TRELEMA 200 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 10x200 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

V závislosti na odpovedi a znášanlivosti môže byť udržiavacia dávka ďalej zvyšovaná v týždňových intervaloch o 50 mg dvakrát denne (100 mg/deň) až na maximálnu odporúčanú dennú dávku 400 mg (200 mg dvakrát denne).

Zahájenie liečby lakózamidom nasycovacou dávkou (počiatočná monoterapia alebo prechod na monoterapiu na liečbu parciálnych záchvatov alebo prídavná terapia na liečbu parciálnych záchvatov alebo prídavná terapia na liečbu primárnych generalizovaných tonicko-klonických záchvatov)
Liečba lakózamidom sa môže začať aj jednorazovou nasycovacou dávkou 200 mg, po ktorej približne o 12 hodín neskôr nasleduje udržiavací dávkovací režim 100 mg dvakrát denne (200 mg/deň).
Následné úpravy dávkovania sa majú uskutočniť v súlade s individuálnou odpoveďou a znášanlivosťou, ako je uvedené vyššie. Nasycovacou dávkou sa môže začať u pacientov v situáciách, kedy lekár určí, že je nevyhnutné rýchlo dosiahnuť rovnovážnu plazmatickú koncentráciu lakózamidu
a terapeutický účinok. Liek sa má podávať pod lekárskym dohľadom s ohľadom na potenciálne zvýšený výskyt závažnej srdcovej arytmie a nežiaducich reakcií na centrálny nervový systém (pozri
časť 4.8). Podávanie nasycovacej dávky sa neskúmalo pri akútnych stavoch, ako je status epilepticus.

Ukončenie liečby
V súlade so súčasnou klinickou praxou, v prípade, že je nutné liečbu lakózamidom ukončiť, odporúča sa dávku znižovať postupne (napr. znižovanie dennej dávky o 200 mg/týždeň).
U pacientov so závažnou srdcovou arytmiou sa musí vykonať klinické zhodnotenie pomeru prínosu a rizika a v prípade potreby sa musí prerušiť liečba lakózamidom.

Osobitné skupiny

Starší ľudia (vo veku nad 65 rokov)
U starších pacientov nie je nutná žiadna redukcia dávky. U starších pacientov je však potrebné brať do úvahy znížený klírens obličiek podmienený vekom spojený so zvýšenými hladinami AUC (pozri
nasledujúci odstavec „Porucha funkcie obličiek“ a časť 5.2). K dispozícii sú iba obmedzené klinické údaje o epilepsii u starších pacientov, hlavne pri dávkach vyšších ako 400 mg/deň (pozri časti 4.4, 4.8
a 5.1).

Porucha funkcie obličiek
U dospelých a pediatrických pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávkovania (CLCR > 30 ml/min). U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50
kg alebo viac a u dospelých pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek sa môže zvážiť nasycovacia dávka 200 mg, pri ďalšej titrácii dávky (> 200 mg denne) sa má však
postupovať opatrne. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLCR ≤30 ml/min) alebo u pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa odporúča maximálna dávka 250 mg denne a pri titrácii dávky sa má
postupovať opatrne. Ak je indikovaná nasycovacia dávka, má sa podať úvodná dávka 100 mg, po ktorej nasleduje dávkovanie 50 mg dvakrát denne v prvom týždni. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg so závažnou poruchou funkcie obličiek (CLCR ≤ 30 ml/min) a u pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa odporúča zníženie maximálnej dávky o 25 %. U všetkých pacientov vyžadujúcich hemodialýzu sa ihneď po skončení hemodialýzy odporúča pridať doplnkovú dávku až do 50 % rozdelenej dennej dávky. U pacientov v poslednom štádiu ochorenia obličiek sa má pri liečbe postupovať opatrne vzhľadom k minimálnej klinickej skúsenosti a kumulácii metabolitu (bez známej farmakologickej aktivity).

Porucha funkcie pečene
U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac a u dospelých pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa odporúča maximálna dávka 300 mg/deň.
U týchto pacientov sa má dávka titrovať opatrne s ohľadom na súčasne sa vyskytujúcu poruchu funkcie obličiek. U dospievajúcich a dospelých s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac sa môže zvážiť podanie nasycovacej dávky 200 mg, pri ďalšej titrácii dávky (> 200 mg denne) sa však má
postupovať opatrne. Na základe údajov u dospelých pacientov sa má maximálna dávka u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg s miernou až stredne závažnou
poruchou funkcie pečene znížiť o 25 %. U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa

farmakokinetika lakózamidu nehodnotila (pozri časť 5.2). Lakózamid sa má podávať dospelým a pediatrickým pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene len za predpokladu, že očakávané prínosy liečby budú prevažovať nad možnými rizikami. Pri dôslednom sledovaní aktivity ochorenia a potenciálnych nežiaducich účinkov pacienta môže byť potrebná úprava dávky.

Pediatrickápopulácia
Lekár má predpísať najvhodnejšiu liekovú formu a silu podľa telesnej hmotnosti a dávky.

 Dospi evaj úci  a det i  s t el esnou hmot nosťou 50 kg alebo  vi ac
Dávkovanie u dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac je rovnaké ako u dospelých (pozri vyššie).

Deti (vo veku  od 4 rokov )  a  dospiev aj úci  s  t el es nou hmot nosťou  ni žšou ako 50  kg
Dávka sa stanoví na základe telesnej hmotnosti. Preto sa odporúča začať liečbu sirupom a podľa potreby prejsť na tablety.

Monoterapia (na liečbu parciálnych záchvatov)
Odporúčaná začiatočná dávka je 2 mg/kg/deň, ktorá sa má zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 4
mg/kg/deň po prvom týždni užívania.
V závislosti od odpovede a znášanlivosti sa môže udržiavacia dávka ďalej zvyšovať v týždenných intervaloch o 2 mg/kg/deň. Dávka sa má postupne zvyšovať, až kým sa nedosiahne optimálna odpoveď. U detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 40 kg sa odporúča maximálna dávka najviac 12 mg/kg/deň. U detí s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 40 kg do menej ako 50 kg sa odporúča maximálna dávka 10 mg/kg/deň.

V nasledujúcej tabuľke je zhrnuté odporúčané dávkovanie pri monoterapii u detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg.

Začiatočná dávka	2 mg/kg/deň
Jednorazová nasycovacia dávka	Neodporúča sa
Titrácia (postupné zvyšovanie)	2 mg/kg/deň každý týždeň
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov < 40 kg	až do 12 mg/kg/deň
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov ≥ 40 kg až < 50 kg	až do 10 mg/kg/deň

Prídavná liečba (na liečbu parciálnych záchvatov alebo na liečbu primárnych generalizovaných
tonicko-klonických záchvatov)
Odporúčaná začiatočná dávka je 2 mg/kg/deň, ktorá sa má zvýšiť na iniciálnu terapeutickú dávku 4
mg/kg/deň po prvom týždni užívania.
V závislosti od odpovede a znášanlivosti sa môže udržiavacia dávka ďalej zvyšovať v týždenných intervaloch o 2 mg/kg/deň. Dávka sa má postupne upravovať, až kým sa nedosiahne optimálna odpoveď. Z dôvodu zvýšeného klírensu v porovnaní s dospelými sa u detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 20 kg odporúča maximálna dávka až do 12 mg/kg/deň. U detí s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 20 kg do menej ako 30 kg sa odporúča maximálna dávka 10 mg/kg/deň a u detí s telesnou hmotnosťou v rozmedzí od 30 kg do menej ako 50 kg sa odporúča maximálna dávka 8 mg/kg/deň,
hoci v otvorených štúdiách (pozri časti 4.8 a 5.2) sa u malého počtu týchto detí použila dávka až do 12
mg/kg/deň.

V nasledujúcej tabuľke je zhrnuté odporúčané dávkovanie pri prídavnej liečbe u detí a dospievajúcich s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg.

Začiatočná dávka	2 mg/kg/deň
Jednorazová nasycovacia dávka	Neodporúča sa
Titrácia (postupné zvyšovanie)	2 mg/kg/deň každý týždeň

Maximálna odporúčaná dávka u pacientov < 20 kg	až do 12 mg/kg/deň
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov ≥ 20 kg až < 30 kg	až do 10 mg/kg/deň
Maximálna odporúčaná dávka u pacientov ≥ 30 kg až < 50 kg	až do 8 mg/kg/deň

N asycovacia dávka
Podávanie nasycovacej dávky sa u detí neskúmalo. U dospievajúcich a detí s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa neodporúča použitie nasycovacej dávky.

 Det i  ml adši e ako 4 roky
Bezpečnosť a účinnosť používania lakózamidu u detí vo veku menej ako 4 roky sa doteraz
nestanovila. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsobpodávania
Perorálne použitie.
Lakózamid sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Známa atrioventrikulárna (AV) blokáda II. alebo III. stupňa.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Samovražednépredstavyasprávanie
U pacientov liečených antiepileptikami pre rôzne indikácie boli hlásené prípady samovražedných myšlienok a správania. Meta-analýza randomizovaných, placebom kontrolovaných skúšaní s antiepileptikami preukázala mierne zvýšené riziko samovražedných myšlienok a správania. Mechanizmus vzniku tohto rizika nie je známy a dostupné údaje nevylučujú možnosť zvýšeného rizika ani pre lakózamid. Z tohto dôvodu sa majú u pacientov sledovať prejavy samovražedných myšlienok a správania, prípadne sa má zvoliť vhodná liečba. Pacientom (a ich opatrovateľom) sa má odporučiť,
aby v prípade, že sa u nich objavia prejavy samovražedných myšlienok alebo správania, okamžite vyhľadali lekársku pomoc (pozri časť 4.8).

Rytmusavodivosťsrdca
V klinických skúšaniach s lakózamidom bolo pozorované od dávky závislé predĺženie PR intervalu. Lakózamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov s už existujúcimi proarytmickými stavmi, ako napríklad pacienti so známymi poruchami vodivosti srdca alebo so závažným ochorením srdca (napr. ischémia/infarkt myokardu, zlyhanie srdca, štrukturálne ochorenie srdca alebo srdcová sodíková kanálopatia) alebo pacienti liečení liekmi ovplyvňujúcimi vodivosť srdca vrátane antiarytmík a antiepileptík blokujúcich sodíkové kanály (pozri časť 4.5), ako aj u starších pacientov.
U týchto pacientov sa má zvážiť EKG vyšetrenie pred zvýšením dávky lakózamidu nad 400 mg/deň a potom, keď sa lakózamid vytitruje do rovnovážneho stavu.

V placebom kontrolovaných skúšaniach s lakózamidom u pacientov s epilepsiou sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených skúšaniach s epilepsiou a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

V skúsenostiach po uvedení lieku na trh sa zaznamenala AV blokáda (vrátane druhého alebo vyššieho stupňa AV blokády). U pacientov s proarytmickými stavmi bola hlásená ventrikulárna tachyarytmia.
V zriedkavých prípadoch tieto udalosti viedli k asystole, zástave srdca a úmrtiu u pacientov s už existujúcimi proarytmickými stavmi.

Pacienti majú vedieť o príznakoch srdcovej arytmie (napr. pomalý, rýchly alebo nepravidelný pulz, palpitácie, dýchavičnosť, pocit točenia hlavy, mdloba). Pacientom sa má odporučiť, aby v prípade výskytu týchto príznakov, ihneď vyhľadali lekársku pomoc.

Závrat
Liečba lakózamidom môže spôsobovať závraty, ktoré môžu mať za následok väčší výskyt náhodných poranení alebo pádov. Je preto nevyhnutné pacientom poradiť, aby boli opatrní, pokým nie sú
oboznámení s možnými účinkami tohto lieku (pozri časť 4.8).

Možnénovéprepuknutiealebozhoršeniemyoklonickýchzáchvatov
U dospelých aj pediatrických pacientov s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými
záchvatmi (PGTKZ) bolo hlásené nové prepuknutie alebo zhoršenie myoklonických záchvatov, najmä počas titrácie. U pacientov s viacerými druhmi záchvatov sa má pozorovaný prínos z regulácie
jedného druhu záchvatu hodnotiť vzhľadom na pozorované zhoršenie iného druhu záchvatu.

Možnéelektroklinickézhoršeniešpecifickýchepileptickýchsyndrómovudetí
Bezpečnosť a účinnosť používania lakózamidu u pediatrických pacientov s príznakmi epilepsie, u ktorých môžu koexistovať generalizované a fokálne záchvaty, sa nestanovila.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lakózamid sa má používať s opatrnosťou u pacientov liečených liekmi so známym vplyvom na predĺženie PR intervalu (vrátane antiepileptík blokujúcich sodíkové kanály) a u pacientov liečených antiarytmikami. Avšak, analýza podskupín pacientov z klinických štúdií nezistila zvýšený rozsah predĺženia PR intervalu u pacientov súčasne užívajúcich karbamazepín alebo lamotrigín.

Údajein vitro
Údaje vo všeobecnosti naznačujú, že lakózamid má nízky potenciál pre interakcie. Štúdie in vitro ukazujú, že lakózamid v plazmatických koncentráciách pozorovaných pri klinických skúšaniach neindukoval enzýmy CYP1A2, CYP2B6, a CYP2C9 neinhiboval enzýmy CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 a CYP2E1. Štúdia in vitro ukázala, že lakózamid nie je v tenkom čreve prenášaný prostredníctvom P- glykoproteínu. In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetylmetabolitu.

