TRECONDI 1 G PRÁŠOK NA INFÚZNY ROZTOK plv ifo 1x1 g (liek.inj.skl.)

Fertilita

Treosulfán môže zhoršiť fertilitu. Preto sa mužom, ktorí sú liečení treosulfánom, odporúča, aby počas
liečby a počas až 6 mesiacov po liečbe nesplodili dieťa a pred liečbou vyhľadali informácie
o kryokonzervácii spermií, vzhľadom na možnosť nezvratnej neplodnosti po liečbe treosulfánom.
U premenopauzálnych pacientok sa často vyskytuje ovariálna supresia a amenorea s príznakmi menopauzy (pozri časť 4.6)

Pediatrická populácia

Záchvaty

U dojčiat (vo veku ≤ 4 mesiace) s primárnymi imunodeficitmi po kondicionačnej liečbe treosulfánom
v kombinácii s fludarabínom alebo s cyklofosfamidom boli hlásené ojedinelé prípady záchvatov. Preto je potrebné u dojčiat vo veku ≤ 4 mesiace sledovať prejavy neurologických nežiaducich reakcií. Aj
keď nie je možné preukázať, že príčinou bol treosulfán, je u detí mladších ako 1 rok vhodné zvážiť profylaxiu klonazepamom.

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

U pediatrických pacientov, ktorým bola podaná kondicionačná liečba na základe treosulfánu bola zjavná významná asociácia medzi vekom a respiračnou toxicitou.
Deti mladšie ako 1 rok (najmä s nemalígnymi ochoreniami, zvlášť imunodeficitmi) mali viac epizód
respiračnej toxicity stupňa III/IV, pravdepodobne kvôli už existujúcim pľúcnym infekciám pred začiatkom kondicionačnej liečby.

Plienková dermatitída

Kvôli vylučovaniu treosulfánu močom sa u malých detí môže vyskytnúť plienková dermatitída. Preto sa majú plienky meniť častejšie počas až 6 - 8 hodín po každej infúzii treosulfánu.

Extravazácia

Treosulfán sa považuje za dráždivý. Intravenózna aplikácia sa musí uskutočniť bezpečným spôsobom.
Ak existuje podozrenie na extravazáciu, majú sa uplatniť všeobecné bezpečnostné opatrenia. Nepreukázalo sa, že je vhodné odporúčať nejaké špecifické opatrenia.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pri vysokodávkovej chemoterapii sa žiadne interakcie treosulfánu nepozorovali.

Podrobné štúdie in vitro celkom nevylučujú možné interakcie treosulfánu vo vysokých plazmatických koncentráciách so substrátmi CYP3A4, CYP2C19 alebo P-gp. Preto sa lieky s úzkym terapeutickým indexom (napr. digoxín), ktoré sú substrátmi pre CYP3A4, CYP2C19 alebo P-gp nemajú počas liečby treosulfánom podávať.

Účinok treosulfánu na farmakokinetiku fludarabínu nie je známy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomveku/Antikoncepciaumužovažien

Pohlavne aktívni muži a ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby
a až do 6 mesiacov po liečbe.

G r avidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití treosulfánu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné
z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Treosulfán je počas gravidity kontraindikovaný
(pozri časť 4.3)

Dojčenie

Nie je známe, či sa treosulfán vylučuje do ľudského mlieka. Dojčenie má byť počas liečby
treosulfánom prerušené.

Fertilita

Treosulfán môže zhoršiť fertilitu mužov a žien. Muži by mali pred liečbou vyhľadať informácie
o kryokonzervácii spermií, vzhľadom na možnosť nezvratnej neplodnosti.

Ako je známe pri iných alkylačných kondicionačných látkach, treosulfán môže spôsobiť ovariálnu supresiu a amenoreu s príznakmi menopauzy u premenopauzálnych žien.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Treosulfán má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je zrejmé, že určité nežiaduce reakcie treosulfánu, ako nauzea, vracanie alebo závrat môžu ovplyvniť tieto funkcie.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Úplná myelosupresia/pancytopénia je žiaduci terapeutický účinok kondicionačnej liečby a vyskytuje
sa u všetkých pacientov. Krvný obraz sa zvyčajne upraví po HSCT.

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie (dospelí/pediatrickí pacienti) po kondicionačnej liečbe založenej na treosulfánu s následnou alloHSCT zahŕňajú infekcie (13,1 %/11,4 %), gastrointestinálne poruchy (nauzea [39,5 %/30,7 %], stomatitídu [36,0 %/69,3 %], vracanie [22,5 %/43,2 %], hnačku
[15,6 %/33,0 %], abdominálne bolesti [10,4 %/17 %]), únavu (15,1 %/2,3 %), febrilnú neutropéniu
(11,3 %/1,1 %), edém (7,8 %/0 %), vyrážku (7,2 %/12,5 %) a zvýšenie hladín alanín-transaminázy
(ALT [5,1 %/9,1 %]), aspartát-transaminázy (AST [4,4 %/8,0 %]), gamma-glutamyltransferázy (γGT
[3,7 %/2,3 %]) a bilirubínu (18,8 %/5,7 %).

Dospelí

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Frekvencie nežiaducich reakcií uvedené v tabuľke nižšie sú odvodené z 5 klinických skúšaní (zahŕňajúcich celkovo 564 pacientov), v ktorých sa treosulfán v kombinácii s fludarabínom skúmali ako kondicionačná liečba pred alloHSCT u dospelých pacientov. Treosulfán sa podával v dávkovacom rozmedzí 10-14 g/m² BSA počas 3 po sebe nasledujúcich dní.

