TRACTOCILE 37,5 MG/5 ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 1x5 ml/37,5 mg (liek.inj.skl.)

Štúdie embryotoxicity nezistili žiadny toxický účinok atosibanu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Neaplikovateľné u tohto prípravku.

4.8 Nežiaduce účinky

Možné nežiaduce účinky atosibanu u matiek boli popísané u žien, ktoré sa zúčastnili klinických skúšok s Tractocilom. Pozorované nežiaduce účinky boli prevažne miernej intenzity a boli zaznamenané u 48% pacientiek liečených Tractocilom.

U novorodencov klinické skúšky neodhalili žiadne špecifické nežiaduce účinky atosibanu. Nežiaduce účinky mali normálnu variabilitu a ich incidencia bola zrovnateľná s incidenciou nežiaducich účinkov pri použití placeba alebo lieku zo skupiny beta-mimetík.

Zoznam nežiaducich účinkov u žien:

Veľmi časté
(>10%)

Časté
(1-10%)
Nauzea

Poruchy centrálneho a periférneho nervového systému: bolesť hlavy, závrate
Telo ako celok – všeobecné poruchy: návaly tepla Gastro-intestinálne poruchy: zvracanie Kardiovaskulárne poruchy: tachykardia, hypotenzia
Poruchy v mieste podania: miestne reakcie na injekciu
Metabolické a nutričné poruchy: hyperglykémia

Zriedkavé
(0.1-1%)
Telo ako celok – všeobecné poruchy: horúčka
Psychiatrické poruchy: insomnia
Kožné a pridružené poruchy: pruritus, vyrážka

Vzácne
(<0.1%)
Boli hlásené náhodné prípady uterinného krvácania/uterinnej atónie. Frekvencia
ich výskytu nepresiahla frekvenciu výskytu v kontrolnej skupine.

Bol hlásený jeden prípad alergickej reakcie, u ktorého bol kauzálny vzťah k liečivu hodnotený ako pravdepodobný.

4.9 Predávkovanie

Bolo zaznamenaných niekoľko prípadov predávkovania Tractocilom, bez špecifických znakov či symptómov. Nie je známa žiadna špecifická liečba v prípade predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

ATC: G02CX01 - iné gynekologiká – tokolytiká
Tractocile obsahuje atosiban (INN), syntetický peptid ([Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]-oxytocin), ktorý je kompetitívnym antagonistom ľudského oxytocínu na receptorovej úrovni. U potkanov a morčiat bola dokázaná
väzba na oxytocínové receptory, zníženie frekvencie kontrakcií a tonusu svaloviny uteru, výsledkom čoho bolo
potlačenie kontrakcií uteru. Rovnako bola dokázaná väzba na receptory vazopresínu, čím dochádzalo k inhibícii účinku vazopresínu. U zvierat nevykazoval atosiban žiadne účinky na kardiovaskulárny systém.

Pri predčasnom pôrode u ľudí atosiban (v doporučených dávkach) antagonizoval kontrakcie uteru a navodzoval jeho nečinnosť. Začiatok relaxácie uteru po podaní atosibanu je rýchly, uterinné kontrakcie sa významne zmiernia v priebehu 10 minút a nečinnosť uteru (≤ 4 kontrakcie za hodinu) pretrváva po dobu 12 hodín.

Klinické štúdie fázy III. (CAP-001) zahŕňajú údaje od 742 žien, u ktorých bol diagnostikovaný hroziaci predčasný pôrod medzi 23.–33. týždňom gestácie a ktoré z tohto dôvodu dostávali buď Tractocile (v dávkovaní, ako je uvedené v tomto dokumente) alebo liek zo skupiny β-agonistov (dávkovo titrovaný).

Primárny cieľ: primárnym kritériom účinnosti v uvedených štúdiách bolo percento žien, u ktorých nedošlo k pôrodu a ktoré pritom nevyžadovali alternatívny spôsob tokolýzy v nasledujúcich 7 dňoch od začiatku liečby. Údaje ukazujú, že 59.6% (n=201) žien liečených atosibanom a 47.7% (n=163) žien liečených β-agonistom (p=0.0004) neporodilo a nevyžadovalo alternatívny spôsob tokolýzy v nasledujúcich 7 dňoch po začatí liečby. Väčšina zlyhaní liečby v štúdiách CAP-001 bola spôsobená zlou znášanlivosťou liečby. Zlyhanie liečby spôsobené nedostatočnou účinnosťou bolo signifikantne (p=0.0003) častejšie u atosibanu (n=48, 14.2%) než v prípade β-agonistom liečených žien (n=20, 5.8%).
V štúdiách CAP-001 zistená pravdepodobnosť, že žena neporodí bez toho aby vyžadovala alternatívny spôsob
tokolýzy v nasledujúcich 7 dňoch po začatí liečby, bola podobná pre atosibanom i beta-mimetikom liečené ženy v gestačnom veku 24-28 týždňov. Avšak tento nález je založený na veľmi malej vzorke pacientiek (n=129 patientiek).

Sekundárny cieľ: sekundárnym kritériom účinnosti bolo percento žien, ktoré neporodili do 48 hodín po začatí liečby. Nebol zistený žiadny rozdiel medzi skupinou žien liečených atosibanom a skupinou liečených beta- mimetikom v tomto parametri.

Priemerný (SD) gestačný vek v dobe pôrodu bol rovnaký v skupine atosibanu 35.6 (3.9) týždňov i v skupine beta-mimetika 35.3 (4.2) týždňov (p=0.37). Počet novorodencov prijatých na novorodeneckú jednotku intenzívnej starostlivosti bol tiež podobný pre obe skupiny (približne 30%). Rovnako bola podobná dĺžka pobytu na jednotke intenzívnej starostlivosti i počet novorodencov na ventilačnej terapii. Priemerná (SD) pôrodná hmotnosť bola 2491 (813) g v atosibanovej skupine a 2461 (831) g v skupine liečenej β-agonistom (p=0.58).

Nebol zistený rozdiel medzi konečným stavom plodu ani matky na konci štúdií v skupine v ktorej sa podával atosiban a v skupine liečenej β-agonistom, avšak klinické štúdie nemali taký rozsah, aby mohli prípadný rozdiel vylúčiť.

Z celkového počtu 361 žien, ktoré boli liečené Tractocilom v stúdiách fázy III, u 73 bola liečba opakovaná aspoň
1-krát, u 8 aspoň 2-krát a u 2 žien bola liečba opakovaná 3-krát. (pozri odstavec 4.4, Špeciálne upozornenie)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých netehotných žien, ktoré dostávali Tractocile infúzie (10 až 300 µg/min po dobu 12 hodín), bolo zistené proporcionálne zvyšovanie ustálenej plazmatickej koncentrácie v závislosti na dávke.

Klírens , distribučný objem a polčas bol nezávislý od podanej dávky.

U žien s hroziacim predčasným pôrodom, liečených infúziami Tractocilu (300 µg/min po dobu 6 až 12 hodín), bola dosiahnutá ustálená plazmatická koncentrácia do 1 hodiny od začatia infúzie (priemer 442 ± 73 ng/ml, rozsah od 298 do 533 ng/ml).

Po ukončení infúzie došlo k rýchlemu poklesu plazmatickej koncentrácie atosibanu s iniciálnym polčasom (tα)
0.21 ± 0.01 hodiny a terminálnym polčasom (tβ) 1.7 ± 0.3 hodiny. Priemerná hodnota klírensu bola 41.8 ± 8.2
l/h. Priemerný distribučný objem bol 18.3 ± 6.8 l.

Väzba atosibanu na plazmatické bielkoviny u tehotných žien sa pohybovala od 46 do 48%. Nie je známe, či je významný rozdiel medzi voľnou frakciou atosibanu v materskom a fetálnom kompartmente. Atosiban nepreniká do červených krviniek.

Atosiban prechádza placentou. Po infúzii atosibanu 300 µg/min u zdravých tehotných žien v dobe pôrodu, bol pomer fetálnej a materskej plazmatickej koncentrácie atosibanu 0.12.

U ľudí boli identifikované 2 metabolity atosibanu v plazme a moči. Pomer koncentrácie hlavného metabolitu M1 (des-(Orn8, Gly-NH29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oxytocin) ku koncentrácii atosibanu v plazme bol 1.4 v druhej hodine infúzie a 2.8 na konci podanej infúzie. Nie je známe, či sa M1 kumuluje v telesných tkanivách. Atosiban bol zistený len v malých množstvách v moči, jeho koncentrácia v moči bola asi 50-krát nižšia než koncentrácia M1. Pomer atosibanu vylúčeného stolicou nie je známy. Hlavný metabolit M1 je zjavne rovnako účinný ako pôvodná látka v inhibícii oxytocínom indukovaných uterinných kontrakcií in vitro. Metabolit M1 sa vylučuje do materského mlieka (pozri odstavec 4.6, Tehotenstvo a laktácia).

Nie je žiadna skúsenosť s použitím Tractocilu v liečbe pacientiek s poškodenou funkciou pečene alebo obličiek
(pozri odstavec 4.2, Dávkovanie a spôsob podania a 4.4, Špeciálne upozornenia).

Nie je známe, či atosiban inhibuje izoformy hepatálneho cytochrómu P450 u ľudí.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neboli pozorované žiadne systémové toxické účinky počas 2-týždňových intravenóznych štúdií toxicity (na potkanoch a psoch) v dávkach približne 10-krát vyšších ako je terapeutická dávka u ľudí, ani počas 3-mesačných štúdií toxicity na potkanoch a psoch (do 20 mg/kg/deň s.c.) Najvyššia subkutánne podaná dávka atosibanu, ktorá nespôsobovala žiadne nežiaduce účinky bola približne 2-krát vyššia než terapeutická dávka u ľudí.

Reprodukčné štúdie toxicity nedokázali žiadny vplyv na matky a ich potomstvo. Expozícia plodov potkanov bola približne 4-krát vyššia než expozícia, ktorej je vystavený ľudský plod počas intravenóznej infúzie u žien. Štúdie u zvierat nedokázali žiadnu inhibíciu laktácie, ako by bolo možné očakávať od inhibítora účinku oxytocínu.

Atosiban nebol ani onkogénny ani mutagénny pri in vitro a in vivo testoch.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mannitol, kyselina chlorovodíková a voda na injekciu.

6.2 Inkompatibility

Vzhľadom na to, že sa doposiaľ neuskutočnili žiadne inkompatibilitné štúdie, nie je možné miešať Tractocile s inými liečivami.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.
Po otvorení ampulky treba liek okamžite spotrebovať.

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Uchovávajte pri teplote 2°C - 8°C. Uchovávajte v originálnom balení.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Jedna ampula s injekčným roztokom obsahuje 0.9 ml.
Bezfarebné sklenené ampuly, čistý borosilikát (typ I), zapečatené šedou gumovou silikonizovanou bromo- butylovou zátkou (typ I), s viečkom z polypropylénu a hliníku.

6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Ampuly treba pred použitím vizuálne skontrolovať na neprítomnosť voľných častíc a prípadnú zmenu farby. Príprava iniciálnej intravenóznej injekcie:
Odoberte 0.9 ml z ampuly Tractocilu 7.5 mg/ml roztoku pre injekcie a aplikujte pomaly ako intravenózny bolus
po dobu aspoň 1 minúty, pod adekvátnym lekárskym dohľadom na pôrodníckej jednotke. Injekčný roztok musí byť použitý okamžite.

Vzhľadom na to, že sa doposiaľ neuskutočnili žiadne inkompatibilitné štúdie, nie je možné miešať Tractocile s inými liečivami. (pozri odstavec 6.2, Inkompatibility).

7. DRŽITEĽ REGISTRAČNÉHO ROZHODNUTIA

Ferring AB Soldattorpsvägen 5
Box 30 047
SE - 20061 - Limhamn
Švédsko


8. ČÍSLO ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

9. DÁTUM REGISTRÁCIE

10 DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

OKTÓBER 2000

SÚHRN CHARAKTERISTICKÝCH VLASTNOSTÍ LIEKU

TRACTOCILE 7.5 mg/ml koncentrát na prípravu infúzneho roztoku


1. NÁZOV PRÍPRAVKU

Tractocile 7.5 mg/ml koncentrát na prípravu infúzneho roztoku

2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE LIEKU
1 ml roztoku obsahuje 7.5 mg atosibanu vo forme atosiban acetátu.
Po riedení podľa návodu v odstavci 6.6 (Návod na použitie), je koncentrácia atosibanu 0.75 mg/ml. Pomocné látky pozri odstavec 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA
Koncentrát na prípravu infúzneho roztoku
Každa ampulka obsahuje 37.5 mg atosibanu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie
Tractocile je indikovaný na oddialenie hroziaceho predčasného pôrodu u tehotných žien, ktoré spĺňajú nasledujúce podmienky:
- pravidelné kontrakcie uteru trvajú aspoň 30 sekúnd a vyskytujú sa s frekvenciou ≥ 4 za 30 minút
- dilatácia cervixu je v rozmedzí 1 až 3 cm (0-3 cm u nullipar) a skrátenie ≥ 50%
- vek ≥ 18 rokov
- gestačný vek od 24 do 33 ukončených týždňov
- normálna pulzová frekvencia plodu

4.2 Dávkovanie a spôsob podania
Liečbu Tractocilom by mal začať a viesť lekár so skúsenosťami s predčasným pôrodom.

Tractocile sa podáva intravenózne v 3 po sebe nasledujúcich krokoch: iniciálna bolusová dávka (6.75 mg) prípravku Tractocile 7.5mg/ml injekčný roztok, po ktorej ihneď nasleduje 3-hodinová kontinuálna infúzia s vysokou dávkou prípravku Tractocile 7.5 mg/ml koncentrát na prípravu infúzneho roztoku (úvodná saturačná infúzia s rýchlosťou 300 μg/min), a ďalej je nasledovaná infúziou s nižšou dávkou prípravku Tractocile 7.5 mg/ml koncentrát na prípravu infúzneho roztoku (rýchlosťou 100 μg/min a trvaním až do 45 hodín). Trvanie liečby nemá presiahnuť 48 hodín. Celková aplikovaná dávka v priebehu jedného plného cyklu liečby by nemala prekročiť 330 mg aktívnej látky.

Intravenózna liečba aplikáciou iniciálneho bolusu prípravku Tractocile 7.5 mg/ml injekčný roztok by mala začať ihneď po stanovení diagnózy hroziaceho predčasného pôrodu. Po aplikácii bolusu pokračuje infúzne podávanie. V prípade pretrvávania kontrakcií uteru počas liečby Tractocilom je potrebné zvážiť možnosti alternatívnej liečby.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa úpravy dávkovania u pacientov s renálnou alebo hepatálnou insuficienciou.

Nasledujúca tabuľka ukazuje úplné schéma dávkovania a podania Tractocilu vo forme bolusovej injekcie nasledovanej infúziami:

Krok	Režim	Rychlosť injekcie/infúzie	Dávka atosibanu
1 2 3	0.9 ml intravenózny bolus 3 hodinová úvodná intravenózna saturačná infúzia následná intravenózna infúzia	aspoň 1 minútu 24 ml/hodinu 8 ml/hodinu	6.75 mg 18 mg/hodinu 6 mg/hodinu

Opakovanie liečby

V prípade potreby opakovať liečbu prípravkom Tractocile by mala táto liečba opäť začať intravenóznym bolusom injekčného roztoku Tractocile 7.5 mg/ml, nasledovaným infúziou Tractocilu 7.5 mg/ml (koncentrát na prípravu infúzneho roztoku).

4.3 Kontraindikácie

Tractocile sa nesmie použiť v týchto prípadoch:

- Gestačný vek <24 alebo >33 ukončených týždňov
- Predčasná ruptúra vaku blán po 30 týždni gestácie
- Intrauterinná rastová retardácia a abnormálna pulzová frekvencia plodu
- Predpôrodné uterinné krvácanie vyžadujúce okamžitý pôrod
- Eklampsia a závažná pre-eklampsia vyžadujúca pôrod
- Intrauterinná smrť plodu
- Podozrenie na intrauterinnú infekciu plodu
- Placenta praevia
- Abruptio placentae
- Akýkoľvek stav matky alebo plodu, kedy by pokračovanie tehotenstva predstavovalo neprijateľné riziko
- Známa precitlivenosť na aktívnu alebo pomocné látky


4.4 Špeciálne upozornenia

Pri použití Tractocilu v prípadoch, kde nemožno vylúčiť predčasnú ruptúru vaku blán, je potrebné dôkladne zvážiť benefit z oddialenia pôrodu voči možnému riziku chorioamnionitídy.

Nie sú žiadne skúsenosti s použitím Tractocilu u pacientiek s poškodenou funkciou pečene alebo obličiek. (pozri odstavec 4.2, Dávkovanie a spôsob podania a 5.2, Farmakokinetické vlastnosti).

Tractocile sa nepoužil u pacientiek s abnormálnou placentou (nepravidelnosťami placenty).

Sú len obmedzené klinické skúsenosti s použitím Tractocilu u viacpočetnej gravidity alebo v prípade gestačného veku medzi 24. a 27. týždňom, vzhľadom na nízky počet doposiaľ liečených pacientiek. Prínos Tractocilu u takýchto pacientiek zostáva preto nejasný.

Opakovanie liečby Tractocilom je možné, ale klinické skúsenosti s viacpočetným opakovaním liečby (do 3
opakovaní) sú obmedzené (pozri odstavec 4.2, Dávkovanie a spôsob podania).
V prípade intrauterinnej rastovej retardácie plodu, závisí rozhodnutie o pokračovaní alebo opakovaní liečby
Tractocilom na zhodnotení maturity plodu.

Počas podania Tractocilu a v prípade pretrvávajúcich uterinných kontrakcií je potrebné zvážiť vhodnosť
monitorovania uterinných kontrakcií a pulzovej frekvencie plodu.
Ako antagonista oxytocínu, môže Tractocile teoreticky podporovať relaxáciu maternice a participovať na popôrodnom krvácaní. Z tohto dôvodu sa doporučuje monitorovať stratu krvi rodičky po pôrode. Treba poznamenať, že v priebehu klinických štúdií s Tractocilom sa neadekvátne popôrodné kontrakcie uteru nepozorovali.

4.5 Liekové a iné interakcie

Zatiaľ sa neuskutočnili žiadne štúdie na zistenie liekových interakcií.

4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie

Tractocile možno aplikovať iba v prípade, že hroziaci predčasný pôrod bol diagnostikovaný medzi ukončeným
24. a 33. gestačným týždňom.

Pri klinických skúškach s Tractocilom sa nepozoroval žiadny vplyv na laktáciu. Zistil sa prienik malého množstva atosibanu z plazmy do mlieka dojčiacich žien.

Štúdie embryotoxicity nezistili žiadny toxický účinok atosibanu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje

Neaplikovateľné u tohto prípravku.

4.8 Nežiaduce účinky

Možné nežiaduce účinky atosibanu u matiek boli popísané u žien, ktoré sa zúčastnili klinických skúšok s Tractocilom. Pozorované nežiaduce účinky boli prevažne miernej intenzity a boli zaznamenané u 48% pacientiek liečených Tractocilom.

U novorodencov klinické skúšky neodhalili žiadne špecifické nežiaduce účinky atosibanu. Nežiaduce účinky mali normálnu variabilitu a ich incidencia bola zrovnateľná s incidenciou nežiaducich účinkov pri použití placeba alebo lieku zo skupiny beta-mimetík.

Zoznam nežiaducich účinkov u žien:

Veľmi časté
(>10%)

Časté
(1-10%)
Nauzea

Poruchy centrálneho a periférneho nervového systému: bolesť hlavy, závrate
Telo ako celok – všeobecné poruchy: návaly tepla Gastro-intestinálne poruchy: zvracanie Kardiovaskulárne poruchy: tachykardia, hypotenzia
Poruchy v mieste podania: miestne reakcie na injekciu
Metabolické a nutričné poruchy: hyperglykémia

Zriedkavé'
(0.1-1%)
Telo ako celok – všeobecné poruchy: horúčka
Psychiatrické poruchy: insomnia
Kožné a pridružené poruchy: pruritus, vyrážka

Vzácne
(<0.1%)
Boli hlásené náhodné prípady uterinného krvácania/uterinnej atónie. Frekvencia
ich výskytu nepresiahla frekvenciu výskytu v kontrolnej skupine.

Bol hlásený jeden prípad alergickej reakcie, u ktorého bol kauzálny vzťah k liečivu hodnotený ako pravdepodobný.

4.9 Predávkovanie

Bolo zaznamenaných niekoľko prípadov predávkovania Tractocilom, bez špecifických znakov či symptómov. Nie je známa žiadna špecifická liečba v prípade predávkovania.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

ATC: G02CX01 - iné gynekologiká – tokolytiká
Tractocile obsahuje atosiban (INN), syntetický peptid ([Mpa1,D-Tyr(Et)2,Thr4,Orn8]-oxytocin), ktorý je kompetitívnym antagonistom ľudského oxytocínu na receptorovej úrovni. U potkanov a morčiat bola dokázaná
väzba na oxytocínové receptory, zníženie frekvencie kontrakcií a tonusu svaloviny uteru, výsledkom čoho bolo
potlačenie kontrakcií uteru. Rovnako bola dokázaná väzba na receptory vazopresínu, čím dochádzalo k inhibícii efektu vazopresínu. U zvierat nevykazoval atosiban žiadne účinky na kardiovaskulárny systém.

Pri predčasnom pôrode u ľudí atosiban (v doporučených dávkach) antagonizoval kontrakcie uteru a navodzoval jeho nečinnosť. Začiatok relaxácie uteru po podaní atosibanu je rýchly, uterinné kontrakcie sa významne zmiernia v priebehu 10 minút a nečinnosť uteru (≤ 4 kontrakcie za hodinu) pretrváva po dobu 12 hodín.

Klinické štúdie fázy III. (CAP-001) zahŕňajú údaje od 742 žien, u ktorých bol diagnostikovaný hroziaci predčasný pôrod medzi 23–33 týždňom gestácie a ktoré z tohto dôvodu dostávali buď Tractocile (v dávkovaní, ako je uvedené v tomto dokumente) alebo liek zo skupiny β-agonistov (dávkovo titrovaný).

Primárny cieľ: primárnym kritériom účinnosti v uvedených štúdiách bolo percento žien, u ktorých nedošlo k pôrodu a ktoré pritom nevyžadovali alternatívny spôsob tokolýzy v nasledujúcich 7 dňoch od začiatku liečby. Údaje ukazujú, že 59.6% (n=201) žien liečených atosibanom a 47.7% (n=163) žien liečených β-agonistom (p=0.0004) neporodilo a nevyžadovalo alternatívny spôsob tokolýzy v nasledujúcich 7 dňoch po začatí liečby. Väčšina zlyhaní liečby v štúdiách CAP-001 bola spôsobená zlou znášanlivosťou liečby. Zlyhanie liečby spôsobené nedostatočnou účinnosťou bolo signifikantne (p=0.0003) častejšie u atosibanu (n=48, 14.2%) než v prípade β-agonistom liečených žien (n=20, 5.8%).
V štúdiách CAP-001 zistená pravdepodobnosť, že žena neporodí bez toho aby vyžadovala alternatívny spôsob
tokolýzy v nasledujúcich 7 dňoch po začatí liečby, bola podobná pre atosibanom i beta-mimetikom liečené ženy v gestačnom veku 24-28 týždňov. Avšak tento nález je založený na veľmi malej vzorke pacientiek (n=129
patientiek).

Sekundárny cieľ: sekundárnym kritériom účinnosti bolo percento žien, ktoré neporodili do 48 hodín po začatí liečby. Nebol zistený žiadny rozdiel medzi skupinou žien liečených atosibanom a skupinou liečených beta- mimetikom v tomto parametri.

Priemerný (SD) gestačný vek v dobe pôrodu bol rovnaký v skupine atosibanu 35.6 (3.9) týždňov i v skupine beta-mimetika 35.3 (4.2) týždňov (p=0.37). Počet novorodencov prijatých na novorodeneckú jednotku intenzívnej starostlivosti bol tiež podobný pre obe skupiny (približne 30%). Rovnako bola podobná dĺžka pobytu na jednotke intenzívnej starostlivosti i počet novorodencov na ventilačnej terapii. Priemerná (SD) pôrodná hmotnosť bola 2491 (813) g v atosibanovej skupine a 2461 (831) g v skupine liečenej β-agonistom (p=0.58).

Nebol zistený rozdiel medzi konečným stavom plodu ani matky na konci štúdií v skupine v ktorej sa podával atosiban a v skupine liečenej β-agonistom, avšak klinické štúdie nemali taký rozsah, aby mohli prípadný rozdiel vylúčiť.

Z celkového počtu 361 žien, ktoré boli liečené Tractocilom v stúdiách fázy III, u 73 bola liečba opakovaná aspoň
1-krát, u 8 aspoň 2-krát a u 2 žien bola liečba opakovaná 3-krát. (pozri odstavec 4.4, Špeciálne upozornenie)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

U zdravých netehotných žien, ktoré dostávali Tractocile infúzie (10 až 300 µg/min po dobu 12 hodín), bolo zistené proporcionálne zvyšovanie ustálenej plazmatickej koncentrácie v závislosti na dávke.

Klírens, distribučný objem a polčas bol nezávislý od podanej dávky.

U žien s hroziacim predčasným pôrodom, liečených infúziami Tractocilu (300 µg/min po dobu 6 až 12 hodín), bola dosiahnutá ustálená plazmatická koncentrácia do 1 hodiny od začatia infúzie (priemer 442 ± 73 ng/ml, rozsah od 298 do 533 ng/ml).

Po ukončení infúzie došlo k rýchlemu poklesu plazmatickej koncentrácie atosibanu s iniciálnym polčasom (tα)
0.21 ± 0.01 hodiny a terminálnym polčasom (tβ) 1.7 ± 0.3 hodiny. Priemerná hodnota klírensu bola 41.8 ± 8.2
l/h. Priemerný distribučný objem bol 18.3 ± 6.8 l.

Väzba atosibanu na plazmatické bielkoviny u tehotných žien sa pohybovala od 46 do 48%. Nie je známe, či je významný rozdiel medzi voľnou frakciou atosibanu v materskom a fetálnom kompartmente. Atosiban nepreniká do červených krviniek.

Atosiban prechádza placentou. Po infúzii atosibanu 300 µg/min u zdravých tehotných žien v dobe pôrodu, bol pomer fetálnej a materskej plazmatickej koncentrácie atosibanu 0.12.

U ľudí boli identifikované 2 metabolity atosibanu v plazme a moči. Pomer koncentrácie hlavného metabolitu M1 (des-(Orn8, Gly-NH29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oxytocin) ku koncentrácii atosibanu v plazme bol 1.4 v druhej hodine infúzie a 2.8 na konci podanej infúzie. Nie je známe, či sa M1 kumuluje v telesných tkanivách. Atosiban bol zistený len v malých množstvách v moči, jeho koncentrácia v moči bola asi 50-krát nižšia než koncentrácia M1. Pomer atosibanu vylúčeného stolicou nie je známy. Hlavný metabolit M1 je zjavne rovnako účinný ako

pôvodná látka v inhibícii oxytocínom indukovaných uterinných kontrakcií in vitro. Metabolit M1 sa vylučuje do materského mlieka (pozri odstavec 4.6, Tehotenstvo a laktácia).

Nie je žiadna skúsenosť s použitím Tractocilu v liečbe pacientiek s poškodenou funkciou pečene alebo obličiek
(pozri odstavec 4.2, Dávkovanie a spôsob podania a 4.4, Špeciálne upozornenia).

Nie je známe, či atosiban inhibuje izoformy hepatálneho cytochrómu P450 u ľudí.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neboli pozorované žiadne systémové toxické účinky počas 2-týždňových intravenóznych štúdií toxicity (na potkanoch a psoch) v dávkach približne 10-krát vyšších ako je terapeutická dávka u ľudí, ani počas 3-mesačných štúdií toxicity na potkanoch a psoch (do 20 mg/kg/deň s.c.) Najvyššia subkutánne podaná dávka atosibanu, ktorá nespôsobovala žiadne nežiaduce účinky bola približne 2-krát vyššia než terapeutická dávka u ľudí.

Reprodukčné štúdie toxicity nedokázali žiadny vplyv na matky a ich potomstvo. Expozícia plodov potkanov bola približne 4-krát vyššia než expozícia, ktorej je vystavený ľudský plod počas intravenóznej infúzie u žien. Štúdie u zvierat nedokázali žiadnu inhibíciu laktácie, ako by bolo možné očakávať od inhibítora účinku oxytocínu.

Atosiban nebol ani onkogénny ani mutagénny pri in vitro a in vivo testoch.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mannitol, kyselina chlorovodíková a voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Vzhľadom na to, že sa doposiaľ neuskutočnili žiadne inkompatibilitné štúdie, nie je možné miešať Tractocile s inými liečivami.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.
Po otvorení ampulky treba nariediť prípravok okamžite.
Nariedený roztok pre intravenóznu aplikáciu musí byť použitý do 24 hodín po príprave.

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania

Uchovávajte pri teplote 2°C - 8°C. Uchovávajte v originálnom balení.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

Jedna ampula koncentrátu na prípravu infúzneho roztoku obsahuje 5 ml.
Bezfarebné sklenené ampuly, čistý borosilikát (typ I), zapečatené šedou silikonizovanou bromo-butylovou gumovou zátkou (typ I), s viečkom z polypropylénu a hliníku.

6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom

Ampuly treba pred použitím vizuálne skontrolovať na neprítomnosť voľných častíc a prípadnú zmenu farby. Príprava infúzneho roztoku na intravenózne podanie:
Na prípravu infúzneho intravenózneho roztoku, ktorý nasleduje po bolusovej dávke, musí byť Tractocile
7.5 mg/ml koncentrát na prípravu infúzneho roztoku, rozriedený jedným z nasledujúcich roztokov:
- 0.9% roztokom NaCl
- Ringer-laktátovým roztokom
- 5% roztokom glukózy

Odoberte 10ml roztoku zo 100 ml infúzneho vaku riedidla a týchto 10 ml zlikvidujte. Odobratý objem nahraďte
10 ml Tractocile 7.5 mg/ml koncentrátu na prípravu infúzneho roztoku, z dvoch 5 ml ampúl, čím dosiahnete koncentráciu 75 mg atosibanu v 100 ml infúzie. Takto pripravený roztok sa aplikuje ako úvodná saturačná infúzia rýchlosťou 24 ml/hodinu (t.j. 18 mg/h) po dobu 3 hodín, za adekvátneho lekárskeho dohľadu na pôrodníckej jednotke. Po 3 hodinách sa rýchlosť infúzie zníži na 8 ml/hodinu.

Pripravte si nové 100 ml infúzne vaky hore uvedeným spôsobom, aby mohla infúzia kontinuálne pokračovať. Pri použití infúzneho vaku iných objemov, musí byť množstvo riedeného Tractocilu proporcionálne upravené.
Na dosiahnutie presného dávkovania sa odporúča použiť infúzny dávkovač, ktorý sa nastaví adekvátne v kvapkách za minútu. Intravenózny mikrodávkovač poskytuje spektrum infúznych rýchlostí, vhodných pre dávkovacie režimy Tractocilu.

Vzhľadom na to, že sa doposiaľ neuskutočnili žiadne inkompatibilitné štúdie, nie je možné miešať Tractocile s inými liečivami. (pozri odstavec 6.2, Inkompatibility). Ak je nutné intravenózne podať iný prípravok v dobe podania Tractocilu, je možné zdieľať k podaniu jednu kanylu, prípadne aplikovať ďalší prípravok v inom mieste. Toto opatrenie umožňuje trvalú nezávislú kontrolu rýchlosti infúzie Tractocilu.


7. DRŽITEĽ REGISTRAČNÉHO ROZHODNUTIA

Ferring AB Soldattorpsvägen 5
Box 30 047
SE - 20061 - Limhamn
Švédsko

8. ČÍSLO ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

9. DÁTUM REGISTRÁCIE

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

OKTÓBER 2000