lencia, závrat, parestézia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: vracanie, nauzea, zápcha
Časté: hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: kožná vyrážka, pruritus, alopécia
Veľmi zriedkavé: multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: únava
Časté: horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena chuti
Veľmi zriedkavé: alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém
Laboratórne výsledky
Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1-2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.
Pohlavie
Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní s 0 % mužov.
Pediatrická populácia
Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným gliómom
mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť
u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.
Skúsenosti pouvedeníliekunatrhPočas expozície po uvedení lieku na trh boli identifikované ďalšie nasledovné závažné nežiaduce
reakcie:
Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri temozolomide po uvedení lieku na trh*
Infekcie a nákazy*
Menej časté cytomegalovírusová infekcia, reaktivácia infekcie ako je cytomegalovírusová infekcia a infekcia vírusom hepatitídy B†, herpetická meningoencefalitída (vrátane prípadov so smrteľnými následkami)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé: dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Veľmi zriedkavé: myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté * diabetes insipidus
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza pľúc, zlyhanie dýchania†
Poruchy pečene a žlčových ciest*
Časté zvýšenia hladiny enzýmov pečene
Menej časté: hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída,poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm
† Vrátane prípadov so smrteľným koncom
* Frekvencia odhadnutá na základe relevantných klinických štúdií
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieU pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m² (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto sa hlásila pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky
10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní). Nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy o
pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom
hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03
Mechanizmus účinku
Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
monometyl-triazenoimidazol-karboxamid MTIC. Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.
Klinická účinnosťa bezpečnosť
Novodiagnostikovanýmultiformnýglioblastóm
Celkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n=287), alebo RT
samotnú (n=286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/ m²) raz denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150-200 mg/m²) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu. Liečba trvala až 6. cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.
Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33-1,91)
s logrank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT,
s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným
glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).
Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat – populácia, v ktorej
bola liečba zamýšľaná)
Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n=70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.
Rekurentný aleboprogredujúcimalígnygliómÚdaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre
[Karnofsky perfomance status – KPS] ≥70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo
nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo
randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ
vs prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch
skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované
MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci
19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4
mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.
V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p=0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p=0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p=0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v ramene s TMZ (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom (44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný
prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80.
Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na <70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01-0,03).
Rekurentný
anaplastickýastrocytóm
V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť
a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse, bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n=162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilné ochorenie sa hlásili u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.
Pediatrická populácia
Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným gliómom
mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne, počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu. V závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.
Absorpcia
Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo poukazuje na jeho úplnú absorpciu.
Distribúcia
TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s
látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.
PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.
Eliminácia
Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24
hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.
Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.
Špeciálne populácie
Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od
veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.
Pediatrickí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD)
bola 1 000 mg/ m²/cyklus u detí aj u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vykonali sa jednocyklové (5-dňové podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.
TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.
Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsahkapsuly bezvodá laktóza
sodná soľ karboxymetylškrobu typu A
koloidný oxid kremičitý kyselina vínna
kyselina stearová
Obalkapsuly želatína
oxid titaničitý (E171)
Potlač šelak propylénglykol
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale. Uchovávajte pri teplote do 30°C.
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorenú na ochranu pred vlhkosťou.
Vrecko
Uchovávajte pri teplote do 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša z jantárového skla s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi obsahujúca 5 alebo
20 tvrdých kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide Teva dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite a dôkladne sa musí postihnutá oblasť umyť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Teva B.V. Swensweg 5
2031GA Haarlem
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/09/606/001
EU/1/09/606/002
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 28.01.2010
Dátum posledného predĺženia registrácie: 28.08.2014
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
agentúry http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKUTemozolomide Teva 20 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIEKaždá tvrdá kapsula obsahuje 20 mg temozolomidu.
Pomocnálátkasoznámymúčinkom:Každá tvrdá kapsula obsahuje 72 mg bezvodej laktózy a hlinitý lak oranžovej žlti (E110).
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMATvrdá kapsula.
Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a vrchnáčik s dvoma oranžovými pásikmi. Na tele kapsuly je vytlačené oranžovým atramentom „T 20 mg“. Každá kapsula je približne 18 mm dlhá.
4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikácieTemozolomide Teva je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej terapii
k recidíve alebo progresii ochorenia.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaTemozolomide Teva majú predpisovať iba lekári skúsení v onkologickej liečbe nádorov mozgu. Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).
DávkovanieDospelípacientisnovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómomTemozolomide Teva sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až
do 6 cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).
Súbežná fázaTMZsa podáva perorálne v dávke 75 mg/ m² denne po dobu 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZoddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZmožno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:
- absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count – ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
- celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria – CTC) nehematologickej toxicity
≤ 1.stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZsa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity,
ako je uvedené v Tabuľke 1.
Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ
počas súbežnej rádioterapie a terapie TMZ
Toxicita Prerušenie liečby TMZa Ukončenie liečby TMZ Absolútny počet neutrofilov ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l
Počet trombocytov ≥ 10 a < 100 x 109/l < 10 x 109/l
CTC nehematologickej toxicity
(okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)
CTC 2. stupňa CTC 3. alebo 4. stupňa
a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Fáza monoterapie
Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/ m² raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m², ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m² denne počas prvých 5 dní
v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie
liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.
Počas liečby, sa má 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo podávanie prerušiť podľa Tabuľky 3.
Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou
Stupeň dávkovania
Dávka TMZ (mg/m²/deň)
Poznámky
–1 100 Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite
0 150 Dávka počas 1. cyklu
1 200 Dávka počas 2.-6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita
Tabuľka 3. Znižovanie dávok alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou
Toxicita Zníženie dávky TMZ o 1 stupeň dávkovaniaa
Ukončenie liečby TMZ
Absolútny počet neutrofilov < 1,0 x 109/l Pozri poznámku pod čiarou b
Počet trombocytov < 50 x 109/l Pozri poznámku pod čiarou b
CTC nehematologickej toxicity
(okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)
CTC 3.stupňa CTC 4b.stupňa
a: Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2. b: Liečba TMZ sa má prerušiť ak:
• pri stupni dávkovania -1 (100 mg/ m²) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita
• sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Dospelí
a
pediatrickí
pacienti
vo
veku
3
rokov
alebo
starší
s
rekurentným
alebo
progredujúcim
malígnym
gliómom
:
Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/ m² raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/ m² raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/ m² raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).
Osobitné skupinypacientov
Pediatrická populácia
U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek
Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo
s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia
funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im
venovať zvýšená pozornosť.
Starší pacienti
Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19-78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).
Spôsob podávania
Temozolomide Teva tvrdé kapsuly sa májú podávať nalačno.
Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo hrýzť (žuť). Keď vracanie nastúpi po podaní dávky, v ten istý deň sa už nemá podať druhá dávka.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).
Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Oportúnne infekcieareaktivácieinfekcií
Počas liečby TMZ sa pozorovali oportúnne infekcie (ako je pneumónia vyvolaná Pneumocystis
jirovecii) a reaktivácia infekcií (ako sú HBV, CMV) (pozri časť 4.8).
Pneumónia vyvolanáPneumocystisjirovecii
Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42-
dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis jirovecii pneumonia – PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42- dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do
úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.
Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. U pacientov užívajúcich TMZ najmä v kombinácii s dexametazónom alebo s inými steroidmi, sa hlásili fatálne prípady respiračného zlyhania.
HBV
Hlásila sa hepatitída vyvolaná reaktiváciou vírusu hepatitídy B (HBV), v niektorých prípadoch
končiaca smrťou. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B (vrátane tých s aktívnym ochorením) má byť pred začatím konzultovaná s hepatológmi. Počas liečby majú byť pacienti sledovaní a primerane liečení.
Herpetická meningoencefalitída
V prípadoch po uvedení lieku na trh sa herpetická meningoencefalitída (vrátane smrteľných prípadov)
pozorovala u pacientov dostávajúcich TMZ v kombinácii s rádioterapiou vrátane prípadov súbežného podávania steroidov.
Hepatotoxicita
U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri
časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene. V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť
prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých
pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov
s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej
liečbe temozolomidom.
Malignity
Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane
myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).
Antiemetická liečba
S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.
Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.
Dospelí
pacientisnovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómom
Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas
fázy monoterapie.
Pacienti srekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnymgliómom
U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.
Laboratórne parametre
U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelosupresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá
môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu
a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l
a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo
v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m², 150 mg/m² a 200 mg/m². Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m².
Pediatrická populácia
Nie sú klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími
deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).
Starší pacienti(>70rokov)
U starších pacientov sa objavuje zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie v porovnaní
s mladšími pacientami. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva
TMZ.
Pacienti mužskéhopohlavia
Mužov, ktorí majú byť liečení TMZtreba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6 mesiacov po užití poslednej
dávky a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením
(pozri časť 4.6).
Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými vrodenými ochoreniami, ako intolerancia
galaktózy, laponská deficiencia laktázy alebo glukózovo-galaktózová malabsorpcia, nemajú tento liek užívať.
Hlinitý lak oranžovej žlte (E110)
Pomocná látka hlinitý lak oranžovej žlte (E110) obsiahnutá v obale kapsulí môže vyvolať alergické reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
V samostatnej štúdii fázy I , podávanie TMZs ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného
TMZalebo expozíciu jeho aktívnemu metabolitu monometyl-triazenoimidazol –karboxamidu (MTIC).
Podávanie TMZs jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC)
o 9 %.
Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temozolomide Teva sa nemá podávať s jedlom.
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v klinických skúšaniach II. fázy, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2 receptorov alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou sa spája
s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.
Nevykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZna metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).
Použitie TMZv kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú žiadne údaje u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktoré
dostávali 150 mg/ m² TMZ sa dokázala teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temozolomide Teva sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití počas
gravidity, pacientka musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.
Laktácia
Nie je známe, či sa TMZvylučuje do ľudského mlieka u ľudí; preto sa má dojčenie počas liečby
TMZprerušiť.
Ženy vofertilnomveku
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie
gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.
Plodnosťumužov
TMZmôže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí majú byť ním liečení, poučiť, aby nesplodili dieťa po dobu až 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte
pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermy zmrazením, pretože existuje možnosť
ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
TMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Skúsenosti zklinickéhoskúšania
U pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme, alebo ako monoterapia u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim gliómom sa veľmi často hlásili nežiaduce reakcie podobné: nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče sa hlásili veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka sa hlásili veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina
hematologických nežiaducich reakcií sa hlásili často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4
a 5); frekvencia laboratórnych nálezov stupňa 3-4 je uvedená po každej tabuľke.
Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000, až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Novodiagnostikovaný multiformnýglioblastóm
Tabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.
Tabuľka 4: Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánového
systému
Infekcie a nákazy
TMZ + súbežná RT
n=288*
Monoterapia TMZ
n=224
Časté: infekcia, herpes simplex, infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza
infekcia, orálna kandidóza
Menej časté: herpes simplex, herpes zoster, symptómy podobné chrípke
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia
febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
Menej časté: febrilná neutropénia, anémia lymfopénia, petechie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté: Cushingoidný stav Cushingoidný stav
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: anorexia anorexia
Časté: hyperglykémia, pokles hmotnosti pokles hmotnosti
Menej časté: hypokaliémia, zvýšenie alkalickej
fosfatázy, zvýšenie hmotnosti
hyperglykémia, zvýšenie
hmotnosti
Psychické poruchy
Časté: úzkosť, emočná labilita, insomnia úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
Menej časté : agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie
halucinácie, strata pamäti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy kŕče, bolesť hlavy
Časté: kŕče, znížené vedomie, somnolencia, hemiparéza, afázia, porucha
Tabuľka 4: Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánového
systému
TMZ + súbežná RT
n=288*
afázia, porucha rovnováhy, závrat, zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
Monoterapia TMZ
n=224
rovnováhy, somnolencia, zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, dysfázia, neurologická porucha (NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
Menej časté: status epilepticus, extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia
hemiplégia, ataxia, nezvyčajná koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická
porucha
Poruchy oka
Časté: rozmazané videnie výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
Menej časté: hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť oka
znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté: porucha sluchu porucha sluchu, tinitus
Menej časté: otitis media, tinitus, zvýšená citlivosť sluchu, bolesť ucha
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: palpitácie
Poruchy ciev
hluchota, vertigo, bolesť ucha
Časté: krvácanie, edém, edém nohy krvácanie, hlboká žilová trombóza, edém nohy
Menej časté: mozgové krvácanie, hypertenzia pľúcna embólia, edém, periférny edém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: dýchavičnosť, kašeľ dýchavičnosť, kašeľ
Menej časté: pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová kongescia
Poruchy gastrointestinálneho traktu
pneumónia, sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída
Veľmi časté: zápcha, nauzea, vracanie zápcha, nauzea, vracanie
Časté: stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia
stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
Menej časté: abdominálna distenzia,
inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha
(NOS), gastroenteritída, hemoroidy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: kožná vyrážka, alopécia kožná vyrážka, alopécia
Časté: dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus
suchá koža, pruritus
Tabuľka 4: Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánového
systému
TMZ + súbežná RT
n=288*
Monoterapia TMZ
n=224
Menej časté: exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia, nezvyčajná pigmentácia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
erytém, nezvyčajná pigmentácia, zvýšené potenie
Časté: svalová slabosť, artralgia svalová slabosť, artralgia, muskuloskeletálna bolesť, myalgia
Menej časté: myopatia, bolesť chrbta, muskuloskeletálna bolesť, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté: zvýšené močenie, inkontinencia moču
myopatia, bolesť chrbta
inkontinencia moču
Menej časté: dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: impotencia krvácanie z pošvy, menorágia, amenorea, vaginitída, bolesť prsníka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: únava únava
Časté: alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti
alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, bolesť, porucha chuti
Menej časté: asténia, sčervenenie, návaly tepla,
zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, porucha čuchu, smäd
asténie, opuch tváre, bolesť,
zhoršenie stavu, zimnica, porucha zuba
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšenie ALT zvýšenie ALT Menej časté: zvýšenie pečeňových enzýmov,
zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST
*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.
Laboratórne výsledkyPozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov
3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali
TMZ.
Rekurentný aleboprogredujúcimalígnygliómV klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0-5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.
Tabuľka 5 uvádza nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení TMZdo obehu.
Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
Infekcie a nákazy
Zriedkavé: oportúnne infekcie vrátane PCP Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň),
trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
Menej časté: pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: anorexia
Časté: pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy
Časté: somnolencia, závrat, parestézia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: vracanie, nauzea, zápcha
Časté: hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: kožná vyrážka, pruritus, alopécia
Veľmi zriedkavé: multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: únava
Časté: horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena chuti
Veľmi zriedkavé: alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém
Laboratórne výsledkyTrombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1-2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.
PohlaviePodľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s
novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4.
stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní s 0 %
mužov.
Pediatrická populáciaPerorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným gliómom
mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime
podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.
Skúsenosti pouvedeníliekunatrhPočas expozície po uvedení lieku na trh boli identifikované ďalšie nasledovné závažné nežiaduce
reakcie:
Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri temozolomide po uvedení lieku na trh*
Infekcie a nákazy*
Menej časté cytomegalovírusová infekcia, reaktivácia infekcie ako je cytomegalovírusová infekcia a infekcia vírusom hepatitídy B†, herpetická meningoencefalitída (vrátane prípadov so smrteľnými následkami)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé: dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Veľmi zriedkavé: myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie
Poruchy endokrinného systému *
Menej časté diabetes insipidus
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza pľúc, zlyhanie dýchania†
Poruchy pečene a žlčových ciest*
Časté zvýšenia hladiny enzýmov pečene
Menej časté: hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm
† Vrátane prípadov so smrteľným koncom
* Frekvencia odhadnutá na základe relevantných klinických štúdií
Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieU pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m² (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto sa hlásili pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky
10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní). Nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03
Mechanizmus účinkuTemozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
monometyl-triazenoimidazol-karboxamid MTIC. Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.
Klinická účinnosťa bezpečnosťNovodiagnostikovanýmultiformnýglioblastómCelkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n=287), alebo RT
samotnú (n=286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/ m²) raz denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150-200 mg/m²) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu. Liečba trvala až 6. cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej
Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.
Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33-1,91)
s logrank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT,
s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným
glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).
Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat – populácia, v ktorej bolaliečba zamýšľaná)Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách.
Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.
RekurentnýaleboprogredujúcimalígnygliómÚdaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre
[Karnofsky perfomance status – KPS] ≥70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo
nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo
randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ
vs prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch
skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované
MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci
19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4
mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.
V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre
TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v ramene s TMZ (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom
(44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80.
Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na <70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01-0,03).
Rekurentný anaplastickýastrocytómV multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť
a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse, bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n=162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilné ochorenie sa hlásilo u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.
Pediatrická populáciaPerorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným gliómom
mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne, počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiTMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu. V závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %.
In vivo bol t1/2 MTIC podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.
AbsorpciaPo perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo poukazuje na jeho úplnú absorpciu.
DistribúciaTMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s
látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.
PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.
ElimináciaPolčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24
hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.
Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.
Špeciálne populácieAnalýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od
veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.
Pediatrickí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD)
bola 1 000 mg/m²/cyklus u detí aj u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiVykonali sa jednocyklové (5-dňové podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.
TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.
Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnnu odpoveď.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokObsahkapsuly bezvodá laktóza
sodná soľ karboxymetylškrobu typu A
koloidný oxid kremičitý kyselina vínna
kyselina stearová
Obalkapsuly želatína
oxid titaničitý (E171)
Potlač šelak propylénglykol
oxid titaničitý (E171)
Hlinitý lak oranžovej žlti (E110)
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieFľašaUchovávajte v pôvodnom obale.
Uchovávajte pri teplote do 30°C.
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorené na ochranu pred vlhkosťou.
VreckoUchovávajte pri teplote do 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaFľaša z jantárového skla s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi obsahujúca 5 alebo
20 tvrdých kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomKapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide Teva dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite a dôkladne sa musí postihnutá oblasť umyť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIITeva B.V. Swensweg 5
2031GA Haarlem
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/09/606/003
EU/1/09/606/004
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 28.01.2010
Dátum posledného predĺženia registrácie: 28.08.2014
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
agentúry http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Temozolomide Teva 100 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 100 mg temozolomidu. Pomocnálátkasoznámymúčinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 84 mg bezvodej laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula.
Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a vrchnáčik s dvoma ružovými pásikmi. Na tele kapsuly je vytlačené ružovým atramentom „T 100 mg“. Každá kapsula je približne 19,5 mm dlhá.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Temozolomide Teva je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej terapii
k recidíve alebo progresii ochorenia.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Temozolomide Teva majú predpisovať iba lekári skúsení v onkologickej liečbe nádorov mozgu. Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Dospelípacientisnovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómom
Temozolomide Teva sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až
do 6 cyklov monoterapie TMZ (fáza monoterapie).
Súbežná fáza
TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/ m² denne po dobu 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:
- absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count – ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
- celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria – CTC) nehematologickej toxicity
≤ 1.stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa kritérií hematologickej a nehematologickej
toxicity, ako je uvedené v Tabuľke 1.
Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a terapie TMZ Toxicita Prerušenie liečby TMZa Ukončenie liečby TMZ Absolútny počet neutrofilov ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l
Počet trombocytov ≥ 10 a < 100 x 109/l < 10 x 109/l
CTC nehematologickej toxicity
(okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)
CTC 2. stupňa CTC 3. alebo 4. stupňa
a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Fáza monoterapie
Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/ m² raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m², ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/ m² denne počas prvých 5 dní
v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.
Počas liečby, sa má 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo podávanie prerušiť podľa Tabuľky 3.
Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou
Stupeň dávkovania
Dávka TMZ (mg/m²/deň)
Poznámky
–1 100 Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite
0 150 Dávka počas 1. cyklu
1 200 Dávka počas 2.-6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita
Tabuľka 3. Znižovanie dávok alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou
Toxicita Zníženie dávky TMZ o 1
stupeň dávkovaniaa
Ukončenie liečby TMZ
Absolútny počet neutrofilov < 1,0 x 109/l Pozri poznámku pod čiarou b
Počet trombocytov < 50 x 109/l Pozri poznámku pod čiarou b
CTC nehematologickej toxicity
(okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)
CTC 3.stupňa CTC 4b.stupňa
a: Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2. b: Liečba TMZ sa má prerušiť ak:
• pri stupni dávkovania -1 (100 mg/ m²) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita
• sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Dospelí
a
pediatrickí
pacienti
vo
veku
3
rokov
alebo
starší
s
rekurentným
alebo
progredujúcim
malígnym
gliómom
:
Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/ m² raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/ m² raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/ m² raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).
Osobitné skupinypacientov
Pediatrická populácia
U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek
Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo
s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia
funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im
venovať zvýšená pozornosť.
Starší pacienti
Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19-78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).
Spôsob podávania
Temozolomide Teva tvrdé kapsuly sa májú podávať nalačno.
Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo hrýzť (žuť). Keď vracanie nastúpi po podaní dávky, v ten istý deň sa už nemá podať druhá dávka.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).
Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Oportúnne
infekcieareaktivácieinfekcií
Počas liečby TMZ sa pozorovali oportúnne infekcie (ako je pneumónia vyvolaná Pneumocystis
jirovecii) reaktivácia infekcií (ako sú HBV, CMV) (pozri časť 4.8).
Pneumónia vyvolanáPneumocystisjirovecii
Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42-
dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis jirovecii pneumonia – PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42- dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do
úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.
Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. U pacientov užívajúcich TMZ najmä v kombinácii s dexametazónom alebo s inými steroidmi, sa hlásili fatálne prípady respiračného zlyhania.
HBV
Hlásila sa hepatitída vyvolaná reaktiváciou vírusu hepatitídy B (HBV), v niektorých prípadoch
končiaca smrťou. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B (vrátane tých s aktívnym ochorením) má byť pred začatím konzultovaná s hepatológmi. Počas liečby majú byť pacienti sledovaní a primerane liečení.
Herpetická meningoencefalitída
V prípadoch po uvedení lieku na trh sa herpetická meningoencefalitída (vrátane smrteľných prípadov)
pozorovala u pacientov dostávajúcich TMZ v kombinácii s rádioterapiou vrátane prípadov súbežného podávania steroidov.
Hepatotoxicita
U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri
časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene. V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť
prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých
pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov
s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej
liečbe temozolomidom.
Malignity
Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane
myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).
Antiemetická liečba
S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.
Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.
Dospelí
pacienti
snovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómom
Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas
fázy monoterapie.
Pacienti srekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnymgliómom
U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.
Laboratórne parametre
U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelosupresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá
môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu
a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l
a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo
v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m², 150 mg/m² a 200 mg/m². Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m².
Pediatrická populácia
Nie sú klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími
deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).
Starší pacienti(>70rokov)
U starších pacientov sa objavuje zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie v porovnaní
s mladšími pacientami. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva
TMZ.
Pacienti mužskéhopohlavia
Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6 mesiacov po užití
poslednej dávky a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6).
Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými vrodenými ochoreniami, ako intolerancia
galaktózy, laponská deficiencia laktázy alebo glukózovo-galaktózová malabsorpcia, nemajú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
V samostatnej štúdii fázy I , podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného
TMZ alebo expozíciu jeho aktívnemu metabolitu monometyl-triazenoimidazol –karboxamidu (MTIC).
Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC)
o 9 %.
Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temozolomide Teva sa nemá podávať s jedlom.
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v klinických skúšaniach II. fázy, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2 receptorov alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou sa spájalo
s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.
Nevykonali sa štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).
Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú žiadne údaje u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktoré
dostávali 150 mg/ m² TMZ sa dokázala teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temozolomide Teva nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití počas gravidity, pacientka musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.
Laktácia
Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka u ľudí; preto sa má dojčenie počas liečby TMZ
prerušiť.
Ženy vofertilnomveku
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie
gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.
Plodnosť umužov
TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí majú byť ním liečení, poučiť, aby
nesplodili dieťa po dobu až 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermy zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
TMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Skúsenosti zklinickéhoskúšania
U pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
rekurentným alebo progredujúcim gliómom sa veľmi často hlásili nežiaduce reakcie podobné: nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče sa hlásili veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka sa hlásila veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina
hematologických nežiaducich reakcií sa hlásili často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4
a 5); frekvencia laboratórnych nálezov stupňa 3-4 je uvedená po každej tabuľke.
Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000, až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Novodiagnostikovaný multiformnýglioblastóm
Tabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.
Tabuľka 4: Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánového
systému
Infekcie a nákazy
TMZ + súbežná RT n=288* Monoterapia TMZ
n=224
Časté: infekcia, herpes simplex, infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza
infekcia, orálna kandidóza
Menej časté: herpes simplex, herpes zoster, symptómy podobné chrípke
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia
febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
Menej časté: febrilná neutropénia, anémia lymfopénia, petechie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté: Cushingoidný stav Cushingoidný stav
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: anorexia anorexia
Časté: hyperglykémia, pokles hmotnosti pokles hmotnosti
Menej časté: hypokaliémia, zvýšenie alkalickej
fosfatázy, zvýšenie hmotnosti
hyperglykémia, zvýšenie
hmotnosti
Psychické poruchy
Časté: úzkosť, emočná labilita, insomnia úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
Menej časté : agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie
halucinácie, strata pamäti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy kŕče, bolesť hlavy
Časté: kŕče, znížené vedomie, somnolencia, afázia, porucha rovnováhy, závrat, zmätenosť, zhoršená pamäť,
zhoršená koncentrácia, neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
hemiparéza, afázia, porucha rovnováhy, somnolencia, zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, dysfázia, neurologická porucha (NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha
Tabuľka 4: Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánového
systému
TMZ + súbežná RT n=288* Monoterapia TMZ
n=224
reči, tras
Menej časté: status epilepticus, extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia
hemiplégia, ataxia, nezvyčajná koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická
porucha
Poruchy oka
Časté: rozmazané videnie výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
Menej časté: hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť oka
znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté: porucha sluchu porucha sluchu, tinitus
Menej časté: otitis media, tinitus, zvýšená citlivosť sluchu, bolesť ucha
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: palpitácie
Poruchy ciev
hluchota, vertigo, bolesť ucha
Časté: krvácanie, edém, edém nohy krvácanie, hlboká žilová trombóza, edém nohy
Menej časté: mozgové krvácanie, hypertenzia pľúcna embólia, edém, periférny edém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: dýchavičnosť, kašeľ dýchavičnosť, kašeľ
Menej časté: pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová kongescia
Poruchy gastrointestinálneho traktu
pneumónia, sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída
Veľmi časté: zápcha, nauzea, vracanie zápcha, nauzea, vracanie
Časté: stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia
stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
Menej časté: abdominálna distenzia,
inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha (NOS), gastroenteritída, hemoroidy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: kožná vyrážka, alopécia kožná vyrážka, alopécia
Časté: dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus
suchá koža, pruritus
Menej časté: exfoliácia kože, fotosenzitívna
reakcia, nezvyčajná pigmentácia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
erytém, nezvyčajná
pigmentácia, zvýšené potenie
Časté: svalová slabosť, artralgia svalová slabosť, artralgia, muskuloskeletálna bolesť, myalgia
Tabuľka 4: Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánového
systému
TMZ + súbežná RT n=288* Monoterapia TMZ
n=224
Menej časté: myopatia, bolesť chrbta, muskuloskeletálna bolesť, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté: zvýšené močenie, inkontinencia moču
myopatia, bolesť chrbta
inkontinencia moču
Menej časté: dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: impotencia krvácanie z pošvy, menorágia, amenorea, vaginitída, bolesť prsníka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: únava únava
Časté: alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti
alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, bolesť, porucha chuti
Menej časté: asténia, sčervenenie, návaly tepla,
zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, porucha čuchu, smäd
asténie, opuch tváre, bolesť,
zhoršenie stavu, zimnica, porucha zuba
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšenie ALT zvýšenie ALT Menej časté: zvýšenie pečeňových enzýmov,
zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST
*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.
Laboratórne výsledkyPozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov
3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali
TMZ.
Rekurentný aleboprogredujúcimalígnygliómV klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0-5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.
Tabuľka 5 uvádza nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení TMZdo obehu.
Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
Infekcie a nákazy
Zriedkavé: oportúnne infekcie vrátane PCP Poruchy krvi a lymfatického systému
Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
Veľmi časté: neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
Menej časté: pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: anorexia
Časté: pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy
Časté: somnolencia, závrat, parestézia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: vracanie, nauzea, zápcha
Časté: hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: kožná vyrážka, pruritus, alopécia
Veľmi zriedkavé: multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: únava
Časté: horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena chuti
Veľmi zriedkavé: alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém
Laboratórne výsledkyTrombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1-2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.
PohlaviePodľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s
novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4.
stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní s 0 %
mužov.
Pediatrická populáciaPerorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným gliómom
mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.
Skúsenosti pouvedeníliekunatrhPočas expozície po uvedení lieku na trh boli identifikované ďalšie nasledovné závažné nežiaduce
reakcie:
Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri temozolomide po uvedení lieku na trh*
Infekcie a nákazy*
Menej časté cytomegalovírusová infekcia, reaktivácia infekcie ako je cytomegalovírusová infekcia a infekcia vírusom hepatitídy B†, herpetická meningoencefalitída (vrátane prípadov so smrteľnými následkami)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé: dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Veľmi zriedkavé: myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté * diabetes insipidus
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza pľúc, zlyhanie dýchania†
Poruchy pečene a žlčových ciest*
Časté zvýšenia hladiny enzýmov pečene
Menej časté: hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm
† Vrátane prípadov so smrteľným koncom
* Frekvencia odhadnutá na základe relevantných klinických štúdií
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieU pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/ m² (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto sa hlásili pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky
10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní). Nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy o
pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom
hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03
Mechanizmus účinku
Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
monometyl-triazenoimidazol-karboxamid MTIC. Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.
Klinická účinnosťa bezpečnosť
Novodiagnostikovanýmultiformnýglioblastóm
Celkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ+ RT (n=287), alebo RT
samotnú (n = 286). Pacienti v ramene TMZ+ RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/ m²) raz denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150-200 mg/m²) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu. Liečba trvala až 6. cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZsa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZsa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ+ RT.
Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33-1,91)
s logrank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZk RT,
s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným
glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).
Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat – populácia, v ktorej bola
liečba zamýšľaná)
Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách.
Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.
RekurentnýaleboprogredujúcimalígnygliómÚdaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre
[Karnofsky perfomance status – KPS] ≥70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo
nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo
randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ
vs prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch
skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované
MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci
19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4
mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.
V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZnež u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZa 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre Temozolomid bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v ramene s TMZ (60 %) oproti ramenu
s prokarbazínom (44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80.
Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZoproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na <70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZdlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01-0,03).
Rekurentný
anaplastickýastrocytóm
V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť
a účinnosť liečby perorálnym TMZu pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse, bolo
6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n=162, bola, podľa zhodnotenia
centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu).
Stabilné ochorenie sa hlásilo u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii
44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.
Pediatrická populácia
Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným gliómom
mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne, počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZje podobná ako u dospelých.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZsa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu. V závislosti od AUC TMZje expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.
Absorpcia
Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZvstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZoznačeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo poukazuje na jeho úplnú absorpciu.
Distribúcia
TMZvykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s
látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.
PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZrýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZv mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.
Eliminácia
Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24
hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.
Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.
Špeciálne populácie
Analýza populačnej farmakokinetiky TMZukázala, že plazmatický klírens TMZbol nezávislý od veku
pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.
Pediatrickí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD)
bola 1 000 mg/m²/cyklus u detí aj u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vykonali sa jednocyklové (5-dňové podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.
TMZje embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZje toxickejší pre potkany a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.
Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsahkapsuly bezvodá laktóza
sodná soľ karboxymetylškrobu typu A
koloidný oxid kremičitý kyselina vínna
kyselina stearová
Obalkapsuly želatína
oxid titaničitý (E171)
Potlač šelak propylénglykol
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Fľaša
Uchovávajte v pôvodnom obale.
Uchovávajte pri teplote do 30°C
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorené na ochranu pred vlhkosťou.
Vrecko
Uchovávajte pri teplote do 30°C
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša z jantárového skla s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi obsahujúca 5 alebo
20 tvrdých kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide Teva dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite a dôkladne sa musí postihnutá oblasť umyť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Teva B.V. Swensweg 5
2031GA Haarlem
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/09/606/005
EU/1/09/606/006
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 28.01.2010
Dátum posledného predĺženia registrácie: 28.08.2014
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
agentúry http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Temozolomide Teva 140 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 140 mg temozolomidu. Pomocnálátkasoznámymúčinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 117 mg bezvodej laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula.
Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a vrchnáčik s dvoma modrými pásikmi. Na tele kapsuly je vytlačené modrým atramentom „T 140 mg“. Každá kapsula je približne 22 mm dlhá.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Temozolomide Teva je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej terapii
k recidíve alebo progresii ochorenia.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Temozolomide Teva majú predpisovať iba lekári skúsení v onkologickej liečbe nádorov mozgu. Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Dospelípacientisnovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómom
Temozolomide Teva sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až
do 6 cyklov monoterapie TMZ (fáza monoterapie).
Súbežná fáza
TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m² denne po dobu 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:
- absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count – ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
- celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria – CTC) nehematologickej toxicity
≤ 1.stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa kritérií hematologickej a nehematologickej
toxicity, ako je uvedené v Tabuľke 1.
Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ
počas súbežnej rádioterapie a terapie TMZ
Toxicita Prerušenie liečby TMZa Ukončenie liečby TMZ Absolútny počet neutrofilov ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l
Počet trombocytov ≥ 10 a < 100 x 109/l < 10 x 109/l
CTC nehematologickej toxicity
(okrem alopécie, nevoľnosti
a vracania) CTC 2. stupňa CTC 3. alebo 4. stupňa
a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Fáza monoterapie
Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m² raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m², ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/ m² denne počas prvých 5 dní
v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie
liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.
Počas liečby, sa má 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo podávanie prerušiť podľa Tabuľky 3.
Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou
Stupeň dávkovania
Dávka TMZ (mg/m²/deň)
Poznámky
–1 100 Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite
0 150 Dávka počas 1. cyklu
1 200 Dávka počas 2.-6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita
Tabuľka 3. Znižovanie dávok alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou
Toxicita Zníženie dávky TMZ o 1 stupeň dávkovaniaa
Ukončenie liečby TMZ
Absolútny počet neutrofilov < 1,0 x 109/l Pozri poznámku pod čiarou b
Počet trombocytov < 50 x 109/l Pozri poznámku pod čiarou b
CTC nehematologickej toxicity
(okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)
CTC 3.stupňa CTC 4b.stupňa
a: Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2. b: Liečba TMZ sa má prerušiť ak:
• pri stupni dávkovania -1 (100 mg/ m²) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita
• sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Dospelí
a
pediatrickí
pacienti
vo
veku
3
rokov
alebo
starší
s
rekurentným
alebo
progredujúcim
malígnym
gliómom:
Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/ m² raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/ m² raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m² raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).
Osobitné skupinypacientov
Pediatrická populácia
U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek
Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo
s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia
funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im
venovať zvýšená pozornosť.
Starší pacienti
Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19-78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).
Spôsob podávania
Temozolomide Teva tvrdé kapsuly sa májú podávať nalačno.
Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo hrýzť (žuť). Keď vracanie nastúpi po podaní dávky, v ten istý deň sa už nemá podať druhá dávka.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).
Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Oportúnne
infekcieareaktivácieinfekcií
Počas liečby TMZ sa pozorovali oportúnne infekcie (ako je pneumónia vyvolaná Pneumocystis
jirovecii) a reaktivácia infekcií (ako sú HBV, CMV) (pozri časť 4.8).
Pneumónia vyvolanáPneumocystisjirovecii
Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42-
dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis jirovecii pneumonia – PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42- dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do
úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.
Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. U pacientov užívajúcich TMZ najmä v kombinácii s dexametazónom alebo s inými steroidmi, sa hlásili fatálne prípady respiračného zlyhania.
HBV
Hlásila sa hepatitída vyvolaná reaktiváciou vírusu hepatitídy B (HBV), v niektorých prípadoch
končiaca smrťou. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B (vrátane tých s aktívnym ochorením) má byť pred začatím konzultovaná s hepatológmi. Počas liečby majú byť pacienti sledovaní a primerane liečení.
Herpetická meningoencefalitída
V prípadoch po uvedení lieku na trh sa herpetická meningoencefalitída (vrátane smrteľných prípadov)
pozorovala u pacientov dostávajúcich TMZ v kombinácii s rádioterapiou vrátane prípadov súbežného podávania steroidov.
Hepatotoxicita
U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri
časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene. V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť
prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých
pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov
s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej
liečbe temozolomidom.
Malignity
Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane
myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).
Antiemetická liečba
S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.
Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.
Dospelí
pacientisnovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómom
Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas
fázy monoterapie.
Pacienti srekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnymgliómom
U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.
Laboratórne parametre
U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelosupresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá
môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu
a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l
a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo
v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m², 150 mg/m² a 200 mg/m². Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m².
Pediatrická populácia
Nie sú klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími
deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).
Starší pacienti(>70rokov)
U starších pacientov sa objavuje zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie v porovnaní
s mladšími pacientami. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva
TMZ.
Pacienti mužskéhopohlavia
Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6 mesiacov po užití
poslednej dávky a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermy zmrazením (pozri časť 4.6).
Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými vrodenými ochoreniami, ako intolerancia
galaktózy, laponská deficiencia laktázy alebo glukózovo-galaktózová malabsorpcia, nemajú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
V samostatnej štúdii fázy I , podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívnemu metabolitu monometyl-triazenoimidazol –karboxamidu (MTIC).
Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC)
o 9 %.
Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temozolomide Teva sa nemá
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v klinických skúšaniach II. fázy, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2 receptorov alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou sa spájalo
s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.
Nevykonali sa štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).
Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú žiadne údaje u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktoré
dostávali 150 mg/ m² TMZ sa dokázala teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temozolomide Teva sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití počas
gravidity, pacientka musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.
Laktácia
Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka u ľudí; preto sa má dojčenie počas liečby TMZ
prerušiť.
Ženy vofertilnomveku
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie
gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.
Plodnosťumužov
TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí majú byť ním liečení, poučiť, aby nesplodili dieťa po dobu až 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
TMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Skúsenosti zklinickéhoskúšania
U pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme, alebo ako monoterapia u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim gliómom sa veľmi často hlásili nežiaduce reakcie podobné: nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče sa hlásili veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka sa hlásila veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ
súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií sa hlásila často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky
4 a 5); frekvencia laboratórnych nálezov stupňa 3-4 je uvedená po každej tabuľke.
Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000, až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Novodiagnostikovaný multiformnýglioblastóm
Tabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.
Tabuľka 4: Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánového
systému
Infekcie a nákazy
TMZ + súbežná RT
n=288*
Monoterapia TMZ
n=224
Časté: infekcia, herpes simplex, infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza
infekcia, orálna kandidóza
Menej časté: herpes simplex, herpes zoster, symptómy podobné chrípke
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia
febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
Menej časté: febrilná neutropénia, anémia lymfopénia, petechie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté: Cushingoidný stav Cushingoidný stav
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: anorexia anorexia
Časté: hyperglykémia, pokles hmotnosti pokles hmotnosti
Menej časté: hypokaliémia, zvýšenie alkalickej
fosfatázy, zvýšenie hmotnosti
hyperglykémia, zvýšenie
hmotnosti
Psychické poruchy
Časté: úzkosť, emočná labilita, insomnia úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
Menej časté : agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie
halucinácie, strata pamäti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy kŕče, bolesť hlavy
Časté: kŕče, znížené vedomie, somnolencia, afázia, porucha rovnováhy, závrat, zmätenosť, zhoršená pamäť,
zhoršená koncentrácia, neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
Menej časté: status epilepticus, extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia,
hemiparéza, afázia, porucha rovnováhy, somnolencia, zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, dysfázia, neurologická porucha (NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
hemiplégia, ataxia, nezvyčajná koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická
Tabuľka 4: Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánového
systému
Poruchy oka
TMZ + súbežná RT
n=288*
nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia
Monoterapia TMZ
n=224
porucha
Časté: rozmazané videnie výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
Menej časté: hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť oka
znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté: porucha sluchu porucha sluchu, tinitus
Menej časté: otitis media, tinitus, zvýšená citlivosť sluchu, bolesť ucha
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: palpitácie
Poruchy ciev
hluchota, vertigo, bolesť ucha
Časté: krvácanie, edém, edém nohy krvácanie, hlboká žilová trombóza, edém nohy
Menej časté: mozgové krvácanie, hypertenzia pľúcna embólia, edém, periférny edém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: dýchavičnosť, kašeľ dýchavičnosť, kašeľ
Menej časté: pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová kongescia
Poruchy gastrointestinálneho traktu
pneumónia, sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída
Veľmi časté: zápcha, nauzea, vracanie zápcha, nauzea, vracanie
Časté: stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia
stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
Menej časté: abdominálna distenzia,
inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha (NOS), gastroenteritída, hemoroidy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: kožná vyrážka, alopécia kožná vyrážka, alopécia
Časté: dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus
suchá koža, pruritus
Menej časté: exfoliácia kože, fotosenzitívna
reakcia, nezvyčajná pigmentácia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
erytém, nezvyčajná
pigmentácia, zvýšené potenie
Časté: svalová slabosť, artralgia svalová slabosť, artralgia, muskuloskeletálna bolesť, myalgia
Menej časté: myopatia, bolesť chrbta, muskuloskeletálna bolesť, myalgia
Poruchy obličiek a močových ciest
myopatia, bolesť chrbta
Časté: zvýšené močenie, inkontinencia inkontinencia moču
Tabuľka 4: Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánového
systému
moču
TMZ + súbežná RT
n=288*
Monoterapia TMZ
n=224
Menej časté: dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: impotencia krvácanie z pošvy, menorágia, amenorea, vaginitída, bolesť prsníka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: únava únava
Časté: alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti
alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, bolesť, porucha chuti
Menej časté: asténia, sčervenenie, návaly tepla,
zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, porucha čuchu, smäd
asténie, opuch tváre, bolesť,
zhoršenie stavu, zimnica, porucha zuba
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšenie ALT zvýšenie ALT Menej časté: zvýšenie pečeňových enzýmov,
zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST
*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.
Laboratórne výsledkyPozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov
3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali
TMZ.
Rekurentný aleboprogredujúcimalígnygliómV klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0-5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.
Tabuľka 5 uvádza nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení TMZ do obehu.
Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
Infekcie a nákazy
Zriedkavé: oportúnne infekcie vrátane PCP Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
Menej časté: pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: anorexia
Časté: pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy
Časté: somnolencia, závrat, parestézia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: vracanie, nauzea, zápcha
Časté: hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: kožná vyrážka, pruritus, alopécia
Veľmi zriedkavé: multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: únava
Časté: horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena chuti
Veľmi zriedkavé: alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém
Laboratórne výsledkyTrombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1-2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.
PohlaviePodľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s
novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní s 0 %
mužov.
Pediatrická populáciaPerorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným gliómom
mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.
Skúsenosti pouvedeníliekunatrhPočas expozície po uvedení lieku na trh boli identifikované ďalšie nasledovné závažné nežiaduce
reakcie:
Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri temozolomide po uvedení lieku na trh*
Infekcie a nákazy*
Menej časté cytomegalovírusová infekcia, reaktivácia infekcie ako je cytomegalovírusová infekcia a infekcia vírusom hepatitídy B†, herpetická meningoencefalitída (vrátane prípadov so smrteľnými následkami)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé: dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Veľmi zriedkavé: myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté * diabetes insipidus
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza pľúc, zlyhanie dýchania†
Poruchy pečene a žlčových ciest*
Časté zvýšenia hladiny enzýmov pečene
Menej časté: hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm
† Vrátane prípadov so smrteľným koncom
* Frekvencia odhadnutá na základe relevantných klinických štúdií
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieU pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m² (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto sa hlásila pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky
10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní). Nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy o
pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom
hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03
Mechanizmus účinkuTemozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
monometyl-triazenoimidazol-karboxamid MTIC. Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.
Klinická účinnosťabezpečnosťNovodiagnostikovanýmultiformnýglioblastómCelkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n=287), alebo RT
samotnú (n=286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/ m²) raz denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150-200 mg/m²) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu. Liečba trvala až 6. cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej
Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.
Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33-1,91)
s logrank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT,
s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným
glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).
Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat – populácia, v ktorej bola liečba zamýšľaná)
Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n=70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.
Rekurentný aleboprogredujúcimalígnyglióm
Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre
[Karnofsky perfomance status – KPS] ≥70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ vs prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci
19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.
V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre
TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v ramene s TMZ (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom
(44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný
prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80.
Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na <70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01-0,03).
Rekurentný anaplastický astrocytóm
V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse,
bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6
mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n=162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilné ochorenie sa hlásilo u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.
Pediatrická populácia
Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným gliómom
mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne, počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu
MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu. V závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.
Absorpcia
Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo poukazuje na jeho úplnú absorpciu.
Distribúcia
TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s
látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.
PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.
Eliminácia
Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24
hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.
Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.
Špeciálne populácie
Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od
veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene
podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou
pečene.
Pediatrickí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD)
bola 1 000 mg/m²/cyklus u detí aj u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vykonali sa jednocyklové (5-dňové podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.
TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov,
keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.
Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnnu odpoveď.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsahkapsuly bezvodá laktóza
sodná soľ karboxymetylškrobu typu A
koloidný oxid kremičitý kyselina vínna
kyselina stearová
Obalkapsuly želatína
oxid titaničitý (E171)
Potlač šelak propylénglykol
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Fľaša
Uchovávajte v pôvodnom obale. Uchovávajte pri teplote do 30°C
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorené na ochranu pred vlhkosťou.
Vrecko
Uchovávajte pri teplote do 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša
Fľaša z jantárového skla s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi obsahujúca 5 alebo
20 tvrdých kapsúl.
Vrecko
Vrecká sú zložené z PET fólie 12 μm laminovaná na lesklej strane 12 μm hliníkovou fóliou , zadná strana hliníkovej fólie je laminovaná na PE fóliu 75 μm.
Každé vrecko obsahuje 1 tvrdú kapsulu a je dodávané v papierovej škatuli.
Škatuľa obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl, jednotlivo zatavených vo vreckách. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomKapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide Teva dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite a dôkladne sa musí postihnutá oblasť umyť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIITeva B.V. Swensweg 5
2031GA Haarlem
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/09/606/007
EU/1/09/606/008
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 28.01.2010
Dátum posledného predĺženia registrácie: 28.08.2014
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Temozolomide Teva 180 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 180 mg temozolomidu. Pomocnálátkasoznámymúčinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 150 mg bezvodej laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula.
Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a vrchnáčik s dvoma červenými pásikmi. Na tele kapsuly je vytlačené červeným atramentom „T 180 mg“. Každá kapsula je približne 22 mm dlhá.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Temozolomide Teva je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej terapii
k recidíve alebo progresii ochorenia.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Temozolomide Teva majú predpisovať iba lekári skúsení v onkologickej liečbe nádorov mozgu. Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Dospelípacientisnovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómom
Temozolomide Teva sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až
do 6 cyklov monoterapie TMZ (fáza monoterapie).
Súbežná fáza
TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/ m² denne po dobu 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:
- absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count – ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
- celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria – CTC) nehematologickej toxicity
≤ 1.stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa kritérií hematologickej a nehematologickej
toxicity, ako je uvedené v Tabuľke 1.
Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ
počas súbežnej rádioterapie a terapie TMZ
Toxicita Prerušenie liečby TMZa Ukončenie liečby TMZ Absolútny počet neutrofilov ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l
Počet trombocytov ≥ 10 a < 100 x 109/l < 10 x 109/l
CTC nehematologickej toxicity
(okrem alopécie, nevoľnosti
a vracania) CTC 2. stupňa CTC 3. alebo 4. stupňa
a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Fáza monoterapie
Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ+ RT sa TMZpodáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/ m² raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m², ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m² denne počas prvých 5 dní
v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.
Počas liečby, sa má 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo podávanie prerušiť podľa Tabuľky 3.
Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou
Stupeň dávkovania
Dávka TMZ (mg/m²/deň)
Poznámky
–1 100 Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite
0 150 Dávka počas 1. cyklu
1 200 Dávka počas 2.-6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita
Tabuľka 3. Znižovanie dávok alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou
Toxicita Zníženie dávky TMZ o 1 stupeň dávkovaniaa
Ukončenie liečby TMZ
Absolútny počet neutrofilov < 1,0 x 109/l Pozri poznámku pod čiarou b
Počet trombocytov < 50 x 109/l Pozri poznámku pod čiarou b
CTC nehematologickej toxicity
(okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)
CTC 3.stupňa CTC 4b.stupňa
a: Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2. b: Liečba TMZ sa má prerušiť ak:
• pri stupni dávkovania -1 (100 mg/ m²) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita
• sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Dospelí
a
pediatrickí
pacienti
vo
veku
3
rokov
alebo
starší
s
rekurentným
alebo
progredujúcim
malígnym
gliómom:
Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/m² raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/ m² raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m² raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).
Osobitné skupinypacientov
Pediatrická populácia
U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek
Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo
s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia
funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im
venovať zvýšená pozornosť.
Starší pacienti
Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19-78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).
Spôsob podávania
Temozolomide Teva tvrdé kapsuly sa májú podávať nalačno.
Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo hrýzť (žuť). Keď vracanie nastúpi po podaní dávky, v ten istý deň sa už nemá podať druhá dávka.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).
Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Oportúnne
infekcieareaktivácieinfekcií
Počas liečby TMZ sa pozorovali oportúnne infekcie (ako je pneumónia vyvolaná Pneumocystis
jirovecii) a reaktivácia infekcií (ako sú HBV, CMV) (pozri časť 4.8).
Pneumónia vyvolanáPneumocystisjirovecii
Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42-
dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis jirovecii pneumonia – PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42- dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do
úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.'
Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. U pacientov užívajúcich TMZ najmä v kombinácii s dexametazónom alebo s inými steroidmi, sa hlásili fatálne prípady respiračného zlyhania.
HBV
Hlásila sa hepatitída vyvolaná reaktiváciou vírusu hepatitídy B (HBV), v niektorých prípadoch
končiaca smrťou. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B (vrátane tých s aktívnym ochorením) má byť pred začatím konzultovaná s hepatológmi. Počas liečby majú byť pacienti sledovaní a primerane liečení.
Herpetická meningoencefalitída
V prípadoch po uvedení lieku na trh sa herpetická meningoencefalitída (vrátane smrteľných prípadov)
pozorovala u pacientov dostávajúcich TMZ v kombinácii s rádioterapiou vrátane prípadov súbežného podávania steroidov.
Hepatotoxicita
U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri
časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene. V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť
prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých
pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov
s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej
liečbe temozolomidom.
Malignity
Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane
myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).
Antiemetická liečba
S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.
Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.
Dospelí
pacientisnovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómom
Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas
fázy monoterapie.
Pacienti srekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnymgliómom
U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.
Laboratórne parametre
U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelosupresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá
môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu
a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l
a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo
v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m², 150 mg/m² a 200 mg/m². Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m².
Pediatrická populácia
Nie sú klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími
deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).
Starší pacienti(>70rokov)
U starších pacientov sa objavuje zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie v porovnaní
s mladšími pacientami. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva
TMZ.
Pacienti mužskéhopohlavia
Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6 mesiacov po užití
poslednej dávky a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermy zmrazením (pozri časť 4.6).
Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými vrodenými ochoreniami, ako intolerancia
galaktózy, laponská deficiencia laktázy alebo glukózovo-galaktózová malabsorpcia, nemajú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
V samostatnej štúdii fázy I, podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívnemu metabolitu monometyl-triazenoimidazol –karboxamidu (MTIC).
Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC)
Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temozolomide Teva sa nemá podávať s jedlom.
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v klinických skúšaniach II. fázy, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2 receptorov alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou sa spájalo
s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.
Nevykonali sa štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).
Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú žiadne údaje u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktoré
dostávali 150 mg/ m² TMZ sa dokázala teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temozolomide Teva sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití počas gravidity, pacientka musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.
Ženy vofertilnomveku
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie
gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.
Laktácia
Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka u ľudí; preto sa má dojčenie počas liečby TMZ
prerušiť.
Plodnosťumužov
TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí majú byť ním liečení, poučiť, aby nesplodili dieťa po dobu až 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
TMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Skúsenosti zklinickéhoskúšania
U pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme, alebo ako monoterapii u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim gliómom sa veľmi často hlásili nežiaduce reakcie podobné: nauzea,
vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče sa hlásili veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka sa hlásila veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií sa hlásila často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky
4 a 5); frekvencia laboratórnych nálezov stupňa 3-4 je uvedená po každej tabuľke.
Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000, až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Novodiagnostikovaný multiformnýglioblastóm
Tabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.
Tabuľka 4: Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánového
systému
Infekcie a nákazy
TMZ + súbežná RT
n=288*
Monoterapia TMZ
n=224
Časté: infekcia, herpes simplex, infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza
infekcia, orálna kandidóza
Menej časté: herpes simplex, herpes zoster, symptómy podobné chrípke
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia
febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
Menej časté: febrilná neutropénia, anémia lymfopénia, petechie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté: Cushingoidný stav Cushingoidný stav
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: anorexia anorexia
Časté: hyperglykémia, pokles hmotnosti pokles hmotnosti
Menej časté: hypokaliémia, zvýšenie alkalickej
fosfatázy, zvýšenie hmotnosti
hyperglykémia, zvýšenie
hmotnosti
Psychické poruchy
Časté: úzkosť, emočná labilita, insomnia úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
Menej časté : agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie
halucinácie, strata pamäti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy kŕče, bolesť hlavy
Časté: kŕče, znížené vedomie, somnolencia, afázia, porucha rovnováhy, závrat, zmätenosť, zhoršená pamäť,
zhoršená koncentrácia, neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
hemiparéza, afázia, porucha rovnováhy, somnolencia, zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, dysfázia, neurologická porucha (NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
Tabuľka 4: Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánového
systému
TMZ + súbežná RT
n=288*
Monoterapia TMZ
n=224
Menej časté: status epilepticus, extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia
hemiplégia, ataxia, nezvyčajná koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická
porucha
Poruchy oka
Časté: rozmazané videnie výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
Menej časté: hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť oka
znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté: porucha sluchu porucha sluchu, tinitus
Menej časté: otitis media, tinitus, zvýšená citlivosť sluchu, bolesť ucha
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: palpitácie
Poruchy ciev
hluchota, vertigo, bolesť ucha
Časté: krvácanie, edém, edém nohy krvácanie, hlboká žilová trombóza, edém nohy
Menej časté: mozgové krvácanie, hypertenzia pľúcna embólia, edém, periférny edém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: dýchavičnosť, kašeľ dýchavičnosť, kašeľ
Menej časté: pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová kongescia
Poruchy gastrointestinálneho traktu
pneumónia, sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída
Veľmi časté: zápcha, nauzea, vracanie zápcha, nauzea, vracanie
Časté: stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia
stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
Menej časté: abdominálna distenzia,
inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha
(NOS), gastroenteritída, hemoroidy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: kožná vyrážka, alopécia kožná vyrážka, alopécia
Časté: dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus
suchá koža, pruritus
Menej časté: exfoliácia kože, fotosenzitívna
reakcia, nezvyčajná pigmentácia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
erytém, nezvyčajná
pigmentácia, zvýšené potenie
Časté: svalová slabosť, artralgia svalová slabosť, artralgia, muskuloskeletálna bolesť, myalgia
Menej časté: myopatia, bolesť chrbta, myopatia, bolesť chrbta
Tabuľka 4: Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánového
systému
TMZ + súbežná RT
n=288*
muskuloskeletálna bolesť, myalgia
Monoterapia TMZ
n=224
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté: zvýšené močenie, inkontinencia moču
inkontinencia moču
Menej časté: dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: impotencia krvácanie z pošvy, menorágia, amenorea, vaginitída, bolesť prsníka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: únava únava
Časté: alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti
alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, bolesť, porucha chuti
Menej časté: asténia, sčervenenie, návaly tepla,
zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, porucha čuchu, smäd
asténie, opuch tváre, bolesť,
zhoršenie stavu, zimnica, porucha zuba, porucha chuti
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšenie ALT zvýšenie ALT Menej časté: zvýšenie pečeňových enzýmov,
zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST
*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.
Laboratórne výsledkyPozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov
3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali
TMZ.
Rekurentný aleboprogredujúcimalígnygliómV klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0-5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.
Tabuľka 5 uvádza nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení TMZdo obehu.
Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
Infekcie a nákazy
Zriedkavé: oportúnne infekcie vrátane PCP Poruchy krvi a lymfatického systému
Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
Veľmi časté: neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
Menej časté: pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: anorexia
Časté: pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy
Časté: somnolencia, závrat, parestézia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: vracanie, nauzea, zápcha
Časté: hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: kožná vyrážka, pruritus, alopécia
Veľmi zriedkavé: multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: únava
Časté: horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena chuti
Veľmi zriedkavé: alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém
Laboratórne výsledkyTrombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1-2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.
PohlaviePodľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s
novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4.
stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní s 0 %
mužov.
Pediatrická populáciaPerorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným gliómom
mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.
Skúsenosti pouvedeníliekunatrhPočas expozície po uvedení lieku na trh boli identifikované ďalšie nasledovné závažné nežiaduce
reakcie:
Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri temozolomide po uvedení lieku na trh*
Infekcie a nákazy*
Menej časté cytomegalovírusová infekcia, reaktivácia infekcie ako je cytomegalovírusová infekcia a infekcia vírusom hepatitídy B†, herpetická meningoencefalitída (vrátane prípadov so smrteľnými následkami)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé: dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Veľmi zriedkavé: myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté * diabetes insipidus
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza pľúc, zlyhanie dýchania†
Poruchy pečene a žlčových ciest*
Časté zvýšenia hladiny enzýmov pečene
Menej časté: hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm
† Vrátane prípadov so smrteľným koncom
* Frekvencia odhadnutá na základe relevantných klinických štúdií
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieU pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m² (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto sa hlásila pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky
10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní). Nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy o
pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom
hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03
Mechanizmus účinkuTemozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
monometyl-triazenoimidazol-karboxamid MTIC. Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.
Klinická účinnosťa bezpečnosťNovodiagnostikovanýmultiformnýglioblastómCelkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n=287), alebo RT
samotnú (n=286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/ m²) raz denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150-200 mg/m²) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu. Liečba trvala až 6. cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej
Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.
Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33-1,91)
s logrank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT,
s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným
glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).
Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat – populácia, v ktorej bola liečba zamýšľaná)
Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n=70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.
Rekurentnýaleboprogredujúcimalígnyglióm
Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre
[Karnofsky perfomance status – KPS] ≥70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo
nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo
randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ vs prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci
19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4
mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.
V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre
TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v ramene s TMZ (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom
(44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80.
Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na <70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01-0,03).
Rekurentný anaplastický astrocytóm
V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse,
bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6
mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n=162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43
parciálnu). Stabilné ochorenie sa hlásilo u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT
populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na
histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo
silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.
Pediatrická populácia
Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným gliómom
mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu. V
závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC
podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.
Absorpcia
Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo poukazuje na jeho úplnú absorpciu.
Distribúcia
TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s
látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.
PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.
Eliminácia
Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24
hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.
Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.
Špeciálne populácie
Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od
veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene
podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.
Pediatrickí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD)
bola 1 000 mg/m²/cyklus u detí aj u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vykonali sa jednocyklové (5-dňové podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.
TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo
predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.
Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnu odpoveď.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsahkapsuly bezvodá laktóza
sodná soľ karboxymetylškrobu typu A
koloidný oxid kremičitý kyselina vínna
kyselina stearová
Obalkapsuly želatína
oxid titaničitý (E171)
Potlač šelak propylénglykol
červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Fľaša
Uchovávajte v pôvodnom obale.
Uchovávajte pri teplote do 30°C.
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorené na ochranu pred vlhkosťou.
Vrecko
Uchovávajte pri teplote do 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša
Fľaša z jantárového skla s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi obsahujúca 5 alebo
20 tvrdých kapsúl.
Vrecko
Vrecká sú zložené z PET fólie 12 μm laminovaná na lesklej strane 12 μm hliníkovou fóliou , zadná strana hliníkovej fólie je laminovaná na PE fóliu 75 μm.
Každé vrecko obsahuje 1 tvrdú kapsulu a je dodávané v papierovej škatuli. Škatuľa obsahuje 5 alebo 20 tvrdých kapsúl, jednotlivo zatavených vo vreckách.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomKapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide Teva dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite a dôkladne sa musí postihnutá oblasť umyť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIITeva B.V. Swensweg 5
2031GA Haarlem
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/09/606/009
EU/1/09/606/010
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 28.01.2010
Dátum posledného predĺženia registrácie: 28.08.2014
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Temozolomide Teva 250 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 250 mg temozolomidu. Pomocnálátkasoznámymúčinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 209 mg bezvodej laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula.
Tvrdé kapsuly majú nepriehľadné biele telo a vrchnáčik s dvoma čiernymi pásikmi. Na tele kapsuly je vytlačené čiernym atramentom „T 250 mg“. Každá kapsula je približne 22 mm dlhá.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Temozolomide Teva je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej terapii
k recidíve alebo progresii ochorenia.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Temozolomide Teva majú predpisovať iba lekári skúsení v onkologickej liečbe nádorov mozgu. Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Dospelípacientisnovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómom
Temozolomide Teva sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až
do 6 cyklov monoterapie TMZ (fáza monoterapie).
Súbežná fáza
TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m² denne po dobu 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:
- absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count – ANC) ≥ 1,5 x 109/l
- počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
- celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria – CTC) nehematologickej toxicity
≤ 1.stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa kritérií hematologickej a nehematologickej
toxicity, ako je uvedené v Tabuľke 1.
Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ
počas súbežnej rádioterapie a terapie TMZ
Toxicita Prerušenie liečby TMZa Ukončenie liečby TMZ Absolútny počet neutrofilov ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l < 0,5 x 109/l
Počet trombocytov ≥ 10 a < 100 x 109/l < 10 x 109/l
CTC nehematologickej toxicity
(okrem alopécie, nevoľnosti
a vracania) CTC 2. stupňa CTC 3. alebo 4. stupňa
a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l, počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Fáza monoterapie
Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/ m² raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m², ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m² denne počas prvých 5 dní
v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie
liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.
Počas liečby, sa má 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo podávanie prerušiť podľa Tabuľky 3.
Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou
Stupeň dávkovania
Dávka TMZ (mg/m²/deň)
Poznámky
–1 100 Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite
0 150 Dávka počas 1. cyklu
1 200 Dávka počas 2.-6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita
Tabuľka 3. Znižovanie dávok alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou
Toxicita Zníženie dávky TMZ o 1
stupeň dávkovaniaa
Ukončenie liečby TMZ
Absolútny počet neutrofilov < 1,0 x 109/l Pozri poznámku pod čiarou b
Počet trombocytov < 50 x 109/l Pozri poznámku pod čiarou b
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)
CTC 3.stupňa CTC 4b.stupňa
a: Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2. b: Liečba TMZ sa má prerušiť ak:
• pri stupni dávkovania -1 (100 mg/ m²) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita
• sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Dospelí
a
pediatrickí
pacienti
vo
veku
3
rokov
alebo
starší
s
rekurentným
alebo
progredujúcim
malígnym
gliómom:
Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/ m² raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/ m² raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m² raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).
Osobitné skupinypacientov
Pediatrická populácia
U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek
Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo
s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia
funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im
venovať zvýšená pozornosť.
Starší pacienti
Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19-78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).
Spôsob podávania
Temozolomide Teva tvrdé kapsuly sa májú podávať nalačno.
Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo hrýzť (žuť). Keď vracanie nastúpi po podaní dávky, v ten istý deň sa už nemá podať druhá dávka.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).
Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Oportúnne
infekcieareaktivácieinfekcií
Počas liečby TMZ sa pozorovali oportúnne infekcie (ako je pneumónia vyvolaná Pneumocystis
jirovecii) a reaktivácia infekcií (ako sú HBV, CMV) (pozri časť 4.8).
Pneumónia vyvolanáPneumocystisjirovecii
Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42-
dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis jirovecii (Pneumocystis jirovecii pneumonia – PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42- dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do
úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.
Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému. U pacientov užívajúcich TMZ najmä v kombinácii s dexametazónom alebo s inými steroidmi, sa hlásili fatálne prípady respiračného zlyhania.
HBV
Hlásila sa hepatitída vyvolaná reaktiváciou vírusu hepatitídy B (HBV), v niektorých prípadoch
končiaca smrťou. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B (vrátane tých s aktívnym ochorením) má byť pred začatím konzultovaná s hepatológmi. Počas liečby majú byť pacienti sledovaní a primerane liečení.
Herpetická meningoencefalitída
V prípadoch po uvedení lieku na trh sa herpetická meningoencefalitída (vrátane smrteľných prípadov)
pozorovala u pacientov dostávajúcich TMZ v kombinácii s rádioterapiou vrátane prípadov súbežného podávania steroidov.
Hepatotoxicita
U pacientov liečených TMZ sa hlásilo poškodenie pečene vrátane smrteľného zlyhania pečene (pozri
časť 4.8). Pred začiatkom liečby sa má vykonať vyšetrenie východiskového stavu funkcie pečene. V prípade abnormálnych výsledkov majú lekári pred začiatkom liečby temozolomidom zhodnotiť
prínos a riziko vrátane možnosti smrteľného zlyhania pečene. U pacientov liečených 42-dňovým liečebným cyklom sa majú vyšetrenia funkcie pečene zopakovať v polovici tohto cyklu. U všetkých
pacientov sa vyšetrenia funkcie pečene majú zopakovať po každom liečebnom cykle. U pacientov
s výraznými abnormalitami funkcie pečene majú lekári zhodnotiť prínos/riziko pokračovania v liečbe. Toxické účinky na pečeň sa môžu objaviť po niekoľkých týždňoch alebo dlhšom období po poslednej
liečbe temozolomidom.
Malignity
Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane
myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).
Antiemetická liečba
S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie.
Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.
Dospelí
pacientisnovodiagnostikovanýmmultiformnýmglioblastómom
Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas
fázy monoterapie.
Pacienti srekurentnýmaleboprogredujúcimmalígnymgliómom
U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.
Laboratórne parametre
U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelosupresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá
môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu
a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie. Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 109/l
a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo
v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m², 150 mg/m² a 200 mg/m². Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m².
Pediatrická populácia
Nie sú klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími
deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).
Starší pacienti(>70rokov)
U starších pacientov sa objavuje zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie v porovnaní
s mladšími pacientami. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva
TMZ.
Pacienti mužskéhopohlavia
Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6 mesiacov po užití
poslednej dávky a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením (pozri časť 4.6).
Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými vrodenými ochoreniami, ako intolerancia
galaktózy, laponská deficiencia laktázy alebo glukózovo-galaktózová malabsorpcia, nemajú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
V samostatnej štúdii fázy I, podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívnemu metabolitu monometyl-triazenoimidazol –karboxamidu (MTIC).
Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC)
Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temozolomide Teva sa nemá podávať s jedlom.
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky v klinických skúšaniach II. fázy, nemenilo súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2 receptorov alebo fenobarbitalu klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou sa spájalo
s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.
Nevykonali sa štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže sa však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).
Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.
Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú žiadne údaje u gravidných žien. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktoré
dostávali 150 mg/ m² TMZ sa dokázala teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temozolomide Teva sa nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití počas
gravidity, pacientka musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.
Laktácia
Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka u ľudí; preto sa má dojčenie počas liečby TMZ
prerušiť.
Ženy vofertilnomveku
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie
gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.
Plodnosťumužov
TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí majú byť ním liečení, poučiť, aby nesplodili dieťa po dobu až 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte
pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť
ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
TMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu a somnolenciu (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Skúsenosti zklinickéhoskúšania
U pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
pri novodiagnostikovanom multiformnom glioblastóme, alebo ako monoterapia u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim gliómom sa veľmi často hlásili nežiaduce reakcie podobné: nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče sa hlásili veľmi často u pacientov s
novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených monoterapiou a vyrážka sa hlásili veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina
hematologických nežiaducich reakcií sa hlásili často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4
a 5); frekvencia laboratórnych nálezov stupňa 3-4 je uvedená po každej tabuľke.
Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000, až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Novodiagnostikovaný multiformnýglioblastóm
Tabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.
Tabuľka 4: Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánového
systému
Infekcie a nákazy
TMZ + súbežná RT
n=288*
Monoterapia TMZ
n=224
Časté: infekcia, herpes simplex, infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza
infekcia, orálna kandidóza
Menej časté: herpes simplex, herpes zoster, symptómy podobné chrípke
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia
febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
Menej časté: febrilná neutropénia, anémia lymfopénia, petechie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté: Cushingoidný stav Cushingoidný stav
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: anorexia anorexia
Časté: hyperglykémia, pokles hmotnosti pokles hmotnosti
Menej časté: hypokaliémia, zvýšenie alkalickej
fosfatázy, zvýšenie hmotnosti
hyperglykémia, zvýšenie
hmotnosti
Psychické poruchy
Časté: úzkosť, emočná labilita, insomnia úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
Menej časté : agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie
halucinácie, strata pamäti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy kŕče, bolesť hlavy
Časté: kŕče, znížené vedomie, somnolencia, afázia, porucha rovnováhy, závrat, zmätenosť, zhoršená pamäť,
zhoršená koncentrácia, neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
hemiparéza, afázia, porucha rovnováhy, somnolencia, zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, dysfázia, neurologická porucha (NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
Menej časté: status epilepticus, extrapyramidálna hemiplégia, ataxia, nezvyčajná
Tabuľka 4: Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánového
systému
Poruchy oka
TMZ + súbežná RT
n=288*
porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia
Monoterapia TMZ
n=224
koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická
porucha
Časté: rozmazané videnie výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
Menej časté: hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť oka
znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté: porucha sluchu porucha sluchu, tinitus
Menej časté: otitis media, tinitus, zvýšená citlivosť sluchu, bolesť ucha
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté: palpitácie
Poruchy ciev
hluchota, vertigo, bolesť ucha
Časté: krvácanie, edém, edém nohy krvácanie, hlboká žilová trombóza, edém nohy
Menej časté: mozgové krvácanie, hypertenzia pľúcna embólia, edém, periférny edém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: dýchavičnosť, kašeľ dýchavičnosť, kašeľ
Menej časté: pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová kongescia
Poruchy gastrointestinálneho traktu
pneumónia, sinusitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída
Veľmi časté: zápcha, nauzea, vracanie zápcha, nauzea, vracanie
Časté: stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia
stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
Menej časté: abdominálna distenzia,
inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha (NOS), gastroenteritída, hemoroidy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: kožná vyrážka, alopécia kožná vyrážka, alopécia
Časté: dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus
suchá koža, pruritus
Menej časté: exfoliácia kože, fotosenzitívna
reakcia, nezvyčajná pigmentácia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
erytém, nezvyčajná
pigmentácia, zvýšené potenie
Časté: svalová slabosť, artralgia svalová slabosť, artralgia, muskuloskeletálna bolesť, myalgia
Menej časté: myopatia, bolesť chrbta, muskuloskeletálna bolesť, myalgia
myopatia, bolesť chrbta
Tabuľka 4: Nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánového
systému
Poruchy obličiek a močových ciest
TMZ + súbežná RT
n=288*
Monoterapia TMZ
n=224
Časté: zvýšené močenie, inkontinencia moču
inkontinencia moču
Menej časté: dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: impotencia krvácanie z pošvy, menorágia, amenorea, vaginitída, bolesť prsníka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: únava únava
Časté: alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti
alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, bolesť, porucha chuti
Menej časté: asténia, sčervenenie, návaly tepla,
zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, porucha čuchu, smäd
asténie, opuch tváre, bolesť,
zhoršenie stavu, zimnica, porucha zuba
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšenie ALT zvýšenie ALT Menej časté: zvýšenie pečeňových enzýmov,
zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST
*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.
Laboratórne výsledkyPozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov
3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali
TMZ.
Rekurentný aleboprogredujúcimalígnygliómV klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0-5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.
Tabuľka 5 uvádza nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení TMZ do obehu.
Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
Infekcie a nákazy
Zriedkavé: oportúnne infekcie vrátane PCP Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom Menej časté: pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté: anorexia
Časté: pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy
Časté: somnolencia, závrat, parestézia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: vracanie, nauzea, zápcha
Časté: hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: kožná vyrážka, pruritus, alopécia
Veľmi zriedkavé: multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: únava
Časté: horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena chuti
Veľmi zriedkavé: alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém
Laboratórne výsledkyTrombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1-2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.
PohlaviePodľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní s 0 % mužov.
Pediatrická populáciaPerorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným gliómom
mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť
u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.
Skúsenosti pouvedeníliekunatrhPočas expozície po uvedení lieku na trh boli identifikované ďalšie nasledovné závažné nežiaduce
reakcie:
Tabuľka 6. Súhrn udalostí hlásených pri temozolomide po uvedení lieku na trh*
Infekcie a nákazy*
Menej časté cytomegalovírusová infekcia, reaktivácia infekcie ako je cytomegalovírusová infekcia a infekcia vírusom hepatitídy B†, herpetická meningoencefalitída (vrátane prípadov so smrteľnými následkami)
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi zriedkavé: dlhotrvajúca pancytopénia, aplastická anémia†
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Veľmi zriedkavé: myelodysplastický syndróm (MDS), sekundárne malígne ochorenia vrátane myeloidnej leukémie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté * diabetes insipidus
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: intersticiálna pneumonitída/pneumonitída, fibróza pľúc, zlyhanie dýchania†
Poruchy pečene a žlčových ciest*
Časté zvýšenia hladiny enzýmov pečene
Menej časté: hyperbilirubinémia, cholestáza, hepatitída, poškodenie pečene, zlyhanie pečene†
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm
† Vrátane prípadov so smrteľným koncom
* Frekvencia odhadnutá na základe relevantných klinických štúdií
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieU pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/ m² (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto sa hlásila pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky
10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní). Nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy o
pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom
hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - né alkylačné látky, ATC kód: L01A X03
Mechanizmus účinkuTemozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
monometyl-triazenoimidazol-karboxamid MTIC. Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.
Klinická účinnosťa bezpečnosťNovodiagnostikovanýmultiformnýglioblastómCelkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n=287), alebo RT
samotnú (n = 286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/ m²) raz denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150-200 mg/m²) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu. Liečba trvala až 6. cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej
Pneumocystis jirovecii (PCP).
TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.
Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33-1,91)
s logrank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT,
s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným
glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).
Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat – populácia, v ktorej bola liečba zamýšľaná)
Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n=70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.
Rekurentnýaleboprogredujúcimalígnyglióm
Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre
[Karnofsky perfomance status – KPS] ≥70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo
nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo
randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ vs prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci
19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4
mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.
V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre
TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v ramene s TMZ (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom
(44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80.
Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na <70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01-0,03).
Rekurentný anaplastický astrocytóm
V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse,
bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6
mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n=162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43
parciálnu). Stabilné ochorenie sa hlásilo u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT
populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na
histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo
silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.
Pediatrická populácia
Perorálny TMZ sa skúmal u pediatrických pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným gliómom
mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu. V
závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC
podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.
Absorpcia
Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo poukazuje na jeho úplnú absorpciu.
Distribúcia
TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s
látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.
PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.
Eliminácia
Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24
hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.
Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.
Špeciálne populácie
Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od
veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene
podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.
Pediatrickí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD)
bola 1 000 mg/ m²/cyklus u detí aj u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vykonali sa jednocyklové (5-dňové podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.
TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo
predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.
Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnnu odpoveď.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsahkapsuly bezvodá laktóza
sodná soľ karboxymetylškrobu typu A
koloidný oxid kremičitý kyselina vínna
kyselina stearová
Obalkapsuly želatína
oxid titaničitý (E171)
Potlač šelak propylénglykol
čierny oxid železitý (E172)
hydroxid amónny (E527)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Fľaša
Uchovávajte v pôvodnom obale. Uchovávajte pri teplote do 30°C.
Fľašu udržiavajte dôkladne uzatvorené na ochranu pred vlhkosťou.
Vrecko
Uchovávajte pri teplote do 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaša z jantárového skla s polypropylénovým uzáverom bezpečným pred deťmi obsahujúca 5 alebo
20 tvrdých kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu
s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide Teva dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, okamžite a dôkladne sa musí postihnutá oblasť umyť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dohľadu a dosahu detí, najlepšie v uzamknutej skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIITeva B.V. Swensweg 5
2031GA Haarlem
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/09/606/011
EU/1/09/606/012
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 28.01.2010
Dátum posledného predĺženia registrácie: 28.08.2014
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu