TREMELIMUMAB ASTRAZENECA 20 MG/ML KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK con inf 1x1,25 ml/25 mg (liek.inj.skl.)

Nežiaduc e reakcie Závažnos ťa Úprav a liečby Liečba k o rtikosteroidom, pokiaľ nie je uvedené inakb Imunitne podmienená nefritída 2. stupeň s hladinou kreatinínu v sére > 1,5 – 3-násobok (ULN alebo východiskovej hodnoty) Oddiaľte podanie dávkyc Začnite liečbu prednizónom v dávke 1 až 2 mg/kg/deň alebo ekvivalent, po ktorej má nasledovať postupné znižovanie dávky 3. stupeň s hladinou kreatinínu v sére > 3-násobok východiskovej hodnoty alebo > 3 – 6-násobok ULN; 4. stupeň s hladinou kreatinínu v sére > 6-násobok ULN Natrvalo ukončite liečbu Imunitne podmienená vyrážka alebo dermatitída (vrátane pemfigoidu) 2. stupeň počas > 1 týždňa Oddiaľte podanie c Začnite liečbu prednizónom v dávke 1 až 2 mg/kg/deň alebo ekvivalent, po ktorej má nasledovať postupné znižovanie dávky 3. stupeň 4. stupeň Natrvalo ukončite liečbu Imunitne podmienená myokarditída 2. – 4. stupeň Natrvalo ukončite liečbu Začnite liečbu prednizónom v dávke 2 až 4 mg/kg/deň alebo ekvivalent, po ktorej má nasledovať postupné znižovanie dávkye Imunitne podmienená myozitída/polymyozitída 2. alebo 3. stupeň Oddiaľte podanie dávkyc,f Začnite liečbu prednizónom v dávke 1 až 2 mg/kg/deň alebo ekvivalent, po ktorej má nasledovať postupné znižovanie dávky 4. stupeň Natrvalo ukončite liečbu Reakcie súvisiace s infúziou 1. alebo 2. stupeň Prerušte infúziu alebo znížte rýchlosť infúzie Môžete zvážiť premedikáciu na profylaxiu následných infúznych reakcií 3. alebo 4. stupeň Natrvalo ukončite liečbu Manažujte závažné reakcie súvisiace s infúziou podľa ústavných štandardov, náležitých odporúčaní klinickej praxe a/alebo odporúčaní odborných spoločností Infekcia 3. alebo 4. stupeň Oddiaľte podanie dávky až do klinickej stabilizácie

dávky

Nežiaduc e reakcie	Závažnos ťa	Úprav a liečby	Liečba k o rtikosteroidom, pokiaľ nie je uvedené inakb
Imunitne podmienená myasténia gravis	2. – 4. stupeň	Natrvalo ukončite liečbu	Začnite liečbu prednizónom v dávke 1 až 2 mg/kg/deň alebo ekvivalent, po ktorej má nasledovať postupné znižovanie dávky
Imunitne podmienená encefalitída	2. – 4. stupeň	Natrvalo ukončite liečbu	Začnite liečbu prednizónom v dávke 1 až 2 mg/kg/deň alebo ekvivalent, po ktorej má nasledovať postupné znižovanie dávky
Iné imunitne podmienené nežiaduce reakcieg	2. alebo 3. stupeň	Oddiaľte podanie dávkyc	Začnite liečbu prednizónom v dávke 1 až 2 mg/kg/deň alebo ekvivalent, po ktorej má nasledovať postupné znižovanie dávky
	4. stupeň	Natrvalo ukončite liečbu
Iné ako imunitne podmienené nežiaduce reakcie	2. a 3. stupeň	Oddiaľte podanie dávky až kým sa stav neupraví na ≤ 1. stupeň alebo nevráti na východiskový stav
	4. stupeň	Natrvalo ukončite liečbuh

a Spoločné terminologické kritériá pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE), verzia 4.03. ALT: alanínaminotransferáza; AST: aspartátaminotransferáza; ULN (upper limit of
normal): horná hranica normálu; BLV (baseline value): východisková hodnota.
b Po úprave na ≤ 1. stupeň sa má začať s postupným znižovaním dávky kortikosteroidu a v jeho podávaní sa má pokračovať počas minimálne 1 mesiaca. V prípade zhoršenia alebo absencie zlepšenia zvážte zvýšenie dávky
kortikosteroidu a/alebo použitie ďalších systémových imunosupresív.
c Po oddialení podania sa môže v liečbe Tremelimumabom AstraZeneca a/alebo durvalumabom opätovne pokračovať v priebehu 12 týždňov, ak sa nežiaduce reakcie zmiernili na ≤ 1. stupeň a dávka kortikosteroidu
bola znížená na ≤ 10 mg prednizónu alebo ekvivalent denne. Liečba Tremelimumabom AstraZeneca
a durvalumabom sa má v príslušných prípadoch natrvalo ukončiť pri rekurentných nežiaducich reakciách 3. stupňa.
d U pacientov s inou príčinou sa riaďte odporúčaniami pre zvýšené hladiny AST alebo ALT bez súbežných zvýšení hladiny bilirubínu.
e Ak sa odpoveď nedostaví do 2 až 3 dní napriek podaniu kortikosteroidov, okamžite začnite s doplnkovou imunosupresívnou liečbou. Po úprave (< 1. stupeň) sa má začať s postupným znižovaním dávky
kortikosteroidu a v jeho podávaní sa má pokračovať počas minimálne 1 mesiaca.
f Natrvalo ukončite liečbu Tremelimumabom AstraZeneca a durvalumabom, ak nedôjde k úprave nežiaducej reakcie na ≤ 1. stupeň do 30 dní alebo ak sú prítomné prejavy respiračnej insuficiencie.
g Zahŕňa imunitnú trombocytopéniu a pankreatitídu.
h S výnimkou abnormalít laboratórnych hodnôt 4. stupňa, pri ktorých má byť rozhodnutie o ukončení liečby založené na sprievodných klinických prejavoch/príznakoch a klinickom posúdení.

Pri suspektných imunitne podmienených nežiaducich reakciách sa má vykonať primerané zhodnotenie tak, aby sa potvrdila etiológia alebo vylúčili alternatívne etiológie.

Osobitné  skupinypacientov

Ped i atrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Tremelimumabu AstraZeneca u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Staršie osoby
U starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2). Údaje u pacientov vo veku 75 rokov a starších sú obmedzené.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávky Tremelimumabu AstraZeneca. Údaje u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek sú nedostatočné pre odporúčanie na dávkovanie (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
Údaje u pacientov so stredne závažnou a závažnou poruchou funkcie pečene sú obmedzené.
Vzhľadom na nevýznamné zapojenie hepatálnych procesov do klírensu tremelimumabu sa neodporúča žiadna úprava dávky Tremelimumabu AstraZeneca u pacientov s poruchou funkcie pečene, pretože sa neočakáva žiadny rozdiel v expozícii (pozri časť 5.2).

Spôsob podávania

Tremelimumab AstraZeneca je určený na intravenózne použitie, podáva sa ako intravenózna infúzia
po zriedení, počas 1 hodiny.

Keď sa Tremelimumab AstraZeneca podáva v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou na báze platiny, najprv sa podá Tremelimumab AstraZeneca, potom durvalumab a potom chemoterapia na báze platiny v deň podania dávky.

Keď sa Tremelimumab AstraZeneca podáva ako piata dávka v kombinácii s durvalumabom
a udržiavacou liečbou pemetrexedom v 16. týždni, najprv sa podá Tremelimumab AstraZeneca, potom durvalumab a potom udržiavacia liečba pemetrexedom v deň podania dávky.

Tremelimumab AstraZeneca, durvalumab a chemoterapia na báze platiny sa podávajú ako samostatné intravenózne infúzie. Tremelimumab AstraZeneca a durvalumab sa podávajú v priebehu 1 hodiny. Informácie o podávaní chemoterapie na báze platiny si pozrite v SPC. Pri udržiavacej liečbe pemetrexedom si informácie o podávaní pozrite v SPC. Pre každú infúziu sa majú používať samostatné infúzne vaky a filtre.

Počas 1. cyklu má po Tremelimumabe AstraZeneca nasledovať durvalumab, ktorý sa má podávať približne 1 hodinu (maximálne 2 hodiny) po ukončení infúzie Tremelimumabu AstraZeneca. Infúzia chemoterapie na báze platiny sa má začať približne 1 hodinu (maximálne 2 hodiny) po ukončení infúzie durvalumabu. Ak sa počas 1. cyklu nevyskytnú žiadne klinicky významné obavy, potom sa podľa uváženia lekára môžu ďalšie cykly durvalumabu podávať bezprostredne po Tremelimumabe AstraZeneca a časový úsek medzi ukončením infúzie durvalumabu a začiatkom chemoterapie sa môže skrátiť na 30 minút.

Pokyny na riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4. 4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.

Imunitne podmienenápneumonitída

U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou sa vyskytla
imunitne podmienená pneumonitída alebo intersticiálna choroba pľúc, ktorá bola definovaná ako stav vyžadujúci použitie systémových kortikosteroidov a nemala žiadnu jasnú alternatívnu etiológiu (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať pre prejavy a príznaky pneumonitídy. Suspektnú pneumonitídu je potrebné potvrdiť rádiografickým zobrazovacím vyšetrením a vylúčiť iné infekčné etiológie a etiológie súvisiace s ochorením a má sa manažovať podľa odporúčaní v časti 4.2.

Imunitne podmienenáhepatitída

U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou sa vyskytla
imunitne podmienená hepatitída, ktorá bola definovaná ako stav vyžadujúci použitie systémových
kortikosteroidov a nemala žiadnu jasnú alternatívnu etiológiu (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby tremelimumabom v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou, pravidelne počas liečby a podľa indikácie na základe klinického posúdenia sledujte u pacientov neobvyklé výsledky funkcie pečene. Ďalšie sledovanie je potrebné zvážiť na základe klinického hodnotenia. Imunitne podmienená hepatitída sa má manažovať podľa odporúčaní v časti 4.2.

Imunitne podmienenákolitída

U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou sa vyskytla
imunitne podmienená kolitída alebo hnačka, ktorá bola definovaná ako stav vyžadujúci použitie
systémových kortikosteroidov a nemala žiadnu jasnú alternatívnu etiológiu (pozri časť 4.8).
U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom sa hlásila intestinálna perforácia a perforácia hrubého čreva. Pacientov je potrebné sledovať pre prejavy a príznaky kolitídy/hnačky a intestinálnej perforácie a majú byť manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2.

Imunitnepodmienené endokrinopatie

Imunitnepodmienená hypotyreóza, hypertyreózaatyreoiditída

U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou sa vyskytla
imunitne podmienená hypotyreóza, hypertyreóza a tyreoiditída, pričom hypotyreóza môže nasledovať po hypertyreóze (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať pre neobvyklé výsledky testov funkcie štítnej žľazy pred začatím liečby a pravidelne počas liečby a podľa indikácie na základe klinického vyšetrenia. Imunitne podmienená hypotyreóza, hypertyreóza a tyreoiditída sa má manažovať podľa odporúčaní v časti 4.2.

Imunitne podmienená insuficiencianadobličiek

U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou sa vyskytla
imunitne podmienená insuficiencia nadobličiek (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať pre
klinické prejavy a príznaky insuficiencie nadobličiek. Pri symptomatickej insuficiencii nadobličiek majú byť pacienti manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2.

Imunitnepodmienený diabetes mellitus1.typu

U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou sa vyskytol
imunitne podmienený diabetes mellitus 1. typu, ktorý sa môže najskôr prejavovať diabetickou

ketoacidózou, ktorá môže byť fatálna, pokiaľ sa nezachytí včas (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať pre klinické prejavy a príznaky diabetu mellitus 1. typu. Pri symptomatickom diabete mellitus 1. typu majú byť pacienti manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2.

Imunitne podmienená hypofyzitída/hypopituitarizmus

U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou sa vyskytla
imunitne podmienená hypofyzitída alebo hypopituitarizmus (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať pre klinické prejavy a príznaky hypofyzitídy alebo hypopituitarizmu. Pri symptomatickej hypofyzitíde alebo hypopituitarizme majú byť pacienti manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2.

Imunitne podmienenánefritída

U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou sa vyskytla
imunitne podmienená nefritída, ktorá bola definovaná ako stav vyžadujúci použitie systémových kortikosteroidov a nemala žiadnu jasnú alternatívnu etiológiu (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať pre neobvyklé výsledky testov funkcie obličiek pred začatím liečby a pravidelne počas liečby a majú byť manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2.

Imunitnepodmienená vyrážka

U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou sa vyskytla
imunitne podmienená vyrážka alebo dermatitída (vrátane pemfigoidu), ktorá bola definovaná ako stav
vyžadujúci použitie systémových kortikosteroidov a nemala žiadnu jasnú alternatívnu etiológiu (pozri časť 4.8). U pacientov liečených inhibítormi PD-1 sa hlásili prípady Stevensovho-Johnsonovho syndrómu alebo toxickej epidermálnej nekrolýzy. Pacientov je potrebné sledovať pre prejavy
a príznaky vyrážky alebo dermatitídy a majú byť manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2.

Imunitne podmienená myokarditída

U pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou sa vyskytla
imunitne podmienená myokarditída, ktorá môže byť fatálna (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať pre prejavy a príznaky imunitne podmienenej myokarditídy a majú byť manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2.

Imunitne podmienenápankreatitída

U pacientov liečených s tremelimumabov v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou sa vyskytla
imunitne podmienená pankreatitída (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať pre prejavy a príznaky imunitne podmienenej pankreatitídy a majú byť manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2.

Iné imunitne podmienenénežiaduce reakcie

Vzhľadom na mechanizmus účinku tremelimumabu v kombinácii s durvalumabom sa môžu vyskytnúť
aj iné imunitne podmienené nežiaduce reakcie. U pacientov liečených tremelimumabom v kombinácii
s durvalumabom sa pozorovali nasledujúce imunitne podmienené nežiaduce reakcie: myasténia gravis, myozitída, polymyozitída, meningitída, encefalitída, Guillainov-Barrého syndróm, imunitná trombocytopénia a neinfekčná cystitída (pozri časť 4.8). Pacientov je potrebné sledovať pre prejavy
a príznaky a majú byť manažovaní podľa odporúčaní v časti 4.2.

Reakcie súvisiaces infúziou

Pacientov je potrebné sledovať pre prejavy a príznaky reakcií súvisiacich s infúziou. U pacientov
dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou sa hlásili závažné
reakcie súvisiace s infúziou (pozri časť 4.8). Reakcie súvisiace s infúziou majú byť manažované podľa odporúčaní v časti 4.2.

Opatrenia   špecifické pre dané ochorenie

MetastatickýNSCLC

Údaje u starších pacientov (vo veku ≥ 75 rokov) liečených tremelimumabom v kombinácii
s durvalumabom a chemoterapiou na báze platiny sú obmedzené (pozri časti 4.8 a 5.1). Odporúča sa
starostlivé zváženie možného prínosu/rizika tohto režimu na individuálnej báze.

Pacienti vylúčenízklinickýchštúdií

Z klinických štúdií boli vylúčení pacienti s nasledujúcimi stavmi: aktívne alebo v minulosti
zdokumentované autoimunitné ochorenie; aktívne a/alebo neliečené mozgové metastázy; imunodeficiencia v anamnéze; podávanie systémovej imunosupresie v priebehu 14 dní pred začiatkom liečby tremelimumabom alebo durvalumabom, s výnimkou fyziologickej dávky systémových kortikosteroidov (≤ 10 mg/deň prednizónu alebo ekvivalent); nekontrolované pridružené ochorenie; aktívna tuberkulóza alebo hepatitída typu B alebo C alebo infekcia HIV alebo pacienti, ktorí dostali živú atenuovanú očkovaciu látku v priebehu 30 dní pred alebo po začiatku liečby tremelimumabom alebo durvalumabom. Vzhľadom na absenciu údajov sa má tremelimumab v týchto populáciách používať s opatrnosťou po starostlivom zvážení možného prínosu/rizika na individuálnej báze.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, teda v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pred začatím podávania tremelimumabu sa neodporúča použitie systémových kortikosteroidov alebo imunosupresív, s výnimkou fyziologickej dávky systémových kortikosteroidov (≤ 10 mg/deň prednizónu alebo ekvivalent), z dôvodu ich možnej interferencie s farmakodynamickou aktivitou
a účinnosťou tremelimumabu. Systémové kortikosteroidy alebo iné imunosupresíva sa však môžu používať po začatí podávania tremelimumabu na liečbu imunitne podmienených nežiaducich reakcií (pozri časť 4.4).