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine frekvencie sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

T rieda orgánových systémov (System Organ Class, SOC)

V šetky nežiaduce
reakcie/frekvencia

N ežiaduce reakcie stupňa 3-
4/frekvencia

I n f ekcie a nákazy* Veľmi časté
Infekcie (bakteriálne, vírusové,
plesňové)

Časté
Sepsaa

Časté
Infekcie (bakteriálne, vírusové, plesňové), sepsaa

Neznáme
Septický šokc

B enígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)*
P oruchy krvi
a lymfatického systému*
P oruchy imunitného systému*
P oruchy metabolizmu a výživy

N eznáme
Septický šokc
Neznáme
Sekundárne malignity súvisiace
s liečbou



Veľmi časté
Myelosupresia, pancytopénia, febrilná neutropénia
Časté Precitlivenosť Časté
Znížená chuť do jedla

Menej časté
Hyperglykémia



Neznáme
Sekundárne malignity súvisiace
s liečbou



Veľmi časté
Myelosupresia, pancytopénia, febrilná neutropénia



Časté
Znížená chuť do jedla

Menej časté
Hyperglykémia

N eznáme
Acidózab, znížená tolerancia glukózy, nerovnováha elektrolytov
Psychické poruchy Časté
Nespavosť

Menej časté
Stav zmätenosti

Neznáme
Acidózab, znížená tolerancia glukózy, nerovnováha elektrolytov
Zriedkavé
Stav zmätenosti

P oruchy nervového systému

N eznáme
Agitovanosť
Časté
Bolesť hlavy, závrat

Menej časté
Periférna senzorická neuropatia

Neznáme
Encefalopatia, intrakraniálne krvácanie, extrapyramídová porucha,
synkopa, parestézia



Zriedkavé
Bolesť hlavy, periférna senzorická
neuropatia

Neznáme
Encefalopatia, intrakraniálne
krvácanie, synkopa

P oruchy oka Neznáme
Suché oko

T rieda orgánových systémov (System Organ Class, SOC) Poruchy srdca
a srdcovej činnosti*

V šetky nežiaduce
reakcie/frekvencia

Č asté
Srdcové arytmie (napr. fibrilácia
predsiení, sínusová arytmia)

Nežiaduce reakcie stupňa 3-
4/frekvencia

Menej časté
Srdcové arytmie (napr. fibrilácia
predsiení, sínusová arytmia)

N eznáme
Zástava srdca, kardiálne zlyhanie,
infarkt myokardu, perikardiálny výpotok
Poruchy ciev Časté
Hypertenzia, červenanie

Menej časté
Hematóm, hypotenzia

Neznáme
Zástava srdca, infarkt myokardu



Menej časté
Hypertenzia

Neznáme
Embolizácia, krvácanie

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína









P oruchy gastrointestinálneho traktu*




















P oruchy pečene
a žlčových ciest*

N eznáme
Embolizácia, krvácanie
Časté
Dyspnoe, epistaxa

Menej časté
Pneumonitída, pleurálny výpotok, zápal faryngu alebo laryngu, kašeľ, bolesť laryngu, čkanie

Neznáme
Bolesť orofaryngu, hypoxia, dysfónia
Veľmi časté
Stomatitída/zápal slizníc, hnačka, nauzea, vracanie, abdominálna bolesť

Časté
Bolesť v ústach, gastritída,
dyspepsia, zápcha, dysfágia

Menej časté
Krvácanie v ústach, abdominálna distenzia, ezofageálna alebo
gastrointestinálna bolesť, sucho v ústach

Neznáme
Gastrointestinálne krvácanie,
neutropenická kolitída, ezofagitída, zápal análneho otvoru, ulcerácie
v ústach
Menej časté
Venookluzívne ochorenie pečene,
hepatotoxicita

Neznáme
Zlyhanie pečene, hepatomegália,
bolesť pečene



Menej časté
Dyspnoe, pleurálny výpotok, zápal
faryngu alebo laryngu

Zriedkavé
Epistaxa, pneumonitída

Neznáme
Hypoxia

Časté
Stomatitída/zápal slizníc, hnačka, nauzea, abdominálna bolesť

Menej časté
Vracanie, bolesť v ústach, dysfágia,
krvácanie v ústach, ezofageálna alebo gastrointestinálna bolesť

Neznáme
Gastrointestinálne krvácanie,
neutropenická kolitída









Zriedkavé
Venookluzívne ochorenie pečene,
hepatotoxicita

Neznáme
Zlyhanie pečene

T rieda orgánových systémov (System Organ Class, SOC) Poruchy kože
a podkožného
t kaniva














P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva



P oruchy obličiek
a močových ciest





C elkové poruchy a reakcie v mieste podania

V šetky nežiaduce
reakcie/frekvencia

Č asté
Makulopapulárna vyrážka, purpura,
erytém, palmárno-plantárny erytrodyzestetický syndróm, pruritus, alopécia

Menej časté
Multiformný erytém, akneiformná
dermatitída, vyrážka, hyperhidróza

Neznáme
Generalizovaný erytém, dermatitída, nekróza kože alebo vred, hyperpigmentácia kožed, suchá koža Časté
Bolesť končatín, bolesť chrbta,
bolesť kostí, artralgia, myalgia

Neznáme Svalová slabosť Časté
Akútne poškodenie obličiek,
hematúria

Neznáme
Zlyhanie obličiek, cystitídac, dyzúria
Veľmi časté
Astenický stav (únava, asténia, letargia)

Časté
Edém, pyrexiae, zimnica

Menej časté
Nekardiálna bolesť na hrudníku,
bolesť

Neznáme
Reakcie v mieste podania injekcie,
pocit chladu

Nežiaduce reakcie stupňa 3-
4/frekvencia

Menej časté
Makulopapulárna vyrážka, purpura,
erytém

Neznáme
Nekróza kože










Zriedkavé
Bolesť končatín, bolesť kostí





Menej časté
Akútne poškodenie obličiek,
hematúria




Časté
Únava


Zriedkavé
Nekardiálna bolesť na hrudníku, edém, pyrexiae

T rieda orgánových systémov (System Organ Class, SOC) Laboratórne
a funkčné vyšetrenia

V šetky nežiaduce
reakcie/frekvencia

V eľmi časté
Zvýšený bilirubín

Časté
Zvýšené hladiny transamináz
(ALT/AST), zvýšená hladina γGT, zvýšená hladiny alkalickej fosfatázy
v krvi, zvýšená hladina
C-reaktívneho proteínu, znížená hmotnosť, zvýšená hmotnosť

Neznáme
Zvýšená hladina kreatinínu v krvi,
zvýšená hladina laktátdehydrogenázy
(LDH) v krvi

Nežiaduce reakcie stupňa 3-
4/frekvencia

Časté
Zvýšený bilirubín, zvýšené hladiny
transaminázy (ALT/AST), zvýšená hladina γGT

Menej časté
Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi, zvýšená hladina
C-reaktívneho proteínu

Neznáme Zvýšená hladina laktátdehydrogenázy (LDH) v krvi

*  Pozri podrobnejšie v častiach nižšie
a Klinicky alebo mikrobiologicky zdokumentovaná infekcia s neutropéniou stupňa 3 alebo 4 (absolútny počet neutrofilov [ANC] < 1,0 x 109/l) a sepsa
b Acidóza môže byť dôsledkom uvoľnenia metansulfonickej kyseliny z aktivácie/štiepenia treosulfánu v plazme
c Hlásenia prípadov (> 2) po kondicionácii založenej na treosulfáne získané z iných zdrojov
d Bronzová pigmentácia
e Horúčka bez neutropénie, pričom neutropénia je definovaná ako ANC < 1,0 x 109/l

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie

Celkový výskyt infekcií bol 13,1 % (74/564). Najčastejším typom bola pľúcna infekcia (12/74
[16,2 %]). Medzi patogény patrili baktérie (napr. stafylokok, enterokok, korynebaktérie), vírusy (napr. cytomegalovírus [CMV], Epstein-Barrovej vírus [EBV], herpes) ako aj plesne (napr. kandida).
Najnižšia miera infekcií bola u pacientov s dávkovacím režimom 10 g/m² treosulfánu na deň odo
dňa -4 po deň -2 (7,7 %).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

U jedného z 564 (0,2 %) dospelých pacientov sa vyvinula sekundárna malignita (karcinóm prsníka).
Niekoľko ďalších prípadov sekundárnych malignít po kondicionačnej liečbe založenej na treosulfánu bolo hlásených inými riešiteľmi. Po dlhodobej liečbe s konvenčnými dávkami perorálneho treosulfánu
u pacientov so solídnymi tumormi sa v 1,4 % z 553 pacientov pozorovala myeloidná leukémia.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Poruchy krvi sa pozorovali u 67 z 564 dospelých pacientov (11,9 %). Najčastejšou nežiaducou
reakciou bola febrilná neutropénia (11,3 %). Najnižší výskyt sa pozoroval pri dávkovacom režime
10 g/m²/deň odo dňa -4 po deň -2 (4,1 %).
Medián (25 %/75 % percentilov) trvania neutropénie bol 14 (12, 20) dní pri dávke treosulfánu 10 g/m²
a 17,5 (14, 21) dní pri dávke treosulfánu 14 g/m².

Poruchy srdca a srdcovej činnosti

Poruchy srdca a srdcovej činnosti sa pozorovali u 25 pacientov (4,4 %). Najčastejšou nežiaducou
reakciou boli srdcové arytmie, napr. fibrilácia predsiení (1,2 %), sínusová tachykardia (0,9 %),
supraventrikulárna tachykardia (0,4 %) a komorové extrasystoly (0,4 %). Vyskytli sa ojedinelé

prípady zástavy srdca, srdcového zlyhania a infarktu myokardu. Najnižšia frekvencia porúch srdca sa pozorovala pri dávkovacom režime 10 g/m²/deň odo dňa -4 po deň -2 (2,7 %).

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Poruchy gastrointestinálneho traktu sa pozorovali u 357 pacientov (63,3 %). Najčastejšie hlásená
nežiaduca reakcia bola nauzea (39,5 %), stomatitída (36 %), vracanie (22,5 %), hnačka (15,6 %)
a bolesť brucha (10,4 %). Najnižšia frekvencia týchto nežiaducich reakcií sa pozorovala pri dávkovacom režime 10 g/m²/deň odo dňa -4 po deň -2 (20,4 %; 30,3 %; 13,1 %; 5,0 % a 5,5 %,
v tomto poradí).

Poruchy pečene a žlčových ciest

Celkový výskyt venookluzívnej choroby pečene (veno-occlusive liver disease, VOD) bol 0,9 %
(5/564). VOD sa vyskytla len pri dávkovacom režime 14 g treosulfánu/m²/deň. Žiaden z týchto prípadov nebol smrteľný alebo život ohrozujúci.

Pediatrická populácia

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

Frekvencie nežiaducich reakcií uvedené v tabuľke nižšie sú odvodené z dvoch klinických skúšaní (zahŕňajúcich celkovo 88 pacientov, medián veku 8 rokov [rozmedzie 0 – 17 rokov]), v ktorých sa treosulfán v kombinácii s fludarabínom (a väčšinou doplnené tiotepou) podávali ako kondicionačná liečba pred alloHSCT u pediatrických pacientov s malígnymi a nemalígnymi ochoreniami. Treosulfán sa podával v dávkovom rozmedzí 10-14 g/m² BSA počas troch po sebe nasledujúcich dní.

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie: veľmi časté
(≥1/10), časté (≥/1/100 až < 1/10), menej časté (≥1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V každej skupine frekvencie sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

T rieda orgánových systémov
( System Organ Class , SOC)

V šetky nežiaduce
reakcie/frekvencia

N ežiaduce reakcie stupňa 3-
4/frekvencia

Infekcie a nákazy* Veľmi časté
Infekcie (bakteriálne, vírusové, plesňové)

Časté
Infekcie (bakteriálne, vírusové, plesňové)

B enígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)* Poruchy krvi a lymfatického systému*

N eznáme
Sekundárne malignity súvisiace s liečboua
Veľmi časté
Myelosupresia, pancytopénia

Neznáme
Sekundárne malignity súvisiace s liečboua
Veľmi časté
Myelosupresia, pancytopénia

N eznáme
Febrilná neutropénia
Poruchy metabolizmu a výživy Neznáme
Alkalóza, nerovnováha
elektrolytov, hypomagneziémia
Poruchy nervového systému* Neznáme
Bolesť hlavy, parestézie, kŕče

Neznáme
Febrilná neutropénia
Neznáme
Alkalóza

Neznáme
Parestézia

P oruchy oka Neznáme
Spojivkové krvácanie, suché
oko

T rieda orgánových systémov
( System Organ Class , SOC)

V šetky nežiaduce
reakcie/frekvencia

N ežiaduce reakcie stupňa 3-
4/frekvencia

P oruchy ciev Neznáme
Syndróm kapilárneho úniku,
hypertenzia, hypotenzia

Neznáme
Syndróm kapilárneho úniku,
hypertenzia, hypotenzia

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína




P oruchy gastrointestinálneho traktu*














P oruchy pečene a žlčových
ciest



P oruchy kože a podkožného
t kaniva



















P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Poruchy obličiek a močových ciest



P oruchy reprodukčného systému a prsníkov Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Č asté
Bolesť orofaryngu, epistaxa

Neznáme Hypoxia Veľmi časté
Stomatitída/zápal slizníc,
hnačka, nauzea, vracanie, abdominálna bolesť

Časté
Dysfágia, bolesť v ústach

Neznáme
Neutropenická kolitída, zápal
análneho otvoru, dyspepsia, zápal konečníka,
gastrointestinálna bolesť, zápcha
Neznáme
Venookluzívne ochorenie
pečene, hepatomegália, hepatotoxicita
Veľmi časté
Pruritus

Časté
Exfoliatívna dermatitída,
makulopapulárna vyrážka, vyrážka, erytém, bolesť kože, kožná hyperpigmentáciab, alopécia

Neznáme
Kožný vred, multiformný
erytém, urtikária, bulózna dermatitída, akneiformná
dermatitída, palmárno-plantárny
erytrodyzestetický syndróm, plienková dermatitídaa Neznáme
Bolesť končatín
Neznáme
Akútne poškodenie obličiek,
obličkové zlyhanie, neinfekčná cystitída
Neznáme Skrotálny erytém Veľmi časté Pyrexiac

Neznáme
Zimnica, únava, bolesť

Neznáme
Hypoxia




Veľmi časté
Stomatitída/zápal slizníc, nauzea

Časté
Dysfágia, hnačka, vracanie, abdominálna bolesť

Neznáme
Neutropenická kolitída





Neznáme
Venookluzívne ochorenie
pečene

Časté
Exfoliatívna dermatitída,
makulopapulárna vyrážka, erytém



















Neznáme
Akútne poškodenie obličiek,
obličkové zlyhanie

T rieda orgánových systémov (System Organ Class, SOC) Laboratórne a funkčné vyšetrenia

V šetky nežiaduce reakcie/frekvencia Časté
Zvýšené hladiny transamináz
(ALT/AST), zvýšený bilirubín

Neznáme
Zvýšená hladina γGT

Nežiaduce reakcie stupňa 3-
4/frekvencia
Časté
Zvýšený bilirubín

Menej časté
Zvýšené hladiny transamináz
(ALT/AST)

*  Pozri podrobnejšie v častiach nižšie

Neznáme
Zvýšená hladina γGT

a Hlásenia prípadov (> 1) po kondicionácii založenej na treosulfáne získané z iných zdrojov
b Bronzová pigmentácia
c Horúčka bez neutropénie, pričom neutropénia je definovaná ako ANC < 1,0 x 109/l

Popis vybraných nežiaducich reakcií v tabuľke

Infekcie

Celkový výskyt infekcií u 88 pediatrických pacientov bol 11,4 % (10/88) a bol teda porovnateľný
s výskytom u dospelých. Frekvencia bola vyššia v pediatrickej vekovej skupine 12 - 17 rokov
(6/35 [17,1 %]) v porovnaní s mladšími deťmi (4/53 [7,5 %]).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Päť prípadov sekundárnych malignít (myelodysplastický syndróm, akútna lymfoblastická leukémia,
Ewingov sarkóm) bolo hlásených inými riešiteľmi po kondicionácii založenej na treosulfánu. Všetkých päť pediatrických pacientov podstúpilo alloHSCT na liečbu primárnych imunodeficitov, čo
sú ochorenia so zvýšeným rizikom neoplázií per se.

Poruchy krvi a lymfatického systému

Medián (25 %/75 % percentilov) trvania neutropénie bol 21 (16, 26) dní u pediatrických pacientov
s malígnymi ochoreniami a 24 (17, 26) dní u pacientov s nemalígnymi ochoreniami.

Poruchy nervového systému

Záchvaty v kontexte infekcie encefalitídy boli hlásené u jedného z 88 pediatrických pacientov.
Hlásenie zo skúšania iniciovaného riešiteľom, vykonávaného u detí s primárnymi imunodeficitmi, uvádza štyri prípady záchvatov, ktoré sa vyskytli po iných kondicionačných režimoch založených na treosulfáne (pozri časť 4.4).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Hlavným toxickým účinkom treosulfánu je úplná myeloablácia a pancytopénia. Navyše sa môžu vyskytnúť acidóza, kožná toxicita, nauzea, vracanie a gastritída. Bez transplantácie hematopoetických kmeňových buniek by odporúčaná dávka treosulfánu spôsobila predávkovanie. Pri predávkovaní treosulfánom nie je známe žiadne antidotum. Je potrebné pozorne sledovať hematologický stav
a zaviesť dôrazné podporné opatrenia podľa klinickej indikácie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, alkylačné látky, ATC kód L01AB02

Mechanizmus účinku

Treosulfán je proliečivo bifunkčnej alkylačnej látky s cytotoxickou aktivitou na hematopoetické
prekurzorové bunky. Aktivita treosulfánu je spôsobená spontánnou konverziou na monoepoxidový medziprodukt a L-diepoxybutan (pozri časť 5.2).
Vytvorené epoxidy alkylujú nukleofilné centrá deoxyribonukleovej kyseliny (DNA) a sú schopné
indukovať väzby medzi reťazcami DNA, ktoré sa považujú za zodpovedné za depléciu kmeňových buniek a antineoplastický účinok.

Farmakodynamické účinky

Treosulfán má širokú antineoplastickú a antileukemickú aktivitu. To sa preukázalo
na transplantovaných myších a potkaních lymfómoch/leukémiách, sarkómoch a hepatómoch, ľudských nádorových xenotransplantátoch, ľudských biopsiách z nádorov a bunkových líniách. Imunosupresívne účinky treosulfánu sa prisudzujú jeho toxicite proti primitívnym a súvisiacim progenitorovým bunkám, T a NK bunkám, zníženiu celularity primárnych a sekundárnych lymfatických orgánov a prekluzívnym účinkom na „cytokínovú búrku“, ktorá predchádza vývoju reakcie štepu proti hostiteľovi (Graft-versus-Host-Disease, GvHD) a je zapojená do patogenézy venookluzívneho ochorenia.

Klinická účinnosť abezpečnosť

V pivotnom skúšaní fázy III boli randomizovaní dospelí pacienti s akútnou myeloidnou leukémiou
(acute myeloid leukaemia, AML) alebo myelodysplastickým syndrómom (myelodysplastic syndrome,
MDS) a zvýšeným rizikom pri štandardných kondicionačných liečbach kvôli vyššiemu veku
(≥ 50 rokov) alebo komorbiditám (skóre indexu komorbidity transplantácie hematopoetických buniek
[haematopoietic cell transplantation comorbidity index, HCT-CI] > 2) na kondicionačnú liečbu
s treosulfánom 3 × 10 g/m² v kombinácii s fludarabínom (FT10; n = 220) alebo liečbu busulfanom intravenózne (celková dávka 6,4 mg/kg) v kombinácii s fludarabínom (FB2; n = 240), po ktorých nasledovala alloHSCT. 64 % pacientov malo AML a 36 % pacientov malo MDS. Medián veku pacientov bol 60 rokov (rozmedzie 31 – 70 rokov); 25 % pacientov bolo starších ako 65 rokov. Primárnym cieľovým ukazovateľom tejto štúdie bolo prežívanie bez výskytu príhody (event-free survival, EFS) po 2 rokoch. Príhody boli definované ako relaps ochorenia, zlyhanie štepu alebo úmrtie (čo sa vyskytlo skôr). Štatisticky sa dokázala neinferiorita FT10 oproti referenčnému FB2 (Obrázok 1).

O brázok 1: Výpočty prežitia bez príhody podľa Kaplana-Meiera (úplný analyzovaný súbor)

1.0



0.8



0.6

0.4

'

0.2



0.0


Busulfan Treosulfán
Počet pacientov 240 220
Príhody 100 (41,7 %) 68 (30,9 %) Upravený 140 (58,3 %) 152 (69,1 %) Miera v 24 mesiacoch [%]  50,4 64,0
95 % CI (42,8; 57,5) (56,0; 70,9) Miera rizika [a] 0,65
95 % CI (0,47; 0,90) Hodnota p [a][b] 0,0000164
Hodnota p [a][c] 0,0051268

Busulfan
Treosulfán


Rizikoví pacienti

Čas [mesiace]
a  Upravené pre typ darcu ako faktor a rizikovú skupinu a centrum ako stratas použitím Coxovho regresného modelu.
b Na testovanie neinferiority treosulfánu v porovnaní s busulfanom.
c Na testovanie superiority treosulfánu v porovnaní s busulfanom.

Analýzy EFS po 2 rokoch pre rôzne preddefinované podskupiny (typ darcu, riziková skupina, ochorenie, veková skupina, skóre HCT-CI, stav remisie pri vstupe do štúdie a rôzne kombinácie týchto parametrov) boli vždy v prospech režimu s treosulfánom (miera rizika [HR] FT10 vs. FB2 < 1)
s jedinou výnimkou (riziková skupina I pacientov s MDS; HR 1,14 [95 % CI 0,48; 2,63]). Ďalšie výsledky sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1: Výsledky liečby za 24 mesiacov (úplný analyzovanýsúbor)
P arameter Treosulfán Busulfan Miera rizika b
( 95 % CI)



H odnota p b

Počet pacientov 220 240

Celkové prežívaniea; % (95 %
CI)
Kumulatívny výskyt

71,3 (63,6; 77,6)  56,4 (48,4; 63,6)  0,61 (0,42; 0,88)  0,0082

relapsov/progresie; % (95 % CI) 24,6 (17,8; 31,3)  23,3 (17,6; 29,0)  0,87 (0,59; 1,30)  0,5017
Kumulatívny výskyt úmrtnosti

v súvislosti s transplantáciou; % (95 % CI)

12,1 (8,1; 17,7) 28,2 (21,4; 36,5)  0,54 (0,32; 0,91)  0,0201

a Založené na výpočtoch podľa Kaplana-Meiera; b upravené podľa typu darcu, rizikovej skupiny
a centra s použitím Coxovho regresného modelu

Výsledky GvHD sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Kumulatívny výskyt GvHD (úplný analyzovaný súbor)
Parameter Treosulfán Busulfan Hodnota p
Počet pacientov 220 240

Akútna GvHD, všetky stupne; % (95 %
CI)
Akútna GvHD, stupne III/IV; % (95 %

52,1 (45,5; 58,7) 58,8 (52,5; 65,0) 0,1276

CI) 6,4 (3,2; 9,6) 9,6 (5,9; 13,3) 0,2099
Chronická GvHDa; % (95 % CI) 60,1 (49,8; 70,3) 60,7 (53,1; 68,4) 0,5236
Extenzívna chronická GvHDa; % (95 %
CI) 18,4 (12,0; 24,8) 26,1 (19,2; 33,1) 0,1099
a počas až 2 rokov po alloHSCT

K dispozícii sú iba obmedzené údaje o kondicionačnej liečbe (režim FT14 ± tiotepa; pozri časť 4.2)
u dospelých pacientov s nemalígnými ochoreniami (non-malignant disorders, NMD). Hlavnými
indikáciami pre alloHSCT s kondicionačnou liečbou treosulfánom u dospelých pacientov s NMD sú hemoglobínopatie (kosáčiková anémia, talasémia major [TM]), primárna imunodeficiencia,
hemofagocytárne ochorenie, porucha regulácie imunitného systému a zlyhanie kostnej drene.

V jednej štúdii bolo 31 pacientov s NMD liečených v režime FT14 s anti-thymocitárnym globulínom. Vek pacientov bol v rozmedzí od 0,4 do 30,5 rokov a 29 % malo skóre HCT-CI > 2.
U všetkých pacientov došlo k prijatiu štepu s mediánom doby prihojenia neutrofilov 21 (rozmedzie
12-46) dní. Dvojročné očakávané celkové prežitie pacientov bolo 90 %. Úplná odpoveď ochorenia bola pozorovaná u 28 pacientov (90 %) a bola posudzovaná klinickými príznakmi a laboratórnymi
metódami (Burroughs LM et al., Biology of Blood and Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996-
2003).

V talianskej skupine bolo liečených 60 pacientov (vekové rozmedzie 1-37 rokov; vrátane
12 dospelých) v režime FT14 s tiotepou. U všetkých pacientov došlo k prijatiu štepu, s výnimkou jedného, ktorý zomrel v deň +11; medián času do obnovenia neutrofilov a trombocytov bol 20 dní.
S mediánom následného sledovania 36 (rozmedzie 4-73) mesiacov bola pravdepodobnosť 5-ročného
celkového prežitia 93 % (95 % CI 83-97 %). Neboli pozorované žiadne rozdiely vo výsledkoch u detí
a dospelých (Bernardo ME et al.; Blood 2012; 120(2):473-6).

Retrospektívne porovnanie kondicionačnej liečby založenej na treosulfáne (n = 16) oproti kondicionačnej liečbe založenej na busulfáne (n = 81) u dospelých pacientov odhalilo celkom porovnateľné miery prežitia, (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), kým riziko akútneho GvHD bolo nižšie u skupiny s treosulfánom (pomer šancí 0,28; 95 % CI 0,12-0,67; P = 0,004) (Caocci G et al.; American Journal of Hematology 2017; 92(12):1303-1310).

Pediatrická populácia

Účinnosť a bezpečnosť kondicionačnej liečby založenej na treosulfánu sa hodnotili u 70 pacientov
s akútnou lymfoblastickou leukémiou (acute lymphoblastic leukaemia, ALL), AML, MDS alebo juvenilnou myelomonocytovou leukémiou (juvenile myelomonocytic leukaemia, JMML), ktorí podstúpili kondicionačný režim s treosulfánom a fludarabínom, s tiotepou (n = 65) alebo bez tiotepy (n = 5) (pozri časť 4.2). Celkovo 37 pacientov (52,9 %) bolo mladších ako 12 rokov.
U žiadneho pacienta nedošlo k primárnemu zlyhaniu štepu, ale u jedného pacienta s ALL došlo
k druhotnému zlyhaniu štepu. Výskyt kompletného darcovho chimérizmu bol 94,2 % (90 % CI
87,2 - 98,0 %) v deň návštevy +28, 91,3 % (90 % CI 83,6 – 96,1 %) v deň návštevy +100 a 91,2 %
(90 % CI 82,4 – 96,5 %) pri návšteve v 12. mesiaci.
Celkové prežívanie k 12. mesiacu je 91,4 % (90 % CI 83,9 – 95,5 %). Celkovo 7 zo 70 pacientov
(10,0 %) zomrelo, dvaja pacienti kvôli relapsu/progresii, traja pacienti v súvislosti s transplantáciou
a dvaja ďalší pacienti z iných príčin. Neprítomnosť mortality súvisiacej s transplantáciou až do dňa
+100 po HSCT (primárny cieľový ukazovateľ) je 98,6 % (90 % CI 93,4 – 99,7 %), pretože jeden zo 70
pacientov zomrel kvôli príčine súvisiacej s transplantáciou/liečbou do dňa +100 po HSCT. Mortalita

súvisiaca s transplantáciou k 12. mesiacu je 2,9 % (90 % CI 0,9 – 8,9 %). Jedenásť pacientov malo relaps/progresiu. Kumulatívny výskyt relapsu/progresie je 15,7 % (90 % CI 8,6 – 22,9 %)
v mesiaci +12.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kondicionačnou liečbou založenou na treosulfánu u pediatrických pacientov s nemalígnymi ochoreniami (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Treosulfán je proliečivo, ktoré vo fyziologických podmienkach (pH 7,4; 37 °C) spontánne konvertuje na monoepoxidový medziprodukt a L-diepoxybután, s polčasom 2,2 hodiny.

Absorpcia

Po intravenóznom podaní sa vrcholové hladiny v plazme dosahujú na konci času infúzie. Maximálne
hladiny v plazme (priemer ± SD) u dospelých pacientov po 2-hodinovej intravenóznej infúzii treosulfánu 10, 12 alebo 14 g/m² boli 306 ± 94 µg/ml, 461 ± 102 µg/ml a 494 ± 126 µg/ml, v tomto
poradí.

Distribúcia

Treosulfán sa rýchlo distribuuje po tele, avšak jeho prestup cez mozgovocievnu bariéru je vcelku
obmedzený (pozri časť 5.3). Distribučný objem u dospelých pacientov je okolo 20 – 30 litrov.
Pri odporúčanej dennej liečbe počas troch po sebe nasledujúcich dní sa nepozorovala akumulácia dávky. Treosulfán sa neviaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Pri fyziologických podmienkach (pH 7,4, teplota 37 °C) sa farmakologicky neaktívny treosulfán
spontánne konvertuje (bez účinku enzýmov) na aktívny monoepoxidový medziprodukt
(S,S-EBDM = (2S,3S)-1,2-epoxybután-3,4-diol-4-metansulfonát) a nakoniec na L-diepoxybután
(S,S-DEB = (2S,3S)-1,2:3,4-diepoxybután).
Pri koncentráciách až do 100 µM nemal treosulfán žiaden jednoznačný účinok na aktivity CYP1A2,
2C9, 2C19, 2D6 alebo 3A4 in vitro. Z toho dôvodu je nepravdepodobné, že sa treosulfán in vivo
zúčastňuje alebo prispieva k prípadným interakciám sprostredkovaným CYP450.

Eliminácia

Plazmatické koncentrácie treosulfánu klesajú exponenciálne a najlepšie sa opisujú eliminačným
procesom prvého radu, ktorý zodpovedá dvoj-kompartmentovému modelu.
Konečný polčas (T1/2ß) intravenózne podaného treosulfánu (až do 47 g/m²) je približne 2 hodiny. Približne 25 – 40 % dávky treosulfánu sa vylučuje nezmenených močom počas 24 hodín, z ktorých takmer 90 % počas prvých 6 hodín od podania.

Linearita/nelinearita

Regresná analýza plochy pod krivkou (area under the curve, AUC0-∞) proti dávke treosulfánu
vykazovala lineárnu koreláciu.

Porucha funkcie obličiek a pečene

U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene sa nerobili žiadne farmakokinetické
štúdie, pretože takí pacienti vo všeobecnosti nemôžu podstúpiť alloHSCT. Okolo 25 – 40 %
treosufánu sa vylučovalo močom, avšak vplyv funkcie obličiek na renálny klírens treosulfánu sa nepozoroval.

Pediatrická populácia

Kalkulácia konvenčnej dávky jednoducho na základe BSA vedie k výsledku významne vyššej
expozície (AUC) u malých detí a dojčiat s nízkou BSA, v porovnaní s dospievajúcimi alebo dospelými. Preto je potrebné dávkovanie treosulfánu u pediatrických pacientov upraviť podľa BSA (pozri časť 4.2).
Priemerný zjavný konečný polčas treosulfánu bol porovnateľný v rôznych vekových skupinách a bol v rozmedzí 1,3 a 1,6 hodiny.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Kvôli alkylačnému mechanizmu je treosulfán charakterizovaný ako genotoxická látka
s karcinogénnym potenciálom. Špecifické reprodukčné a vývojové štúdie toxicity s treosulfánom
u zvierat sa neuskutočnili. Avšak počas testov chronickej toxicity u potkanov boli spermatogenéza
a ovariálne funkcie významne ovplyvnené. V literatúre publikované údaje uvádzajú gonadotoxicitu treosulfánu u predpubertálnych a pubertálnych samcov a samíc myší.
Publikované údaje o liečbe myší a potkanov L-diepoxibutánom (produkt alkylačnej transformácie
treosulfánu) odhalili zhoršenie fertility, vývoja maternice, ovárií a spermií.

Štúdie na mladých zvieratách

V štúdiách toxicity na mladých potkanoch vyvolával treosulfán mierne oneskorenie fyzického vývoja
a mierne oneskorený časový bod otvorenia pošvy u samíc. U potkanov sa pozoroval veľmi nízky prestup treosulfánu cez mozgovocievnu bariéru. Koncentrácie treosulfánu v mozgovom tkanive boli
o 95 %–98 % nižšie ako v plazme. Avšak u mladých potkanov sa našli približne 3-krát vyššie
expozície v mozgovom tkanive ako u mladých dospelých.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Žiadne.

6.2 Inkompatibity

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorenáinjekčnáliekovka
5 rokov

Rekonštituovanýinfúznyroztok
Po rekonštitúcii s roztokom chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %) sa chemická a fyzikálna stabilita preukázala počas 2 dní pri teplote 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek, s výnimkou rekonštrukcie metódou vylučujúcou riziko mikrobiálnej kontaminácie, použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za dobu a podmienky uchovávania rekonštituovaného roztoku zodpovedá používateľ.
Neuchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C), pretože to môže spôsobiť precipitáciu.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie. Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

T r econdi 1 g prášok na infúzny roztok
Bezfarebná sklenená injekčná liekovka typu III s gumovou zátkou a hliníkovým viečkom obsahujúca
1 g treosulfánu.

Trecondi 5 g prášok na infúzny roztok
Bezfarebná sklenená injekčná liekovka typu III s gumovou zátkou a hliníkovým viečkom obsahujúca
5 g treosulfánu.

Trecondi je dostupný v balení s obsahom 1 alebo 5 injekčných liekoviek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tak ako v prípade všetkých cytotoxických látok, pri zaobchádzaní s treosulfánom sa má dodržať
primeraná opatrnosť.

Liek má rekonštruovať školený personál. Pri zaobchádzaní s treosulfánom je potrebné vyhnúť sa inhalácii, kontaktu s kožou alebo kontaktu so sliznicami (odporúča sa použitie vhodných ochranných jednorazových rukavíc, okuliarov, plášťa a masky). Kontaminované časti tela je potrebné starostlivo opláchnuť vodou a mydlom, oči je potrebné vymyť roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).
Ak je to možné, odporúča sa pracovať na zvláštnych bezpečnostných pracovných stoloch, vybavených laminárnym prúdením, s jednorazovou absorpčnou fóliou neprepustnou pre tekutiny. Je potrebné
venovať primeranú starostlivosť a postupovať opatrne pri likvidácii jednorazových pomôcok
(striekačky, ihly atď.), ktoré sa použili na rekonštitúciu cytotoxických liekov. Na všetky striekačky
a sety používajte vybavenie Luer-lock. Odporúča sa použiť ihly s veľkým priemerom, aby sa minimalizoval tlak a prípadný vznik aerosólu. Ten je možno minimalizovať aj použitím ihly
s odvzdušnením.
Gravidné ženy nesmú zaobchádzať s cytostatikami.

Inštrukcie na rekonštitúciu treosulfánu:
1. Treosulfán sa rekonštituuje v pôvodnom sklenenom obale. Rekonštituované roztoky treosulfánu sa môžu spojiť do väčších sklenených injekčných liekoviek, PVC vakov alebo PE vakov.
2. Aby sa predišlo problémom s rozpustnosťou, nahrejte rozpúšťadlo, roztok chloridu sodného
4,5 mg/ml (0,45 %), na 25 °C - 30 °C (nie vyššie), napríklad použitím vodného kúpeľa.
3. Trepaním odstráňte prášok treosulfánu z vnútorného povrchu injekčnej liekovky. Tento postup je veľmi dôležitý, pretože navlhnutie prášku vedie k jeho prilepeniu na vnútorný povrch liekovky. Ak sa to stane, dôrazne potraste injekčnou liekovkou, aby sa prilepený prášok rozrušil.
4. Každú injekčnú liekovku Trecondi s obsahom 1 g rekonštituujte v 20 ml predhriateho
(maximálne 30 °C) roztoku chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %) trepaním.
Každú injekčnú liekovku Trecondi s obsahom 5 g rekonštituujte v 100 ml predhriateho
(maximálne 30 °C) roztoku chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %) trepaním.

Na prípravu roztoku chloridu sodného 4,5 mg/ml (0,45 %) sa môžu zmiešať rovnaké objemy roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) a vody na injekciu.

Rekonštituovaný roztok obsahuje 50 mg treosulfánu na ml a vyzerá ako číry, bezfarebný roztok. Roztoky vykazujúce akékoľvek znaky precipitácie sa nesmú použiť.

Treosulfán má mutagénny a karcinogénny potenciál. Zvyšky lieku, ako aj všetok materiál použitý na rekonštitúciu a podanie, sa musí zneškodniť podľa štandardných postupov platných pre antineoplastické látky, s ohľadom na platné právne predpisy vzťahujúce sa na likvidáciu nebezpečného odpadu.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac
Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6
22880 Wedel
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA) EU/1/18/1351/001 (1 g, 1 injekčná liekovka) EU/1/18/1351/002 (1 g, 5 injekčných liekoviek) EU/1/18/1351/003 (5 g, 1 injekčná liekovka) EU/1/18/1351/004 (5 g, 5 injekčných liekoviek)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.