TEZSPIRE 210 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol iru 1x1,91 ml/210 mg (striek.inj.napl.skl.)

R eakci e zprecitlivenosti

Po podaní tezepelumabu sa môžu objaviť reakcie z precitlivenosti (napr. anafylaxia, vyrážka) (pozri
časť 4.8). Tieto reakcie sa môžu objaviť v priebehu niekoľkých hodín po podaní, v niektorých prípadoch však majú oneskorený nástup (t.j. dni).

Anamnéza anafylaxie nesúvisiacej s tezepelumabom môže byť rizikovým faktorom anafylaxie po podaní Tezspire. V súlade s klinickou praxou majú byť pacienti po podaní Tezspire primeraný čas sledovaní.

V prípade výskytu závažnej reakcie z precitlivenosti (napr. anafylaxia) sa má podávanie tezepelumabu ihneď prerušiť a má sa začať vhodná liečba podľa klinickej indikácie.

Závažné infekcie

Blokovanie týmusového stromálneho lymfopoetínu (thymic stromal lymphopoietin, TSLP) môže
teoreticky zvýšiť riziko závažných infekcií. V placebom kontrolovaných štúdiách sa pri tezepelumabe nepozorovalo žiadne zvýšenie závažných infekcií.

Pacienti s existujúcimi závažnými infekciami sa majú liečiť pred začatím liečby tezepelumabom. Ak sa u pacientov počas liečby tezepelumabom rozvinie závažná infekcia, liečba tezepelumabom sa má prerušiť, kým závažná infekcia neustúpi.

Závažné srdcovéudalosti

V dlhodobej klinickej štúdii sa u pacientov liečených tezepelumabom pozorovala numerická
nerovnováha závažných srdcových nežiaducich udalostí v porovnaní s placebom. Nebola stanovená žiadna príčinná súvislosť medzi tezepelumabom a týmito udalosťami, ani nebola identifikovaná populácia pacientov s rizikom týchto udalostí.

Pacientov treba upozorniť na prejavy alebo symptómy naznačujúce srdcovú udalosť (napríklad bolesť na hrudníku, dyspnoe, malátnosť, pocit točenia hlavy alebo mdloby) a ak sa takéto príznaky vyskytnú, musia okamžite vyhľadať lekársku pomoc. Ak sa u pacientov vyvinie závažná srdcová udalosť počas liečby tezepelumabom, liečba tezepelumabom sa má prerušiť, kým sa akútna udalosť nestabilizuje.

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje o opakovanej liečbe pacientov, u ktorých sa vyvinula závažná srdcová udalosť alebo závažná infekcia.

Parazitická (helmintická)infekcia

TSLP môže zohrávať úlohu v imunologickej odpovedi na niektoré helmintické infekcie. Pacienti so
známymi helmintickými infekciami boli vyradení z účasti v klinických skúšaniach. Nie je známe, či tezepelumab môže ovplyvniť odpoveď pacienta na helmintické infekcie.

Pred začatím liečby tezepelumabom majú byť pacienti s už existujúcimi helmintickými infekciami liečení. Ak počas liečby dôjde u pacienta k infekcii a pacient neodpovedá na liečbu antihelmintikami, liečba tezepelumabom sa má ukončiť až kým infekcia neustúpi.

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v 210 mg dávke, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4. 5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.
U pacientov liečených tezepelumabom sa treba vyhnúť použitiu živých oslabených očkovacích látok. Nepredpokladá sa klinicky významný vplyv tezepelumabu na farmakokinetiku súbežne podávaných
liekov na liečbu astmy. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemali často súbežne podávané lieky na astmu (vrátane antagonistov leukotriénových receptorov, teofylínu/aminofylínu a perorálnych kortikosteroidov) žiadny vplyv na klírens tezepelumabu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít)
o použití tezepelumabu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame
škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Ľudské IgG protilátky, ako je tezepelumab, sú transportované cez placentárnu bariéru; preto Tezspire môže byť prenášaný z matky na vyvíjajúci sa plod.

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa používaniu Tezspire počas gravidity, pokiaľ očakávaný prínos pre gravidnú matku neprevýši akékoľvek možné riziko pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa tezepelumab vylučuje do ľudského mlieka. Je známe, že ľudské IgG protilátky sa
vylučujú do materského mlieka počas prvých dní po pôrode, pričom krátko potom ich koncentrácie klesajú na nízke hodnoty; v dôsledku toho nemožno počas tohto krátkeho obdobia vylúčiť riziko pre dojčené dieťa.

Na toto konkrétne obdobie sa má urobiť rozhodnutie, či ukončiť/prerušiť liečbu tezepelumabom, po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Potom sa tezepelumab môže používať počas dojčenia, ak je to klinicky potrebné.
Pre informácie o vylučovaní tezepelumabu do mlieka zvierat (makak) pozri časť 5.3. Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa fertility u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne
nežiaduce účinky liečby tezepelumabom na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tezspire nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie počas liečby sú artralgia (3,8 %) a faryngitída (4,1 %).

T abuľkový zoznamnežiaducich reakcií

V klinických štúdiách trvajúcich 52 týždňov u pacientov s ťažkou astmou dostalo minimálne jednu
dávku Tezspire celkovo 665 pacientov.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná podľa nasledujúceho pravidla: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1 Zoznam nežiaducich reakcií

Trieda orgánového systému	Nežiaduce reakcie	Frekvencia
Infekcie a nákazy	faryngitídaa	časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážkab	časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	artralgia	časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	reakcia v mieste vpichuc	časté

a  Faryngitída bola definovaná ako nasledujúca skupina preferovaných názvov: faryngitída, bakteriálna faryngitída,
streptokoková faryngitída a vírusová faryngitída.
b  Vyrážka bola definovaná ako nasledujúca skupina preferovaných názvov: vyrážka, pruritická vyrážka, erytematózna vyrážka, makulo-papulózna vyrážka, makulárna vyrážka.
c  Pozri „Popis vybraných nežiaducich reakcií“.

Popis vybranýchnežiaducichreakcií

Reakcie v mieste vpichu
V súhrnných údajoch o bezpečnosti zo štúdií PATHWAY a NAVIGATOR sa reakcie v mieste vpichu (napr. erytém v mieste vpichu, opuch v mieste vpichu, bolesť v mieste vpichu) vyskytovali s 3,8 % mierou u pacientov liečených tezepelumabom v dávke 210 mg subkutánne každé 4 týždne.

Pediatrická populácia

Do 52-týždňovej štúdie fázy 3 NAVIGATOR bolo zaradených celkovo 82 dospievajúcich vo veku 12
až 17 rokov s ťažkou, nekontrolovanou astmou (pozri časť 5.1). Bezpečnostný profil u dospievajúcich bol vo všeobecnosti podobný ako u celkovej skúmanej populácie.

Hlásenie podozrenínanežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach sa pacientom s astmou podávali dávky až do 280 mg subkutánne každé 2
týždne a dávky až do 700 mg intravenózne každé 4 týždne bez dôkazu toxicity súvisiacej s dávkou.

K dispozícii nie je žiadna špecifická liečba predávkovania tezepelumabom. V prípade predávkovania má pacient dostať podpornú liečbu a podľa potreby má byť vhodne sledovaný.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiastmatiká, iné antiastmatiká na systémové použitie, ATC kód: R03DX11

Mech a nizmu s účinku

Tezepelumab je monoklonálna protilátka (IgG2λ) zacielená proti týmusovému stromálnemu
lymfopoetínu (thymic stromal lymphopoietin, TSLP), zabraňujúca jeho interakcii s heterodimérnym TSLP receptorom. Pri astme indukujú alergické aj nealergické spúšťače tvorbu TSLP. Blokovanie TSLP tezepelumabom znižuje široké spektrum biomarkerov a cytokínov spojených so zápalom dýchacích ciest (napr. eozinofily v krvi, eozinofily v podsliznicovom väzive dýchacích ciest, IgE, FeNO, IL-5 a IL-13); mechanizmus účinku tezepelumabu pri astme však nebol definitívne stanovený.

Farmakodynamické účinky

Účinok na eozinofily v krvi a zápalové biomarkery a cytokíny
Podávanie tezepelumabu v dávke 210 mg subkutánne každé 4 týždne v klinických skúšaniach znížilo počty eozinofilov v krvi, FeNO, koncentráciu IL-5, koncentráciu IL-13 a koncentráciu IgE v sére oproti východiskovej hodnote v porovnaní s placebom. Tieto markery sa po 2 týždňoch liečby blížili k maximálnej supresii, s výnimkou IgE, ktorý klesal pomalšie. Tieto účinky pretrvávali počas liečby.

Účinok na eozinofily v podsliznicovom väzive dýchacích ciest
Podávanie tezepelumabu v dávke 210 mg subkutánne každé 4 týždne v klinickom skúšaní znížilo
počty eozinofilov v podsliznicovom väzive o 89 % v porovnaní s 25 % znížením pri placebe. Zníženie bolo konzistentné bez ohľadu na východiskové zápalové biomarkery.

Imunogenita

V štúdii NAVIGATOR sa protilátky proti liečivu (anti-drug antibodies, ADA) zistili v ktoromkoľvek
časovom bode u 26 (4,9 %) spomedzi 527 pacientov, ktorí dostávali tezepelumab v rámci
odporúčaného dávkovacieho režimu počas 52-týždňového obdobia štúdie. Z týchto 26 pacientov sa u 10 pacientov (1,9 % pacientov liečených tezepelumabom) vyvinuli ADA súvisiace s liečbou a u 1 pacienta (0,2 % pacientov liečených tezepelumabom) sa vyvinuli neutralizačné protilátky. Titre ADA boli vo všeobecnosti nízke a často prechodné. Nepozoroval sa žiadny dôkaz vplyvu ADA na farmakokinetiku, farmakodynamiku, účinnosť alebo bezpečnosť.

Klinická účinnosť

Účinnosť tezepelumabu sa hodnotila v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom
kontrolovaných klinických skúšaniach s paralelnými skupinami (PATHWAY a NAVIGATOR)
v trvaní 52 týždňov zahŕňajúcich celkovo 1 609 pacientov vo veku od 12 rokov s ťažkou astmou.
V oboch skúšaniach boli pacienti zahrnutí bez potreby minimálnej východiskovej hladiny eozinofilov v krvi alebo iných zápalových biomarkerov (napr. FeNO alebo IgE).

PATHWAY bolo 52-týždňové skúšanie týkajúce sa exacerbácií, ktoré zahŕňalo 550 pacientov (vo veku od 18 rokov) s ťažkou, nekontrolovanou astmou, ktorí dostávali liečbu tezepelumabom v dávke
70 mg subkutánne každé 4 týždne, tezepelumabom v dávke 210 mg subkutánne každé 4 týždne,
tezepelumabom v dávke 280 mg subkutánne každé 2 týždne alebo placebo. Vyžadovalo sa, aby pacienti mali v anamnéze 2 alebo viac exacerbácií astmy, ktoré si vyžadovali liečbu perorálnymi alebo systémovými kortikosteroidmi alebo 1 exacerbáciu astmy, ktorá viedla k hospitalizácii
v predchádzajúcich 12 mesiacoch.

NAVIGATOR bolo 52-týždňové skúšanie týkajúce sa exacerbácií, ktoré zahŕňalo celkovo 1 061 pacientov (dospelí a dospievajúci vo veku od 12 rokov) s ťažkou, nekontrolovanou astmou, ktorí dostávali liečbu tezepelumabom v dávke 210 mg subkutánne každé 4 týždne alebo placebo. Vyžadovalo sa, aby pacienti mali v anamnéze 2 alebo viac exacerbácií astmy, ktoré si vyžadovali liečbu perorálnymi alebo systémovými kortikosteroidmi alebo ktoré viedli k hospitalizácii
v predchádzajúcich 12 mesiacoch.

V skúšaniach PATHWAY aj NAVIGATOR sa vyžadovalo, aby mali pacienti pri skríningu skóre dotazníka kontroly astmy 6 (Asthma Control Questionnaire 6, ACQ-6) v hodnote 1,5 alebo viac
a východiskovo zníženú funkciu pľúc (FEV1 pred podaním bronchodilatátora menej ako 80 %
predikovanej hodnoty u dospelých a menej ako 90 % predikovanej hodnoty u dospievajúcich). Vyžadovalo sa, aby sa pacienti pravidelne liečili strednými alebo vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov (inhaled corticosteroids, ICS) a minimálne jednou ďalšou liečbou na kontrolu astmy
spolu s perorálnymi kortikosteroidmi (oral corticosteroids, OCS) alebo bez nich. Vysoká dávka ICS bola definovaná ako > 500 µg flutikazón-propionátu alebo jeho ekvivalentu za deň. Stredná dávka ICS bola definovaná ako > 250 až 500 µg flutikazón-propionátu alebo ekvivalentu za deň v štúdii PATHWAY a ako 500 µg flutikazón-propionátu alebo ekvivalentu za deň v štúdii NAVIGATOR. Počas doby trvania skúšaní pacienti pokračovali v základnej liečbe astmy.

Demografické a východiskové charakteristiky týchto dvoch skúšaní sú uvedené v tabuľke 2 nižšie.

Tabuľka 2 Demografické a východiskové charakteristiky skúšaní astmy

	PATHWAY N = 550	NAVIGATOR N = 1 059
Priemerný vek (roky) (SD)	52 (12)	50 (16)
Ženy (%)	66	64
Biela rasa (%)	92	62
Čierna alebo afroamerická rasa (%)	3	6
Ázijská rasa (%)	3	28
Hispánska alebo latinskoamerická etnická príslušnosť (%)	1	15
Priemerné trvanie astmy, (roky) (SD)	17 (12)	22 (16)
Bez fajčenia v anamnéze (%)	81	80
Používanie vysokých dávok ICS (%)	49	75
Používanie OCS (%)	9	9
Priemerný počet exacerbácií v predchádzajúcom roku (SD)	2,4 (1,2)	2,8 (1,4)
Priemerné východiskové % predikovaného FEV1 (SD)	60 (13)	63 (18)
Priemerná FEV1 pred podaním bronchodilatátora (l) (SD)	1,9 (0,6)	1,8 (0,7)
Priemerná reverzibilita FEV1 po podaní bronchodilatátora (%) (SD)	23 (20)	15 (15)
Priemerný východiskový počet EOS v krvi (buniek/µl) (SD)	371 (353)	340 (403)
Počet EOS v krvi ≥ 150 buniek/µl (%)	76	74
Pozitívny alergický stav (%)a	46	64
Priemerný FeNO (ppb) (SD)	35 (39)	44 (41)
FeNO ≥ 25 ppb (%)	44	59
Priemerné skóre ACQ-6 (SD)	2,7 (0,8)	2,8 (0,8)
Počet EOS v krvi ≥ 150 buniek/µl a FeNO ≥ 25 ppb (%)	38	47

a Pozitívny alergický stav definovaný pozitívnym výsledkom IgE v sére, špecifického pre ktorýkoľvek celoročný aeroalergén v paneli FEIA.
ACQ-6, dotazník kontroly astmy 6; EOS, eozinofily; FEIA, fluorescenčná enzýmová imunoanalýza; FeNO, frakčná
koncentrácia oxidu dusnatého vo vydychovanom vzduchu; FEV1, úsilný exspiračný objem za jednu sekundu; ICS, inhalačné kortikosteroidy; IgE, imunoglobulín E; OCS, perorálne kortikosteroidy; ppb, častíc na miliardu; SD, štandardná odchýlka.

Výsledky zhrnuté nižšie sú pre odporúčaný dávkovací režim 210 mg tezepelumabu subkutánne každé
4 týždne.

Exacerbácie

Primárnym cieľovým ukazovateľom pre skúšania PATHWAY a NAVIGATOR bola miera závažných
exacerbácií astmy meraná počas 52 týždňov. Závažné exacerbácie astmy boli definované ako zhoršenie astmy vyžadujúce použitie alebo zvýšenie dávok perorálnych alebo systémových kortikosteroidov počas minimálne 3 dní alebo jednorazovú depotnú injekciu kortikosteroidov a/alebo

návštevy pohotovosti vyžadujúce použitie perorálnych alebo systémových kortikosteroidov a/alebo hospitalizáciu.

V skúšaniach PATHWAY aj NAVIGATOR mali pacienti dostávajúci tezepelumab v porovnaní
s placebom významné zníženia celoročnej miery závažných exacerbácií astmy (tabuľka 3 a tabuľka
4). U pacientov liečených tezepelumabom sa v porovnaní s placebom vyskytlo aj menej exacerbácií
vyžadujúcich návštevy pohotovosti a/alebo hospitalizáciu. V skúšaniach PATHWAY a NAVIGATOR boli závažné exacerbácie astmy vyžadujúce návštevy pohotovosti a/alebo hospitalizáciu pri tezepelumabe v dávke 210 mg subkutánne každé 4 týždne znížené o 85 % a 79 %, v uvedenom poradí.

Tabuľka 3 Miera závažných exacerbácií v 52. týždni v skúšaní NAVIGATORa

	Tezepelumab (N = 528)	Placebo (N = 531)
Celoročná miera závažných exacerbácií astmy
Miera výskytu	0,93	2,10
Pomer výskytu (95 % IS)	0,44 (0,37; 0,53)
Hodnota p	< 0,001

a Čas v riziku je definovaný ako celkové trvanie času, počas ktorého môže dôjsť k novej exacerbácii (t.j. celkový čas sledovania mínus čas počas exacerbácie a 7 dní po nej).
IS, interval spoľahlivosti

Tabuľka 4 Miera závažných exacerbácií v 52. týždni v skúšaní PATHWAYa

	Tezepelumab (N = 137)	Placebo (N = 138)
Celoročná miera závažných exacerbácií astmy
Miera výskytu	0,20	0,72
Pomer výskytu (95 % IS)	0,29 (0,16; 0,51)
Hodnota p	< 0,001

a Čas v riziku je definovaný ako celkový čas sledovania. IS, interval spoľahlivosti

Analýza podskupín
V skúšaní NAVIGATOR tezepelumab preukázal zníženie miery závažných exacerbácií astmy bez ohľadu na východiskové hladiny eozinofilov v krvi, FeNO a rovnako aj alergický stav (určený IgE špecifickým pre celoročné aeroalergény). Podobné výsledky sa pozorovali v skúšaní PATHWAY. Pozri obrázok 1.

V skúšaní NAVIGATOR bolo zníženie miery závažných exacerbácií astmy väčšie so zvyšujúcim sa východiskovým počtom eozinofilov v krvi a hodnotami FeNO (miera výskytu = 0,79 [95 % IS: 0,48,
1,28] u pacientov s východiskovým počtom eozinofilov v krvi < 150 buniek/µl a východiskovou
hodnotou FeNO < 25 ppb, miera výskytu = 0,30 [95 % IS: 0,23, 0,40] u pacientov s východiskovým počtom eozinofilov v krvi ≥ 150 buniek/µl a východiskovou hodnotou FeNO ≥ 25 ppb).

Obrázo k 1 Ročný pomer výskytu exacerbácií astmy počas 52 týždňov podľa rôznych východiskových hodnôt biomarkerov pre úplný analyzovaný súbor (združené dáta NAVIGATOR a PATHWAY) a




































a Čas v riziku je definovaný ako celkové trvanie času, počas ktorého môže dôjsť k novej exacerbácii (t.j. celkový čas sledovania mínus čas počas exacerbácie a 7 dní po nej).
b Alergický stav definovaný výsledkom sérového IgE špecifickým pre akýkoľvek celoročný aeroalergén v paneli FEIA.

Funkcia pľúc

V skúšaní NAVIGATOR sa ako sekundárny cieľový ukazovateľ hodnotila zmena FEV1 oproti východiskovej hodnote. V porovnaní s placebom sa pri tezepelumabe prejavili klinicky významné
zlepšenia priemernej zmeny FEV1 oproti východiskovej hodnote (tabuľka 5).

Výsledky hlásenépacientmi

V skúšaní NAVIGATOR sa ako sekundárne cieľové ukazovatele hodnotili zmeny skóre ACQ-6,
štandardizovaného dotazníka kvality života s astmou pre vek od 12 rokov [Standardised Asthma
Quality of Life Questionnaire for ages 12 and older, AQLQ(S)+12] a týždenného priemerného skóre denníka príznakov astmy (Asthma Symptom Diary, ASD) oproti východiskovej hodnote. Závažnosť sipotu, dýchavičnosti, kašľa a tlaku v hrudníku sa hodnotila dvakrát denne (ráno a večer). Budenie sa a aktivita počas noci sa hodnotili na dennej báze. Celkové skóre ASD sa vypočítalo ako priemer 10 záznamov (tabuľka 5).

Zlepšenia skóre ACQ-6 a AQLQ(S)+12 sa pozorovali už 2 týždne a 4 týždne po podaní tezepelumabu, v uvedenom poradí, a v oboch skúšaniach pretrvávali až do 52 týždňa.

Tezepelumab Placebo FE V 1 pred podaním bronchodilatátora N 527 531 Priemerná zmena LS oproti východiskovej hodnote (L) 0,23 0,10 Priemerný rozdiel LS oproti placebu (L) (95 % IS) 0,13 (0,08; 0,18) Hodnota p < 0,001 Celkové skóre AQLQ(S)+12 N 525 526' Priemerná zmena LS oproti východiskovej hodnote 1,48 1,14 Rozdiel oproti placebu (95 % IS) 0,33 (0,20; 0,47) Hodnota p < 0,001 Skór e ACQ-6 N 527 531 Priemerná zmena LS oproti východiskovej hodnote -1,53 -1,20 Rozdiel oproti placebu (95 % IS) -0,33 (-0,46; -0,20) Hodnota p < 0,001 ASD N 525 531 Priemerná zmena LS oproti východiskovej hodnote -0,70 -0,59 Rozdiel oproti placebu (95 % IS) -0,11 (-0,19; -0,04) Hodnota p 0,004

Tabuľka 5 Výsledky kľúčových sekundárnych cieľových ukazovateľov v 52. týždni v skúšaní NAVIGATOR a





































a Odhady sú odvodené zo zmiešaného modelu pre opakované merania (Mixed Model for Repeated Measures, MMRM)
s použitím všetkých dostupných údajov od pacientov s minimálne 1 hodnotou zmeny oproti východiskovej hodnote vrátane údajov po ukončení účasti v skúšaní.
ACQ-6, dotazník kontroly astmy 6; AQLQ(S)+12, štandardizovaný dotazník kvality života s astmou pre vek od 12 rokov; ASD, denník príznakov astmy; IS, interval spoľahlivosti; FEV1, úsilný exspiračný objem za jednu sekundu; LS, najmenšie štvorce; N, počet pacientov prispievajúcich do analýzy (FA) s minimálne 1 hodnotou zmeny oproti východiskovej hodnote

Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)
Spomedzi 665 pacientov s astmou liečených tezepelumabom v dávke 210 mg subkutánne každé 4 týždne v skúšaniach PATHWAY a NAVIGATOR bolo celkovo 119 pacientov vo veku 65 rokov alebo starší, z ktorých 32 pacientov bolo vo veku 75 rokov alebo starší. Bezpečnosť v týchto vekových skupinách bola podobná bezpečnosti v celkovej skúmanej populácii. Účinnosť v týchto vekových skupinách bola podobná účinnosti v celkovej skúmanej populácii v skúšaní NAVIGATOR. Skúšanie PATHWAY nezahŕňalo dostatočné počty pacientov vo veku 65 rokov a starších na stanovenie účinnosti v tejto vekovej skupine.

Pediatrická populácia

V skúšaní NAVIGATOR bolo zahrnutých celkovo 82 dospievajúcich vo veku 12 až 17 rokov s ťažkou
nekontrolovanou astmou, ktorí dostávali liečbu tezepelumabom (n = 41) alebo placebo (n = 41). Zo 41
dospievajúcich, ktorí dostávali liečbu tezepelumabom, 15 dospievajúcich užívalo vysoké dávky ICS
na začiatku liečby. Celoročná miera exacerbácií astmy pozorovaná u dospievajúcich liečených tezepelumabom bola 0,68 oproti 0,97 pri placebe (pomer výskytu 0,70; 95 % IS 0,34; 1,46). Priemerná zmena LS oproti východiskovej hodnote pre FEV1 pozorovaná u dospievajúcich liečených tezepelumabom bola 0,44 l oproti 0,27 l pri placebe (rozdiel priemeru LS 0,17 l; 95 % IS -0,01; 0,35).

Farmakodynamické odpovede u dospievajúcich boli vo všeobecnosti podobné odpovediam v celkovej skúmanej populácii.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Tezspire v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe astmy (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika tezepelumabu bola po podaní subkutánnej dávky v rozsahu 2,1 mg až 420 mg úmerná dávke.

Absorpcia

Po subkutánnom podaní jednorazovej dávky sa maximálna sérová koncentrácia dosiahla približne
v priebehu 3 až 10 dní. Na základe farmakokinetickej analýzy populácie bola odhadovaná absolútna biologická dostupnosť približne 77 %. Nepozoroval sa žiadny klinicky významný rozdiel v biologickej dostupnosti pri podaní do rôznych miest vpichu (do oblasti brucha, stehna alebo nadlaktia).

Distribúcia

Na základe farmakokinetickej analýzy populácie bol centrálny a periférny distribučný objem
tezepelumabu pre 70 kg osobu 3,9 l a 2,2 l, v uvedenom poradí.

Biotransformácia

Tezepelumab je ľudská monoklonálna protilátka (IgG2λ), ktorá podlieha degradácii prostredníctvom
proteolytických enzýmov, ktoré sú v tele široko distribuované, a nie je metabolizovaná enzýmami pečene.

Eliminácia

Ako ľudská monoklonálna protilátka sa tezepelumab eliminuje intracelulárnym katabolizmom
a neexistuje žiadny dôkaz o klírense sprostredkovanom cieľovým receptorom. Na základe farmakokinetickej analýzy populácie bol odhadovaný klírens tezepelumabu pre 70 kg osobu
0,17 l/deň. Eliminačný polčas bol približne 26 dní.

Osobitné skupinypacientov

Vek, pohlavie, rasa
Na základe farmakokinetickej analýzy populácie nemali vek, pohlavie a rasa žiadny klinicky významný vplyv na farmakokinetiku tezepelumabu.

Telesná hmotnosť
Na základe farmakokinetickej analýzy populácie sa vyššia telesná hmotnosť spájala s nižšou expozíciou. Vplyv telesnej hmotnosti na expozíciu však nemal žiadny významný dopad na účinnosť alebo bezpečnosť a nevyžaduje si úpravu dávky.

Pediatrickí pacienti
Na základe farmakokinetickej analýzy populácie medzi dospelými a dospievajúcimi vo veku 12 až 17
rokov nebol žiadny klinicky významný rozdiel vo farmakokinetike tezepelumabu súvisiaci s vekom. Tezepelumab sa neskúmal u detí mladších ako 12 rokov (pozri časť 4.2).

Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)
Na základe farmakokinetickej analýzy populácie medzi pacientami vo veku 65 rokov alebo staršími a mladšími pacientmi nebol žiadny klinicky významný rozdiel vo farmakokinetike tezepelumabu.

Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne formálne klinické štúdie, ktoré by skúmali účinok poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku tezepelumabu. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bol klírens tezepelumabu podobný u pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 60 až
< 90 ml/min), u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 až
< 60 ml/min) a u pacientov s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu ≥ 90 ml/min).
Tezepelumab sa neskúmal u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
< 30 ml/min); tezepelumab však nepodlieha eliminácii obličkami.

Porucha funkcie pečene
Neuskutočnili sa žiadne formálne klinické štúdie, ktoré by skúmali účinok poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku tezepelumabu. IgG monoklonálne protilátky nie sú primárne eliminované hepatálnou cestou; neočakáva sa, že zmena vo funkcii pečene ovplyvní klírens tezepelumabu. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy nemali východiskové biomarkery funkcie pečene (ALT, AST
a bilirubín) žiadny vplyv na klírens tezepelumabu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe štúdií toxicity po opakovanom podávaní vrátane farmakologických štúdií bezpečnosti a fertility, a štúdie reprodukčnej toxicity ePPND (rozšíreného prenatálneho a postnatálneho vývinu [enhanced Pre- and Post-Natal Development]) u makakov pri dávkach až do 300 mg/kg/týždeň (vyvolávajúcich expozície viac ako 100-násobku klinickej expozície pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí [maximum recommended human dose, MRHD]) neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Tezepelumab sa u opíc vylučuje do mlieka, hoci v nízkych koncentráciách (< 1 %). Keďže tezepelumab je monoklonálna protilátka, nevykonali sa žiadne štúdie genotoxicity
a karcinogenity.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

kyselina octová L-prolín polysorbát 80 hydroxid sodný voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Tezspire sa môže uchovávať pri izbovej teplote (20 °C – 25 °C) maximálne 30 dní. Po vybratí z chladničky sa musí Tezspire použiť do 30 dní alebo sa musí zlikvidovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Uchovávanie lieku po vybratí z chladničky, pozri časť 6.3. Naplnenú injekčnú striekačku alebo naplnené pero uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Neuchovávajte v mrazničke. Nepretrepávajte. Nevystavujte teplu.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Naplnená injekčná striekačka

1,91 ml roztoku v naplnenej injekčnej striekačke zo skla typu I potiahnutej silikónom predstavujúcej
podsústavu skladajúcu sa z 12,7-mm 27G špeciálnej tenkostennej injekčnej ihly z nehrdzavejúcej ocele, pevného krytu injekčnej ihly a brómbutylovej piestovej zátky. Podsústava naplnenej injekčnej striekačky je doplnená chráničom ihly a predĺženou prírubou na prsty.

Veľkosti balenia:
Balenie obsahujúce 1 naplnenú injekčnú striekačku.
Viacnásobné balenie obsahujúce 3 (3 balenia po 1) naplnené injekčné striekačky.

Naplnené pero

1,91 ml roztoku v naplnenej injekčnej striekačke zo skla typu I potiahnutej silikónom predstavujúcej
podsústavu skladajúcu sa z 12,7-mm 27G špeciálnej tenkostennej injekčnej ihly z nehrdzavejúcej ocele, krytu injekčnej ihly a piestovej zátky. Naplnené pero pozostáva z podsústavy naplnenej injekčnej striekačky a ručného, mechanického (pružinového) injekčného zariadenia.

Veľkosti balenia:
Balenie obsahujúce 1 naplnené pero.
Viacnásobné balenie obsahujúce 3 (3 balenia po 1) naplnené perá. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tento liek je určený len na jednorazové použitie.

Pred podaním vyberte balenie z chladničky a nechajte Tezspire dosiahnuť izbovú teplotu. Zvyčajne to potrvá 60 minút.

Pred podaním vizuálne skontrolujte Tezspire na prítomnosť pevných častíc a zmenu sfarbenia. Tezspire je číry až opalescenčný, bezfarebný až svetložltý. Nepoužívajte tento liek, ak je tekutina zakalená, má zmenenú farbu alebo ak obsahuje veľké alebo cudzie častice.

Ďalšie informácie a pokyny na prípravu a podávanie Tezspire s použitím naplnenej injekčnej striekačky alebo naplneného pera sú uvedené v písomnej informácii pre používateľa a v časti „Pokyny na použitie“.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/22/1677/001 1 naplnená injekčná striekačka
EU/1/22/1677/002 Viacnásobné balenie: 3 (3 balenia po 1) naplnené injekčné striekačky
EU/1/22/1677/003 1 naplnené pero
EU/1/22/1677/004 Viacnásobné balenie 3 (3 balenia po 1) naplnené perá



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 19. september 2022



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu