súbežné lieky,
o ktorých je známe, že indukujú laktátovú acidózu, sú počas liečby tenofovir­dizoproxilom vystavení zvýšenému riziku výskytu závažnej laktátovej acidózy vrátane smrteľných následkov.

Interakcia s didanozínom: Súbežné podávanie tenofovir-dizoproxilu a didanozínu sa neodporúča, pretože má za následok 40-60 %-né zvýšenie systémového vystavenia sa didanozínu, čo môže zvýšiť riziko vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich s didanozínom (pozri časť 4.5). Zriedkavo boli hlásené prípady pankreatitídy a laktátovej acidózy, ktoré boli niekedy smrteľné.

M etabolické parametre: Počas antiretrovírusovej liečby sa môže zvýšiť telesná hmotnosť a hladiny lipidov a glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Syndróm imunitnej reaktivácie: U HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase začatia CART vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba
a autoimunitná hepatitída); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Osteonekróza: Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou CART. Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Vyhodnotenie nežiaducich reakcií súvisiacich s emtricitabínom je založené na skúsenostiach z troch
pediatrických štúdií (n = 169), v ktorých boli emtricitabínom v kombinácii s ďalším antiretrovirálnym liekom liečení pediatrickí pacienti infikovaní HIV, vo veku 4 mesiace až 18 rokov, ktorí neboli predtým liečení (n = 123) a ktorí už boli liečení (n = 46). Navyše k nežiaducim reakciám hlásených
u dospelých, anémia (9,5 %) a zafarbenie kože (31,8 %) sa vyskytli častejšie v klinických štúdiách s pediatrickými pacientmi ako u dospelých (pozri časť 4.8 Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov).

Vyhodnotenie nežiaducich reakcií súvisiacich s tenofovir-dizoproxilom je založené na dvoch randomizovaných klinických štúdiách (štúdie GS–US–104–0321 a GS–US–104–0352)
u 184 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 (vo veku 2 až < 18 rokov), ktorí dostali liečbu tenofovir-dizoproxilom (n = 93) alebo placebo/aktívnu kontrolu (n = 91) v kombinácii s iným antiretrovírusovým liekom po dobu 48 týždňov (pozri časť 5.1). Nežiaduce reakcie pozorované
u pediatrických pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilom, boli zhodné s tými, ktoré sa
pozorovali v klinických štúdiách s tenofovir-dizoproxilom u dospelých (pozri časti 4.8 Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov a 5.1).

U pediatrických pacientov bola hlásená redukcia v BMD. U dospievajúcich infikovaných HIV-1 (vo veku 12 až < 18 rokov), Z-skóre BMD pozorované u jedincov, ktorí dostávali tenofovir- dizoproxil, bolo nižšie ako Z-skóre BMD pozorované u jedincov dostávajúcich placebo. U detí infikovaných HIV-1 (vo veku 2 až 15 rokov), bolo pozorované Z-skóre BMD nižšie u jedincov, ktorí boli prevedení na tenofovir-dizoproxil než u jedincov, ktorí pokračovali vo svojom režime so stavudínom alebo zidovudínom (pozri časti 4.4 a 5.1).

V štúdii GS–US–104–0352 bolo 89 pediatrických pacientov infikovaných HIV-1 so strednou hodnotou veku 7 rokov (rozsah od 2 do 15 rokov) vystavených tenofovir-dizoproxilu so strednou hodnotou dĺžky trvania 331 týždňov. Ôsmi z 89 pacientov (9,0 %) ukončili liečbu skúšaným liekom z dôvodu renálnych nežiaducich udalostí. Päť jedincov (5,6 %) malo laboratórne nálezy klinicky
zhodné s proximálnou renálnou tubulopatiou, z toho 4 ukončili liečbu tenofovir-dizoproxilom. Sedem
pacientov malo hodnotu odhadovanej rýchlosti glomerulárnej filtrácie (GFR) medzi 70
a 90 ml/min/1,73 m2. Medzi nimi boli 3 pacienti, u ktorých došlo ku klinicky významnému poklesu odhadovaného GFR počas liečby, pričom po vysadení tenofovir-dizoproxilu došlo k zlepšeniu.

Iné osobitné skupiny pacientov

Jedinci s poruchou funkcie obličiek: Keďže tenofovir-dizoproxil môže spôsobiť renálnu toxicitu,
u každého dospelého s poruchou funkcie obličiek, ktorý dostáva Truvadu, sa odporúča dôkladné sledovanie renálnej funkcie (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.2). Neodporúča sa použitie Truvady u jedincov mladších ako 18 rokov s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.2 a 4.4).

Pacienti súbežne infikovaní HIV/HBV alebo HCV:Profil nežiaducich účinkov emtricitabínu a
tenofovir-dizoproxilu u obmedzeného počtu HIV infikovaných pacientov v štúdii GS-01-934, súbežne infikovaných HBV (n = 13) alebo HCV (n = 26), bol podobný, ako sa pozoroval u pacientov

infikovaných HIV bez súbežnej infekcie. Zvýšenie AST a ALT sa v tejto populácii pacientov predsa len vyskytlo podľa očakávania častejšie ako u bežnej populácie infikovaných HIV.

Exacerbácie hepatitídy po vysadení liečby: U HBV-infikovaných pacientov bola po vysadení liečby klinicky a laboratórne preukázaná hepatitída (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Ak dôjde k predávkovaniu, jedinec sa musí sledovať na symptómy toxicity (pozri časť 4.8) a v prípade
potreby musí byť začatá štandardná podporná liečba.

Až do 30 % dávky emtricitabínu a približne 10 % dávky tenofoviru sa môže odstrániť hemodialýzou. Nie je známe, či sa emtricitabín alebo tenofovir môže odstrániť peritoneálnou dialýzou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotikum na systémové použitie; antivirotiká na liečbu HIV
infekcií, kombinácie. ATC kód: J05AR03

Mechanizmus účinku

Emtricitabín je nukleozidový analóg cytidínu. Tenofovir-dizoproxil sa in vivo konvertuje na tenofovir,
nukleozidomonofosfátový (nukleotidový) analóg adenozínmonofosfátu. Ako emtricitabín, tak aj tenofovir majú špecifickú aktivitu voči vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV-1 a HIV-2) a voči vírusu hepatitídy B.

Emtricitabín a tenofovir sa fosforylujú celulárnymi enzýmami na emtricitabíntrifosfát resp. tenofovirdifosfát. In vitro štúdie ukázali, že ako emtricitabín, tak aj tenofovir sa môžu úplne fosforylovať, keď sa v bunkách kombinujú. Emtricitabíntrifosfát a tenofovirdifosfát kompetitívne inhibujú HIV-1 reverznú transkriptázu a spôsobujú prerušenie DNA reťazca.

Ako emtricitabíntrifosfát, tak aj tenofovirdifosfát sú slabé inhibítory DNA polymeráz u cicavcov a in vitro a in vivo toxicita voči mitochondriám sa nepreukázala.

Antivírusová in vitro  aktivita

Pri kombinovaní emtricitabínu a tenofoviru in vitro sa pozorovala synergická antivírusová aktivita.
Aditívne až synergické účinky sa pozorovali v kombinovaných štúdiách s proteázovými inhibítormi
a s nukleozidovými a nenukleozidovými analógovými inhibítormi HIV reverznej transkriptázy.

Rezistencia

In vitro: u niektorých HIV-1 infikovaných pacientov sa pozorovala rezistencia spôsobená vznikom
M184V/I mutácie s emtricitabínom alebo K65R mutácie s tenofovirom. Vírusy rezistentné voči emtricitabínu s M184V/I mutáciou boli skrížene rezistentné voči lamivudínu, ale zachovali si citlivosť voči didanozínu, stavudínu, tenofoviru a zidovudínu. K65R mutácia sa môže tiež selektovať abakavirom alebo didanozínom a má za následok redukovanú citlivosť voči týmto látkam a voči lamivudínu, emtricitabínu a tenofoviru. U pacientov s HIV-1 prechovávajúcim K65R mutáciu sa má

vyhnúť užívaniu tenofovir-dizoproxilu. Okrem toho bola tenofovirom selektovaná substitúcia K70E
v reverznej transkriptáze HIV-1 a má za následok nízkoúrovňovú redukovanú citlivosť voči abakaviru, emtricitabínu, lamivudínu a tenofoviru. HIV-1, pri ktorom sa exprimovali tri alebo viac mutácií spojených s tymidínovými analógmi (thymidine analogue associated mutations, TAMs), ktoré zahŕňali buď M41L alebo L210W mutáciu reverznej transkriptázy, vykazovalo redukovanú citlivosť voči tenofovir-dizoproxilu.

In vivo - liečba HIV–1: V otvorenej randomizovanej klinickej štúdii (GS-01-934) u predtým antiretrovírusovo neliečených pacientov sa určovanie genotypu vykonávalo na plazmatických izolátoch HIV-1 všetkých pacientov s potvrdenou HIV RNA > 400 kópií/ml v 48., 96. alebo
144. týždni alebo pri vysadení lieku v počiatočnom štádiu štúdie. Stav od 144. týždňa:

• M184V/I mutácia, ktorá vznikla v 2/19 (10,5 %) izolátoch analyzovaných u pacientov zo skupiny emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu/efavirenzu a v 10/29 (34,5 %) izolátoch analyzovaných v skupine lamivudínu/zidovudínu/efavirenzu (p-hodnota < 0,05, Fisherov exaktný test porovnávajúci skupinu emtricitabínu+tenofovir-dizoproxilu so skupinou lamivudínu/zidovudínu medzi všetkými pacientmi).
• Žiadny z analyzovaných vírusov neobsahoval mutáciu K65R ani K70E.
• Genotypová rezistencia voči efavirenzu, hlavne mutácia K103N, vznikla vo víruse u 13/19
(68 %) pacientov v skupine emtricitabínu/tenofovir-dizoproxilu/efavirenzu a vo víruse u 21/29
(72 %) pacientov v porovnávacej skupine.

In vivo - preexpozičná profylaxia: Vzorky plazmy z 2 klinických štúdií, iPrEx a Partners PrEP, jedincov neinfikovaných HIV–1, boli analyzované na 4 varianty HIV-1 exprimujúce substitúcie aminokyselín (napr. K65R, K70E, M184V a M184I), ktoré potenciálne poskytujú rezistenciu na tenofovir alebo emtricitabín. V klinickej štúdii iPrEx neboli v čase sérokonverzie zistené u jedincov, ktorí sa infikovali HIV-1 po zaradení do štúdie, žiadne varianty HIV–1 exprimujúce K65R, K70E, M184V alebo M184I. U 3 z 10 jedincov, ktorí mali akútnu infekciu HIV pri zaradení do štúdie, boli zistené mutácie M184I a M184V v HIV 2 z 2 jedincov v skupine s Truvadou a 1 z 8 jedincov v skupine s placebom.

V klinickej štúdii Partners PrEP neboli v čase sérokonverzie zistené u jedinocov, ktorí sa nakazili
HIV–1 počas štúdie, žiadne varianty HIV–1 exprimujúce K65R, K70E, M184V alebo M184I.
U 2 zo 14 jedinov, ktorí mali akútnu infekciu HIV pri zaradení do štúdie, bola zistená mutácia K65R (spojená s rezistenciou na tenofovir) v HIV 1 z 5 jedincov v skupine s tenofovir-dizoproxilom 245 mg a mutácia M184V v HIV 1 z 3 jedincov v skupine s Truvadou.

Klinické údaje

Liečba infekcie HIV–1: V otvorenej randomizovanej klinickej štúdii (GS-01-934) bol predtým
antiretrovírusovo neliečeným dospelým pacientom infikovaným HIV-1 podávaný buď v režime jedenkrát denne emtricitabín, tenofovir-dizoproxil a efavirenz (n = 255), alebo fixná kombinácia lamivudínu a zidovudínu dvakrát denne a efavirenz jedenkrát denne (n = 254). Pacientom v skupine emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu boli podávané Truvada a efavirenz od 96. týždňa po 144. týždeň. V randomizovaných skupinách boli počiatočné hodnoty mediánu plazmatickej HIV-1 RNA (5,02 a
5,00 log10 kópií/ml) a počty CD4 buniek (233 a 241 buniek/mm3) podobné. Primárnym cieľom účinnosti v tejto štúdii bolo dosiahnutie a udržanie potvrdených koncentrácií
HIV-1 RNA < 400 kópií/ml počas 48 týždňov. Sekundárne analýzy účinnosti počas 144 týždňov zahŕňali časť pacientov s koncentráciami HIV-1 RNA < 400 alebo < 50 kópií/ml a zmeny v počte
CD4 buniek oproti počiatočným hodnotám.

48-týždňové údaje ohľadne primárneho cieľa ukázali, že kombinácia emtricitabínu, tenofovir- dizoproxilu a efavirenzu mala vyššiu antivírusovú účinnosť v porovnaní s fixnou kombináciou lamivudínu a zidovudínu s efavirenzom, ako je uvedené v tabuľke 4. 144-týždňové údaje ohľadne sekundárneho cieľa sú tiež uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4: 48- a 144-týždňové údaje ohľadne účinnosti zo štúdie GS-01-934, v ktorej sa podávali emtricitabín, tenofovir-dizoproxil a efavirenz predtým antiretrovírusovo neliečeným pacientom s HIV-1 infekciou

	GS-01-934 4 8 -týždňová liečba		GS-01-934 1 44 -týždňová liečba
	Emtricitabín +' tenofovir-dizoproxil + efavirenz	Lamivudín + zidovudín + efavirenz	Emtricitabín + tenofovir-dizoproxil + efavirenz*	Lamivudín + zidovudín + efavirenz
HIV-1 RNA < 400 kópií/ml (TLOVR)	84 % (206/244)	73 % (177/243)	71 % (161/227)	58 % (133/229)
p-hodnota	0,002**		0,004**
% rozdiel (95 % IS)	11 % (4 % až 19 %)		13 % (4 % až 22 %)
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml (TLOVR)	80 % (194/244)	70 % (171/243)	64 % (146/227)	56 % (130/231)
p-hodnota	0,021**		0,082**
% rozdiel (95 % IS)	9 % (2 % až 17 %)		8 % (-1 % až 17 %)
Priemerná zmena v počte CD4 buniek oproti počiatočným hodnotám (počet buniek/mm3)	+190	+158	+312	+271
p-hodnota	0,002a		0,089a
Rozdiel (95 % IS)	32 (9 až 55)		41 (4 až 79)

*  Pacientom dostávajúcim emtricitabín, tenofovir-dizoproxil a efavirenz sa podávali Truvada a efavirenz od 96. do
144. týždňa.
**  p-hodnota na základe Cochran-Mantel-Haenszelovho testu rozvrstvená pre počiatočnú hodnotu počtu CD4 buniek
TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (čas do straty virologickej odozvy)
a:  Van Elterenov test

V randomizovanej klinickej štúdii (M02-418) boli 190, predtým antiretrovírusovo neliečení dospelí, liečení emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom podávanými jedenkrát denne v kombinácii
s lopinavirom/ritonavirom podávaným jedenkrát alebo dvakrát denne. V 48. týždni sa u 70 % a 64 % pacientov preukázalo HIV-1 RNA < 50 kópií/ml pri režimoch lopinaviru/ritonaviru podávaných jedenkrát resp. dvakrát denne. Priemerné zmeny v počte CD4 buniek oproti počiatočným hodnotám boli +185 buniek/mm3 a +196 buniek/mm3.

Obmedzené klinické skúsenosti u pacientov súbežne infikovaných HIV a HBV naznačujú, že liečba emtricitabínom alebo tenofovir-dizoproxilom v kombinovanej antiretrovírusovej terapii na kontrolu HIV infekcie má za následok redukciu HBV DNA (3 log10 redukcia resp. 4 až 5 log10 redukcia) (pozri časť 4.4).

Preexpozičná profylaxia: V štúdii iPrEx (CO-US-104-0288) sa hodnotila Truvada alebo placebo
u 2 499 mužov neinfikovaných HIV (alebo transsexuálnych žien), ktorí mali pohlavný styk s mužmi a ktorí sa považovali za vysoko rizikových z dôvodu infekcie HIV. Jedinci boli sledovaní počas 4 237 osoborokov. Východiskové charakteristiky sú zhrnuté v tabuľke 5.

Tabuľka 5: Populácia skúmaná v štúdii CO-US-104-0288 (iPrEx)

	Placebo (n = 1 248)	Truvada (n = 1 251)
Vek (roky), priemer (SD)	27 (8,5)	27 (8,6)
Rasa, N (%)
černoch/afroameričan	97 (8)	117 (9)
beloch	208 (17)	223 (18)
miešanec/iný pôvod	878 (70)	849 (68)
Aziat	65 (5)	62 (5)

	Placebo (n = 1 248)	Truvada (n = 1 251)
Etnický pôvod hispánec/latino, N (%)	906 (73)	900 (72)
Pohlavné rizikové faktory pri skríningu
Počet partnerov v predchádzajúcich 12 týždňoch, priemer (SD)	18 (43)	18 (35)
URAI v predchádzajúcich 12 týždňoch, N (%)	753 (60)	732 (59)
URAI s HIV+ partnerom (alebo s partnerom s neznámym stavom) v predchádzajúcich 6 mesiacoch, N (%)	1009 (81)	992 (79)
Zapojený do transakčného sexu v posledných 6 mesiacoch, N (%)	510 (41)	517 (41)
Partner so známou HIV+ v posledných 6 mesiacoch, N (%)	32 (3)	23 (2)
Séroreaktivita na syfilis, N (%)	162/1 239 (13)	164/1 240 (13)
Infekcia vírusom herpes simplex typ 2 v sére, N (%)	430/1 243 (35)	458/1 241 (37)
Pozitívny nález leukocytov (esterázy) v moči, N (%)	22 (2)	23 (2)

URAI = nechránený receptívny análny styk (unprotected receptive anal intercourse)

Výskyty HIV sérokonverzie celkovo a v podskupine hlásiacej nechránený receptívny análny styk sú znázornené v tabuľke 6. Účinnosť silne korelovala s adherenciou v hodnoteniach detekcie plazmy alebo medzibunkových hladín lieku v prípadovej kontrolnej štúdii (Tabuľka 7).

Tabuľka 6: Účinnosť v štúdii CO-US-104-0288 (iPrEx)

	Placebo	Truvada	P-hodnotaa, b
Analaýza modifikovaného úmyslu liečiť (mITT)
Sérokonverzie/N	83/1 217	48/1 224	0,002
Zníženie relatívneho rizika (95 % CI)b	42 % (18 %, 60 %)
URAI počas 12 týždňov pred skríningom, analýza modifikovaného úmyslu liečiť (mITT)
Sérokonverzie/N	72/753	34/732	0,0349
Zníženie relatívneho rizika (95 % CI)b	52 % (28 %, 68 %)

a P-hodnoty podľa log-rank testu. P-hodnoty pre URAI sa vzťahujú k nulovej hypotéze, že sa účinnosť líšila medzi vrstvami podskupiny (URAI, žiadny URAI).
b Zníženie relatívneho rizika vypočítané pre mITT na základe incidentov sérokonverzie, t. j. výskytu po zaznamenaní východiskových hodnôt pri prvej návšteve po liečbe (približne 1 mesiac po vydaní posledného skušaného lieku).

Tabuľka 7: Účinnosť a adherencia v štúdii CO-US-104-0288 (iPrEx, analýza štrukturálne vyvážených prípadov a kontrol)

Kohorta	Liek zistený	Liek nezistený	Zníženie relatívneho rizika (2-stranný 95 % CI)a
jedinci HIV-pozitívni	4 (8 %)	44 (92 %)	94 % (78 %, 99 %)
jedinci HIV-negatívni s vyváženou kontrolou	63 (44 %)	81 (56 %)	—

a Zníženie relatívneho rizika vypočítané na základe incidentov sérokonverzie (po zaznamenaní východiskových hodnôt) z dvojito zaslepeného obdobia liečby počas 8-týždňového sledovaného obdobia. Na vyhodnotenie detegovateľných hladín v
plazme alebo intracelulárnych hladín tenofovir-dizoproxilu-DP boli použité len vzorky jedincov randomizovaných na
Truvadu.

V klinickej štúdii Partners PrEP (CO-US-104-0380) sa hodnotila Truvada, tenofovir-dizoproxil
245 mg alebo placebo u 4 758 jedincov neinfikovaných HIV z Kene alebo Ugandy v sérovo nezhodných heterosexuálnych pároch. Jedinci boli sledovaní počas 7 830 osoborokov. Východiskové charakteristiky sú zhrnuté v tabuľke 8.

Tabuľka 8: Populácia skúmaná v štúdii CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

	Placebo (n = 1 584)	Tenofovir- dizoproxil 245 mg (n = 1 584)	Truvada (n = 1 579)
V ek (roky), medián (Q1, Q3)	34 (28, 40)	33 (28, 39)	33 (28, 40)
Pohlavie, N (%)
Muž	963 (61)	986 (62)	1 013 (64)
Žena	621 (39)	598 (38)	566 (36)
Kľúčové charakteristiky párov, N (%) alebo medián (Q1, Q3)
Zosobášený/á s partnerom v štúdii	1 552 (98)	1 543 (97)	1 540 (98)
Počet rokov života s partnerom v štúdii	7,1 (3,0; 14,0)	7,0 (3,0; 13,5)	7,1 (3,0; 14,0)
Počet rokov znalosti nezhodného stavu	0,4 (0,1; 2,0)	0,5 (0,1; 2,0)	0,4 (0,1; 2,0)

Výskyt HIV sérokonverzie je zobrazený v tabuľke 9. Výskyt HIV-1 sérokonverzie u mužov bol
0,24/100 osoborokov expozície Truvady a výskyt HIV-1 sérokonverzie u žien bol 0,95/100 osoborokov expozície Truvady. Účinnosť silne korelovala s adherenciou v hodnoteniach detekcie plazmy alebo intracelulárnych hladín lieku a bola vyššia u účastníkov podštúdie, ktorým bolo poskytnuté poradenstvo ohľadom aktívnej adherencie a je uvedené v tabuľke 10.

Tabuľka 9: Účinnosť v štúdii CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

	Placebo	Tenofovir-dizoproxil 245 mg	Truvada
Sérokonverzie/Na	52/1 578	17/1 579	13/1 576
Výskyt na 100 osoborokov (95 % CI)	1,99 (1,49, 2,62)	0,65 (0,38; 1,05)	0,50 (0,27, 0,85)
Zníženie relatívneho rizika (95 % CI)	—	67 % (44 %, 81 %)	75 % (55 %, 87 %)

a Zníženie relatívneho rizika v mITT kohorte vypočítané na základe incidentov sérokonverzie (po zaznamenaní východiskových hodnôt). Porovnania aktívnych skupín v štúdii sa vykonalo oproti placebu.

Tabuľka 10: Účinnosť a adherencia v štúdii CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

Kvantifikácia skúšaného lieku	Počet so zisteným tenofovirom/vzorky celkom (%)		Odhad rizika pre HIV-1 ochranu: zistený verzus nezistený tenofovir
	Prípad	Kohorta	Zníženie relatívneho rizika (95 % CI)	p-hodnota
Skupina s FTC/tenofovir- dizoproxiloma	3/12 (25 %)	375 / 465 (81 %)	90 % (56 %, 98 %)	0,002
Skupina s tenofovir- dizoproxiloma	6/17 (35 %)	363 / 437 (83 %)	86 % (67 %, 95 %)	< 0,001
Podštúdia adherencie	Účastníci podštúdie adherencieb
	Placebo	Tenofovir-dizoproxil 245 mg + Truvada	Zníženie relatívneho rizika (95 % CI)	p-hodnota
Sérokonverzie/Nb	14/404 (3,5 %)	0/745 (0 %)	100 % (87 %, 100 %)	< 0,001

a „Prípad“ = HIV sérokonvertor; ‘kohorta’ = 100 náhodne vybraných jedincov z každej zo skupín s tenofovir-
dizoproxilom 245 mg a s Truvadou. Na vyhodnotenie detegovateľej hladiny tenofoviru v plazme boli použité len „prípadové“
alebo „kohortné“ vzorky jedincov randomizovaných zo skupiny s tenofovir-dizoproxilom 245 mg alebo Truvadou.
b U účastníkov podštúdie sa aktívne sledovala adherencia, napr. neohlásenými návštevami doma a počítaním tabliet, a poskytovalo sa im poradenstvo na zlepšenie dodržiavania užívania lieku.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť Truvady u detí mladších ako 12 rokov neboli stanovené.

Liečba infekcie HIV-1 v pediatrickej populácii
Neuskutočnili sa klinické štúdie s Truvadou u pediatrickej populácie s infekciou HIV-1.

Klinická účinnosť a bezpečnosť Truvady bola stanovená na základe štúdií uskutočnených s emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom pri ich podávaní ako samostatných liečiv.

Štúdie s emtricitabínom
U dojčiat a detí starších ako 4 mesiace dosiahla alebo si udržala väčšina pacientov užívajúcich emtricitabín úplnú supresiu plazmatickej HIV-1 RNA počas 48 týždňov (89 % dosiahlo
≤ 400 kópií/ml a 77 % dosiahlo ≤ 50 kópií/ml).

Štúdie s tenofovir-dizoproxilom
V štúdii GS-US-104-0321, 87 pacientov infikovaných HIV-1, ktorí sa už predtým liečili, vo veku
12 až < 18 rokov bolo liečených tenofovir-dizoproxilom (n = 45) alebo placebom (n = 42)
v kombinácii s optimalizovaným základným režimom po dobu 48 týždňov. Kvôli obmedzeniam štúdie nebol na základe plazmatických hladín HIV-1 RNA v 24. týždni preukázaný prínos tenofovir- dizoproxilu v porovnaní s placebom. Na základe extrapolácie údajov u dospelých a komparatívnych farmakokinetických údajov sa však očakáva prínos u populácie dospievajúcich (pozri časť 5.2).

U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilom alebo placebom, bola východisková priemerná hodnota Z-skóre BMD v lumbálnej časti chrbtice -1,004 a -0,809 a priemerná hodnota Z-skóre BMD celého tela bola -0,866 a -0,584, v uvedenom poradí. Priemerná zmena v 48. týždni (koniec dvojito zaslepenej fázy) bola -0,215 a –0,165 Z-skóre BMD v lumbálnej časti chrbtice
a -0,254 a -0,179 Z-skóre BMD celého tela pre skupiny s tenofovir-dizoproxilom a placebom, v uvedenom poradí. Priemerná hodnota rýchlosti prírastku BMD bola nižšia v skupine s tenofovir- dizoproxilom v porovnaní so skupinou s placebom. Šesť dospievajúcich v skupine s tenofovir- dizoproxilom a jeden dospievajúci v skupine s placebom mali v 48. týždni signifikantné zníženie BMD v lumbálnej časti chrbtice (definované ako strata > 4 %). Medzi 28 pacientmi, ktorí dostávali
96 týždňov liečbu tenofovir-dizoproxilom, sa snížilo Z-skóre BMD o -0,341 pre lumbálnu časť chrbtice a -0,458 pre celé telo.

V štúdii GS-US-104-0352, 97 pacientov, ktorí boli v minulosti liečení, vo veku 2 až < 12 rokov so stabilnou supresiou vírusu, dostávajúcich liečebný režim so stavudínom alebo zidovudínom, bolo randomizovaných buď na nahradenie stavudínu alebo zidovudínu tenofovir-dizoproxilom (n = 48) alebo na pokračovanie v ich pôvodnom režime (n = 49) po dobu 48 týždňov. V 48. týždni, 83 % pacientov v skupine s liečbou tenofovir-dizoproxilom a 92 % pacientov v skupine so stavudínom alebo zidovudínom malo koncentrácie RNA HIV-1 < 400 kópií/ml. Rozdiel v pomere pacientov, ktorí si udržali < 400 kópií/ml v 48. týždni bol ovplyvnený predovšetkým vysokým počtom prerušení liečby v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom. Po vylúčení chýbajúcich dát, 91 % pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom a 94 % pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom malo koncentrácie RNA HIV-1 < 400 kópií/ml v 48. týždni.

U pediatrických pacientov bolo hlásené zníženie BMD. U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir- dizoproxilom, alebo stavudínom alebo zidovudínom, bola východisková priemerná hodnota Z-skóre BMD lumbálnej časti chrbtice –1,034 a -0,498, a východisková priemerná hodnota Z-skóre BMD celého tela bola -0,471 a -0,386, v uvedenom poradí. Priemerná hodnota zmeny v 48. týždni (koniec randomizovanej fázy) bola 0,032 a 0,087 Z-skóre BMD v lumbálnej časti chrbtice, a -0,184 a -0,027
Z-skóre BMD celého tela pre skupiny s tenofovir-dizoproxilom a stavudínom alebo zidovudínom, v uvedenom poradí. Priemerná hodnota rýchlosti prírastku kosti v lumbálnej časti chrbtice v 48. týždni bola podobná medzi skupinami s tenofovir-dizoproxilom a stavudínom alebo zidovudínom. Celkový prírastok kosti bol nižší v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom v porovnaní s liečebnou skupinom so stavudínom alebo zidovudínom. Signifikantná (> 4 %) strata BMD v lumbálnej časti chrbtice v 48. týždni nastala u jedného jedinca liečeného tenofovir-dizoproxilom a nenastala u žiadneho jedinca liečeného stavudínom alebo zidovudínom. Z-skóre BMD sa znížilo o -0,012 pre lumbálnu časť chrbtice a o -0,338 pre celé telo u 64 jedincov, ktorí boli liečení tenofovir-dizoproxilom po dobu 96 týždňov. Z-skóre BMD nebolo upravované na telesnú výšku a hmotnosť.

V štúdii GS-US-104-0352, 8 z 89 pediatrických pacientov (9,0 %) vystavených tenofovir-dizoproxilu
ukončili liečbu skúšaným liekom z dôvodu renálnych nežiaducich udalostí. Päť jedincov (5,6 %) malo

laboratórne nálezy klinicky zhodné s proximálnou renálnou tubulopatiou, z toho 4 ukončili liečbu
tenofovir-dizoproxilom (stredná hodnota expozície tenofovir-dizoproxilu 331 týždňov).

Preexpozičná profylaxia v pediatrickej populácii
Očakáva sa, že bezpečnosť a účinnosť Truvady pri preexpozičnej profylaxii u dospievajúcich, ktorí dodržiavajú dennú dávku, je podobná ako u dospelých s rovnakým stupňom adherencie. Možné účinky na obličky a kosti pri dlhodobom používaní Truvady na preexpozičnú profylaxiu
u dospievajúcich nie sú jasné (pozri časť 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Bioekvivalencia jednej filmom obalenej tablety Truvady s jednou tvrdou kapsulou emtricitabínu
200 mg a jednou filmom obalenou tabletou tenofovir-dizoproxilu 245 mg sa stanovila po jednorazovom podaní zdravým jedincom nalačno. Po perorálnom podaní Truvady zdravým jedincom sa emtricitabín a tenofovir-dizoproxil rýchlo absorbujú a tenofovir-dizoproxil sa konvertuje na tenofovir. Maximálne koncentrácie emtricitabínu a tenofoviru v sére sa pozorovali od 0,5 do 3,0 h od dávkovania nalačno. Podanie Truvady s jedlom malo za následok oneskorenie v dosiahnutí maximálnych koncentrácií tenofoviru o približne trištvrte hodiny a zvýšení AUC a Cmax tenofoviru
o približne 35 % resp. 15 % pri podaní jedla s vysokým obsahom tuku alebo ľahkého jedla,
v porovnaní s podaním nalačno. Aby sa optimalizovala absorpcia tenofoviru, odporúča sa, aby sa
Truvada užívala s jedlom.

Distribúcia

Po intravenóznom podaní bol distribučný objem emtricitabínu a tenofoviru približne 1,4 l/kg resp.
800 ml/kg. Po perorálnom podaní emtricitabínu alebo tenofovir-dizoproxilu sa emtricitabín a tenofovir
distribuujú do celého tela. Väzba emtricitabínu na ľudské plazmatické proteíny in vitro bola < 4 % a nezávislá od koncentrácie pri rozmedzí 0,02 až 200 µg/ml. Proteínová väzba tenofoviru na plazmatické alebo sérové proteíny in vitro bola menej ako 0,7 resp. 7,2 %, v rozmedzí koncentrácie tenofoviru 0,01 až 25 µg/ml.

Biotransformácia

Metabolizmus emtricitabínu je obmedzený. Biotransformácia emtricitabínu zahŕňa oxidáciu tiolovej
skupiny na formu 3'-sulfoxid diastereomérov (približne 9 % dávky) a konjugáciu s kyselinou glukurónovou na formu 2'-O-glukuronidu (približne 4 % dávky). In vitro štúdie preukázali, že ani tenofovir-dizoproxil, ani tenofovir nie sú substrátmi pre enzýmy CYP450. Ani emtricitabín a ani tenofovir neinhiboval in vitro metabolizmus lieku sprostredkovaný niektorou z hlavných ľudských CYP450 izoforiem, zúčastňujúcich sa biotransformácie lieku. Emtricitabín taktiež neinhiboval uridín-
5'-difosfoglukuronyltransferázu, enzým zodpovedný za glukuronidáciu.

Eliminácia

Emtricitabín sa primárne vylučuje obličkami s kompletným výťažkom dávky získaným z moču
(približne 86 %) a stolice (približne 14 %). Trinásť percent dávky emtricitabínu sa znovu získalo v moči vo forme troch metabolitov. Systémový klírens emtricitabínu je v priemere 307 ml/min. Eliminačný polčas emtricitabínu je po perorálnom podaní približne 10 hodín.

Tenofovir sa primárne vylučuje obličkami, ako filtráciou tak aj aktívnym tubulárnym transportným systémom, pričom približne 70-80 % nezmenenej dávky sa po intravenóznom podaní vylúči do moču. Zrejmý klírens tenofoviru bol v priemere približne 307 ml/min. Renálny klírens, ktorý je v nadbytku hodnoty glomerulárnej filtrácie sa odhaduje na približne 210 ml/min. To poukazuje na skutočnosť, že aktívna tubulárna sekrécia je dôležitou súčasťou eliminácie tenofoviru. Eliminačný polčas tenofoviru je po perorálnom podaní približne 12 až 18 hodín.

Starší pacienti

Farmakokinetické štúdie s emitricitabínom alebo tenofovirom (podávaným ako tenofovir-dizoproxil)
sa neuskutočnili na starších pacientoch (vo veku nad 65 rokov).

Pohlavie

Farmakokinetika emtricitabínu a tenofoviru u pacientov a pacientiek je podobná.

Etnikum

Pre emtricitabín sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku etnického
pôvodu. Farmakokinetika tenofoviru (podávaného ako tenofovir-dizoproxil) nebola špecificky študovaná na rôznych etnických skupinách.

Pediatrická populácia

Farmakokinetické štúdie s Truvadou sa neuskutočnili s deťmi a dospievajúcimi (vo veku do 18 rokov).
Farmakokinetika tenofoviru v rovnovážnom stave sa hodnotila u 8 dospievajúcich pacientov
infikovaných HIV-1 (vo veku 12 až < 18 rokov) s telesnou hmotnosťou ≥ 35 kg a u 23 detí vo veku
2 až < 12 rokov infikovaných HIV-1. Expozícia tenofoviru dosiahnutá u týchto pediatrických pacientov, ktorí dostávali perorálne denné dávky tenofovir-dizoproxilu 245 mg alebo 6,5 mg/kg telesnej hmotnosti tenofovir-dizoproxilu (ako fumarátu) do maximálnej dávky 245 mg, bola podobná expozícii dosiahnutej u dospelých, ktorí dostávali jedenkrát denne dávky tenofovir-dizoproxilu
245 mg. Farmakokinetické štúdie s tenofovir-dizoproxilom sa nevykonali s deťmi mladších ako
2 roky. Farmakokinetika emtricitabínu u dojčiat, detí a dospievajúcich (vo veku od 4 mesiacov do
18 rokov) bola vo všeobecnosti podobná tej, ktorá sa zistila u dospelých.

Očakáva sa, že farmakokinetické vlastnosti emtricitabínu a tenofoviru (podávaného ako tenofovir- dizoproxil) budú podobné u dospievajúcich infikovaných HIV-1 a u neinfikovaných dospievajúcich, a to na základe podobných expozícií emtricitabínu a tenofoviru u dospievajúcich a dospelých infikovaných HIV-1 a podobných expozícií emtricitabínu a tenofoviru u dospelých infikovaných HIV-1 a u neinfikovaných dospelých.

Porucha funkcie obličiek

Pre emtricitabín a tenofovir sú k dispozícii iba obmedzené farmakokinetické údaje po súbežnom
podaní separátnych liekov alebo ako Truvady u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Farmakokinetické parametre u HIV neinfikovaných jedincov s rozdielnymi stupňami poruchy funkcie obličiek sa stanovili hlavne po jednorazovom podaní dávok emtricitabínu 200 mg alebo tenofovir- dizoproxilu 245 mg. Stupeň poruchy funkcie obličiek sa definoval podľa počiatočného klírensu kreatinínu (CrCl) (normálna renálna funkcia je pri CrCl > 80 ml/min; ľahkou poruchou funkcie
pri CrCl = 50-79 ml/min; stredne ťažkou poruchou funkcie pri CrCl = 30-49 ml/min a ťažkou poruchou funkcie pri CrCl = 10-29 ml/min).

Priemerná (koeficient odchýlky v %) expozícia emtricitabínu sa zvýšila z 12 (25 %) µg•h/ml
u pacientov s normálnou renálnou funkciou na 20 (6 %) µg•h/ml, 25 (23 %) µg•h/ml resp.
34 (6 %) µg•h/ml u jedincov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek. Priemerná
(koeficient odchýlky v %) expozícia tenofoviru sa zvýšila z 2 185 (12 %) ng•h/ml u jedincov s normálnou renálnou funkciou na 3 064 (30 %) ng•h/ml, 6 009 (42 %) ng•h/ml resp.
15 985 (45 %) ng•h/ml u jedincov s ľahkou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Očakáva sa, že predĺžený dávkový interval Truvady u pacientov infikovaných HIV–1 so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek má za následok vyšší vrchol plazmatických koncentrácií a nižšie hladiny Cmin v porovnaní s pacientmi s normálnou renálnou funkciou. U jedincov v poslednej fáze renálneho ochorenia (end-stage renal disease, ESRD), vyžadujúcich si hemodialýzu, sa expozícia

lieku medzi dialýzou podstatne zvýšila počas 72 hodín na 53 (19 %) µg•h/ml emtricitabínu a počas
48 hodín na 42 857 (29 %) ng•h/ml tenofoviru.

Na vyhodnotenie bezpečnosti, antivírusovej aktivity a farmakokinetiky tenofovir-dizoproxilu
v kombinácii s emtricitabínom sa uskutočnila malá klinická štúdia u HIV-infikovaných pacientov s poruchou funkcie obličiek. V podskupine pacientov s počiatočným klírensom kreatinínu medzi
50 a 60 ml/min, dostávajúcich dávku jedenkrát denne bola expozícia tenofoviru 2-4-násobne zvýšená
a došlo k zhoršeniu činnosti obličiek.

Farmakokinetika emtricitabínu a tenofoviru (podávaného ako tenofovir-dizoproxil) sa neštudovala u pediatrických pacientov s poruchou funkcie obličiek. Údaje potrebné na odporúčanie dávok nie sú k dispozícii (pozri časti 4.2 a 4.4)

Porucha funkcie pečene

Farmakokinetika Truvady sa neštudovala u jedincov s poruchou funkcie pečene.

Farmakokinetika emtricitabínu sa neštudovala u HBV neinfikovaných jedincov s rozdielnymi stupňami hepatálnej insuficiencie. U HBV infikovaných jedincov bola farmakokinetika emtricitabínu vo všeobecnosti podobná tej u zdravých jedincov a HIV-infikovaných pacientov.

Jednorazová dávka 245 mg tenofovir-dizoproxilu bola podaná HIV neinfikovaným jedincom
s rozdielnymi stupňami poruchy funkcie pečene definovanými podľa Child-Pugh-Turcotteovej (CPT) klasifikácie. Farmakokinetika tenofoviru bola u jedincov s poruchou funkcie pečene v podstate nezmenená, čo naznačuje, že u týchto jedincov sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. Priemerné (koeficient odchýlky v %) hodnoty tenofoviru Cmax a AUC0-∞ boli u zdravých jedincov 223 (34,8
%) ng/ml resp. 2 050 (50,8 %) ng•h/ml, v porovnaní s 289 (46,0 %) ng/ml a 2 310 (43,5 %) ng•h/ml
u jedincov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene a 305 (24,8 %) ng/ml a 2 740 (44,0 %) ng•h/ml
u jedincov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Emtricitabín: Predklinické údaje pre emtricitabín získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu
a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Tenofovir-dizoproxil: Predklinické farmakologické štúdie bezpečnosti s tenofovir-dizoproxilom
neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Nálezy zo štúdií toxicity po opakovanom podávaní
u potkanov, psov a opíc pri expozíciách vyšších alebo rovnakých ako sú klinické expozície
a s možným významom pre klinické použitie zahŕňajú renálnu toxicitu a toxicitu voči kostiam a pokles koncentrácie sérových fosfátov. Toxicita voči kostiam sa diagnostikovala ako osteomalácia (opice)
a redukovaná BMD (potkany a psy). Toxicita voči kostiam u mladých dospelých potkanov a psov sa vyskytla pri ≥ 5-násobných expozíciách u detí a dospievajúcich alebo dospelých pacientov. U mladých infikovaných opíc sa toxicita voči kostiam vyskytla pri veľmi vysokých expozíciách po subkutánnom podaní dávky (≥ 40-násobok expozície u pacientov). Výsledky štúdií na potkanoch a opiciach poukázali na pokles intestinálnej absorpcie fosfátov s potenciálnou sekundárnou redukciou BMD
súvisiaci s liečivom.

Štúdie genotoxicity preukázali pozitívne výsledky v in vitro skúške s myším lymfómom, nejednoznačné výsledky u jedného z kmeňov používaných v Amesovom teste a slabo pozitívne výsledky v teste neplánovanej syntézy DNA (unscheduled DNA synthesis, UDS) s primárnymi potkaními hepatocytmi. V in vivo skúške s myšími mikrojadrami kostnej drene boli však výsledky negatívne.

Perorálne štúdie karcinogenity na potkanoch a myšiach preukázali len nízku incidenciu duodenálnych tumorov u myší pri použití mimoriadne vysokej dávky. Výskyt týchto tumorov pravdepodobne nie je relevantný pre ľudí.

Štúdie reprodukčnej toxicity na potkanoch a králikoch nepreukázali žiadne účinky na párenie, fertilitu, graviditu ani fetálne parametre. V štúdii peri- a postnatálnej toxicity však tenofovir-dizoproxil
v dávkach toxických pre matku redukoval index životaschopnosti a hmotnosť mláďat.

Kombinácia emtricitabínu a tenofovir-dizoproxilu: V štúdiách genotoxicity a toxicity po opakovanom podávaní, trvajúcich jeden mesiac alebo kratšie, s použitím kombinácie týchto dvoch zložiek, nebola zistená žiadna exacerbácia toxikologických účinkov v porovnaní so štúdiami so separátnymi zložkami.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Sodná soľ kroskarmelózy Monohydrát laktózy Magnéziumstearát (E572) Mikrokryštalická celulóza (E460) Hydrolyzát škrobu (bezlepkový)

Filmový obal: Triacetylglycerol (E1518) Hypromelóza (E464) Indigotín, hlinitý lak (E132) Monohydrát laktózy
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou. Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľaša z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom, s obsahom 30 filmom obalených tabliet a silikagélového vysúšadla.

K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balenia: škatule s 1 fľašou po 30 filmom obalených tabliet
a škatule obsahujúce 60 (2 fľaše po 30) a 90 (3 fľaše po 30) filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7 . DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/04/305/001
EU/1/04/305/002
EU/1/04/305/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 21. februára 2005
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. januára 2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.