Údaje in vivo
Lakózamid v klinicky významnej miere neinhibuje ani neindukuje CYP2C19 a CYP3A4. Lakózamid
neovplyvňoval AUC midazolamu (metabolizovaného CYP3A4, lakózamid podávaný v dávke 200 mg dvakrát denne), avšak Cmax midazolamu sa mierne zvýšilo (30 %). Lakózamid neovplyvňoval farmakokinetiku omeprazolu (metabolizovaného CYP2C19 a CYP3A4, lakózamid podávaný v dávke
300 mg dvakrát denne).
Inhibítor CYP2C19 omeprazol (40 mg raz denne) nespôsobil klinicky významnú zmenu v expozícii
lakózamidu. Preto sa nepredpokladá, že by stredne silné inhibítory CYP2C19 ovplyvňovali systémovú expozíciu lakózamidu v klinicky významnej miere.
Opatrnosť sa odporúča pri súbežnej liečbe so silnými inhibítormi CYP2C9 (napr. flukonazolom) a
CYP3A4 (napr. itrakonazolom, ketokonazolom, ritonavirom, klaritromycínom), ktorá môže viesť k zvýšenej systémovej expozícii lakózamidu. Takéto interakcie sa nestanovili in vivo, sú však možné na základe in vitro údajov.

Silné induktory enzýmov ako je rifampicín alebo ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) môžu stredne znižovať systémovú expozíciu lakózamidu. Vzhľadom na to je pri zahájení alebo ukončení liečby s týmito induktormi enzýmov potrebná opatrnosť.

Antiepileptiká
V klinických štúdiách liekových interakcií lakózamid nemal významný vplyv na plazmatické koncentrácie karbamazepínu a kyseliny valproovej. Plazmatické koncentrácie lakózamidu neboli
ovplyvnené karbamazepínom ani kyselinou valproovou. Na základe populačných farmakokinetických
analýz v rôznych vekových skupinách sa odhaduje, že súbežná liečba s inými antiepileptikami

známymi ako induktory enzýmov (karbamazepín, fenytoín, fenobarbital v rozličných dávkach) znížila celkovú systémovú expozíciu lakózamidu o 25 % u dospelých a o 17 % u pediatrických pacientov.

Perorálnekontraceptíva
V štúdiách liekových interakcií nebola preukázaná žiadna klinicky relevantná interakcia medzi lakózamidom a perorálnymi kontraceptívami etinylestradiolom a levonorgestrelom. Koncentrácie progesterónu taktiež neboli ovplyvnené pri súčasnom užívaní týchto liekov.

Iné
Štúdie zamerané na liekové interakcie ukázali, že lakózamid nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku digoxínu. Takisto neboli zaznamenané žiadne klinicky významné interakcie medzi lakózamidom a metformínom.
Súčasné podávanie warfarínu s lakózamidom nemá za následok klinicky významnú zmenu vo farmakokinetike ani farmakodynamike warfarínu.
Hoci nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje o interakcii lakózamidu s alkoholom,
farmakodynamický účinok nemožno vylúčiť.
Schopnosť lakózamidu viazať sa na plazmatické proteíny je nižšia ako 15 %. Z tohto dôvodu sú klinicky závažné interakcie s inými liekmi, pokiaľ ide o schopnosť viazať sa na plazmatické proteíny,
považované za nepravdepodobné.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Všeobecné riziká vo vzťahu k epilepsii a antiepileptikám
U všetkých antiepileptík sa preukázalo, že u detí matiek liečených na epilepsiu bola prevalencia vrodených porúch 2 až 3 krát vyššia ako hodnota približne 3 % v bežnej populácii. V skupine liečených pacientok bol zaznamenaný nárast vrodených porúch pri polyterapii, avšak miera do akej bol daný stav vyvolaný ochorením a/alebo liečbou nebola objasnená.
Efektívna antiepileptická liečba navyše nesmie byť prerušená vzhľadom na to, že zhoršenie ochorenia
predstavuje ohrozenie pre matku aj pre plod.

Riziká spojené s lakózamidom
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití lakózamidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne teratogénne účinky u potkanov ani u králikov, avšak embryotoxicita bola zistená u
potkanov a králikov v maternálnych toxických dávkach (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
Lakózamid sa má počas gravidity užívať iba v nevyhnutných prípadoch (ak prospech pre matku jednoznačne prevyšuje riziká pre plod). Ak sa žena rozhodne otehotnieť, má sa užívanie tohto lieku opätovne dôkladne prehodnotiť.

Dojčenie
Lakózamid prestupuje do ľudského materského mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat sa nedá vylúčiť. Odporúča sa dojčenie počas užívania lakózamidu prerušiť.

Fertilita
U potkanov pri dávkach vyvolávajúcich plazmatické expozície (AUC) až do približne dvojnásobku plazmatickej AUC u ľudí pri maximálnej odporúčanej dávke (maximum recommended human dose –
MRHD) sa nepozorovali žiadne nežiaduce reakcie na mužskú ani ženskú fertilitu alebo reprodukciu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lakózamid má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri liečbe
lakózamidom sa vyskytli závraty alebo rozostrené videnie.
Vzhľadom na to majú byť pacienti upozornení, aby neviedli motorové vozidlá ani neobsluhovali iné potenciálne nebezpečné stroje, až pokým sa sami nezoznámia s vplyvom, aký môže mať lakózamid na
ich schopnosť vykonávať tieto činnosti.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Na základe analýzy združených placebom kontrolovaných klinických skúšaní s prídavnou liečbou u
1308 pacientov s parciálnymi záchvatmi, celkovo sa u 61,9 % pacientov randomizovaných na lakózamid a u 35,2 % pacientov randomizovaných na placebo prejavila aspoň jedna nežiaduca reakcia. Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie (≥ 10 %) v súvislosti s liečbou lakózamidom boli závraty, bolesti hlavy, nevoľnosť a diplopia. Intenzita týchto nežiaducich reakcií bola prevažne ľahká až stredná. Niektoré záviseli od dávky a mohli by byť zmiernené znížením dávky. Incidencia a závažnosť nežiaducich reakcií centrálneho nervového systému (CNS) a gastrointestinálnych (GI) nežiaducich reakcií obvykle po čase poklesla.
Vo všetkých týchto kontrolovaných skúšaniach bola miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich reakcií 12,2 % u pacientov randomizovaných na lakózamid a 1,6 % u pacientov randomizovaných na
placebo. Najčastejšie sa vyskytujúcou nežiaducou reakciou, ktorá mala za následok prerušenie liečby
lakózamidom, boli závraty.
Výskyt CNS nežiaducich reakcií, ako je závrat, môže byť vyšší po nasycovacej dávke.

Na základe analýzy údajov non-inferiórneho klinického skúšania monoterapie porovnávajúcej lakózamid s karbamazepínom s kontrolovaným uvoľňovaním (CR, controlled release) boli najčastejšie hlásené nežiaduce účinky lakózamidu (≥ 10 %) bolesti hlavy a závraty. Miera prerušenia liečby z dôvodu nežiaducich účinkov bola u pacientov liečených lakózamidom 10,6 %, u pacientov liečených karbamazepínom CR 15,6 %.

Profil bezpečnosti lakózamidu hlásený v rámci štúdie uskutočnenej u pacientov vo veku od 4 rokov a
starších s idiopatickou generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko-
klonickými záchvatmi (PGTKZ) zodpovedal profilu bezpečnosti hlásenému súhrnne v rámci placebom kontrolovaných klinických štúdií pri parciálnych záchvatoch. Ďalšími nežiaducimi reakciami
hlásenými u pacientov s PGTKZ boli myoklonická epilepsia (2,5 % v skupine užívajúcej lakózamid a 0 % v skupine užívajúcej placebo) a ataxia (3,3 % v skupine užívajúcej lakózamid a 0 % v skupine
užívajúcej placebo). Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli závrat a somnolencia.
Najčastejšími nežiaducimi reakciami, pre ktoré sa musela prerušiť liečba lakózamidom, boli závraty
a suicidálna ideácia. Miera prerušenia liečby pre nežiaduce reakcie bola 9,1 % v skupine užívajúcej
lakózamid a 4,1 % v skupine užívajúcej placebo.

Zoznamnežiaducichreakciízoradenýchdotabuľky
Nižšie uvedená tabuľka zobrazuje frekvencie nežiaducich reakcií, ktoré boli zaznamenané v
klinických skúšaniach a po uvedení lieku na trh. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥
1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej
závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému				Agranulocytóza(1)
Poruchy imunitného systému			Lieková hypersenzitivita(1)	Lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi (DRESS, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) (1,2)
Psychické poruchy		Depresia Stav zmätenosti Insomnia(1)	Agresivita Agitácia(1) Euforická nálada (1)

T rieda orgánových systémov	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	N eznáme
			Psychotická porucha(1) Pokus o samovraždu(1) Samovražedná predstava Halucinácia(1)
Poruchy nervového systému	Závraty Bolesti hlavy	Myoklonické záchvaty(3) Ataxia Poruchy rovnováhy, Poruchy pamäti Poruchy kognitívnych funkcií Somnolencia Tremor Nystagmus Hypestézia Dyzartria Porucha pozornosti Parestézia	Synkopa(2) Poruchy koordinácie Dyskinéza	Kŕče(3)
Poruchy oka	Diplopia	Rozostrené videnie
Poruchy ucha a l abyrintu		Vertigo Tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Atrioventrikulárna blokáda(1,2) Bradykardia(1,2) Atriálna fibrilácia(1,2) Atriálny flutter(1,2)	Ventrikulárna tachyarytmia(1)
Poruchy gastrointestinálneho t raktu	Nevoľnosť	Vracanie Zápcha Flatulencia Dyspepsia Sucho v ústach Hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest			Abnormálne testy pečeňovej funkcie(2) Zvýšenie hodnôt pečeňových enzýmov (> 2x ULN)(1)
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Pruritus Vyrážka(1)	Angioedém(1) Urtikária(1)	Stevensov- Johnsonov syndróm(1) Toxická epidermálna nekrolýza(1)

T rieda orgánových systémov	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	N eznáme
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Svalové spazmy
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania		Poruchy chôdze Asténia Únava Podráždenie Pocit opitosti Bolesť v mieste vpichu a nepohodlie(3) Podráždenie(3)
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu		Pády Lacerácia kože Pomliaždenina
(1) Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh. (2) Pozri popis vybraných nežiaducich reakcií. (3) Hlásené v štúdiách PGTKZ.

Popis vy braných nežiaducich reakcií
Užívanie lakózamidu je spojené s predĺžením PR intervalu v závislosti na dávke. Môžu sa objaviť aj nežiaduce reakcie súvisiace s predĺžením PR intervalu (napr. atrioventrikulárny blok, synkopa, bradykardia). U epileptických pacientov v adjuvantných klinických skúšaniach je incidencia hláseného AV bloku prvého stupňa menej častá, 0,7 %, 0 %, 0,5 % a 0 % u lakózamidu 200 mg, 400 mg, 600 mg alebo placeba, v tomto poradí. V týchto štúdiách nebol zaznamenaný druhý alebo vyšší stupeň AV bloku. Po uvedení lieku na trh sa však zaznamenali prípady druhého a tretieho stupňa AV bloku súvisiace s liečbou lakózamidom. V klinickom skúšaní monoterapie porovnávajúcej lakózamid s karbamazepínom CR, bol rozsah predĺženia PR intervalu medzi lakózamidom a karbamazepínom porovnateľný.
Incidencia synkopy hlásená zo súhrnných klinických skúšaní prídavnej liečby je menej častá a nelíši sa u epileptických pacientov (n=944) liečených lakózamidom (0,1 %) a epileptických pacientov (n=364)
liečených placebom (0,3 %). V klinickom skúšaní monoterapie porovnávajúcej lakózamid s
karbamazepínom CR bola hlásená synkopa u 7/444 (1,6 %) pacientov liečených lakózamidom a u
1/442 (0,2 %) pacientov liečených karbamazepínom CR.
V krátkodobých klinických skúšaniach sa nezaznamenala atriálna fibrilácia ani flutter; obidve sa však zaznamenali v nezaslepených skúšaniach s epilepsiou a v skúsenostiach po uvedení lieku na trh.

Abnormality laboratórnych vyšetrení
V placebom kontrolovaných skúšaniach s lakózamidom u dospelých pacientov s parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali súbežne 1 až 3 antiepileptiká, sa pozorovali abnormality testov funkcie
pečene. U 0,7 % (7/935) pacientov liečených lakózamidom a u 0 % (0/356) pacientov s placebom sa
vyskytovalo zvýšenie ALT na ≥ 3x ULN.

Multiorgánové hypersenzitívne reakcie
U pacientov liečených niektorými antiepileptikami sa zaznamenali multiorgánové hypersenzitívne reakcie (tiež známe ako lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi, Drug Reaction with
Eosinophilia and Systemic Symptoms - DRESS). Tieto reakcie sa prejavujú rôzne, zvyčajne sa však
prejavujú horúčkou a vyrážkou a môžu byť spojené s postihnutím rozličných orgánových systémov. Pri podozrení na multiorgánovú hypersenzitívnu reakciu sa má lakózamid vysadiť.

Pediatrickápopulácia
Profil bezpečnosti lakózamidu v placebom kontrolovaných (podrobnosti štúdie pozri v časti 5.1) a v
otvorených štúdiách (n = 408) prídavnej liečby u detí vo veku od 4 rokov s parciálnymi záchvatmi

zodpovedal profilu bezpečnosti, ktorý sa pozoroval u dospelých, aj keď sa zvýšila frekvencia niektorých nežiaducich reakcií (somnolencia, vracanie a kŕče) a boli hlásené ďalšie nežiaduce reakcie (nazofaryngitída,
pyrexia, faryngitída, znížená chuť do jedla, letargia a abnormálne správanie) u pediatrických pacientov: nazofaryngitída (15,7 %), vracanie (14,7 %), somnolencia (14,0 %), závraty (13,5 %),
pyrexia (13,0 %), kŕče (7,8 %), znížená chuť do jedla (5,9 %), faryngitída (4,7 %), letargia (2,7 %) a
abnormálne správanie (1,7 %).
Celkovo u 67,8 % pacientov randomizovaných pre užívanie lakózamidu a u 58,1 % pacientov
randomizovaných pre užívanie placeba bola hlásená najmenej 1 nežiaduca reakcia.
Správanie, kognitívne a emocionálne funkcie boli merané podľa dotazníkov Achenbach CBCL a BRIEF, ktoré sa používali pri východiskovom stave a počas štúdií a boli prevažne stabilné v priebehu skúšaní.

Populáciastaršíchľudí
V štúdii monoterapie porovnávajúcej lakózamid s karbamazepínom CR sa typy nežiaducich účinkov vo vzťahu k lakózamidu u starších pacientov (≥ 65 rokov) javili ako podobné s tými, ktoré boli pozorované u pacientov mladších ako 65 rokov. U starších pacientov však bol v porovnaní s mladšími dospelými pacientmi pozorovaný vyšší výskyt (rozdiel ≥ 5 %) pádov, hnačky a tremoru. Najčastejším kardiálnym nežiaducim účinkom, ktorý bol pozorovaný u starších pacientov v porovnaní s mladšou dospelou populáciou, bola AV blokáda prvého stupňa. To bolo pre lakózamid hlásené u 4,8 % (3/62) starších pacientov v porovnaní s 1,6 % (6/382) u mladších dospelých pacientov. Miera prerušenia liečby v dôsledku nežiaducich udalostí bola pozorovaná pre lakózamid u 21,0 % (13/62) starších pacientov oproti 9,2 % (35/382) u mladších dospelých pacientov. Tieto rozdiely medzi staršími a mladšími dospelými pacientmi boli podobné ako tie, ktoré boli pozorované v aktívnej porovnávacej skupine.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Príznaky pozorované po náhodnom alebo úmyselnom predávkovaní lakózamidom primárne súvisia s
CNS a gastrointestinálnym systémom.
• Typy nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli u pacientov vystavených dávkam nad 400 mg až do 800 mg neboli klinicky odlišné od tých, ktoré sa vyskytli u pacientov užívajúcich odporúčané dávky lakózamidu.
• Reakcie hlásené po podaní viac ako 800 mg sú závrat, nauzea, vracanie, záchvaty (generalizované
tonicko-klonické záchvaty, status epilepticus). Boli tiež pozorované poruchy srdcového prevodu, šok a kóma. Po akútnom jednorazovom predávkovaní dávkou niekoľko gramov lakózamidu boli u pacientov
hlásené úmrtia.

Liečba
Na predávkovanie lakózamidom neexistuje špecifické antidotum. Liečba predávkovania lakózamidom
má zahŕňať všeobecné podporné opatrenia a môže zahŕňať hemodialýzu, ak je to potrebné (pozri časť
5.2).

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptiká, iné antiepileptiká, ATC kód: N03AX18

Mechanizmusúčinku
Liečivo, lakózamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoxypropiónamid) je funkcionalizovanou
aminokyselinou.
Presný mechanizmus, pomocou ktorého lakózamid uplatňuje svoj antiepileptický účinok u ľudí, nebol úplne objasnený. Elektrofyziologické skúšania in vitro preukázali, že lakózamid selektívne zosilňuje pomalú inaktiváciu napäťovo riadených sodíkových kanálov, čo vedie ku stabilizácii hyperexcitabilných membrán neurónov.

Farmakodynamickéúčinky
Lakózamid pôsobí protektívne proti širokému rozsahu parciálnych a primárne generalizovaných záchvatov modelovaných na zvieratách a odďaľuje ich nástup.
Lakózamid v kombinácii s levetiracetamom, karbamazepínom, fenytoínom, valproátom, lamotrigínom, topiramátom alebo gabapentínom preukázal pri predklinických experimentoch
synergické alebo aditívne antikonvulzívne účinky.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť(parciálnezáchvaty)Dospelápopulácia

Monoterapia
Účinnosť lakózamidu v monoterapii bola stanovená na základe dvojito zaslepeného non-inferiórneho porovnania s karbamazepínom CR pri paralelnom usporiadaní skupín u 886 pacientov vo veku 16
rokov alebo starších, u ktorých bola novo alebo nedávno diagnostikovaná epilepsia. Pacienti museli
vykazovať nevyprovokované parciálne záchvaty so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1 na liečbu karbamazepínom CR a lakózamidom vo forme tabliet.
Dávkovanie bolo založené na odpovedi na dávku a pohybovalo sa v rozmedzí od 400 do 1200 mg/deň
pre karbamazepín CR a od 200 do 600 mg/deň pre lakózamid. Liečba trvala až 121 týždňov v závislosti od odpovede.
Odhadovaná frekvencia stavu bez záchvatov bola po 6 mesiacoch 89,8 % u pacientov liečených
lakózamidom a 91,1 % u pacientov liečených karbamazepínom CR, za použitia analýzy prežitia podľa Kaplana-Meiera. Adjustovaný absolútny rozdiel medzi obidvomi spôsobmi liečby bol -1,3 % (95 % CI: -5,5; 2,8). Odhady frekvencie stavu bez záchvatov po 12 mesiacoch podľa Kaplana-Meiera boli
77,8 % pre pacientov liečených lakózamidom a 82,7 % pre pacientov liečených karbamazepínom CR. Frekvencie stavu bez záchvatov po 6 mesiacoch u starších pacientov vo veku 65 rokov a starších (62
pacientov s lakózamidom, 57 pacientov s karbamazepínom CR) boli podobné u obidvoch liečebných skupín. Frekvencie boli tiež podobné frekvenciám pozorovaným u celkovej populácie. U staršej'
populácie bola udržiavacia dávka lakózamidu 200 mg/deň u 55 pacientov (88,7 %), 400 mg/deň u 6
pacientov (9,7 %) a u 1 pacienta bola dávka zvýšená na viac ako 400 mg/deň (1,6 %).

Prechod na monoterapiu
Účinnosť a bezpečnosť lakózamidu pri prechode na monoterapiu bola hodnotená v dávnejšom
kontrolovanom, multicentrickom, dvojito zaslepenom randomizovanom skúšaní. 425 pacientov vo veku 16 až 70 rokov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, ktorí užívali stabilnú dávku 1 alebo 2 registrovaných antiepileptík, bolo v tejto štúdii randomizovaných na prechod na monoterapiu lakózamidom (buď v dávke 400 mg/deň alebo v dávke 300 mg/deň v pomere 3:1). U liečených pacientov, ktorí dokončili titráciu, a u ktorých sa začalo vysadzovanie antiepileptík (284 a 99 v danom poradí), bola monoterapia dosiahnutá u 71,5 % a u 70,7 % pacientov v danom poradí po 57 - 105
dňoch (priemer 71 dní), počas cielenej doby sledovania 70 dní.

Prídavná liečba
Účinnosť lakózamidu ako prídavnej liečby v odporúčaných dávkach (200 mg/deň, 400 mg/deň) bola podložená 3 multicentrickými, randomizovanými, placebom kontrolovanými klinickými skúšaniami s

12-týždňovou udržiavacou periódou. Lakózamid v dávke 600 mg/deň sa ukázal byť účinný v kontrolovaných skúšaniach prídavnej liečby, aj keď účinnosť bola porovnateľná s dávkou 400 mg/deň a pacienti horšie tolerovali túto dávku vzhľadom k CNS a gastrointestinálnym nežiaducim reakciám. Vzhľadom na to sa dávka 600 mg/deň neodporúča. Maximálna odporúčaná dávka je 400 mg/deň. Tieto klinické skúšania, zahrňujúce 1308 pacientov s priemerne 23-ročnou anamnézou parciálnych záchvatov, boli navrhnuté s cieľom hodnotiť účinnosť a bezpečnosť lakózamidu pri jeho súčasnom podávaní s 1 – 3 antiepileptickými liekmi u pacientov s nekontrolovanými parciálnymi záchvatmi, so sekundárnou generalizáciou alebo bez nej. Celkový počet pacientov s 50 % znížením frekvencie záchvatov bol 23 %, 34 % a 40 % pre placebo, lakózamid 200 mg/deň a lakózamid 400 mg/deň.

Farmakokinetika a bezpečnosť jednorazovej nasycovacej dávky intravenózneho lakózamidu boli stanovené v multicentrickej, nezaslepenej štúdii navrhnutej na posúdenie bezpečnosti a znášanlivosti rýchleho nasadenia lakózamidu jednorazovou intravenóznou nasycovacou dávkou (vrátane 200 mg), po ktorej nasleduje perorálne dávkovanie dvakrát denne (ekvivalentné intravenóznej dávke) ako prídavnej liečby u dospelých osôb vo veku 16 až 60 rokov s parciálnymi záchvatmi.

Pediatrickápopulácia
U detí vo veku od 4 rokov je klinický prejav parciálnych záchvatov podobný ako u dospelých. Účinnosť používania lakózamidu u detí vo veku 4 rokov a viac sa vyvodzovala z údajov u dospievajúcich a dospelých s parciálnymi záchvatmi, u ktorých sa očakávala podobná odpoveď za predpokladu, že sa upravila pediatrická dávka (pozri časť 4.2) a preukázala sa bezpečnosť (pozri časť
4.8).
Účinnosť podloženú vyššie uvedeným princípom extrapolácie potvrdila dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia. Táto štúdia pozostávala z 8-týždňového východiskového obdobia, po ktorom nasledovalo 6-týždňové obdobie titrácie. Pacienti, ktorí spĺňali podmienky, užívajúci stabilnú dávku 1 až ≤ 3 antiepileptík, u ktorých sa napriek tomu vyskytli najmenej 2 parciálne záchvaty počas 4 týždňov pred skríningom s fázou bez výskytu záchvatu trvajúcou najviac 21 dní v 8-týždňovom období pred vstupom do východiskového obdobia, boli randomizovaní pre užívanie placeba (n = 172) alebo lakózamidu (n = 171).
Podávanie dávok sa začalo dávkou 2 mg/kg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo dávkou 100 mg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac v 2 rozdelených dávkach. Počas obdobia titrácie sa dávky lakózamidu upravili zvyšovaním po 1 alebo 2 mg/kg/deň u jedincov s telesnou hmotnosťou menej ako 50 kg alebo 50 alebo 100 mg/deň u jedincov s telesnou
hmotnosťou 50 kg alebo viac v týždenných intervaloch s cieľom dosiahnuť cieľové rozmedzie dávok v udržiavacom období.
Jedinci museli dosiahnuť minimálnu cieľovú dávku vo svojej kategórii telesnej hmotnosti počas
záverečných 3 dní obdobia titrácie, aby spĺňali podmienky pre vstup do 10-týždňového udržiavacieho obdobia. Jedinci mali užívať stabilnú dávku lakózamidu počas celého udržiavacieho obdobia, alebo boli vylúčení a vstúpili do obdobia so zaslepeným postupným znižovaním dávky.
Štatisticky významné (p = 0,0003) a klinicky relevantné zníženie frekvencie parciálnych záchvatov za 28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie bolo pozorované u skupiny užívajúcej
lakózamid a placebo. Percentuálne zníženie oproti placebu na základe analýzy kovariancie
bolo 31,72 % (95 % interval spoľahlivosti: 16,342; 44,277).
Celkovo bol podiel jedincov najmenej s 50 % znížením frekvencie parciálnych záchvatov za 28 dní od východiskového stavu po udržiavacie obdobie 52,9 % v skupine užívajúcej lakózamid v porovnaní
s 33,3 % v skupine užívajúcej placebo.
Podľa kvality života hodnotenej na základe dotazníka na zistenie kvality života u pediatrických pacientov (Pediatric Quality of Life Inventory) mali jedinci v skupine užívajúcej lakózamid aj v skupine užívajúcej placebo podobnú a stabilnú kvalitu života spojenú so zdravím (health-related quality of life) počas celého obdobia liečby.

Klinická účinnosťabezpečnosť(primárnegeneralizovanétonicko-klonickézáchvaty)

Účinnosť lakózamidu ako prídavnej terapie u pacientov vo veku od 4 rokov a starších s idiopatickou
generalizovanou epilepsiou s primárnymi generalizovanými tonicko-klonickými záchvatmi (PGTKZ) bola stanovená v 24-týždňovej, dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom kontrolovanej, multicentrickej klinickej štúdii v paralelných skupinách. Štúdia pozostávala z 12-týždňového obdobia

východiskovej anamnézy, zo 4-týždňového prospektívneho východiskového obdobia a z 24- týždňového obdobia liečby (ktoré zahŕňalo 6-týždňové obdobie titrácie a 18-týždňové udržiavacie obdobie). Pacienti spĺňajúci podmienky, ktorí užívali stabilnú dávku 1 až 3 antiepileptík, u ktorých sa vyskytli najmenej 3 zdokumentované PGTKZ počas 16-týždňového kombinovaného východiskového obdobia, boli randomizovaní v pomere 1 k 1 pre užívanie lakózamidu alebo placeba (pacienti v celom súbore analýz: lakózamid n = 118, placebo n = 121; z toho 8 pacienti vo veku od ≥ 4 do < 12 rokov a
16 pacienti vo veku od ≥ 12 do < 18 rokov boli liečení lakózamidom, a 9 a 16 pacienti v uvedenom
poradí boli liečení placebom).
U pacientov sa vykonala titrácia až po dosiahnutie cieľovej dávky udržiavacieho obdobia, a to 12
mg/kg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou menej ako 30 kg, 8 mg/kg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou od 30 do menej ako 50 kg, alebo 400 mg/deň u pacientov s telesnou hmotnosťou najmenej 50 kg.

Premenná účinnosti Parameter	Placebo N=121	Lakózamid N=118
Dĺžka času po druhý PGTKZ
Medián (dni)	77.0	-
95% IS	49.0, 128.0	-
Lakózamid – Placebo
Pomer rizika	0.540
95% IS	0.377, 0.774
p-hodnota	< 0.001
Bez záchvatov
Stratifikovaný odhad podľa Kaplana- Meiera (%)	17.2	31.3
95% IS	10.4, 24.0	22.8, 39.9
Lakózamid – Placebo	14.1
95% IS	3.2, 25.1
p-hodnota	0.011

Poznámka: V skupine užívajúcej lakózamid nebolo možné odhadnúť medián dĺžky času po druhý
PGTKZ metódou podľa Kaplana-Meiera, pretože u ˃ 50% pacientov sa nevyskytol druhý PGTKZ do
166. dňa.

Zistenia u pediatrickej podskupine zodpovedali výsledkom u celkovej populácie pri primárnych, sekundárnych a iných ukazovateľoch účinnosti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Lakózamid sa rýchlo a kompletne vstrebáva po perorálnom podaní. Biologická dostupnosť lakózamidu vo forme tabliet je približne 100 %. Po perorálnom podaní dochádza k prudkému nárastu plazmatických koncentrácii nezmeneného lakózamidu, pričom Cmax sa dosahuje približne 0,5 až 4 hodiny po podaní dávky. Trelema tablety a perorálny sirup sú bioekvivalentné. Príjem potravy nemá vplyv na rýchlosť a mieru absorpcie.

Distribúcia
Distribučný objem je približne 0,6 l/kg. Lakózamid sa viaže na bielkoviny plazmy v množstve menšom ako 15 %.

B i otransformácia
95 % dávky sa vylučuje močom ako lakózamid alebo v podobe metabolitov. Metabolizmus lakózamidu nebol kompletne popísaný.
Hlavnou látkou vylúčenou močom je nezmenený lakózamid (približne 40 % dávky) a jeho O-desmetyl
metabolit (menej ako 30 %).
Polárna frakcia považovaná za deriváty serínu zodpovedá asi 20 % množstva v moči, ale u niektorých pacientov bola zistená v plazme iba v malých množstvách (0 – 2 %). V moči boli dokázané aj menšie
množstvá (0,5 – 2 %) ďalších metabolitov.
In vitro údaje ukazujú, že CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 sú schopné katalyzovať tvorbu O-desmetyl metabolitu, in vivo sa však hlavný prispievajúci izoenzým nepotvrdil. Nebol pozorovaný žiadny
klinicky významný rozdiel v hladinách lakózamidu pri porovnaní jeho farmakokinetických parametrov
u extenzívne metabolizujúcich subjektov (EM z angl. extensive metabolisers, s funkčným CYP2C19)
a slabo metabolizujúcich subjektov (PM z angl. poor metabolisers, s chýbajúcim funkčným CYP2C19). Okrem toho štúdie interakcií s omeprazolom (inhibítor CYP2C19) nepreukázali žiadne klinicky významné zmeny v plazmatických koncentráciách lakózamidu, naznačujúc tak malú významnosť tejto metabolickej dráhy. Plazmatická koncentrácia O-desmetyl-lakózamidu predstavuje približne 15 % koncentrácie lakózamidu v plazme. Tento hlavný metabolit nemá žiadnu známu farmakologickú aktivitu.

Eliminácia
Lakózamid je zo systémovej cirkulácie primárne eliminovaný renálnou exkréciou a biotransformáciou.
Po perorálnom a intravenóznom podaní izotopom značeného lakózamidu bolo približne 95 %
rádioaktivity nájdenej v moči a menej ako 0,5 % v stolici. Eliminačný polčas lakózamidu je približne
13 hodín. Farmakokinetické parametre sú závislé na dávke a sú počas celej doby konštantné, s nízkou
intra- a interindividuálnou variabilitou. Pri podávaní dvakrát denne boli dosiahnuté rovnovážne hladiny v plazme po uplynutí 3 dní. Plazmatické koncentrácie sa zvyšujú kumulačným faktorom približne úrovne 2.
Jednorazová nasycovacia dávka 200 mg sa v rovnovážnych koncentráciách približuje k porovnateľnému perorálnemu podávaniu 100 mg dvakrát denne.

Farmakokinetické údajeušpeciálnychskupínpacientov

Pohlavie
Klinické skúšky ukázali, že pohlavie nemá klinicky významný vplyv na plazmatické koncentrácie
lakózamidu.

Porucha funkcie obličiek
V porovnaní so zdravými osobami vzrástla AUC lakózamidu približne o 30 % u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou a o 60 % u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek a u pacientov
v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, u ktorých bola potrebná hemodialýza, pričom Cmax zostala
nezmenená.
Lakózamid je účinne eliminovaný z plazmy pomocou hemodialýzy. Po 4 hodinách hemodialýzy je AUC lakózamidu redukovaná o približne 50 %. Z tohto dôvodu sa odporúča úprava dávkovania po hemodialýze (pozri časť 4.2). Expozícia O-desmetyl metabolitu bola niekoľkokrát zvýšená u pacientov so stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek. Ak bola nedostupná hemodialýza u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek, hladiny boli zvýšené a neustále stúpali počas 24-hodinového sledovania. Nie je známe, či zvýšená expozícia metabolitu u subjektov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek môže zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov, avšak žiadna farmakologická aktivita nebola u tohto metabolitu zistená.

Porucha funkcie pečene
Pacienti so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) vykazovali vyššie plazmatické koncentrácie lakózamidu (približne o 50 % vyššia AUCnorm). Za vyššiu expozíciu bolo čiastočne zodpovedné zníženie funkcie obličiek u pozorovaných subjektov. Odhaduje sa, že pokles nerenálneho klírensu u pacientov tejto štúdie zapríčinil vzostup AUC lakózamidu o 20 %. Farmakokinetika lakózamidu nebola hodnotená u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Starší ľudia (vo veku nad 65 rokov)
V štúdii u starších mužov a žien vrátane 4 pacientov starších ako 75 rokov bola AUC zvýšená približne o 30 a 50 % v porovnaní s mladými pacientmi. Tento fakt čiastočne súvisí s nižšou telesnou
hmotnosťou. Rozdiel v štandardizovanej telesnej hmotnosti je 26 a 23 %. Bola takisto pozorovaná
zvýšená variabilita v expozícii. Renálny klírens lakózamidu bol len mierne znížený u starších ľudí v tejto štúdii.
Celkové zníženie dávok sa nepovažuje za potrebné, pokým nie je indikované vzhľadom k zníženej
funkcii obličiek (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia
Farmakokinetický profil lakózamidu u pediatrických pacientov sa stanovil v populačnej
farmakokinetickej analýze s použitím údajov o plazmatickej koncentrácii z príležitostne odobratých vzoriek získaných v jednej placebom kontrolovanej randomizovanej štúdii a troch otvorených štúdiách
u 414 detí s epilepsiou vo veku 6 mesiacov až 17 rokov. Rozsah dávok lakózamidu podávaných
dvakrát denne bol v rozmedzí od 2 do 17,8 mg/kg/deň, s maximálnou dávkou 600 mg/deň u detí s telesnou hmotnosťou 50 kg alebo viac.
Typický plazmatický klírens u detí s telesnou hmotnosťou 20 kg bol odhadovaný na 1,04 l/hod, u detí
s telesnou hmotnosťou 30 kg bol 1,32 l/hod a u detí s telesnou hmotnosťou 50 kg bol 1,86 l/hod. Na porovnanie u dospelých pacientov sa plazmatický klírens odhadol na 1,92 l/hod (telesná hmotnosť 70 kg).
V populačnej farmakokinetickej analýze z príležitostne odobratých farmakokinetických vzoriek získaných v štúdii zameranej na PGTKZ sa preukázala podobná expozícia u pacientov s PGTKZ ako u
pacientov s parciálnymi záchvatmi.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity boli dosiahnuté plazmatické koncentrácie lakózamidu podobné alebo iba mierne vyššie ako dávky pozorované u pacientov, čo ponecháva užšie alebo neponecháva žiadne rozpätie pre dávkovanie u ľudí.
Farmakologická štúdia bezpečnosti s intravenózne podaným lakózamidom u psov v anestézii preukázala prechodné predĺženie PR intervalu a QRS komplexu a takisto zníženie krvného tlaku spôsobené s najväčšou pravdepodobnosťou kardiodepresívnym účinkom. Tieto prechodné zmeny začali pri rovnakom rozmedzí koncentrácie ako pri maximálnom odporúčanom klinickom dávkovaní. U psov a opíc rodu Cynomolgus v anestézii sa zistilo spomalenie atriálnej a ventrikulárnej vodivosti, atrioventrikulárny blok a atrioventrikulárna disociácia pri intravenóznych dávkach 15 – 60 mg/kg.
V štúdiách toxicity po opakovanom podaní sa zistili mierne reverzibilné zmeny pečene u potkanov začínajúc pri približne trojnásobku klinickej expozície. Tieto zmeny zahŕňali nárast hmotnosti orgánu,
hypertrofiu hepatocytov, zvýšené sérové hladiny pečeňových enzýmov a zvýšenie hodnoty celkového
cholesterolu a triglyceridov. Okrem uvedenej hypertrofie hepatocytov neboli pozorované žiadne ďalšie histopatologické zmeny.
V štúdiách reprodukčnej a vývojovej toxicity na hlodavcoch a králikoch neboli zaznamenané žiadne
teratogénne účinky, avšak bol pozorovaný nárast počtu mŕtvo narodených mláďat a úmrtí mláďat tesne po narodení a mierne zníženie veľkosti vrhu ako aj pokles pôrodnej hmotnosti pri maternálne
toxických dávkach u potkanov porovnateľných so systémovými dávkami pri predpokladanej klinickej
expozícii. Vzhľadom na to, že expozíciu vyšším dávkam nebolo možné skúšať na zvieratách pre maternálnu toxicitu, embryofetotoxický a teratogénny potenciál lakózamidu nie je možné plne popísať. Skúšky na potkanoch preukázali, že lakózamid a/alebo jeho metabolity ľahko prenikajú
placentárnou bariérou. Prejavy toxických účinkov u mláďat potkanov a psov sa kvalitatívne nelíšili od tých, ktoré sa pozorovali u dospelých zvierat. U mláďat potkanov sa pozorovala znížená telesná
hmotnosť na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli podobné očakávanej klinickej expozícii. U
mláďat psov sa pozorovali prechodné a s dávkou súvisiace klinické prejavy v CNS na úrovniach systémovej expozície, ktoré boli nižšie ako očakávaná klinická expozícia.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
Celulóza, mikrokryštalická
Hydroxypropylcelulóza - čiastočne substituovaná
Hydroxypropylcelulóza
Krospovidón
Oxid kremičitý, koloidný, bezvodý
Stearát horečnatý

Obal tablety Polyvinylalkohol Makrogol
Oxid titaničitý (E171)
Mastenec

50 mg tablety:  červený oxid železitý (E172), čierny oxid železitý (E 172), hlinitý lak indigokarmínu
(E132)
100 mg tablety: žltý oxid železitý (E172)
150 mg tablety: žltý oxid železitý (E172), červený oxid železitý (E172), čierny oxid železitý (E172)
200 mg tablety: hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg:
10, 14, 20, 28, 30, 40, 56, 60, 84, 90, 100, 112, 120 a 168 filmom obalených tabliet v PVC/Al alebo
PVC/PVdC/Al blistri.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Rakúsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Trelema 50 mg filmom obalené tablety: 21/0286/18-S Trelema 100 mg filmom obalené tablety: 21/0287/18-S Trelema 150 mg filmom obalené tablety: 21/0288/18-S Trelema 200 mg filmom obalené tablety: 21/0289/18-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 04. septembra 2018
Dátum predĺženia registrácie: 16. decembra 2022



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

01/2023