Nevykonali sa žiadne formálne farmakokinetické (FK) liekové interakčné štúdie s tremelimumabom. Vzhľadom na to, že primárnymi eliminačnými dráhami durvalumabu sú proteínový katabolizmus sprostredkovaný retikuloendoteliálnym systémom alebo cieľovo sprostredkovaná dispozícia, neočakávajú sa žiadne metabolické liekové interakcie. FK liekové interakcie medzi tremelimumabom v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou na báze platiny sa hodnotili v štúdii POSEIDON a pri súbežnej liečbe nepreukázali žiadne klinicky významné FK interakcie medzi tremelimumabom, durvalumabom, nab-paklitaxelom, gemcitabínom, pemetrexedom, karboplatinou alebo cisplatinou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomveku

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby tremelimumabom a počas minimálne 3 mesiacov po
poslednej dávke tremelimumabu používať účinnú antikoncepciu.

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití tremelimumabu u gravidných žien. Na základe svojho
mechanizmu účinku má tremelimumab potenciál ovplyvniť udržanie gravidity a pri podávaní gravidným ženám môže spôsobiť poškodenie plodu. V reprodukčných štúdiách na zvieratách sa podávanie tremelimumabu gravidným makakom počas obdobia organogenézy nespájalo s materskou toxicitou ani žiadnymi účinkami na udržanie gravidity alebo embryonálno-fetálny vývin (pozri časť
5.3). O ľudskom IgG2 je známe, že prestupuje placentárnou bariérou. Tremelimumab sa neodporúča

používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré počas liečby a počas minimálne 3 mesiacov po poslednej dávke nepoužívajú účinnú antikoncepciu.

Dojčenie

K dispozícii nie sú žiadne informácie týkajúce sa prítomnosti tremelimumabu v ľudskom mlieku,
absorpcie a účinkov na dojčené dieťa alebo účinkov na tvorbu mlieka. Ľudský IgG2 sa vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na potenciálny výskyt nežiaducich reakcií na tremelimumab u dojčených detí sa dojčiacim ženám odporúča nedojčiť počas liečby a počas minimálne 3 mesiacov po poslednej dávke.

Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa možných účinkov tremelimumabu na fertilitu u ľudí alebo
zvierat. V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní sa však pozorovala mononukleárna bunková infiltrácia do prostaty a maternice (pozri časť 5.3). Klinický význam týchto zistení pre fertilitu nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tremelimumab nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Bezpečnosť tremelimumabu v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou vychádza z údajov od
330 pacientov s metastatickým NSCLC. Najčastejšie (> 20 %) nežiaduce reakcie boli anémia
(49,7 %), nevoľnosť (41,5 %), neutropénia (41,2 %), únava (36,1 %), vyrážka (25,8 %), trombocytopénia (24,5 %) a hnačka (21,5 %). Najčastejšie (> 2 %) nežiaduce reakcie ≥ 3. stupňa boli neutropénia (23,9 %), anémia (20,6 %), pneumónia (9,4 %), trombocytopénia (8,2 %), leukopénia (5,5 %), únava (5,2 %), zvýšená hladina lipázy (3,9 %), zvýšená hladina amylázy (3,6 %), febrilná neutropénia (2,4 %), kolitída (2,1 %) a zvýšená hladina aspartátaminotransferázy/ alanínaminotransferázy (2,1 %).

Liečba tremelimumabom bola ukončená z dôvodu nežiaducich reakcií u 4,5 % pacientov. Najčastejšou nežiaducou reakciou, ktorá viedla k ukončeniu liečby, bola pneumónia (1,2 %) a kolitída (0,9 %).

Liečba tremelimumabom bola prerušená z dôvodu nežiaducich reakcií u 40,6 % pacientov. Najčastejšími nežiaducimi reakciami, ktoré viedli k prerušeniu liečby, boli neutropénia (13,6 %), trombocytopénia (5,8 %), leukopénia (4,5 %), hnačka (3,0 %), pneumónia (2,7 %), zvýšená hladina aspartátaminotransferázy/alanínaminotransferázy (2,4 %), únava (2,4 %), zvýšená hladina lipázy (2,4 %), kolitída (2,1 %), hepatitída (2,1 %) a vyrážka (2,1 %).

Tabuľkový zoznamnežiaducich reakcií

Pokiaľ nie je uvedené inak, v tabuľke 3 je uvedený výskyt nežiaducich reakcií u pacientov liečených
tremelimumabom v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou na báze platiny v štúdii POSEIDON
zahŕňajúcej 330 pacientov dostávajúcich tremelimumab. Pacienti boli liečení tremelimumabom počas
20 týždňov (medián).

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej frekvencie výskytu. Príslušné kategórie frekvencie výskytu sú pre každú nežiaducu reakciu definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny sú frekvencie výskytu nežiaducich reakcií uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

T remelimuma b s durvalumabom a chemoterapiou na báze platiny Ter m ín A k ý koľve k stupeň (%) 3. – 4. stupňa (%) Infekc i e a nákazy infekcie horných dýchacích ciesta Veľmi časté 15,5 0,6 pneumóniab Veľmi časté 14,8 7,3 chrípka Časté 3,3 0 orálna kandidóza Časté 2,4 0,3 infekcie zubov a mäkkých tkanív ústc Menej časté 0,6 0,3 Poruch y krvi a lymfatického systému anémiad Veľmi časté 49,7 20,6 neutropéniad,e Veľmi časté 41,2 23,9 trombocytopéniad,f Veľmi časté 24,5 8,2 leukopéniad,g Veľmi časté 19,4 5,5 febrilná neutropéniad Časté 3,0 2,1 pancytopéniad Časté 1,8 0,6 imunitná trombocytopénia Menej časté 0,3 0 Poruchy endokrinného systému hypotyreózah Veľmi časté 13,3 0 hypertyreózai Časté 6,7 0 insuficiencia nadobličiek Časté 2,1 0,6 hypopituitarizmus/hypofyzitída Časté 1,5 0,3 tyreoiditídaj Časté 1,2 0 diabetes insipidus Menej časté 0,3 0,3 diabetes mellitus 1. typu Menej časté 0,3 0,3 Poruch y metabolizmu a výživy znížená chuť do jedlad Veľmi časté 28,2 1,5 Poruchy nervového systému encefalitídak Menej časté 0,6 0,6 myasténia gravisl Neznáme Guillainov-Barrého syndróml Neznáme meningitídal Neznáme Poruchy srdca a srdcovej činnosti myokarditídam Menej časté 0,3 0 Po r uchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína kašeľ/produktívny kašeľ Veľmi časté 12,1 0 pneumonitídan Časté 4,2 1,2 dysfónia Časté 2,4 0 intersticiálna choroba pľúc Menej časté 0,6 0 Poruch y gastrointestinálneho traktu nauzead Veľmi časté 41,5 1,8 hnačka Veľmi časté 21,5 1,5 zápchad Veľmi časté 19,1 0 vracanied Veľmi časté 18,2 1,2 stomatitídad,o Časté 9,7 0 zvýšená hladina amylázyl Časté 8,5 3,6 abdominálna bolesťp Časté 7,3 0 zvýšená hladina lipázyl Časté 6,4 3,9 kolitídaq Časté 5,5 2,1 pankreatitídar Časté 2,1 0,3 intestinálna perforácial Neznáme

Tabuľk a 3: Nežiaduce reakcie u pacientov liečených tremelimumabom v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou na báze platiny

	T remelimuma b s durvalumabom a chemoterapiou na báze platiny
Ter m ín	A k ý koľve k stupeň (%)		3. – 4. stupňa (%)
perforácia hrubého čreval	Neznáme
Poruchy pečene a žlčových ciest
zvýšená hladina aspartátaminotransferázy/ zvýšená hladina alanínaminotransferázys	Veľmi časté	17,6	2,1
hepatitídat	Časté	3,9	0,9
Poruchy kože a podkožného tkaniva
alopéciad	Veľmi časté	10,0	0
vyrážkau	Veľmi časté	26,1	1,5
pruritus	Veľmi časté	10,9	0
dermatitída	Menej časté	0,6	0
nočné potenie	Menej časté	0,6	0
pemfigoid	Menej časté	0,3	0,3
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
myalgia	Časté	4,2	0
myozitída	Menej časté	0,3	0,3
polymyozitída	Menej časté	0,3	0,3
artralgia	Veľmi časté	12,4	0,3
P oruchy obličiek a močových ciest
zvýšená hladina kreatinínu v krvi	Časté	6,4	0,3
dyzúria	Časté	1,5	0
nefritída	Menej časté	0,6	0
neinfekčná cystitída	Menej časté	0,3	0
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
únavad	Veľmi časté	36,1	5,2
pyrexia	Veľmi časté	16,1	0
periférny edémv	Časté	8,5	0
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
reakcia súvisiaca s infúziouw	Časté	3,9	0,3

a  zahŕňa laryngitídu, nazofaryngitídu, faryngitídu, rinitídu, sinusitídu, tonzilitídu, tracheobronchitídu a infekciu
horných dýchacích ciest.
b  zahŕňa pneumóniu vyvolanú Pneumocystis jirovecii, pneumóniu a bakteriálnu pneumóniu.
c  zahŕňa zubný absces a zubnú infekciu.
d  nežiaduce reakcie sa vzťahujú len na nežiaduce reakcie chemoterapie v štúdii POSEIDON.
e  zahŕňa neutropéniu a znížený počet neutrofilov.
f  zahŕňa znížený počet trombocytov a trombocytopéniu.
g  zahŕňa leukopéniu a znížený počet bielych krviniek.
h  zahŕňa zvýšenú hladinu hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi a hypotyreózu.
i  zahŕňa zníženú hladinu hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi a hypertyreózu.
j  zahŕňa autoimunitnú tyreoiditídu a tyreoiditídu.
k  zahŕňa encefalitídu a autoimunitnú encefalitídu.
l  nežiaduce reakcie neboli pozorované v štúdii POSEIDON, ale boli hlásené u pacientov liečených durvalumabom alebo tremelimumab + durvalumabom v klinických štúdiách mimo súboru údajov POSEIDON.
m zahŕňa autoimunitnú myokarditídu.
n  zahŕňa imunitne podmienenú pneumonitídu a pneumonitídu.
o  zahŕňa zápal sliznice a stomatitídu.
p  zahŕňa abdominálnu bolesť, bolesť v spodnej časti brucha, bolesť v hornej časti brucha a bolesť v bokoch.
q  zahŕňa kolitídu, enteritídu a enterokolitídu.
r  zahŕňa autoimunitnú pankreatitídu a pankreatitídu.
s  zahŕňa zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy, zvýšenú hladinu aspartátaminotransferázy, zvýšenú hladinu pečeňových enzýmov a zvýšenú hladinu aminotransferáz.
t  zahŕňa autoimunitnú hepatitídu, hepatitídu, akútnu hepatitídu, hepatotoxicitu a imunitne podmienenú hepatitídu.

u  zahŕňa ekzém, erytém, vyrážku, makulárnu vyrážku, makulopapulóznu vyrážku, papulóznu vyrážku, pruritickú vyrážku a pustulárnu vyrážku.
v  zahŕňa periférny edém a periférny opuch.
w zahŕňa reakciu súvisiacu s infúziou a urtikáriu.

Popis vybranýchnežiaducichreakcií

Tremelimimab sa spája s imunitne podmienenými nežiaducimi reakciami. Väčšina z nich, vrátane
závažných reakcií, sa upravila po začatí vhodnej medikamentóznej liečby alebo po ukončení liečby
tremelimumabom. Údaje k nasledujúcim imunitne podmieneným nežiaducim reakciám sú od 2 280 pacientov dostávajúcich tremelimumab v dávke 75 mg každé 4 týždne alebo 1 mg/kg každé 4 týždne v kombinácii s durvalumabom 1 500 mg každé 4 týždne, 20 mg/kg každé 4 týždne alebo 10 mg/kg každé 2 týždne. Podrobnosti o významných nežiaducich reakciách pre tremelimumab pri podávaní
v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou na báze platiny sa uvádzajú, ak sa zaznamenali klinicky relevantné rozdiely v porovnaní s tremelimumabom v kombinácii s durvalumabom. Usmernenia k manažmentu týchto nežiaducich reakcií sú uvedené v časti 4.2 a 4.4.

Imunitne podmienená pneumonitída

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa tremelimumabu v kombinácii
s durvalumabom sa imunitne podmienená pneumonitída vyskytla u 86 (3,8 %) pacientov, z toho 3.
stupňa u 30 (1,3 %) pacientov, 4. stupňa u 1 (< 0,1 %) pacienta a 5. stupňa (smrteľná) u 7 (0,3 %) pacientov. Medián času do výskytu pneumonitídy bol 57 dní (rozsah: 8 – 912 dní). Všetci pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a 79 z 86 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Sedem pacientov dostávalo tiež iné imunosupresíva. Liečba sa ukončila u 39 pacientov. Imunitne podmienená pneumonitída sa upravila u 51 pacientov.

Imunitnepodmienená hepatitída

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa tremelimumabu v kombinácii
s durvalumabom sa imunitne podmienená hepatitída vyskytla u 80 (3,5 %) pacientov, z toho 3. stupňa
u 48 (2,1 %) pacientov, 4. stupňa u 8 (0,4 %) pacientov a 5. stupňa (smrteľná) u 2 (< 0,1 %) pacientov. Medián času do výskytu hepatitídy bol 36 dní (rozsah: 1 – 533 dní). Všetci pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a 68 z 80 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Osem pacientov dostávalo tiež iné imunosupresíva. Liečba sa ukončila u 27 pacientov. Imunitne podmienená hepatitída sa upravila u 47 pacientov.

Imunitnepodmienená kolitída

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa tremelimumabu v kombinácii
s durvalumabom sa imunitne podmienená kolitída alebo hnačka vyskytla u 167 (7,3 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 76 (3,3 %) pacientov a 4. stupňa u 3 (0,1 %) pacientov. Medián času do výskytu kolitídy alebo hnačky bol 57 dní (rozsah: 3 – 906 dní). Všetci pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a 151 zo 167 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Dvadsaťdva pacientov dostávalo tiež iné imunosupresíva. Liečba sa ukončila u 54 pacientov. Imunitne podmienená kolitída alebo hnačka sa upravila u 141 pacientov.

Intestinálna perforácia a perforácia hrubého čreva boli u pacientov dostávajúcich tremelimumab v kombinácii s durvalumabom hlásené menej často.

Imunitne  podmienenéendokrinopatie


I munitne podmienená hypotyreóza
V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa tremelimumabu v kombinácii
s durvalumabom sa imunitne podmienená hypotyreóza vyskytla u 209 (9,2 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 6 (0,3 %) pacientov. Medián času do výskytu hypotyreózy bol 85 dní (rozsah: 1 – 624 dní). Trinásť pacientov dostávalo systémové kortikosteroidy a 8 z 13 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Liečba sa ukončila u 3 pacientov. Imunitne podmienená hypotyreóza sa upravila u 52 pacientov. Imunitne podmienenej hypotyreóze predchádzala imunitne podmienená hypertyreóza u 25 pacientov alebo imunitne podmienená tyreoiditída u 2 pacientov.

Imunitne podmienená hypertyreóza
V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa tremelimumabu v kombinácii
s durvalumabom sa imunitne podmienená hypertyreóza vyskytla u 62 (2,7 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 5 (0,2 %) pacientov. Medián času do výskytu hypertyreózy bol 33 dní (rozsah: 4 – 176 dní). Osemnásť pacientov dostávalo systémové kortikosteroidy a 11 z 18 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Päťdesiattri pacientov vyžadovalo inú liečbu (tiamazol, karbimazol, propyltiouracil, chloristan, blokátor kalciového kanála alebo betablokátor). Pre imunitne podmienenú hypertyreózu sa liečba ukončila u jedného pacienta. Imunitne podmienená hypertyreóza sa upravila u 47 pacientov.

Imunitne podmienená tyreoiditída
V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa tremelimumabu v kombinácii
s durvalumabom sa imunitne podmienená tyreoiditída vyskytla u 15 (0,7 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 1 (< 0,1 %) pacienta. Medián času do výskytu tyreoiditídy bol 57 dní (rozsah: 22 – 141 dní). Päť pacientov dostávalo systémové kortikosteroidy a 2 z 5 pacientov dostávali liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Trinásť pacientov vyžadovalo inú liečbu, vrátane hormonálnej substitučnej liečby, tiamazolu, karbimazolu, propyltiouracilu, chloristanu, blokátora kalciového kanála alebo betablokátora. Pre imunitne podmienenú tyreoiditídu sa liečba neukončila u žiadneho pacienta. Imunitne podmienená tyreoiditída sa upravila u 5 pacientov.

Imunitne podmienená insuficiencia nadobličiek
V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa tremelimumabu v kombinácii
s durvalumabom sa imunitne podmienená insuficiencia nadobličiek vyskytla u 33 (1,4 %) pacientov,
z toho 3. stupňa u 16 (0,7 %) pacientov a 4. stupňa u 1 (< 0,1 %) pacienta. Medián času do výskytu insuficiencie nadobličiek bol 105 dní (rozsah: 20 – 428 dní). Tridsaťdva pacientov dostávalo systémové kortikosteroidy a 10 z 32 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Pre imunitne podmienenú insuficienciu nadobličiek sa liečba ukončila u jedného pacienta. Imunitne podmienená insuficiencia nadobličiek sa upravila u 11 pacientov.

Imunitne podmienený diabetes mellitus 1. typu
V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa tremelimumabu v kombinácii
s durvalumabom sa imunitne podmienený diabetes mellitus 1. typu vyskytol u 6 (0,3 %) pacientov,
z toho 3. stupňa u 1 (< 0,1 %) pacienta a 4. stupňa u 2 (< 0,1 %) pacientov. Medián času do výskytu diabetes mellitus 1. typu bol 58 dní (rozsah: 7 – 220 dní). Všetci pacienti vyžadovali inzulín. Pre imunitne podmienený diabetes mellitus 1. typu sa liečba ukončila u 1 pacienta. Imunitne podmienený diabetes mellitus 1. typu sa upravil u 1 pacienta.

Imunitne podmienená hypofyzitída/hypopituitarizmus
V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa tremelimumabu v kombinácii
s durvalumabom sa imunitne podmienená hypofyzitída/hypopituitarizmus vyskytli u 16 (0,7 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 8 (0,4 %) pacientov. Medián času do výskytu udalostí bol 123 dní (rozsah: 63 – 388 dní). Všetci pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a 8 zo 16 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent

denne). Štyria pacienti vyžadovali tiež endokrinnú liečbu. Liečba sa ukončila u 2 pacientov. Imunitne podmienená hypofyzitída/hypopituitarizmus sa upravili u 7 pacientov.

Imunitnepodmienená nefritída

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa tremelimumabu v kombinácii
s durvalumabom sa imunitne podmienená nefritída vyskytla u 9 (0,4 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 1 (< 0,1 %) pacienta. Medián času do výskytu nefritídy bol 79 dní (rozsah: 39 – 183 dní). Všetci pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a 7 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami
kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Liečba sa ukončila u 3
pacientov. Imunitne podmienená nefritída sa upravila u 5 pacientov.

Imunitnepodmienená vyrážka

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa tremelimumabu v kombinácii
s durvalumabom sa imunitne podmienená vyrážka alebo dermatitída (vrátane pemfigoidu) vyskytla
u 112 (4,9 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 17 (0,7 %) pacientov. Medián času do výskytu vyrážky alebo dermatitídy bol 35 dní (rozsah: 1 – 778 dní). Všetci pacienti dostávali systémové kortikosteroidy a 57 zo 112 pacientov dostávalo liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov (minimálne 40 mg prednizónu alebo ekvivalent denne). Liečba sa ukončila u 10 pacientov. Imunitne podmienená vyrážka alebo dermatitída sa upravila u 65 pacientov.

Reakcie súvisiace s infúziou

V spojenej bezpečnostnej databáze údajov týkajúcich sa tremelimumabu v kombinácii
s durvalumabom sa reakcie súvisiace s infúziou vyskytli u 45 (2,0 %) pacientov, z toho 3. stupňa u 2 (< 0,1 %) pacientov. Nevyskytli sa žiadne udalosti 4. alebo 5. stupňa.

Abnormality laboratórnych hodnôt

V skupine pacientov liečených tremelimumabom v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou na
báze platiny bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla zmena abnormalít laboratórnych hodnôt oproti východiskovým hodnotám na 3. alebo 4. stupeň, nasledovný: 6,2 % pre zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy, 5,2 % pre zvýšenú hladinu aspartátaminotransferázy, 4,0 % pre zvýšenú hladinu kreatinínu v krvi, 9,4 % pre zvýšenú hladinu amylázy a 13,6 % pre zvýšenú hladinu lipázy. Podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla zmena TSH oproti východiskovej hodnote (ktorá bola ≤ ULN) na stupeň, ktorý bol vyšší ako horná hranica normálu, bol 24,8 % a podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla zmena TSH oproti východiskovej hodnote (ktorá bola ≥ LLN) na stupeň, ktorý bol nižší ako dolná hranica normálu, bol 32,9 %.

Imunogenita

Rovnako, ako pri všetkých proteínoch na terapeutické účely, pri tremelimumabe existuje potenciál
imunogenity. Imunogenita tremelimumabu je založená na súhrnných údajoch u 1 337 pacientov, ktorí boli liečení tremelimumabom v dávke 75 mg alebo 1 mg/kg a boli hodnotiteľní na prítomnosť protilátok proti liečivu (anti-drug antibodies, ADA). Stoštyridsaťtri pacientov (10,7 %) malo pozitívny výsledok testu na ADA vyvolané liečbou. Neutralizujúce protilátky proti tremelimumabu sa detegovali u 8,9 % (119/1 337) pacientov. Prítomnosť ADA nemala vplyv na farmakokinetiku tremelimumabu
a nepozoroval sa žiadny zjavný účinok na bezpečnosť.

V štúdii POSEIDON spomedzi 278 pacientov, ktorí boli liečení tremelimumabom 75 mg v kombinácii s durvalumabom 1 500 mg každé 3 týždne a chemoterapiou na báze platiny a boli hodnotiteľní na prítomnosť ADA proti tremelimumabu, malo 38 (13,7 %) pacientov pozitívny výsledok testu na ADA vyvolané liečbou. Neutralizujúce protilátky proti tremelimumabu sa detegovali u 11,2 % (31/278) pacientov. Prítomnosť ADA nemala zjavný účinok na farmakokinetiku alebo bezpečnosť.

Staršie   o s oby

V štúdii POSEIDON u pacientov liečených tremelimumabom v kombinácii s durvalumabom
a chemoterapiou na báze platiny boli hlásené určité rozdiely v bezpečnosti medzi staršími (≥ 65 rokov)
a mladšími pacientmi. Údaje o bezpečnosti od pacientov vo veku 75 rokov alebo starších sú obmedzené na celkovo 74 pacientov. U 35 pacientov vo veku 75 rokov alebo starších liečených tremelimumabom v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou na báze platiny bola vyššia frekvencia výskytu závažných nežiaducich reakcií a miera prerušenia akejkoľvek liečby v štúdii'
z dôvodu nežiaducich reakcií (45,7 % a 28,6 %, v uvedenom poradí) v porovnaní s 39 pacientmi vo veku 75 rokov alebo staršími, ktorí dostávali len chemoterapiu na báze platiny (35,9 % a 20,5 %,
v uvedenom poradí).

Hlásenie podozrenínanežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie sú žiadne údaje o predávkovaní tremelimumabom. V prípade predávkovania je potrebné pacientov pozorne sledovať pre prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií a je potrebné okamžite začať vhodnú symptomatickú liečbu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom. ATC
kód: L01FX20

Mechanizmus účinku

Antigén spojený s cytotoxickými T-lymfocytmi (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen, CTLA-4)
je primárne exprimovaný na povrchu T-lymfocytov. Interakcia CTLA-4 s jeho ligandmi, CD80 a CD86, obmedzuje aktiváciu efektorových T-buniek prostredníctvom mnohých možných mechanizmov, predovšetkým však cez obmedzenie kostimulačnej signalizácie prostredníctvom CD28.

Tremelimumab je selektívna, plne ľudská protilátka typu IgG2, ktorá blokuje interakciu CTLA-4
s CD80 a CD86, čím posilňuje aktiváciu a proliferáciu T-buniek, čo vedie k zvýšenej diverzite T- buniek a posilnenej protinádorovej aktivite.

Kombinácia tremelimumabu, inhibítora CTLA-4, a durvalumabu, inhibítora PD-L1, má za následok zlepšenie protinádorových odpovedí pri metastatickom nemalobunkovom karcinóme pľúc. Na syngénnych nádorových modeloch myší viedla duálna blokáda PD-L1 a CTLA-4 k zvýšenej protinádorovej aktivite.

Klinická účinnosť abezpečnosť

NSCLC– štúdia POSEIDON

Štúdia POSEIDON bola navrhnutá na hodnotenie účinnosti durvalumabu s Tremelimumabom
AstraZeneca alebo bez neho v kombinácii s chemoterapiou na báze platiny. Štúdia POSEIDON bola
randomizovaná, otvorená, multicentrická štúdia u 1 013 pacientov s metastatickým NSCLC bez senzitizujúcej mutácie receptora epidermálneho rastového faktora (EGFR) alebo genómových aberácií kinázy anaplastického lymfómu (ALK) v nádore. Pacienti s histologicky alebo cytologicky

zdokumentovaným metastatickým NSCLC boli spôsobilí na zaradenie do štúdie. Pacienti nedostali žiadnu predchádzajúcu chemoterapiu ani inú systémovú liečbu metastatického NSCLC. Pred randomizáciou mali pacienti stav PD-L1 v nádore potvrdený použitím metódy Ventana PD-L1 (SP263). Výkonnostný stav pacientov pri zaradení do štúdie bol podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (World Health Organization, WHO)/Východnej kooperatívnej onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 alebo 1.

Zo štúdie boli vylúčení pacienti s aktívnymi alebo predchádzajúcimi zdokumentovanými autoimunitnými poruchami; aktívnymi a/alebo neliečenými mozgovými metastázami; imunodeficienciou v anamnéze; pacienti užívajúci systémové imunosupresíva v priebehu 14 dní pred začiatkom liečby Tremelimumabom AstraZeneca alebo durvalumabom s výnimkou fyziologickej dávky systémových kortikosteroidov; s aktívnou tuberkulózou alebo hepatitídou typu B alebo C alebo s infekciou HIV alebo pacienti, ktorí dostali živú atenuovanú očkovaciu látku v priebehu 30 dní pred alebo po začiatku liečby Tremelimumabom AstraZeneca a/alebo durvalumabom (pozri časť 4.4).

Randomizácia bola stratifikovaná podľa expresie PD-L1 na nádorových bunkách (tumour cells, TC) (TC ≥ 50 % oproti TC < 50 %), štádia ochorenia (štádium IVA oproti štádiu IVB, podľa Amerického spoločného výboru pre rakovinu (American Joint Committee on Cancer), 8. vydanie) a histológie (neskvamózny oproti skvamózny).

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1:1 na podávanie:
· 1. skupina: Tremelimumab AstraZeneca 75 mg s durvalumabom 1 500 mg a chemoterapiou na báze platiny každé 3 týždne počas 4 cyklov, po ktorých nasledoval durvalumab 1 500 mg
v monoterapii každé 4 týždne. Piata dávka Tremelimumabu AstraZeneca 75 mg sa podala v 16.
týždni spolu so 6. dávkou durvalumabu.
· 2. skupina: Durvalumab 1 500 mg s chemoterapiou na báze platiny každé 3 týždne počas 4
cyklov, po ktorých nasledoval durvalumab 1 500 mg v monoterapii každé 4 týždne.
· 3. skupina: chemoterapia na báze platiny každé 3 týždne počas 4 cyklov. Pacienti mohli dostať ďalšie 2 cykly (celkovo 6 cyklov po randomizácii) podľa klinickej indikácie a na základe rozhodnutia skúšajúceho.

Pacienti dostávali jeden z nasledujúcich režimov chemoterapie na báze platiny:
· Neskvamózny NSCLC
· Pemetrexed 500 mg/m2 s karboplatinou AUC 5-6 alebo cisplatinou 75 mg/m2 každé 3 týždne. Ak to skúšajúci neposúdil ako kontraindikáciu, mohla sa podávať udržiavacia liečba pemetrexedom.
· Skvamózny NSCLC
· Gemcitabín 1 000 alebo 1 250 mg/m2 v 1. a 8. deň s cisplatinou 75 mg/m2 alebo karboplatinou AUC 5-6 v 1. deň každé 3 týždne.
· Neskvamózny alebo skvamózny NSCLC
· Nab-paklitaxel 100 mg/m2 v 1., 8. a 15. deň s karboplatinou AUC 5-6 v 1. deň každé 3
týždne.

Tremelimumab AstraZeneca sa podával maximálne v 5 dávkach, pokiaľ nedošlo k progresii ochorenia alebo neprijateľnej toxicite. Podávanie durvalumabu a podľa histológie udržiavacia liečba pemetrexedom (ak sa použila) pokračovali až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.

Zhodnotenie stavu nádoru sa vykonalo v 6. a 12. týždni od randomizácie a následne každých 8
týždňov až do potvrdenej objektívnej progresie ochorenia. Hodnotenie prežívania sa vykonávalo každé
2 mesiace po ukončení liečby.

Dvomi primárnymi ukazovateľmi štúdie boli prežívanie bez progresie (progression-free survival, PFS)
a celkové prežívanie (overall survival, OS) pre durvalumab + chemoterapia na báze platiny (2. skupina) oproti samotnej chemoterapii na báze platiny (3. skupina). Kľúčovými sekundárnymi ukazovateľmi štúdie boli pre Tremelimumab AstraZeneca + durvalumab + chemoterapia na báze platiny (1. skupina) a samotnú chemoterapiu na báze platiny (3. skupina) PFS a OS. Sekundárne

ukazovatele zahŕňali mieru objektívnej odpovede (objective response rate, ORR) a dĺžku trvania odpovede (duration of response, DoR). PFS, ORR a DoR sa posudzovali zaslepeným nezávislým centrálnym hodnotením (BICR) podľa RECIST verzie 1.1.

Demografické charakteristiky a východiskové charakteristiky ochorenia boli medzi skupinami štúdie rovnomerne vyvážené. Východiskové demografické charakteristiky celkovej populácie štúdie boli nasledovné: muži (76 %), vek ≥ 65 rokov (47,1 %), vek ≥ 75 rokov (11,3 %), medián veku 64 rokov (rozsah: 27 až 87 rokov), biela rasa (55,9 %), ázijská rasa (34,6 %), čierna alebo afroamerická rasa (2,0 %), iná rasa (7,6 %), non-hispánska alebo latinskoamerická rasa (84,2 %), súčasný alebo bývalý fajčiar (78,0 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 0 (33,4 %), výkonnostný stav podľa WHO/ECOG 1 (66,5 %). Charakteristiky ochorenia boli nasledovné: štádium IVA (50,0 %), štádium IVB (49,6 %), histologický podtyp skvamózny (36,9 %), neskvamózny (62,9 %), mozgové metastázy (10,5 %), expresia PD-L1 TC≥ 50 % (28,8 %), expresia PD-L1 TC < 50 % (71,1 %).

Štúdia preukázala štatisticky významné zlepšenie OS pre Tremelimumab AstraZeneca + durvalumab + chemoterapia na báze platiny (1. skupina) oproti samotnej chemoterapii na báze platiny (3. skupina). Tremelimumab AstraZeneca + durvalumab + chemoterapia na báze platiny preukázali štatisticky významné zlepšenie PFS oproti samotnej chemoterapii na báze platiny. Výsledky sú zhrnuté nižšie.

Tabuľka 4: Výsledky účinnosti v štúdii POSEIDON

	1. skupina: Tremelimumab AstraZeneca + durvalumab + chemoterapia na báze platiny (n=338)	3. skupina: chemoterapia na báze platiny (n=337)
OSa
Počet úmrtí (%)	251 (74,3)	285 (84,6)
Medián OS (mesiace) (95 % IS)	14,0 (11,7; 16,1)	11,7 (10,5; 13,1)
HR (95 % IS)b	0,77 (0,650; 0,916)
p-hodnotac	0,00304
PFSa
Počet udalostí (%)	238 (70,4)	258 (76,6)
Medián PFS (mesiace) (95 % IS)	6,2 (5,0; 6,5)	4,8 (4,6; 5,8)
HR (95 % IS)b	0,72 (0,600; 0,860)
p-hodnotac	0,00031
ORR n (%)d,e	130 (38,8)	81 (24,4)
Úplná odpoveď n (%)	2 (0,6)	0
Čiastočná odpoveď n (%)	128 (38,2)	81 (24,4)
Medián DoR (mesiace) (95% IS)d,e	9,5 (7,2; NR)	5,1 (4,4; 6,0)

a  Analýza PFS pri ukončení zberu údajov 24. júla 2019 (medián sledovania 10,15 mesiacov). Analýza OS pri ukončení zberu údajov 12. marca 2021 (medián sledovania 34,86 mesiacov). Hranice pre vyhlásenie účinnosti
(1. skupina oproti 3. skupine: PFS 0,00735; OS 0,00797; 2-stranné) boli stanovené pomocou „Lan-DeMets alfa spending function“, ktorá sa približuje O'Brienovmu Flemingovmu prístupu. PFS sa hodnotilo pomocou BICR podľa RECIST v1.1.
b  HR sú odvodené s použitím Coxovho modelu proporcionálnych rizík stratifikovaného podľa PD-L1, histológie a štádia ochorenia.
c  Dvojstranná p-hodnota je založená na log-rank teste stratifikovanom podľa PD-L1, histológie a štádia ochorenia.
d  Potvrdená objektívna odpoveď.
e  Post-hoc analýza.
NR = Nedosiahol sa, IS = Interval spoľahlivosti

: -

T remelimumab AstraZeneca + durvalumab + chemoterapia na báze platiny

Medián OS (95 % IS)
14,0 (11,7; 16,1)

chemoterapia na báze platiny 11,7 (10,5; 13,1)
Pomerrizika(95%IS)

T remelimumab AstraZeneca + durvalumab + chemoterapia na báze platiny

0,77 (0,650; 0,916)

T remelimumab AstraZeneca + durvalumab + chemoterapia na báze platiny
Chemoter a pia na báze platiny

Počet pacientov v riziku

Čas od randomizácie (mesiace)

24 27 30 33 36 39 42 45 109 95 88 64 41 20 9 0 72 62 52 38 21 13 6 0

Mesiac 0 3 6 9 12 15 18 21
Tremelimumab AstraZeneca + durvalumab + chemoterapia na báze platiny
338 298 256 217 183 159 137 120
Chemoterapia na báze platiny
337 284 236 204 160 132 111 91

: -

T remelimumab AstraZeneca + durvalumab + chemoterapia na báze platiny

Medián PFS (95 % IS)
6,2 (5,0; 6,5)

chemoterapia na báze platiny 4,8 (4,6; 5,8)
Pomerrizika(95%IS)

Obrázo k 2  Kaplanova Meierova krivka PFS

T remelimumab AstraZeneca + durvalumab + chemoterapia na báze platiny

0,72 (0,600; 0,860)

T remelimumab AstraZeneca + durvalumab + chemoterapia na báze platiny
chemoterapia na báze platiny

Počet pacientov v riziku

Čas od randomizácie (mesiace)

Obrázo k 1  Kaplanova Meierova krivka OS

Mesiac 0 3 6 9 12 15 18 21 24
Tremelimumab AstraZeneca + durvalumab + chemoterapia na báze platiny

338	243	161	94	56	32	13	5	0
Chemoterapia na báze platiny
337	219	121	43	23	12	3	2	0

Na obrázku 3 sú zhrnuté výsledky účinnosti OS podľa expresie PD-L1 v nádore v rámci analýz vopred
špecifikovaných podskupín.

Obrázok 3: Stromový graf (forest plot) OS podľa expresie PD-L1 pre Tremelimumab AstraZeneca + durvalumab + chemoterapia na báze platiny oproti samotnej chemoterapii na báze platiny

Počet udalostí/pacientov (%)

Tremelimumab AstraZeneca
+ durvalumab + chemo- terapia na báze platiny

Chemoterapia na báze platiny

H R (95 % IS)

Všetci pacienti


251/338 (74,3 %) 285/337 (84,6 %) 0,77 (0,65; 0,92)

PD-L1 ≥ 50 %		69/101 (68,3 %)	80/97 (82,5 %)	0,65 (0,47; 0,89)
PD-L1 < 50 %		182/237 (76,8 %)	205/240 (85,4 %)	0,82 (0,67; 1,00)
PD-L1 ≥ 1 %		151/213 (70,9 %)	170/207 (82,1 %)	0,76 (0,61; 0,95)
PD-L1 < 1 %		100/125 (80,0 %)	115/130 (88,5 %)	0,77 (0,58; 1,00)
	Pomer rizika (95 % IS)

Populácia starších osôb

V štúdii POSEIDON bolo celkovo 75 pacientov vo veku ≥ 75 rokov zaradených do skupín
Tremelimumab AstraZeneca v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou na báze platiny (n=35)
a samotná chemoterapia na báze platiny (n=40). V tejto podskupine štúdie sa pozoroval HR 1,05 (95 % IS: 0,64; 1,71) pre OS pre Tremelimumab AstraZeneca v kombinácii s durvalumabom
a chemoterapiou na báze platiny oproti chemoterapii na báze platiny. Vzhľadom na prieskumný charakter tejto analýzy podskupiny nie je možné vyvodiť definitívne závery, avšak pri zvažovaní tohto režimu u starších pacientov sa odporúča opatrnosť.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Tremelimumabom
AstraZeneca v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe malígnych nádorov (s výnimkou nádorov centrálneho nervového systému, nádorov hematopoetického
a lymfoidného tkaniva) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika (FK) tremelimumabu sa hodnotila v monoterapii a aj v kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou na báze platiny.

Farmakokinetika tremelimumabu sa skúmala u pacientov pri dávkach v rozsahu od 75 mg do 750 mg (alebo 10 mg/kg) podávaných intravenózne jedenkrát každé 4 alebo 12 týždňov ako monoterapia. FK expozícia sa pri dávkach ≥ 75 mg zvýšila úmerne dávke (lineárna FK). Rovnovážny stav sa dosiahol približne v 12. týždni. Na základe populačnej FK analýzy, ktorá zahŕňala 1 605 pacientov liečených tremelimumabom v monoterapii alebo v kombinácii s durvalumabom s chemoterapiou alebo bez nej
s rozsahom dávky ≥ 75 mg (alebo 1 mg/kg) každé 3 alebo 4 týždne, bol geometrický priemer distribučného objemu v rovnovážnom stave (Vss) 6,33 l. Klírens (clearance, CL) tremelimumabu sa
v priebehu času znížil pri kombinácii s durvalumabom a chemoterapiou, čo viedlo ku geometrickému priemeru klírensu v rovnovážnom stave (CLss) v hodnote 0,309 l/deň v 365. deň; zníženie CLss nebolo považované za klinicky významné. Geometrický priemer terminálneho biologického polčasu (t1/2) bol približne 14,2 dní. Primárnymi eliminačnými dráhami tremelimumabu sú proteínový katabolizmus sprostredkovaný retikuloendoteliálnym systémom alebo cieľovo sprostredkovaná dispozícia.

Osobitné skupiny pacientov

Vek, pohlavie,rasa

Vek (22 – 97 rokov), telesná hmotnosť (34 – 149 kg), pohlavie, pozitívny stav protilátok proti liečivu
(ADA), hladiny albumínu, hladiny LDH, hladiny kreatinínu, typ nádoru, rasa alebo výkonnostný stav
podľa ECOG/WHO nemali žiadny klinicky významný vplyv na FK tremelimumabu.

Porucha funkcie obličiek

Mierna (klírens kreatinínu (creatinine clearance, CrCL) 60 až 89 ml/min) a stredne závažná porucha
funkcie obličiek (klírens kreatinínu (CrCL) 30 až 59 ml/min) nemala žiadny klinicky významný vplyv na FK tremelimumabu. Vplyv závažnej poruchy funkcie obličiek (CrCL 15 až 29 ml/min) na FK tremelimumabu nie je známy; nie je možné určiť potenciálnu potrebu úpravy dávky. Keďže sa však monoklonálne protilátky IgG primárne nevylučujú prostredníctvom obličiek, neočakáva sa, že by zmena funkcie obličiek ovplyvnila expozíciu tremelimumabu.

Porucha funkcie pečene

Mierna porucha funkcie pečene (hladina bilirubínu ≤ ULN a hladina AST > ULN alebo hladina
bilirubínu > 1,0- až 1,5-násobok ULN a akákoľvek hladina AST) nemala žiadny klinicky významný vplyv na FK tremelimumabu. Vplyv stredne závažnej poruchy funkcie pečene (hladina bilirubínu
> 1,5- až 3-násobok ULN a akákoľvek hladina AST) alebo závažnej poruchy funkcie pečene (hladina
bilirubínu > 3-násobok ULN a akákoľvek hladina AST) na FK tremelimumabu nie je známy; nie je možné určiť potenciálnu potrebu úpravy dávky. Avšak, keďže monoklonálne protilátky IgG nie sú primárne eliminované prostredníctvom hepatálnych dráh, neočakáva sa, že zmena funkcie pečene ovplyvní expozíciu tremelimumabu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxikológia u zvierat

V chronickej 6-mesačnej štúdii na makakoch sa liečba tremelimumabom spájala s dávkou súvisiacim
výskytom pretrvávajúcej hnačky a kožnej vyrážky, chrást a otvorených rán, ktoré limitovali dávku. Tieto klinické prejavy sa spájali tiež so zníženou chuťou do jedla a telesnou hmotnosťou
a opuchnutými periférnymi lymfatickými uzlinami. Histopatologické nálezy korelujúce
s pozorovanými klinickými prejavmi zahŕňali reverzibilný chronický zápal slepého čreva a hrubého
čreva, mononukleárnu bunkovú infiltráciu do kože a hyperpláziu v lymfoidných tkanivách.

V slinnej žľaze, pankrease (acinárny), štítnej žľaze, prištítnych telieskach, nadobličkách, srdci, pažeráku, jazyku, periportálnej oblasti pečene, kostrovom svale, prostate, maternici, hypofýze, oku (spojovka, extraokulárne svaly) a choroidálneho plexu mozgu sa pozorovalo od dávky závislé zvýšenie výskytu a závažnosti mononukleárnej bunkovej infiltrácie so zápalom mononukleárnych buniek alebo bez zápalu. V tejto štúdii sa nezistila žiadna hladina NOAEL u zvierat liečených najnižšou dávkou 5 mg/kg/týždeň, ktorá si vyžadovala podpornú liečbu. Táto dávka poskytla na
expozícii založenú bezpečnostnú hranicu 3 pre klinicky relevantnú expozíciu (berúc do úvahy druhový rozdiel v účinku).

Karcinogenita a mutagenita

Karcinogénny a genotoxický potenciál tremelimumabu sa neskúmal.

Reprodukčná toxikológia

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní sa pozorovala mononukleárna bunková infiltrácia do
prostaty a maternice. Keďže štúdie fertility u zvierat sa s tremelimumabom neuskutočnili, klinický význam týchto zistení pre fertilitu nie je známy. V reprodukčných štúdiách sa podávanie

tremelimumabu gravidným makakom počas obdobia organogenézy nespájalo s materskou toxicitou alebo účinkami na spontánne potraty, hmotnosť plodov alebo externé, viscerálne, skeletálne abnormality alebo hmotnosť vybraných fetálnych orgánov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

histidín
monohydrát histidínium-chloridu dihydrát trehalózy
dihydrát edetanu disodného
polysorbát 80
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčnáliekovka

4 roky

Zriedený roztok

Chemická a fyzikálna stabilita v rámci používania sa preukázala počas 28 dní pri teplote 2 °C až 8 °C
a počas 48 hodín pri izbovej teplote (až do 25 °C) od času prípravy.

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania v rámci používania a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a zvyčajne by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C alebo 12 hodín pri izbovej teplote (až do 25 °C), pokiaľ riedenie neprebehlo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

Absencia rastu mikroorganizmov v pripravenom infúznom roztoku sa preukázala počas 28 dní pri teplote 2 °C až 8 °C a počas 48 hodín pri izbovej teplote (až do 25 °C) od času prípravy.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

1,25 ml koncentrátu v 2 ml injekčnej liekovke zo skla typu 1 so zátkou z elastoméru a fialovým odklápacím hliníkovým tesnením obsahujúcej 25 mg tremelimumabu. Veľkosť balenia s 1 injekčnou liekovkou.

15 ml koncentrátu v 20 ml injekčnej liekovke zo skla typu 1 so zátkou z elastoméru a tmavomodrým odklápacím hliníkovým tesnením obsahujúcej 300 mg tremelimumabu. Veľkosť balenia s 1 injekčnou liekovkou.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Príprava roztoku

Tremelimumab AstraZeneca sa dodáva v jednodávkovej injekčnej liekovke a neobsahuje žiadne
konzervačné látky, musí sa preto dodržiavať aseptický postup.

· Liek vizuálne skontrolujte na prítomnosť tuhých častíc a zmenu sfarbenia. Tremelimumab AstraZeneca je číry až slabo opalescenčný, bezfarebný až svetložltý roztok. Injekčnú liekovku vyraďte, ak je roztok zakalený, má zmenenú farbu alebo spozorujete viditeľné častice. Injekčnú liekovku nepretrepávajte.

· Z injekčnej liekovky (injekčných liekoviek) Tremelimumabu AstraZeneca odoberte požadovaný objem a preneste ho do intravenózneho vaku obsahujúceho injekčný roztok chloridu sodného
9 mg/ml (0,9 %) alebo injekčný roztok glukózy 50 mg/ml (5 %). Zriedený roztok premiešajte opatrným prevrátením. Konečná koncentrácia zriedeného roztoku má byť v rozsahu 0,1 mg/ml a 10 mg/ml. Roztok neuchovávajte v mrazničke ani nepretrepávajte.

· Je nevyhnutná opatrnosť na zabezpečenie sterility pripravených roztokov.

· Po odobratí lieku z injekčnej liekovky opätovne neprepichujte injekčnú liekovku.
· Zlikvidujte akýkoľvek nepoužitý podiel, ktorý zostal v injekčnej liekovke. Podávanie

· Infúzny roztok podajte intravenózne počas 60 minút cez intravenóznu súpravu obsahujúcu
sterilný, proteíny málo viažuci, in-line filter s veľkosťou pórov 0,2 alebo 0,22 mikrometrov.

· Nepodávajte súbežne s inými liekmi cez rovnakú infúznu súpravu. Likvidácia
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/22/1712/001 25 mg injekčná liekovka
EU/1/22/1712/002 300 mg injekčná liekovka

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu