TOLETATE imp sip 1x10,72 mg (striek.inj.napl.plast.)

U pacientov liečených leuprorelínom sa hlásila idiopatická intrakraniálna hypertenzia (pseudotumor cerebri). Pacientov je potrebné upozorniť na prejavy a príznaky idiopatickej intrakraniálnej hypertenzie, vrátane závažnej a opakujúcej sa bolesti hlavy, porúch videnia a tinitu. Pri výskyte idiopatickej intrakraniálnej hypertenzie sa má zvážiť ukončenie liečby leuprorelínom.

4.5 Liekové a iné interakcie

Keďže liečba potláčajúca androgény môže predĺžiť QT interval, súbežné použitie lieku Toletate s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval alebo s liekmi, ktoré môžu indukovať torsades de pointes, akými sú trieda IA (napr. chinidín, dizopyramid) alebo trieda III (napr. amiodarón, sotalol, dofetilid, ibutilid), antiarytmiká, metadón, moxifloxacín, antipsychotiká, atď., musí byť starostlivo zvážené (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Liek Toletate nie je určený na použitie u žien a vo všeobecnosti je kontraindikovaný počas tehotenstva a laktácie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Únava je častá, najmä na začiatku liečby, a môže byť spôsobená aj prítomnosťou nádorového ochorenia. Preto je potrebné zvážiť nasledujúce preventívne opatrenia, kým nebudú k dispozícii ďalšie dôkazy:
Tento liek môže natoľko pozmeniť schopnosť reagovať, dokonca aj pri správnom používaní, že schopnosť viesť vozidlá (aktívne sa zúčastňovať cestnej premávky) alebo obsluhovať stroje je narušená. Tento účinok je obzvlášť výrazný v kombinácii s alkoholom.

4.8. Nežiaduce účinky

Na začiatku obvykle nastane krátkodobý nárast koncentrácie testosterónu v sére, čo môže dočasne zhoršiť niektoré príznaky ochorenia (bolesť kostí alebo jej nárast, obštrukcia močových ciest s jej následkami, stiahnutie miechy, svalová slabosť v nohách, lymfatický edém). Tento nárast príznakov zvyčajne spontánne ustúpi bez toho, aby sa musela prerušiť liečba liekom Toletate.
V dôsledku vysadenia pohlavných hormónov sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky. Hlásené
frekvencie nežiaducich reakcií sú definované nasledovne: Veľmi časté (³1/10), časté (>1/100 až
<1/10), menej časté (>1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<
1/10 000), neznáme (frekvenciu nemožno určiť z dostupných údajov).

Poruchy imunitného systému Menej časté celkové alergické reakcie (horúčka, svrbenie, eozinofília, kožná vyrážka) Veľmi zriedkavé anafylaktické reakcie Poruchy metabolizmu a výživy Časté znížená chuť do jedla, zvýšená chuť do jedla Zriedkavé zmeny metabolického stavu u diabetikov (zvýšenie alebo zníženie hladín glukózy v krvi) Psychické poruchy Časté depresia, poruchy spánku, zmeny nálad Poruchy nervového systému Časté bolesť hlavy, parestézia Zriedkavé závrat, prechodná dysgeúzia

Tabuľka 1: Nežiaduce účinky

Veľmi zriedkavé	Tak ako aj pri iných liekoch v tejto skupine liečiv, boli zaznamenané hlásenia o veľmi zriedkavých prípadoch výskytu apoplexie hypofýzy po úvodnom podaní leuprorelínium-acetátu u pacientov s adenómom hypofýzy
Neznáme	záchvaty (kŕče), idiopatická intrakraniálna hypertenzia (pseudotumor cerebri) (pozri časť 4.4)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Neznáme	predĺženie QT intervalu (pozri časti 4.4 a 4.5)
Poruchy ciev
Veľmi časté	návaly horúčavy
Zriedkavé	zmeny hodnôt krvného tlaku (hypertenzia alebo hypotenzia)
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté	nauzea/vracanie
Menej časté	hnačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté	suchosť kože a/alebo slizníc, nočné potenie
Zriedkavé	alopécia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté	bolesť kostí
Časté	bolesť kĺbov a/alebo chrbta, myasténia
Neznáme	demineralizácia kostí (pozri časť 4.4)
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté	noktúria, dyzúria, polakizúria
Menej časté	retencia moču
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Veľmi časté	zníženie alebo strata libida a pohlavnej schopnosti, zmenšenie semenníkov
Časté	gynekomastia
Menej časté	bolesť semmeníkov
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Neznáme	intersticiálne ochorenie pľúc
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté	zvýšené potenie, reakcie v mieste podania injekcie, napr. začervenanie, bolesť, edém, svrbenie ktoré zvyčajne vymiznú aj počas liečby.
Časté	únava, periférny edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté	nárast telesnej hmotnosti
Časté	úbytok telesnej hmotnosti, zvýšenie hladín LDH, transamináz, gamaglutamyl- transferázy a alkalickej fosfatázy, ktoré môže byť aj prejavom základného ochorenia

O sobitné poznámky
Odpoveď na liečbu liekom Toletate sa má monitorovať meraním sérových koncentrácií testosterónu
28 dní po každej podanej injekcii a pred každým opätovným podaním lieku Toletate a navyše na

základe iných laboratórnych testov, ako je kyslá fosfatáza a PSA (prostatický špecifický antigén).
Napríklad hladiny testosterónu vykazujú počiatočný nárast na začiatku liečby, ale následne v priebehu
2 týždňov poklesnú. Po 2 až 4 týždňoch dosiahnu koncentrácie testosterónu hladiny podobné tým, ktoré sa pozorovali po bilaterálnej orchiektómii a zostávajú na tejto úrovni počas celého obdobia
liečby.
Zvýšenie hladín kyslej fosfatázy možno pozorovať v začiatočnej fáze liečby a má prechodný
charakter. Kyslá fosfatáza sa zvyčajne po niekoľkých týždňoch vráti na normálne hladiny alebo
hladiny blížiace sa k normálu.

V zriedkavých prípadoch sa vyskytol absces v mieste podania. V jednom prípade abscesu v mieste podania sa absorpcia leuprorelínu z depotnej formy zdala byť znížená. V týchto prípadoch sa má preto stanoviť hladina testosterónu.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Doposiaľ neboli pozorované žiadne príznaky intoxikácie.
Aj keď boli podané denné dávky leuprorelínium-acetátu až do 20 mg po dobu dvoch rokov, ako v prípade prvých klinických štúdií, nespozorovali sa žiadne ďalšie alebo nové nežiaduce reakcie než tie, ktoré sa vyskytli po podávaní dennej dávky 1 mg alebo po trojmesačnom podávaní dávky 11,25 mg.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinná liečba, analógy hormónu uvoľňujúceho gonadotropín
ATC kód: L02AE02

Mechanizmusúčinku
Leuprorelínium-acetát, liečivo lieku Toletate, je syntetický analóg prirodzene sa vyskytujúceho hypotalamového hormónu uvoľňujúceho luteinizačný hormón (LHRH), ktorý kontroluje uvoľňovanie
gonadotropných hormónov LH (luteinizačný hormón) a FSH (hormón stimulujúci folikuly) z
predného laloku hypofýzy. Tieto hormóny postupne stimulujú syntézu gonádových steroidov.
Na rozdiel od fyziologického LHRH, ktorý sa pulzne uvoľňuje v hypotalame, leuprorelínium-acetát - známy aj ako agonista LHRH - počas dlhodobej liečby kontinuálne blokuje receptory LHRH v hypofýze, a po úvodnej krátkodobej stimulácii vyvolá ich desenzibilizáciu („down regulation“).

Muži
V dôsledku toho dôjde k reverzibilnej supresii uvoľňovania gonadotropínu v hypofýze s následným znížením koncentrácií testosterónu u mužov, čo následne ovplyvňuje rast karcinómu tkaniva prostaty, ktoré je prirodzene stimulované dihydrotestosterónom, tvoreným redukciou testosterónu v bunkách prostaty.
Kontinuálne podávanie leuprorelínium-acetátu vedie k zníženiu počtu a/alebo citlivosti („down regulation“) receptorov v hypofýze, a následne k zníženiu koncentrácií LH, FSH a DHT. Hladiny
testosterónu postupne klesnú na hodnoty kastračnej úrovne.
V štúdiách na zvieratách sa dokázal antiandrogénny účinok a inhibícia rastu karcinómu prostaty. Podľa predklinických a klinických štúdií mesačná liečba leuprorelínium-acetátom po úvodnej stimulácii inhibuje uvoľňovanie gonadotropínu.
U mužov spôsobuje subkutánne podávanie leuprorelínium-acetátu úvodné zvýšenie hodnoty LH a
FSH, čo sa prejaví prechodným zvýšením hladín testosterónu a dihydrotestosterónu.

Počas prvých 3 týždňov liečby sa v ojedinelých prípadoch pozorovalo pridružené krátkodobé symptomatické zhoršenie ochorenia. U mužov s karcinómom prostaty sa má preto zvážiť adjuvantné podávanie antiandrogénov.
Naopak dlhodobá liečba leuprorelínium-acetátom spôsobuje pokles koncentrácií LH a FSH u všetkých pacientov; výsledné dosiahnuté koncentrácie androgénov u mužov sú podobné tým, ktoré sa vyskytujú po bilaterálnej orchiektómii. Tieto zmeny sa vyskytujú zvyčajne 2 až 3 týždne po začatí liečby a prejavujú sa počas celého trvania liečby. Preto leuprorelínium-acetát možno použiť aj na zistenie hormonálnej citlivosti karcinómu prostaty a možnej prospešnosti liečby orchiektómiou. Ak je to potrebné, orchiektómiu je možné nahradiť mesačným podávaním leuprorelínium-acetátu. Doposiaľ bolo možné udržať kastračné hladiny testosterónu po kontinuálnom podávaní leuprorelínium-acetátu počas 5 rokov.'

Klinickáúčinnosť
V multicentrickej, randomizovanej štúdii fázy III s leuprorelínium-acetátom bolo hodnotených 263 pacientov s lokálne pokročilým karcinómom prostaty štádia T3-T4 alebo pT3, N0, M0. 133 pacientov dostávalo kombináciu rádioterapie s androgénnou depriváciou a 130 pacientov iba androgénnu depriváciu leuprorelínium-acetátom počas 3 rokov.
Na základe kritérií ASTRO (Phoenix), bolo pozorované prežívanie bez progresie počas 5 rokov
u 60,9% (64,7%) pri kombinovanej liečbe v porovnaní s 8,5% (15,4%) v skupine liečenej samotnou hormonálnou liečbou (p = 0,0001; [p = 0,0005]). Na základe kritérií ASTRO, riziko progresie bolo
3,8-krát vyššie v skupine so samotnou hormonálnou liečbou (95% interval spoľahlivosti IS [2,17;
6,49]).
Medián klinického alebo biochemického prežívania bez progresie podľa kritérií ASTRO bol 641 dní
(95% IS [626; 812]) v skupine so samotnou hormonálnou liečbou oproti 2 804 dňom (95% IS [2090; –
]; p < 0,0001) v skupine s kombinovanou liečbou.
Boli pozorované ďalšie štatisticky významné rozdiely týkajúce sa lokoregionálnej progresie (pomer rizík, HR 3,6 [95% IS {1,9; 6,8}; p < 0,0001]), progresie metastáz (p < 0,018) a prežívania bez metastáz (p = 0,018) medzi skupinou s kombinovanou liečbou a skupinou so samotnou androgénnou depriváciou.
Výsledky tejto štúdie preukázali, že kombinácia androgénnej deprivácie leuprorelínium-acetátom
s rádioterapiou počas 3 rokov je lepšia v porovnaní so samotnou androgénnou depriváciou leuprorelínium-acetátom.

Klinické štúdie u pacientov s metastázujúcim karcinómom prostaty rezistentným voči kastrácii preukázali prínos použitia ďalších látok, ako sú inhibítory syntézy androgénu (napr. abiraterón-acetát), antiandrogénov (napr. enzalutamid), taxánov (napr. docetaxel alebo kabazitaxel) alebo rádioterapeutických látok (napr. rádium-223) spolu s agonistami LHRH, ako je leuprorelínium-acetát.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Uvoľňovanie
Po injekcii implantátu sa liečivo leuprorelínium-acetát priebežne uvoľňuje počas obdobia 3 mesiacov.
Polyméry sa absorbujú rovnakým spôsobom ako chirurgický stehový materiál.

Resorpcia
Obrázok 1 znázorňuje plazmatické hladiny leuprorelínu u pacientov mužského pohlavia po sunkutánnej injekcii lieku Toletate (jednorazová aplikácia). Po 3 dňoch sa namerali plazmatické hladiny 2,39 ± 1,15 ng/ml. Merateľné plazmatické hladiny leuprorelínu sú dostupné počas celého obdobia aplikácie.

Obrázok 1: Plazmatické hladiny leuprorelínu (ng/ml) po sunkutánnej injekcii lieku Toletate u pacientov mužského pohlavia

D i stribúcia a eliminácia
Distribučný objem leuprorelínu u mužov je 36 l, celkový klírens je 139,6 ml/min (stanovené pri použití leuprorelínium-acetátu ako depotnej formy).
Opakované podávanie vedie k trvalému zníženiu koncentrácie testosterónu na kastračné úrovne bez
toho, aby koncentrácia testosterónu vykazovala prechodný vzostup pozorovaný po prvej injekcii.

Porucha funkcie obličiek/pečene
U pacientov s poruchami funkcie obličiek a/alebo pečene boli namerané hladiny leuprorelínu podobné tým, ktoré boli namerané u pacientov s normálnou funkciou obličiek a/alebo pečene. U niektorých
pacientov s chronickým renálnym ochorením boli namerané vyššie hladiny leuprorelínu. Toto zistenie sa však nezdá byť klinicky významné.

Biologickádostupnosť
Relatívna biologická dostupnosť po 84 dňoch pre liek Toletate je 84,6 %, vypočítaná na základe porovnania s AUC intravenóznej injekcie 1 mg leuprorelínium-acetátu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútnatoxicita(LD50)
Akútna toxicita depotnej formy bola študovaná u samcov a samíc myší a potkanov 4 spôsobmi (IP, IM, SC, PO). Do dávok 2 000 alebo 5 000 mg leuprorelínium-acetátu sa nepozorovali žiadne úmrtia.

Toxicitaopakovanýchdávok
Štúdie chronickej toxicity sa vykonávali na potkanoch a psoch počas 13 týždňov (subkutánna alebo intramuskulárna injekcia až do 8 mg leuprorelínium-acetátu/kg telesnej hmotnosti za týždeň) a počas
12 mesiacov (subkutánne podanie až do 32 mg leuprorelínium-acetátu/kg telesnej hmotnosti za
mesiac).
Všetky veľkosti dávok (najnižšia testovaná dávka bola 0,8 mg leuprorelínium-acetátu/kg telesnej hmotnosti za mesiac) súviseli s lokálnymi kožnými léziami v mieste vpichu a atrofickými zmenami v
reprodukčných orgánoch. Potkany vykazovali vakuoly v pečeňových bunkách a v renálnych
tubulárnych epiteliálnych bunkách pri všetkých úrovniach dávky. Pozorované zmeny reprodukčných orgánov sa vysvetľujú endokrinologickým účinkom látky.

Karcinogenita, mutagenita, účinoknaplodnosť
Karcinogenita
2-ročné štúdie karcinogenity sa uskutočnili na potkanoch a myšiach. Potkany vykazovali nárast adenómov hypofýzy závislý od dávky. Tieto zistenia boli pozorované u potkanov po dennom
subkutánnom podávaní dávok v rozmedzí 0,6 - 4 mg počas 24 mesiacov. U myší sa nevyvinuli žiadne
adenómy hypofýzy pri dávke 60 mg/kg/deň počas 2 rokov.

M utagenita
I n vitro a in vivo štúdie s leuprorelínium-acetátom zamerané na detekciu genetických
a chromozómových mutácií neodhalili žiadny mutagénny potenciál.

Fertilita
Štúdie na pohlavne dospelých samiciach potkanov, ktorým sa dvakrát denne podával leuprorelínium-
acetát 10 μg s.c. počas 14 dní alebo 40 μg s.c. počas 13 dní vykazovali zvýšenú hmotnosť orgánov maternice a vaječníkov, zvýšené hladiny hormónov a objavenie sa čerstvých žltých teliesok po vysadení látky.
3-mesačné štúdie u nedospelých samíc a samcov potkanov s kontinuálnym (200 μg/kg telesnej hmotnosti/deň) alebo prerušovaným (0,8 alebo 2,4 mg/kg telesnej hmotnosti/mesiac) podávaním
preukázali normálne reprodukčné správanie v období zotavenia po liečbe. Generácia F1 nevykazovala žiadne abnormality. Reprodukčné správanie F1 generácie nebolo študované.
Klinické a farmakologické štúdie u mužov ukázali, že supresia fertility bola plne reverzibilná v priebehu nie viac ako 24 týždňov po prerušení nepretržitého podávania leuprorelínium-acetátu.

Reprodukčná toxicita
Štúdie na potkanoch a králikoch nepreukázali teratogénny potenciál. Embryotoxické/embryoletálne účinky sa pozorovali u králikov pri dávkach vyšších ako 0,24 μg/kg.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

kyselina polymliečna
poly(laktid-ko-glykolid) (1:1)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky
Naplnená injekčná striekačka sa musí použiť okamžite po otvorení sterilného vrecka.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte naplnenú injekčnú striekačku v pôvodnom neotvorenom balení.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Plastová naplnená injekčná striekačka (so zásobnou komorou) s nerezovým piestom a ihlou. Naplnená injekčná striekačka je zabalená spolu s vysúšadlom v zapečatenom sterilnom vrecku z laminátu z plastovej/hliníkovej fólie.

Veľkosti balenia:
1 sterilné vrecko obsahujúce 1 naplnenú injekčnú striekačku
2 sterilné vrecká každé obsahujúce 1 naplnenú injekčnú striekačku

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zentiva, k.s.
U kabelovny 130
102 37 Praha 10 - Dolní Měcholupy
Česká republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0243/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. septembra 2022



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

09/2022