TOPOTECAN HOSPIRA 4 MG/4 ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 5x4 ml/4 mg (liek.inj.skl.)

V klinických štúdiách s topotekánom podávaným v kombinácii s cisplatinou na liečbu karcinómu cervixu sa liečba začala len u pacientiek s hodnotou sérového kreatinínu nižšou alebo rovnajúcou sa
132 µmol/l. Ak počas kombinovanej liečby topotekánom/cisplatinou hodnota sérového kreatinínu
prekročí 132 µmol/l, odporúča sa preštudovať kompletné preskripčné informácie týkajúce sa zníženia dávky cisplatiny/pokračovania v podávaní cisplatiny. Ak sa podávanie cisplatiny preruší, nie sú dostatočné údaje týkajúce sa pokračovania v monoterapii topotekánom u pacientiek s karcinómom cervixu.

Deti a dospievajúci

Skúsenosti s použitím u detí sú obmedzené, preto nie je možné poskytnúť žiadne odporúčanie pre
liečbu pediatrických pacientov topotekánom (pozri časť 5.1 a 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Topotekán je kontraindikovaný u pacientov, ktorí
- majú v anamnéze ťažkú precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok
- dojčia (pozri časť 4.6)
- majú už pred začatím prvého cyklu ťažký útlm kostnej drene, čoho dôkazom je východiskový počet neutrofilov < 1,5 x 109/l a/alebo počet trombocytov ≤ 100 x 109/l.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Hematologická toxicita je závislá od dávky a pravidelne sa má monitorovať kompletný krvný obraz vrátane počtu trombocytov (pozri časť 4.2).

Tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán môže spôsobiť ťažkú myelosupresiu. U pacientov liečených topotekánom bola hlásená myelosupresia vedúca k sepse a prípady úmrtia v dôsledku sepsy (pozri časť 4.8).

Topotekánom vyvolaná neutropénia môže spôsobiť neutropenickú kolitídu. V klinických štúdiách
s topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku neutropenickej kolitídy. U pacientov, u ktorých
sa prejavuje horúčka, neutropénia a zodpovedajúci typ bolesti brucha, sa má zvážiť možnosť
neutropenickej kolitídy.

V súvislosti s liečbou topotekánom boli hlásené prípady intersticiálnej choroby pľúc (interstitial lung disease, ILD), niektoré z nich boli smrteľné (pozri časť 4.8). Základné rizikové faktory zahŕňajú anamnézu ILD, pľúcnej fibrózy, karcinómu pľúc, ožarovania hrudníka a používanie pneumotoxických látok a/alebo rastových faktorov. Pacienti sa majú sledovať kvôli pľúcnym symptómom svedčiacim o ILD (napr. kašeľ, horúčka, dyspnoe a/alebo hypoxia) a podávanie topotekánu sa má prerušiť, ak sa potvrdí novodiagnostikovaná ILD.

Topotekán v monoterapii a topotekán v kombinácii s cisplatinou je často spojený s klinicky významnou trombocytopéniou. Toto sa má vziať do úvahy, ak sa predpíše topotekán, napr. v prípade, keď sa uvažuje o liečbe pacientov vystavených zvýšenému riziku krvácania z nádoru.

U pacientov so slabým výkonnostným stavom (VS > 1) je možné očakávať nižšiu mieru odpovede a vyšší výskyt komplikácií ako sú horúčka, infekcia a sepsa (pozri časť 4.8). Je dôležité presne zhodnotiť výkonnostný stav v čase podávania liečby, aby sa zabezpečilo, že u pacientov nedošlo
k zhoršeniu na výkonnostný stav 3.

Nie sú dostatočné skúsenosti s použitím topotekánu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek
(klírens kreatinínu < 20 ml/min) alebo s ťažkou poruchou funkcie pečene (hodnota sérového bilirubínu
≥ 10 mg/dl) spôsobenou cirhózou. Podávanie topotekánu v týchto skupinách pacientov sa neodporúča.

Malému počtu pacientov s poruchou funkcie pečene (hodnota sérového bilirubínu medzi 1,5
a 10 mg/dl) sa podával intravenózny topotekán v dávke 1,5 mg/m2 počas piatich dní každé tri týždne.

Pozorovalo sa zníženie klírensu topotekánu, nie sú však k dispozícii dostatočné údaje, aby bolo možné stanoviť odporúčanú dávku pre túto skupinu pacientov.

4.5 Liekové a iné interakcie

U ľudí sa neuskutočnili žiadne štúdie farmakokinetických interakcií in vivo.

Topotekán neinhibuje ľudské enzýmy P450 (pozri časť 5.2). V populačnej štúdii s intravenóznym topotekánom sa preukázalo, že súbežné podávanie granisetrónu, ondasetrónu, morfínu alebo kortikosteroidov nemá významný vplyv na farmakokinetiku celkového topotekánu (aktívnej
a inaktívnej formy).

Ak sa topotekán kombinuje s inými chemoterapeutikami, môže byť potrebné znížiť dávkovanie každého z liekov, aby bola zabezpečená ich vzájomná znášanlivosť. V kombinácii s platinovými preparátmi však existuje interakcia závislá od poradia, a to, či sa platinový prípravok podáva v 1. alebo 5. deň podávania topotekánu. Ak sa cisplatina alebo karboplatina podáva v 1. deň aplikácie
topotekánu, sú potrebné nižšie dávky každého jednotlivého lieku, aby sa zabezpečila ich znášanlivosť,
na rozdiel od podania platinových prípravkov v 5. deň aplikácie topotekánu.

Keď sa topotekán (0,75 mg/m2/deň počas 5 po sebe nasledujúcich dní) a cisplatina (60 mg/m2/deň v 1. deň) podávali 13 pacientkám s karcinómom ovária, v 5. deň sa pozoroval mierny vzostup AUC (12 %, n = 9) a Cmax (23 %, n = 11). Tento vzostup pravdepodobne nie je klinicky významný.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien
Tak ako pri každej cytotoxickej chemoterapii, musia sa odporučiť účinné spôsoby antikoncepcie, keď sa jeden z partnerov lieči topotekánom.

Ženy v reprodukčnom veku
V predklinických štúdiách sa ukázalo, že topotekán je embryotoxický aj fetotoxický (pozri časť 5.3). Tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán môže spôsobiť poškodenie plodu, a preto sa má ženám vo fertilnom veku odporučiť, aby sa počas liečby topotekánom vyhli otehotneniu.

Tehotenstvo
Ak sa topotekán používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby topotekánom, pacientka musí byť upozornená na možné riziká pre plod.

Laktácia
Topotekán je počas laktácie kontraindikovaný (pozri časť 4.3). Dojčenie sa má prerušiť na začiatku terapie aj napriek skutočnosti, že nie je známe, či sa topotekán vylučuje do materského mlieka.

Fertilita
V štúdiách reprodukčnej toxicity na potkanoch sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu (pozri časť 5.3). Avšak tak ako iné cytotoxické lieky, topotekán je genotoxický a nie je možné
vylúčiť jeho vplyv na fertilitu, vrátane mužskej fertility.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Počas vedenia vozidiel a pri obsluhe strojov sa však má zachovávať opatrnosť najmä pri pretrvávajúcej únave a slabosti.

4.8 Nežiaduce účinky

V štúdiách, ktoré sa zaoberali určovaním optimálneho dávkovania a zahŕňali 523 pacientiek
s recidivujúcim karcinómom ovária a 631 pacientov s recidivujúcim malobunkovým karcinómom pľúc

sa zistilo, že toxicita limitujúca dávku topotekánu v monoterapii bola hematologická. Toxicita bola predvídateľná a reverzibilná. Nezistili sa žiadne príznaky kumulatívnej hematologickej alebo nehematologickej toxicity.

V klinických štúdiách karcinómu cervixu sa profil nežiaducich udalostí pri podávaní topotekánu v kombinácii s cisplatinou zhoduje s profilom nežiaducich udalostí pozorovaných pri podávaní topotekánu v monoterapii. Celková hematologická toxicita je u pacientiek liečených topotekánom v kombinácii s cisplatinou nižšia ako pri podávaní topotekánu v monoterapii, ale vyššia ako pri podávaní samotnej cisplatiny.

Pri podávaní topotekánu v kombinácii s cisplatinou sa pozorovali ďalšie nežiaduce udalosti, ale tieto nežiaduce udalosti sa pozorovali aj pri podávaní cisplatiny v monoterapii a nepripisujú sa topotekánu. Kompletný zoznam nežiaducich účinkov spojených s použitím cisplatiny sa má preštudovať
v preskripčných informáciách pre cisplatinu.

Nižšie sú uvedené integrované údaje o bezpečnosti podávania topotekánu v monoterapii.

Nežiaduce reakcie sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov a absolútnej frekvencie
(všetky hlásené nežiaduce udalosti). Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi
zriedkavé (< 1/10 000) zahrňujúce ojedinelé prípady a neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Infekcie a nákazy	Veľmi časté: infekcia Časté: sepsa¸ ¸ U pacientov liečených topotekánom boli hlásené prípady úmrtia v dôsledku sepsy (pozri časť 4.4)
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté: febrilná neutropénia, neutropénia (pozri Poruchy gastrointestinálneho traktu), trombocytopénia, anémia, leukopénia Časté: pancytopénia Neznáme: závažné krvácanie (súvisiace s trombocytopéniou)
Poruchy imunitného systému	Časté: hypersenzitívna reakcia zahŕňajúca exantém Zriedkavé: anafylaktická reakcia, angioedém, urtikária
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté: anorexia (ktorá môže byť ťažká)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Zriedkavé: intersticiálna choroba pľúc (niektoré prípady boli smrteľné)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté: nauzea, vracanie a hnačka (všetky tieto nežiaduce udalosti môžu byť závažné), zápcha,

	bolesť brucha* a mukozitída. *Hlásený bol výskyt neutropenickej kolitídy, vrátane smrteľnej neutropenickej kolitídy, ako komplikácie topotekánom vyvolanej neutropénie (pozri časť 4.4).
P oruchy pečene a žlčových ciest	Č asté: hyperbilirubinémia
P oruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté: alopécia Časté: pruritus
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté: pyrexia, slabosť, únava. Časté: malátnosť Veľmi zriedkavé: extravazácia† †Extravazácia bola hlásená veľmi zriedkavo. Reakcie boli mierne a zvyčajne nevyžadovali špecifickú terapiu.

Vyššie uvedené nežiaduce udalosti sa môžu vyskytovať s vyššou frekvenciou u pacientov, ktorí majú
slabý výkonnostný stav (pozri 4.4).

Nižšie uvedené frekvencie spojené s hematologickými a nehematologickými nežiaducimi udalosťami
sa týkajú nežiaducich udalostí považovaných za súvisiace/možno súvisiace s liečbou topotekánom.

Hematologické
Neutropénia: Ťažká (počet neutrofilov < 0,5 x 109/l) bola počas 1. cyklu pozorovaná u 55 % pacientov, z toho u 20 % trvala ≥ sedem dní a celkovo bola zaznamenaná u 77 % pacientov (v 39 % cyklov). V súvislosti s ťažkou neutropéniou sa horúčka alebo infekcia vyskytla u 16 % pacientov
počas 1. cyklu a celkovo u 23 % pacientov (v 6 % cyklov). Priemerný čas nástupu ťažkej neutropénie bol deväť dní a priemerná dĺžka trvania bol sedem dní. Ťažká neutropénia trvajúca dlhšie ako sedem
dní sa vyskytla celkovo v 11 % cyklov. V skupine všetkých pacientov liečených v klinických štúdiách
(vrátane pacientov s ťažkou neutropéniou a tých, u ktorých sa ťažká neutropénia nevyvinula) sa
u 11 % pacientov (v 4 % cyklov) vyskytla horúčka a u 26 % pacientov (v 9 % cyklov) sa vyskytla infekcia. Najviac u 5 % všetkých liečených pacientov (v 1 % cyklov) došlo k rozvoju sepsy (pozri časť
4.4)

Trombocytopénia: Ťažká (počet trombocytov nižší ako 25 x 109/l) sa vyskytla u 25 % pacientov (v
8 % cyklov, stredne ťažká (počet trombocytov medzi 25,0 a 50,0 x 109/l) u 25 % pacientov (v 15 %
cyklov). Priemerný čas nástupu ťažkej trombocytopénie bol 15. deň a priemerná dĺžka trvania bola päť
dní. Transfúzia trombocytov sa podala v 4 % cyklov. Významné následky súvisiace
s trombocytopéniou, vrátane prípadov úmrtia v dôsledku krvácania z nádoru boli hlásené ojedinelo.

Anémia: Stredne ťažká až ťažká (Hb ≤ 8,0 g/dl) u 37 % pacientov (v 14 % cyklov). Transfúzia erytrocytov bola podaná 52 % pacientov (v 21 % cyklov).

Nehematologické
Často hlásené nehematologické nežiaduce účinky boli gastrointestinálne príznaky, ako sú nauzea
(52 %), vracanie (32 %) a hnačka (18 %), zápcha (9 %) a mukozitída (14 %). Ťažké prejavy nauzey (3. alebo 4. stupňa) sa vyskytli u 4 %, vracania u 3 %, hnačky u 2 % a mukozitídy u 1 % pacientov.

V 4 % pacientov bola hlásená aj mierna bolesť brucha.

Únava bola pozorovaná približne u 25 % pacientov a slabosť u 16 % pacientov liečených
topotekánom. Ťažké prejavy únavy (3. alebo 4. stupňa) sa vyskytli u 3 % a slabosti u 3 % pacientov.

Kompletná alebo výrazná alopécia sa pozorovala u 30 % pacientov a čiastočná alopécia u 15 %
pacientov.

Ďalšie ťažké nežiaduce udalosti vyskytujúce sa u pacientov, ktoré boli zaznamenané ako súvisiace alebo pravdepodobne súvisiace s liečbou topotekánom boli anorexia (12 %), malátnosť (3 %)
a hyperbilirubinémia (1 %).

Alergické reakcie zahŕňajúce exantém, urtikáriu, angioedém a anafylaktické reakcie boli hlásené zriedkavo. V klinických štúdiách sa exantém hlásil u 4 % pacientov a pruritus u 1,5 % pacientov.

4.9 Predávkovanie

Nie je známe žiadne antidotum proti predávkovaniu topotekánom. Pri predávkovaní sa môžu ako
primárne komplikácie očakávať útlm kostnej drene a mukozitída.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné antineoplastické látky, ATC kód: L01XX17

Protinádorová aktivita topotekánu zahŕňa inhibíciu topoizomerázy I, enzýmu, ktorý je priamo zapojený do replikácie DNA tým, že uvoľňuje torzné napätie vznikajúce bezprostredne pred začiatkom replikácie. Topotekán inhibuje topoizomerázu I tým, že stabilizuje kovalentný komplex medzi enzýmom a štepeným vláknom DNA, ktorý je sprostredkovateľom katalytického mechanizmu. Inhibícia topoizomerázy I topotekánom vedie v bunke k indukcii s proteínmi spojených jednovláknových zlomov DNA.

Recidivujúci karcinóm ovária

V porovnávacej štúdii topotekánu (n = 112) a paklitaxelu (n = 114) u pacientok s karcinómom ovária, ktoré boli pôvodne liečené chemoterapiou založenou na platine, bol stupeň terapeutických odpovedí (interval spoľahlivosti je 95 %) u topotekánu a paklitaxelu 20,5 % (13 %, 28 %) ku 14 % (8 %, 20 %) a priemerná doba do progresie ochorenia 19 týždňov oproti 15 týždňom (pomer rizík 0,7 [0,6, 1,0]).
Stredná doba prežívania bola u topotekánu 62 týždňov, u paklitaxelu 53 týždňov (pomer rizík 0,9 [0,6,
1,3]).

Stupeň terapeutických odpovedí v celom programe zameranom na karcinóm ovária (n = 392, všetky pacientky pôvodne liečené cisplatinou alebo cisplatinou a paklitaxelom) bol 16 %. Priemerná doba odpovede na liečbu v klinických štúdiách sa rovnala 7,6 – 11,6 týždňom. U pacientok nereagujúcich na terapiu cisplatinou alebo u ktorých došlo v priebehu 3 mesiacov po liečbe cisplatinou k recidíve (n = 186), bol stupeň terapeutických odpovedí 10 %.

Tieto údaje sa majú hodnotiť v súvislosti s celkovým bezpečnostným profilom lieku, obzvlášť vo vzťahu k hematologickej toxicite (pozri časť 4.8).

Uskutočnila sa doplnková retrospektívna analýza údajov 523 pacientok s recidivujúcim karcinómom ovária. Spolu bolo pozorovaných 87 úplných a čiastočných odpovedí, z toho u 13 pacientok počas piateho a šiesteho cyklu a u 3 pacientok neskôr. Z pacientok, ktoré boli liečené viac než šiestimi cyklami terapie, 91 % buď dokončilo liečbu podľa plánu, alebo bolo liečených až do progresie ochorenia, a len u 3 % pacientok bola liečba predčasne ukončená z dôvodu nežiaducich účinkov.

Recidivujúci SCLC

Štúdia III. fázy (štúdia 478) porovnala perorálny topotekán plus najlepšiu podpornú starostlivosť (Best Supportive Care, BSC) (n = 71) so samotnou BSC (n = 70) u pacientov s recidívou po prvolíniovej terapii (priemerný čas do progresie ochorenia [TTP] od prvolíniovej terapie: 84 dní pri perorálnom topotekáne + BSC, 90 dní pri BSC) a u ktorých sa opakovaná liečba intravenóznou chemoterapiou nepokladala za vhodnú. Skupina s perorálnym topotekánom plus BSC dosiahla štatisticky významné zlepšenie v celkovom prežívaní v porovnaní so skupinou so samotnou BSC (log-rank p = 0,0104). Neupravený hazard ratio pre skupinu s perorálnym topotekánom + BSC oproti skupine so samotnou BSC bolo 0,64 (95 % IS: 0,45; 0,90). Priemerný čas prežívania u pacientov liečených topotekánom + BSC bol 25,9 týždňa (95 % IS: 18,3; 31,6) oproti 13,9 týždňa (95 % IS: 11,1; 18,6) u pacientov liečených samotnou BSC (p = 0,0104).

Hlásenia príznakov zo strany pacientov s použitím odslepeného hodnotenia ukázali konzistentný trend v prínose perorálneho topotekánu + BSC vzhľadom na príznaky.

Vykonaná bola jedna štúdia II. fázy (štúdia 065) a jedna štúdia III. fázy (štúdia 396), ktoré boli
zamerané na hodnotenie účinnosti perorálneho topotekánu oproti intravenóznemu topotekánu
u pacientov s recidívou po ≥ 90 dňoch po dokončení jedného predchádzajúceho chemoterapeutického režimu (pozri tabuľku 1). Perorálny a intravenózny topotekán bol spojený s podobným zmiernením
príznakov u pacientov s recidivujúcim, senzitívnym SCLC v hláseniach príznakov zo strany pacientov
na odslepenej hodnotiacej škále v oboch týchto štúdiách.

Tabuľka 1. Súhrnné údaje o prežívaní, miere odpovede na liečbu a čase do progresie ochorenia
u pacientov so SCLC liečených perorálnym topotekánom alebo intravenóznym topotekánom

	Štúdia 065			Štúdia 396
	Perorálny topotekán		Intravenózny topotekán	Perorálny topotekán	Intravenózny topotekán
	(n = 52)		(n = 54)	(n = 153)	(n = 151)
Priemerný čas prežívania (týždne) (95 % IS)	32,3 (26,3; 40,9)		25,1 (21,1; 33,0)	33,0 (29,1; 42,4)	35,0 (31,0; 37,1)
Hazard ratio (95 % IS)	0,88 (0,59; 1,31)			0,88 (0,7; 1,11)
Miera odpovede na liečbu (%) (95 % IS)	23,1 (11,6; 34,5)	14,8 (5,3; 24,3)		18,3 (12,2; 24,4)	21,9 (15,3; 28,5)
Rozdiel v miere odpovede na liečbu (95 % IS)	8,3 (-6,6; 23,1)			-3,6 (-12,6; 5,5)
Priemerný čas do progresie ochorenia (týždne) (95 % IS)	14,9 (8,3; 21,3)	13,1 (11,6; 18,3)		11,9 (9,7; 14,1)	14,6 (13,3; 18,9)
Hazard ratio (95 % IS)	0,90 (0,60; 1,35)			1,21 (0,96; 1,53)

n = celkový počet liečených pacientov
IS = interval spoľahlivosti

V ďalšej randomizovanej štúdii III. fázy, ktorá porovnala i.v. topotekán s cyklofosfamidom, Adriamycínom (doxorubicín) a vinkristínom (CAV) u pacientov s recidivujúcim, senzitívnym SCLC, bola celková miera odpovede na liečbu 24,3 % pri topotekáne oproti 18,3 % v skupine s CAV. Priemerný čas do progresie ochorenia bol v oboch skupinách podobný (13,3 týždňov a 12,3 týždňa). Priemerný čas prežívania bol 25,0 týždňov pri topotekáne a 24,7 týždňa v skupine s CAV. Hazard ratio pre prežívanie pri i.v. topotekáne oproti CAV bol 1,04 (95 % IS: 0,78 – 1,40).

Miera odpovede na liečbu topotekánom v kombinovanom programe zameranom na malobunkový karcinóm pľúc (n = 480) u pacientov s recidivujúcim ochorením senzitívnym na prvolíniovú terapiu bola 20,2 %. Priemerný čas prežívania bol 30,3 týždňa (95 % IS: 27,6; 33,4).

V skupine pacientov s SCLC nereagujúcim na terapiu (pacienti, ktorí nereagovali na prvolíniovú terapiu) bola miera odpovede na liečbu topotekánom 4,0 %.

Karcinóm cervixu

V randomizovanej porovnávajúcej štúdii III. fázy vykonanej Gynekologickou onkologickou skupinou
(Gynaecological Oncology Group, GOC 0179) bol topotekán plus cisplatina (n = 147) porovnaný so samotnou cisplatinou (n = 146) pri liečbe histologicky potvrdeného perzistujúceho, recidivujúceho karcinómu cervixu alebo karcinómu cervixu IVB. stupňa v prípade, keď sa kuratívna liečba chirurgickým zákrokom a/alebo rádioterapiou nepokladala za vhodnú. Topotekán plus cisplatina mali štatisticky významný prínos v celkovom prežívaní v porovnaní s cisplatinou v monoterapii po úprave na priebežné analýzy (log-rank p = 0,033).

Tabuľka 2. Výsledky zo štúdie GOC-0179

ITT populácia
	Cisplatina 50 mg/m2 v 1. deň každých 21 dní	Cisplatina 50 mg/m2 v 1. deň + topotekán 0,75 mg/m2 v prvé 3 dni každých 21 dní
Prežívanie (mesiace)	(n = 146)	(n = 147)
Priemerný čas (95 % IS)	6,5 (5,8; 8,8)	9,4 (7,9; 11,9)
Hazard ratio (95 % IS)	0,76 (0,59 - 0,98)
Log rank p-hodnota	0,033
'
Pacientky bez predošlej chemorádioterapie založenej na cisplatine
	Cisplatina	Topotekán/Cisplatina
Prežívanie (mesiace)	(n = 46)	(n = 44)
Priemerný čas (95 % IS)	8,8 (6,4; 11,5)	15,7 (11,9; 17,7)
Hazard ratio (95 % IS)	0,51 (0,31; 0,82)
Pacientky po predošlej chemorádioterapii založenej na cisplatine
	Cisplatina	Topotekán/Cisplatina
Prežívanie (mesiace)	(n = 72)	(n = 69)
Priemerný čas (95 % IS)	5,9 (4,7; 8,8)	7,9 (5,5; 10,9)
Hazard ratio (95 % IS)	0,85 (0,59; 1,21)

U pacientiek (n = 39) s recidívou do 180 dní po chemorádioterapii založenej na cisplatine bol
priemerný čas prežívania v skupine s topotekánom plus cisplatina 4,6 mesiaca (95 % IS: 2,6; 6,1)
oproti 4,5 mesiaca (95 % IS: 2,9; 9,6) v skupine s cisplatinou a hodnotou hazard ratio 1,15 (0,59;
2,23). U pacientiek (n = 102) s recidívou po 180 dňoch bol priemerný čas prežívania v skupine
s topotekánom plus cisplatina 9,9 mesiaca (95 % IS: 7; 12,6) oproti 6,3 mesiaca (95 % IS: 4,9; 9,5)
v skupine s cisplatinou a hodnotou hazard ratio 0,75 (0,49; 1,16).

Deti a dospievajúci

Topotekán sa hodnotil aj v pediatrickej populácii; dostupné sú však len obmedzené údaje o účinnosti
a bezpečnosti.

V otvorenej štúdii zahŕňajúcej deti (n = 108, vekové rozmedzie: od dojčenského veku do 16 rokov)
s recidivujúcimi alebo progresívnymi solídnymi nádormi bol topotekán podávaný v počiatočnej dávke

2,0 mg/m2 vo forme 30-minútovej infúzie počas 5 dní, a to opakovane každé 3 týždne až do jedného roka, v závislosti od odpovede na liečbu. Typy nádorov zahŕňali Ewingov sarkóm/primitívny neuroektodermálny nádor, neuroblastóm, osteoblastóm a rabdomyosarkóm. Protinádorová aktivita sa preukázala predovšetkým u pacientov s neuroblastómom. Toxické účinky topotekánu u pediatrických pacientov s recidivujúcimi a refraktérnymi solídnymi nádormi boli podobné ako účinky v minulosti pozorované u dospelých pacientov. V tejto štúdii dostávalo štyridsaťšesť (43 %) pacientov G-CSF počas viac ako 192 (42,1 %) cyklov; šesťdesiatpäť (60 %) dostávalo transfúzie erytrocytového koncentrátu počas viac ako 139 cyklov (30,5 %) a päťdesiat (46 %) dostávalo trombocyty počas viac ako 159 cyklov (34,9 %). Vo farmakokinetickej štúdii u pediatrických pacientov s refraktérnymi solídnymi nádormi (pozri časť 5.2) sa na základe toxicity limitujúcej dávku, prejavujúcej sa vo forme myelosupresie, stanovila maximálna tolerovaná dávka (MTD) 2,0 mg/m2/deň spolu s G-CSF
a 1,4 mg/m2/deň bez G-CSF.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenóznom podaní topotekánu v denných dávkach 0,5 až 1,5 mg/m2 vo forme 30-minútovej infúzie počas 5 dní sa preukázalo, že topotekán má vysoký plazmatický klírens 62 l/hod (SD 22), zodpovedajúci približne 2/3 prietoku krvi pečeňou. Topotekán má taktiež veľký distribučný objem, okolo 132 l (SD 57) a relatívne krátky polčas 2 − 3 hodiny. Porovnanie farmakokinetických parametrov nepreukázalo žiadnu zmenu farmakokinetiky počas podávania po dobu 5 dní. Plocha pod krivkou sa zvyšovala približne úmerne k zvyšujúcej sa dávke. Po opakovanom každodennom
podávaní sa topotekán kumuluje v malej miere alebo sa nekumuluje vôbec a po opakovaných dávkach
sa nepreukázala zmena jeho farmakokinetiky. Predklinické štúdie svedčia o tom, že väzba topotekánu na plazmatické bielkoviny je nízka (35 %) a distribúcia medzi krvnými bunkami a plazmou bola
výrazne homogénna.

Eliminácia topotekánu bola u človeka preskúmaná len čiastočne. Hlavná cesta vylučovania topotekánu spočíva v hydrolýze laktónového kruhu, čím vzniká karboxylát s otvoreným kruhom.

Metabolizmus predstavuje < 10 % eliminácie topotekánu. N-desmetylovaný metabolit, u ktorého sa v teste na bunkách preukázala účinnosť podobná alebo nižšia ako u pôvodnej zlúčeniny, sa zistil
v moči, plazme a stolici. Priemerný pomer AUC medzi metabolitom a pôvodnou zlúčeninou bol menej
ako 10 % pre celkový topotekán aj laktónový kruh topotekánu. V moči sa zistil topotekán-O- glukuronid a N-desmetylovaný topotekán-O-glukuronid.

Celkové vylúčené množstvo látok súvisiacich s liekom po piatich denných dávkach topotekánu bolo
71 až 76 % podanej i.v. dávky. Močom sa vylúčilo približne 51 % vo forme celkového topotekánu
a 3 % sa vylúčili vo forme N-desmetylovaného topotekánu. Eliminácia celkového topotekánu stolicou predstavovala 18 %, zatiaľ čo eliminácia N-desmetylovaného topotekánu stolicou bola 1,7 %. Celkovo sa N-desmetylovaný metabolit podieľal v priemere menej ako 7 % (rozsah 4 – 9 %) na celkovom množstve látok súvisiacich s liekom vylúčených močom a stolicou. Množstvo topotekán-O- glukuronidu a N-desmetylovaného topotekán-O-glukuronidu v moči bolo menej ako 2,0 %.

Údaje zo štúdii in vitro, v ktorých sa použili mikrozómy ľudskej pečene, poukazujú na tvorbu malého množstva N-desmetylovaného topotekánu. V podmienkach in vitro topotekán neinhiboval ľudské P450 enzýmy CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A alebo CYP4A, ani neinhiboval ľudské cytosólové enzýmy a to ani dihydropyrimidín ani xantínoxidázu.

Pri podávaní v kombinácii s cisplatinou (cisplatina v 1. deň, topotekán v 1. až 5. deň) došlo na 5. deň v porovnaní s 1. dňom k zníženiu klírensu topotekánu (19,1 l/h/m2 v porovnaní s 21,3 l/h/m2 [n = 9]) (pozri časť 4.5).

Plazmatický klírens sa u pacientov s poruchou funkcie pečene (sérový bilirubín medzi 1,5 mg/dl
a 10 mg/dl) v porovnaní s kontrolnou skupinou znížil asi o 67 %. Polčas topotekánu sa predĺžil asi
o 30 %, ale nepozorovala sa zjavná zmena jeho distribučného objemu. Plazmatický klírens celkového topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy) sa u pacientov s poruchou funkcie pečene v porovnaní
s kontrolnou skupinou znížil len asi o 10 %.

Plazmatický klírens sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 41 – 60 ml/min) v porovnaní s kontrolnou skupinou znížil asi o 67 %. Distribučný objem sa mierne znížil, a preto sa polčas zvýšil len o 14 %. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa plazmatický klírens topotekánu znížil na 34 % hodnoty zistenej v kontrolnej skupine pacientov. Priemerný polčas sa zvýšil z 1,9 hodiny na 4,9 hodiny.

Niekoľko faktorov vrátane veku, telesnej hmotnosti a prítomnosti ascitu nemalo v populačnej štúdii
žiadny významný vplyv na klírens celkového topotekánu (aktívnej a inaktívnej formy).

Deti a dospievajúci

Farmakokinetika topotekánu podávaného vo forme 30-minútovej infúzie počas 5 dní sa hodnotila
v dvoch štúdiách. Jedna štúdia zahŕňala rozmedzie dávky od 1,4 mg/m2 do 2,4 mg/m2 u detí (vo veku
2 až 12 rokov, n = 18), dospievajúcich (vo veku 12 až 16 rokov, n = 9) a mladých dospelých (vo veku
16 až 21 rokov, n = 9) s refraktérnymi solídnymi nádormi. Druhá štúdia zahŕňala rozmedzie dávky od
2,0 mg/m2 do 5,2 mg/m2 u detí (n = 8), dospievajúcich (n = 3) a mladých dospelých (n = 3)
s leukémiou. V týchto štúdiách neboli žiadne zjavné rozdiely vo farmakokinetike topotekánu medzi
deťmi, dospievajúcimi a mladými dospelými pacientmi so solídnymi nádormi alebo leukémiou, ale údaje sú príliš obmedzené na stanovenie jednoznačných záverov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Vyplývajúc z mechanizmu účinku pôsobí topotekán genotoxicky in vitro na bunky cicavcov (bunky lymfómu myší a ľudské lymfocyty) a in vivo na bunky kostnej drene myší. Topotekán spôsobil u potkanov a u králikov taktiež embryofetálnu letalitu.

V štúdiách reprodukčnej toxicity s topotekánom podávaným potkanom sa nezistil žiadny vplyv na samčiu alebo samičiu fertilitu; u samíc však bola pozorovaná superovulácia a mierne zvýšený výskyt predimplantačných strát.

Karcinogénny účinok topotekánu sa nezisťoval.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina vínna (E334)
Kyselina chlorovodíková (E507) (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka:
36 mesiacov

Po prvom otvorení:
Chemická a fyzikálna stabilita počas používania sa preukázala počas 24 hodín pri teplote 25 °C, za normálnych svetelných podmienok a pri teplote 2 – 8 °C, keď bol liek chránený pred svetlom.
Z mikrobiologického hľadiska sa liek má použiť okamžite. Ak sa nepoužije ihneď, za čas použitia
a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ a normálne nemá byť čas dlhší ako 24

hodín pri teplote 2 až 8 °C, pokiaľ sa rekonštitúcia/riedenie neuskutočnilo za kontrolovaných
a platných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte injekčnú liekovku v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky uchovávania zriedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Topotecan Hospira 4 mg/ 4 ml je dodávaný v injekčných liekovkách z číreho skla I. typu, každá injekčná liekovka je uzatvorená chlorobutylovou gumovou zátkou, hliníkovou obrubou a plastovým vyklápacím viečkom.

Každá injekčná liekovka obsahuje 4 ml koncentrátu.

Topotecan Hospira je dostupný v baleniach o veľkosti 1 a 5 injekčných liekoviek. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Topotecan Hospira sa dodáva ako sterilný koncentrát obsahujúci 4 mg topotekánu v 4 ml roztoku
(1 mg/ml).

Parenterálne lieky sa musia pred podaním zrakom skontrolovať, či neobsahujú drobné častice alebo nedochádza k sfarbeniu roztoku. Topotecan Hospira je žltý/žltozelený roztok. Ak sú prítomné viditeľné častice, liek sa nesmie podať.

Požaduje sa ďalšie nariedenie buď injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % (50 mg/ml) injekčným roztokom glukózy tak, aby sa pred podaním pacientovi dosiahla konečná koncentrácia medzi 25 a 50 mikrogramov/ml.

Musia sa dodržiavať bežné postupy pre náležité zaobchádzanie a likvidáciu s protinádorovými liekmi, predovšetkým:
- Personál musí byť školený na prípravu a podanie lieku.
- Gravidné ženy nesmú pracovať s týmto liekom.
- Personál zaobchádzajúci s týmto liekom musí používať ochranný odev vrátane masky, okuliarov
a rukavíc.
- Všetky pomôcky použité pri aplikácii alebo čistení vrátane rukavíc sa musia uložiť do vysokorizikových odpadových vriec určených na spálenie pri vysokej teplote. Tekutý odpad sa musí spláchnuť veľkým množstvom vody.
- Pri náhodnom kontakte s kožou alebo očami sa postihnuté miesto musí okamžite opláchnuť veľkým
množstvom vody. Ak dochádza k pretrvávajúcemu podráždeniu je potrebné konzultovať lekára.
- Akýkoľvek nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Hospira UK Limited
Queensway
Royal Leamington Spa CV31 3RW Warwickshire Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/10/633/001 – (x1) EU/1/10/633/002 – (x5)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10-06-2010



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

07.06.2012

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu