TRAMYLPA 37,5 MG/325 MG tbl flm 2x37,5 mg/325 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

ovené. Preto sa liečba u tejto skupiny pacientov neodporúča.

Spôsob podávania
Perorálne použitie.

Filmom obalené tablety sa musia prehltnúť vcelku a zapiť dostatočným množstvom tekutiny. Nesmú sa lámať alebo žuvať.

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
· Akútna intoxikácia alkoholom, hypnotikami, centrálne pôsobiacimi analgetikami, opiátmi alebo psychotropnými liekmi.
· Súbežná liečba inhibítormi monoaminooxidázy (MAO) alebo podávanie v priebehu dvoch týždňov od ich vysadenia (pozri časť 4.5).
· Závažná porucha funkcie pečene.
· Epilepsia, ktorá nie je kontrolovaná liečbou (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia:
- U dospelých a dospievajúcich vo veku 12 rokov alebo starších sa nemá prekročiť maximálna denná dávka 8 filmom obalených tabliet Tramylpy. Aby sa zabránilo neúmyselnému predávkovaniu, pacientov je potrebné poučiť, aby neprekračovali odporúčanú dávku a aby súbežne neužívali iné lieky s obsahom paracetamolu (vrátane voľnopredajných liekov) alebo tramadoliumchloridu bez toho, aby sa o tom poradili so svojím lekárom.
- V prípade ťažkej insuficiencie obličiek (klírens kreatinínu < 10 ml/min) sa tramadol/paracetamol neodporúča.
- U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa tramadol/paracetamol nemá používať (pozri časť 4.3). Nebezpečenstvo predávkovania paracetamolom je vyššie u pacientov s necirhotickou alkoholovou chorobou pečene. V prípadoch stredne závažnej insuficiencie pečene sa má starostlivo zvážiť predĺženie dávkovacieho intervalu.
- Tramylpa sa neodporúča u pacientov s ťažkou respiračnou insuficienciou.
- Tramadol nie je vhodný (indikovaný) ako substitučná liečba u pacientov závislých na opiátoch. Hoci je agonista opiátov, tramadol nedokáže potlačiť symptómy z vysadenia morfínu.
- U pacientov náchylných na záchvaty, ktorí sa liečili tramadoliumchloridom súbežne s inými liekmi na zníženie prahu vzniku záchvatov predovšetkým selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu, tricyklické antidepresíva, antipsychotiká, centrálne pôsobiace analgetiká alebo lokálne anestetiká, sa zaznamenali kŕče. Pacienti s epilepsiou kontrolovanou liečbou alebo pacienti náchylní na záchvaty, majú byť tramadolom/paracetamolom liečení iba ak si to vyžadujú okolností. Kŕče sa zaznamenali u pacientov užívajúcich tramadol v odporúčaných dávkach. Riziko môže byť zvýšené ak dávky tramadoliumchloridu prekročia odporúčanú hornú hranicu.
- Súbežné užívanie agonistov-antagonistov opiátov (nalbufín, buprenorfín, pentazocín) sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Opatrenia:
Môže sa rozvinúť tolerancia a fyzická a/alebo psychická závislosť a to aj pri terapeutických dávkach. Klinická potreba na liečbu analgetikami sa má pravidelne posudzovať (pozri časť 4.2). U pacientov závislých na opiátoch a u pacientov s abúzom alebo závislosťou v anamnéze má byť liečba krátkodobá a pod lekárskym dohľadom.

Tramadol/paracetamol sa má používať s opatrnosťou u pacientov s úrazom hlavy, u pacientov náchylných na kŕče, u pacientov s poruchami žlčových ciest, u pacientov v šoku, u pacientov s poruchou vedomia z neznámych príčin, u pacientov s ťažkosťami ovplyvňujúcimi centrum dýchania alebo funkciu dýchania alebo u pacientov so zvýšeným intrakraniálnym tlakom.

U niektorých pacientov môže predávkovanie paracetamolom pôsobiť toxicky na pečeň.

Príznaky reakcií z vysadenia, podobné ako pri vysadení opiátov, sa môžu vyskytnúť aj pri terapeutických dávkach a pri krátkodobej liečbe (pozri časť 4.8). Príznakom z vysadenia možno predchádzať postupným znižovaním dávky v čase ukončovania liečby, najmä pri dlhodobejšej liečbe. Zriedkavo boli hlásené prípady závislosti a abúzu (pozri časť 4.8).

V jednej štúdii sa pri použití tramadoliumchloridu s enfluránom a oxidom dusným počas celkovej anestézie zaznamenalo vystupňovanie intra-operačného návratu k vedomiu. Až kým nebudú dostupné ďalšie informácie, je potrebné vyhnúť sa použitiu tramadoliumchloridu pri ľahkom stupni anestézie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežnépoužívanie je kontraindikované pre:

· Neselektívne inhibítory MAO
Riziko sérotonergného syndrómu: hnačka, tachykardia, hyperhydróza, tras, stav zmätenosti a prípadne až kóma.

· Selektívne inhibítory MAO-A
Extrapoláciou z neselektívnych inhibítorov MAO.
Riziko sérotonergného syndrómu: hnačka, tachykardia, hyperhydróza, tras, stav zmätenosti a prípadne až kóma.

· Selektívne inhibítory MAO-B
Symptómy centrálnej excitácie podobné serotonergnému syndrómu: hnačka, tachykardia, hyperhydróza, tras, pocit zmätenosti a prípadne až kóma.

V prípade predošlej liečby inhibítormi MAO je pred začatím liečby tramadolom potrebné dodržať odstup minimálne dvoch týždňov.

Súbežnépoužívanie sa neodporúča pre:

· Alkohol
Alkohol zvyšuje sedatívny účinok opioidných analgetík.
Účinok na pozornosť môže spôsobiť, že vedenie vozidiel a obsluha strojov môžu byť nebezpečné.
Počas liečby je potrebné vyhnúť sa konzumácii alkoholických nápojov a užívaniu liekov obsahujúcich alkohol.

· Karbamazepín a iné induktory enzýmov
Riziko zníženej účinnosti a kratšieho trvania v dôsledku zníženia plazmatických koncentrácií tramadolu.

· Agonisty/antagonisty opiátov (buprenorfín, nalbufín, pentazocín)
Zníženie analgetického účinku kompetitívnym blokačným účinkom receptorov s rizikom vzniku syndrómu z vysadenia.

Súbežnépoužívanie je potrebné zvážiť pre:

· Tramadol môže vyvolať kŕče a zvýšiť schopnosť vyvolať kŕče u selektívnych inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI), tricyklických antidepresív a antipsychotík a iných liekov znižujúcich prah vzniku záchvatov (ako sú buproprión, mirtazapín, tetrahydrokanabinol).

· Súbežné použitie tramadolu a sérotonergných liekov ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI), tryptány, inhibítory MAO (pozri časť 4.3), tricyklické antidepresíva a mirtazapín môžu spôsobiť sérotonínový syndróm. Sérotonínový syndróm je pravdepodobný ak sa vyskytne niečo z nasledujúceho:
- spontánny klonus
- vyvolateľný alebo očný klonus s agitáciou alebo diaforézou
- tras a hyperreflexia
- hypertónia a telesná teplota > 38 °C a vyvolateľný alebo očný klonus
Ukončením užívania sérotonergných liekov sa zvyčajne dosiahne rýchle zlepšenie stavu. Liečba závisí od závažnosti a intenzity príznakov.

· Iné opiátové deriváty (vrátane antitusík a substitučnej liečby), barbituráty a benzodiazepíny.
Zvýšené riziko útlmu dýchania, ktoré môže byť v prípadoch predávkovania fatálne.

· Iné lieky s tlmivým účinkom na centrálny nervový systém, ako sú iné opiátové deriváty (vrátane antitusík a substitučnej liečby), barbituráty, benzodiazepíny, iné anxiolytiká, hypnotiká, sedatívne antidepresíva, sedatívne antihistaminiká, neuroleptiká, centrálne pôsobiace antihypertenzíva, talidomid a baklofén.
Tieto lieky môžu spôsobiť zhoršenie centrálneho útlmu. Účinok na pozornosť môže spôsobiť, že vedenie vozidiel a obsluha strojov môžu byť nebezpečné.

· Z lekárskeho hľadiska je kvôli správam o zvýšenej INR vhodné vykonať periodické hodnotenie protrombínového času, ak sú tramadol/paracetamol a warfarínu podobné látky podávané súbežne.
· Iné lieky, o ktorých je známe, že inhibujú CYP 3A4, ako sú ketokonazol a erytromycín, môžu inhibovať metabolizmus tramadolu (N-demetylácia) a pravdepodobne tiež metabolizmus aktívneho O-demetylovaného metabolitu. Klinický význam takejto interakcie nebol skúmaný.

Metoklopramid alebo domperidón môžu zvyšovať rýchlosť absorpcie paracetamolu. Absorpciu môže znížiť cholestyramín.

V obmedzenom počte štúdií zvýšilo u pacientov s pooperačnými bolesťami predoperačné a pooperačné používanie antiemetického 5-HT₃ antagonistu ondansetrónu potrebu tramadoliumchloridu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nakoľko je tramadol/paracetamol fixná kombinácia liečiv, vrátane tramadoliumchloridu, nemá sa používať počas gravidity.

Údaje týkajúce sa paracetamolu:
Veľké množstvo údajov u gravidných žien nenaznačuje malformatívnu, ani feto/neonatálnu toxicitu. Paracetamol sa môže užívať počas gravidity ak je to klinicky potrebné, avšak má sa používať v najnižšej účinnej dávke, počas najkratšiu možnú dobu a s najnižšou možnou frekvenciou.

Údaje týkajúce sa tramadoliumchloridu:
Tramadoliumchlorid sa nemá používať počas gravidity, pretože neexistujú dostatočné dôkazy na posúdenie bezpečnosti tramadoliumchloridu u tehotných žien. Podávanie tramadoliumchloridu pred pôrodom alebo v jeho priebehu neovplyvňuje kontraktilitu maternice. U novorodencov môže spôsobiť zmeny dychovej frekvencie, ktoré zvyčajne nemajú klinický význam. Dlhodobé používanie počas gravidity môže viesť k abstinenčným syndrómom u novorodenca po narodení, ako dôsledok návyku.

Dojčenie
Nakoľko tramadol/paracetamol je fixná kombinácia liečiv, vrátane tramadoliumchloridu, nemá sa používať počas dojčenia.

Údaje týkajúce sa paracetamolu:
Paracetamol sa vylučuje do materského mlieka, nie však v klinicky významnom množstve. Dostupné publikované údaje nekontraindikujú dojčenie pre ženy, ktoré užívajú lieky s obsahom samotného paracetamolu.

Údaje týkajúce sa tramadoliumchloridu:
Približne 0,1 % dávky tramadolu užitej matkou sa vylúči do materského mlieka. V období bezprostredne po pôrode zodpovedá táto hodnota pri perorálnej dennej dávke matky až do 400 mg, priemernému množstvu tramadolu požitému dojčenými novorodencami na úrovni 3 % dávky, odvodenej od telesnej hmotnosti matky. Z tohto dôvodu sa tramadol nemá užívať počas dojčenia alebo alternatívne sa má dojčenie v priebehu liečby tramadolom prerušiť. Po jednorazovej dávke tramadolu nie je vo všeobecnosti nevyhnutné dojčenie prerušiť.

Fertilita
Postmarketingové sledovanie nenaznačuje účinok tramadolu na fertilitu.

Štúdie na zvieratách nepreukázali účinok tramadolu na fertilitu. Nevykonala sa žiadna štúdia na fertilitu s kombináciou tramadolu a paracetamolu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tramadoliumchlorid môže spôsobovať ospalosť alebo závraty, ktoré môžu byť zosilnené alkoholom alebo inými látkami s tlmivým účinkom na CNS. Ak pacient zaznamená takéto ťažkosti, nemá viesť vozidlá ani obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie zaznamenané nežiaduce účinky v klinických štúdiách uskutočnených s kombináciou paracetamol/tramadol boli nauzea, závraty a ospalosť a boli pozorované u viac ako 10 % pacientov.

Na klasifikáciu incidencie nežiaducich účinkov boli použité nasledovné termíny:
Veľmi časté (≥ 1/10)
Časté (³ 1/100 až < 1/10)
Menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100)
Zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000)
Veľmi zriedkavé (≤ 1/10 000)
Neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov)

Poruchy metabolizmu a výživy
Neznáme:	hypoglykémia
Psychické poruchy
Časté:	stav zmätenosti, zmeny nálady (úzkosť, nervozita, euforická nálada), poruchy spánku
Menej časté:	depresia, halucinácie, nočné mory
Zriedkavé:	lieková závislosť, delírium.
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	závraty, somnolencia
Časté:	bolesti hlavy, tras
Menej časté:	mimovoľné svalové kontrakcie, parestézia, amnézia
Zriedkavé:	ataxia, záchvaty, synkopa, poruchy reči
Poruchy oka:
Zriedkavé:	rozmazané videnie, mióza, mydriáza
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté:	tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:	palpitácie, tachykardia, arytmia
Poruchy ciev
Menej časté:	hypertenzia, návaly tepla
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté:	dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	nauzea
Časté:	vracanie, zápcha, sucho v ústach, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, flatulencia
Menej časté:	dysfágia, meléna
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté:	hyperhydróza, pruritus
Menej časté:	dermálne reakcie (napr. vyrážka, žihľavka)
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté:	albuminúria, poruchy močenia (dyzúria, retencia moču)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Menej časté:	zimnica, bolesť na hrudníku
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté:	zvýšené transaminázy

Nežiaduce účinky z postmarketingového sledovania
Psychické poruchy
Veľmi zriedkavé:	abúzus

Nasledujúce nežiaduce účinky neboli pozorované v klinických štúdiách, ale je známe, že sa vyskytujú pri podaní tramadolu alebo paracetamolu:

Tramadol

Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme:	postmarketingové sledovanie tramadolu odhalilo zriedkavé prípady zmien účinku warfarínu, vrátane predĺženia protrombínového času
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé:	alergické reakcie s respiračnými symptómami (napr. dyspnoe, bronchospazmus, chrčanie, angioneurotický edém) a anafylaxia
Poruchy metabolizmu a výživy
Zriedkavé:	zmeny chuti do jedla
Psychické poruchy
Veľmi zriedkavé:	po náhlom vysadení tramadolu boli pozorované nasledujúce symptómy: záchvaty paniky, ťažká úzkosť, halucinácie, parestézia, tinnitus a neobvyklé symptómy postihnutia centrálneho nervového systému
Neznáme:	môžu sa vyskytnúť ďalšie príznaky z vysadenia, podobné tým, ktoré sa vyskytli po vysadení opiátov: agitácia, úzkosť, nervozita, nespavosť, hyperkinéza, tras a gastrointestinálne symptómy. Po podaní tramadolu sa môžu objaviť psychické vedľajšie účinky s individuálnymi odchýlkami čo do intenzity a povahy (v závislosti na osobnosti pacienta a trvaní liečby). Tieto prejavy môžu zahŕňať: zmeny nálady (obvykle euforická nálada, príležitostná dysfória), zmeny aktivity (zvyčajne potlačenie, niekedy zvýšenie) a zmeny kognitívnej a senzorickej kapacity (napr. správanie pri rozhodovaní, poruchy vnímania)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Neznáme:	posturálna hypotenzia, bradykardia, kolaps
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Zriedkavé:	utlmenie dýchania
Neznáme:	bolo zaznamenané zhoršenie astmy, ale nebola stanovená príčinná súvislosť s liekom
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Zriedkavé:	motorická slabosť

Paracetamol

Poruchy krvi a lymfatického systému
Neznáme:	bola zaznamenaná dyskrázia krvi, vrátane trombocytopénie a agranulocytózy, ktoré však nemali nutne kauzálnu súvislosť s paracetamolom. Niekoľko hlásení naznačuje, že paracetamol môže spôsobovať hypoprotrombinémiu, ak sa podáva s látkami podobnými warfarínu. V iných štúdiách neboli pozorované žiadne zmeny protrombínového času.
Poruchy imunitného systému
Zriedkavé:	môže sa vyskytnúť precitlivenosť, vrátane kožnej vyrážky
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé	zaznamenali sa veľmi zriedkavé prípady závažných kožných reakcií

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Tramadol/paracetamol je fixná kombinácia liečiv. Pri predávkovaní môžu byť prítomné prejavy a symptómy toxicity tramadoliumchloridu alebo paracetamolu, prípadne toxicity obidvoch liečiv.

Symptómy predávkovania tramadoliumchloridom:
Pri intoxikácii tramadoliumchloridom sa v zásade dajú predpokladať podobné symptómy ako u iných centrálne pôsobiacich analgetík (opiátov). Medzi ne patrí najmä mióza, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia vrátane kómy, kŕče a útlm dýchania, ktorý môže viesť k zástave dýchania.

Symptómy predávkovania paracetamolom:
Predávkovanie je hrozbou u malých detí. Symptómy predávkovania paracetamolom počas prvých 24 hodín sú bledosť, nauzea, vracanie, anorexia a bolesť brucha. Poškodenie pečene sa môže prejaviť za 12 až 48 hodín po požití lieku. Môžu sa vyskytnúť abnormality metabolizmu glukózy a metabolická acidóza. V prípade ťažkej otravy sa môže pečeňové zlyhanie vyvinúť do encefalopatie, kómy až smrti. Môže sa rozvinúť akútne renálne zlyhanie s tubulárnou nekrózou, a to aj pri neprítomnosti ťažkého poškodenia pečene. Zaznamenali sa tiež prípady srdcových arytmií a pankreatitída.

U dospelých, ktorí užili 7,5 g až 10 g alebo viac paracetamolu, je možné poškodenie pečene. Nadmerné množstvá toxického metabolitu (pri požití normálnych dávok paracetamolu obvykle primerane detoxifikované glutatiónom) sa podľa všetkého ireverzibilne viažu na pečeňové tkanivo.'

Pohotovostná liečba:
- okamžitý transport na špecializovanú jednotku;
- udržiavanie dýchacích a obehových funkcií;
- pred začatím liečby sa má čo najskôr po predávkovaní odobrať vzorka krvi na zmeranie plazmatických koncentrácií paracetamolu a tramadoliumchloridu a na vykonanie pečeňových testov;
- pečeňové testy sa urobia na začiatku (predávkovania) a opakujú sa každých 24 hodín. Obvykle sa zistí zvýšenie hladín pečeňových enzýmov (AST, ALT), ktoré sa po jednom alebo dvoch týždňoch normalizujú;
- vyprázdnenie žalúdka navodením vracania jeho podráždením (ak je pacient pri vedomí), alebo výplachom;
- je treba začať podporné opatrenia, ako udržanie priechodnosti dýchacích ciest a udržiavanie kardiovaskulárnej funkcie; na odvrátenie útlmu dýchania sa podáva naloxón; kŕče sa majú kontrovať diazepamom;
- tramadoliumchlorid sa odstráni z krvi hemodialýzou alebo hemofiltráciou len v minimálnom množstve. Preto samotná liečba akútnej intoxikácie tramadolom/paracetamolom hemodialýzou alebo hemofiltráciou za účelom detoxifikácie nie je vhodná.

Okamžitá liečba predávkovania paracetamolom je nevyhnutná. Napriek neprítomnosti významných včasných symptómov je treba pacienta naliehavo poslať do nemocnice pre okamžitú lekársku starostlivosť. Ak ktorýkoľvek dospelý alebo dospievajúci pacient požil okolo 7,5 g alebo viac paracetamolu v predošlých 4 hodinách, alebo ak ktorékoľvek dieťa požilo ≥ 150 mg/kg paracetamolu v predošlých 4 hodinách, má sa urobiť výplach žalúdka. Koncentrácie paracetamolu v krvi sa majú zmerať 4 alebo viac hodín po požití lieku, aby bolo možné vyhodnotiť riziko vznikajúceho poškodenia pečene (podľa nomogramu predávkovania paracetamolom). Môže byť nutné perorálne podanie metionínu alebo intravenózne podanie N-acetylcysteínu (NAC), ktoré môžu pomôcť najmenej v prvých 48 hodinách po predávkovaní. Intravenózne podanie NAC je najúčinnejšie, ak sa zaháji do 8 hodín po predávkovaní. NAC sa má však podať aj v prípade, ak od predávkovania uplynulo viac ako 8 hodín, a v jeho podávaní sa pokračuje po celý čas liečby. Liečba NAC sa má začať bezodkladne, ak je podozrenie na značné predávkovanie. K dispozícii musia byť všeobecné podporné opatrenia.

Bez ohľadu na zaznamenané množstvo požitého paracetamolu sa má antidotum paracetamolu, NAC, podať čo možno najrýchlejšie, buď perorálne alebo intravenózne, pokiaľ možno do 8 hodín od predávkovania.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, iné opiáty; tramadol, kombinácie, ATC kód: N02AX52

Mechanizmus účinku
Tramadol je opiátové analgetikum, ktoré pôsobí na centrálny nervový systém. Tramadol je čistý neselektívny agonista μ, δ a κ opiátových receptorov s vyššou afinitou k μ receptorom. Iné mechanizmy, ktoré prispievajú k jeho analgetickému účinku, sú inhibícia spätného neuronálneho vychytávania noradrenalínu a zlepšenie uvoľňovania serotonínu. Tramadol má antitusický účinok. Široký rozsah analgetických dávok tramadolu nemá na rozdiel od morfínu tlmivý účinok na dýchanie. Podobne sa nemení ani gastrointestinálna motilita. Účinok na kardiovaskulárny systém je obvykle mierny. Sila tramadolu sa považuje na jednu desatinu až jednu šestinu sily morfínu.

Presný mechanizmus analgetických vlastností paracetamolu je neznámy a môže zahŕňať centrálne a periférne účinky.

Tramylpa je v rebríčku bolesti WHO zaradená ako analgetikum II. stupňa a má sa používať podľa toho, ako ju indikuje lekár.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tramadol sa podáva v racemickej forme a [-] a [+] formy tramadolu a jeho metabolit M1 sa zistili v krvi. Hoci sa tramadol po podaní absorbuje rýchlo, jeho absorpcia je pomalšia (a jeho polčas dlhší) ako pri paracetamole.

Po jednorazovom perorálnom podaní tramadolu/paracetamolu (37,5 mg + 325 mg) sa dosiahli maximálne plazmatické koncentrácie 64,3/55,5 ng/ml [(+) tramadol/(-) tramadol] po 1,8 h a 4,2 μg/ml (paracetamol) po 0,9 h. Priemerné eliminačné polčasy t_1/2 sú 5,1/4,7 h [(+) tramadol/(-) tramadol] a 2,5 h (paracetamol).

Počas farmakokinetických štúdií sa po jednorazovom a opakovanom perorálnom podaní tramadolu/paracetamolu zdravým dobrovoľníkom nepozorovali žiadne klinicky významné zmeny kinetických parametrov získané pre každé liečivo v porovnaní s parametrami liečiv užívaných samostatne.

Absorpcia
Racemát tramadolu sa po perorálnom podaní rýchlo a takmer úplne absorbuje. Priemerná absolútna biologická dostupnosť po jednorazovom podaní dávky 100 mg je približne 75 %. Po opakovanom podaní je biologická dostupnosť zvýšená a dosiahne približne 90 %.

Po perorálnom podaní tramadolu/paracetamolu je absorpcia paracetamolu rýchla a skoro úplná a prebieha prevažne v tenkom čreve. Maximálne plazmatické koncentrácie paracetamolu sa dosiahnu v priebehu 1 hodiny a nie sú ovplyvnené súbežným podaním tramadolu.

Perorálne podanie tramadolu/paracetamolu s jedlom nemá významný vplyv na maximálne plazmatické koncentrácie alebo rozsah absorpcie či tramadolu alebo paracetamolu; takže Tramylpa sa môže podávať nezávisle od jedla.

Distribúcia
Tramadol má vysokú afinitu k tkanivám (V_d,b= 203 ± 40 l). Väzba na plazmatické bielkoviny je okolo 20 %.

Zdá sa, že paracetamol sa značne distribuuje do väčšiny telesných tkanív s výnimkou tuku. Jeho zdanlivý distribučný objem je okolo 0,9 l/kg. Na plazmatické proteíny sa viaže relatívne malá časť (približne 20 %) paracetamolu.

Biotransformácia
Tramadol sa po perorálnom podaní extenzívne metabolizuje. Približne 30 % dávky sa vylučuje do moču ako nezmenený liek, zatiaľ čo 60 % dávky sa vylučuje vo forme metabolitov.

Tramadol sa metabolizuje O‑demetyláciou (katalyzovanou enzýmom CYP 2D6) na M1 metabolit a N‑demetyláciou (katalyzovanou CYP 3A) na metabolit M2. M1 je ďalej metabolizovaný N‑demetyláciou a konjugáciou s kyselinou glukurónovou. Plazmatický eliminačný polčas M1 je 7 hodín. Metabolit M1 má analgetické vlastnosti a je účinnejší než materské liečivo. Plazmatické koncentrácie M1 sú niekoľkonásobne nižšie ako koncentrácie tramadolu a ich prínos ku klinickému účinku sa opakovaným podaním pravdepodobne nemení.

Paracetamol sa metabolizuje predovšetkým v pečeni dvomi hlavnými hepatálnymi cestami: glukuronidáciou a sulfatáciou. Druhá cesta sa môže rýchlo saturovať pri dávkach, ktoré sú vyššie ako terapeutické dávky. Malá časť (menej ako 4 %) sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 na aktívny medziprodukt (N‑acetyl benzochinónimín), ktorý sa za normálnych podmienok použitia rýchlo detoxikuje redukovaným glutatiónom a po konjugácii s cysteínom a kyselinou merkaptánovou sa vylučuje do moču. Pri značnom predávkovaní sa však množstvo tohto metabolitu zvyšuje.

Eliminácia
Tramadol a jeho metabolity sa vylučujú hlavne obličkami. Eliminačný polčas paracetamolu u dospelých je približne 2 až 3 hodiny, u detí je kratší a u novorodencov a pacientov s cirhózou je trocha dlhší. Paracetamol sa vylučuje hlavne od dávky závislou tvorbou glukuro‑ a sulfo‑ konjugovaných derivátov. Menej ako 9 % paracetamolu sa vylučuje v nezmenenej forme do moču. Pri renálnej insuficiencii je polčas oboch zložiek predĺžený.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnila sa žiadna predklinická štúdia s fixnou kombináciou (tramadol a paracetamol) na hodnotenie jej karcinogénnych a mutagénnych účinkov, ani jej účinkov na fertilitu.

V potomstve potkanov perorálne liečených kombináciou tramadol/paracetamol sa nepozoroval teratogénny účinok, ktorý by sa mohol prisúdiť liečbe.

Kombinácia tramadol/paracetamol v dávke toxickej u samíc potkanov (50/434 mg/kg tramadol/paracetamol), t. j. 8,3-násobok maximálnej terapeutickej dávky u ľudí, sa ukázala byť embryotoxickou a fetotoxickou. Teratogénny účinok sa pri tejto dávke nepozoroval. Embryotoxicita a fetotoxicita mali za následok zníženú hmotnosť plodu a zvýšenie nadpočetných rebier. Nižšie dávky spôsobujúce menej závažný toxický účinok u samíc (10/87 a 25/217 mg/kg tramadol/paracetamol) nemali za následok žiadne toxické účinky na embryo alebo na plod.

Výsledky štandardných testov mutagenity neodhalili potenciálne genotoxické riziko užívania tramadolu pre ľudí.

Výsledky štúdií karcinogenicity nenaznačili potenciálne riziko tramadolu pre ľudí.

Štúdie na zvieratách odhalili pri veľmi vysokých dávkach tramadolu účinok na vývoj orgánov, osifikáciu a novorodeneckú úmrtnosť súvisiacu s toxicitou samíc. Reprodukčná fertilita a vývoj potomstva neboli ovplyvnené. Tramadol prechádza cez placentu. Samčia a samičia fertilita nebola ovplyvnená.

Rozšírené výskumy nepreukázali žiadny dôkaz relevantného genotoxického rizika paracetamolu v terapeutických (t. j. v netoxických) dávkach.

Dlhodobé štúdie na potkanoch a myšiach neposkytli žiadny dôkaz relevantných tumorigénnych účinkov v nehepatotoxických dávkach paracetamolu.

Štúdie na zvieratách a rozsiahle skúsenosti u ľudí doteraz nepreukázali reprodukčnú toxicitu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
predželatínovaný škrob
kukuričný škrob
sodná soľ karboxymetylškrobu (typ A)
mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102)
magnéziumstearát

Filmový obal tablety:
hypromelóza (E464)
oxid titaničitý (E171)
triacetín
žltý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100.

PVC – PVdC/Al blistre
PVC/Al blistre

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Generics [UK] Ltd.
Station Close, Potters Bar
Hertfordshire, EN6 1TL
Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

65/0046/12-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 03. februára 2012


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2017