pontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.
Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení Temozolomidu do obehu sú zhrnuté v Tabuľke 5.
Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom Infekcie a nákazy
|
Zriedkavé
| oportúnne infekcie vrátane PCP
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Veľmi časté:
| neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň),
trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
|
Menej časté:
| pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Veľmi časté:
| anorexia
|
Ćasté:
| pokles hmotnosti
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté:
| bolesť hlavy
|
Časté:
| somnolencia, závrat, parestézia
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté:
| dyspnoe
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté:
| vracanie, nauzea, zápcha
|
Časté:
| hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Časté:
| kožná vyrážka, pruritus, alopécia
|
Veľmi zriedkavé:
| multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté:
| únava
|
Časté:
| horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena
chuti
|
Veľmi zriedkavé:
| alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém
|
Laboratórne výsledkyTrombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1 – 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.
PohlaviePodľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní s 0 % mužov.
Deti a dospievajúci
Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným
gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom
režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.
Skúsenosti po uvedení lieku na trh
Antineoplastické látky, a zvlášť alkylačné látky, boli spojené s potenciálnym rizikom
myelodysplastického syndrómu (MDS) a sekundárnymi malignitami, vrátane leukémie. U pacientov,
liečených režimami s TMZ, boli hlásené veľmi zriedkavé prípady MDS a sekundárnych malignít, vrátane myeloidnej leukémie. Bola hlásená predĺžená pancytopénia, ktorá môže vyústiť do aplastickej anémie a v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu.
Veľmi zriedkavo boli hlásené prípady toxickej epidermálnej nekrolýzy a Stevens-Johnsonovho syndrómu.
Veľmi zriedkavo sa hlásili prípady intersticiálnej pneumonitídy/pneumonitídy.
Boli hlásené prípady hepatotoxicity vrátane zvýšenia hladín pečeňových enzýmov,
hyperbilirubinémie, cholestázy a hepatitídy.
4.9 Predávkovanie
U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní). Nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03
Spôsob účinku
Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
monometyl-triazenoimidazol-karboxamid MTIC. Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm
Celkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n = 287), alebo RT samotnú (n = 286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu.
Liečba trvala až 6. cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej
Pneumocystis carinii (PCP). TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.
Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33 – 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).
Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat – populácia, v ktorej bolaliečba zamýšľaná)Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómÚdaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre
[Karnofsky perfomance status – KPS] ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo
nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo
randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ
vs prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované
MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci
19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.
V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre
TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ ramene (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom
(44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný
prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80. Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech
TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na
< 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli
u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01 – 0,03).
Rekurentný anaplastický astrocytóm
V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse,
bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43
parciálnu). Stabilné ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v
ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na
histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo
silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.
Deti a dospievajúci
Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným
gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime
podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.
.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu.
V závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2
MTIC podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.
Absorpcia
Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.
Distribúcia
TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s
látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.
PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.
Eliminácia
Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.
Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.
Špeciálne populácie
Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od
veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.
Detskí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola
1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Boli vykonané jednocyklové (5-dní podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.
TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.
Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnnu odpoveď.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly
Bezvodá laktóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ B)
Kyselina vínna
Kyselina stearová
Obal kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171)
Laurylsulfát sodný
Tlačiarenskáčerň Šelak Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
Balenievofľaške
2 roky
Balenie v blistri
1 rok
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Balenievofľaške
Neuchovávajte pri teplote nad 30 ˚C. Uchovávajte v pôvodnom obale.
Udržiavajte fľašu pevne uzatvorenú, aby bola chránená pred vlhkosťou.
Balenie v blistri
Neuchovávajte pri teplote nad 30 ˚C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenievofľaške
Temozolomide tvrdé kapsuly sú balené vo fľaškách z jantárového skla typu III s bielymi polypropylénovými s detským bezpečnostným uzáverom s vysúšadlom.
Veľkosť balenia: jedna fľaška obsahujúca 5 alebo 20 tvrdých kapsúl.
Balenie v blistri
Temozolomide tvrdé kapsuly sú balené v blistroch (hliník/hliník) s jednotlivými dávkami. Pozostávajú z tvarovanej fólie vyrobenej z OPA [orientovaného polyamidu] / hliníka / PVC [polyvinylchloridu] a
odlupovacej krycej hliníkovej fólie s tepelným uzáverom.
Veľkosť balenia: blistre sú balené v škatuľkách obsahujúcich 5 alebo 20 tvrdých kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide SUN dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, postihnutá oblasť sa musí okamžite a dôkladne umyť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dosahu a dohľadu detí, najlepšie v uzamknutej
skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIISun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87
2132 JH Hoofddorp
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(-A)EU/1/11/697/001 (5 kapsúl vo fľaške) EU/1/11/697/002 (20 kapsúl vo fľaške ) EU/1/11/697/013 (5 kapsúl v blistri) EU/1/11/697/014 (20 kapsúl v blistri)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 13 júl 2011
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto produkte sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Temozolomide SUN 20 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 20 mg temozolomidu. Pomocná látka soznámymúčinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 18,16 mg bezvodej laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula.
Tvrdá želatínová kapsula s bielym nepriehľadným uzáverom a telom, s potlačou čiernym atramentom
„891 a 20 mg“ na tele kapsuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Temozolomid je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej terapii
k recidíve alebo progresii ochorenia.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Temozolomid majú predpisovať iba lekári skúsení v onkologickej liečbe nádorov mozgu. Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Temozolomid sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až do 6
cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).
Súbežná fáza
TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne po dobu 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:
− absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count – ANC) ≥ 1,5 x 109/l
− počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
− celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria - CTC) nehematologickej toxicity (okrem
alopécie, nevoľnosti a vracania) ≤ 1. stupeň.
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v Tabuľke 1.
Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a terapieTMZ Toxicita
| Prerušenie TMZa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l
| < 0,5 x 109/l
|
Počet trombocytov
| ≥ 10 a < 100 x 109/l
| < 10 x 109/l
|
CTC nehematologickej toxicity (okrem
alopécie, nevoľnosti a vracania)
| CTC
2. stupňa
| CTC 3. alebo 4. stupňa
|
a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky:
absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l,
počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie,
nevoľnosti a vracania).
Fáza monoterapieŠtyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie
liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.
Počas liečby, sa má 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa Tabuľky 3.
Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou Stupeň dávkovania
| Dávka (mg/m2/deň)
| Poznámky
|
–1
| 100
| Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite
|
0
| 150
| Dávka počas 1. cyklu
|
1
| 200
| Dávka počas 2. - 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita
|
Tabuľka 3. Znižovanie dávok alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou Toxicita
| Zníženie TMZ o 1 stupeň
dávkovaniaa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| < 1,0 x 109/l
| Pozri poznámku pod
čiarou b
|
Počet trombocytov CTC
nehematologickej toxicity (okrem
alopécie, nevoľnosti a vracania)
| < 50 x 109/l CTC 3. stupňa
| Pozri poznámku pod čiarou b CTC 4b. stupňa
|
a: Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2.
b: TMZ sa má prerušiť ak:
- pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita
- sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Dospelí a detskí pacienti vo veku 3 rokov alebo starší s rekurentným alebo progredujúcim malígnymgliómom:
Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa
neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).
Osobitné skupiny pacientov
Deti a dospievajúci
U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek
Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné,
že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im
venovať zvýšená pozornosť.
Starší pacienti
Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19-78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).
Spôsob podania
Temozolomid tvrdé kapsuly sa majú podávať nalačno.
Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo hrýzť (žuť). Keď vracanie nastúpi po podaní dávky, v ten istý deň sa už nemá podať druhá dávka.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1..
Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC). Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pneumocystis carinii
pneumónia
Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42-
dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis carinii (Pneumocystis carinii pneumonia - PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.
Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému.
Malignity
Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane
myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).
Antiemetická liečba
S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie. Antiemetickú liečbu možno podávať
pred alebo následne po podaní TMZ.
Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas
fázy monoterapie.
Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.
Laboratórne parametre
U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelopuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá
môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu
a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie.
Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke)
alebo v priebehu 48 hodín od tohoto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2
a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.
Deti a dospievajúci
Nie sú klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími
deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).
Starší pacienti (> 70 rokov)
Zdá sa, že starší pacienti sú zvýšene ohrození neutropéniou a trombocytopéniou oproti pacientom
mladším. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ. Pacienti mužského pohlavia
Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6 mesiacov po užití poslednej dávky a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermy zmrazením (pozri časť 4.6).
Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento
liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
V samostatnej štúdii fázy I podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).
Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC)
o 9 %.
Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temozolomide sa nemá
podávať s jedlom.
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky pozorovanej v skúšaniach II. fázy, súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2 receptorov alebo fenobarbitalu nemení klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené
s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.
Neboli vykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže sa však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).
Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť
myelosupresie.
Deti a dospievajúci
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú žiadne údaje na gravidných ženách. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktorí
dostávali 150 mg/m2 TMZ bola dokázaná teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3).
Temozolomide sa preto spravidla nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití v gravidite, pacientka musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.
Laktácia
Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka; preto sa má dojčenie počas liečby TMZ
prerušiť.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie
gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.
Plodnosť umužovTMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí majú byť ním liečení, poučiť, aby
nesplodili dieťa po dobu až 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeTMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu
a somnolenciu (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinkySkúsenosti z klinického skúšaniaU pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
pri novodiagnostikovanom multiformnom gliobastóme, alebo ako monoterapii u pacientov s
rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené nežiaduce reakcie podobné: nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče boli hlásené veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom liečených monoterapiou a vyrážka bola hlásená veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5); frekvencia laboratórnych nálezov stupňa 3 – 4 je uvedená po každej tabuľke.
Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny
frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté ( ≥ 1/10), časté (≥ 1/100, až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000, až < 1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce
účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Novodiagnostikovaný multiformný glioblastómTabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.
Tabuľka 4.:Nežiaduceudalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom Trieda orgánového
systému
| bežná RT n=288*
| noterapia n=224
|
Infekcie a nákazy
|
Časté:
| infekcia, herpes simplex,
infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza
| infekcia, orálna kandidóza
|
Menej časté:
|
| herpes simplex, herpes zoster,
symptómy podobné chrípke
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Časté:
| neutropénia, trombocytopénia,
lymfopénia, leukopénia
| febrilná neutropénia,
trombocytopénia, anémia, leukopénia
|
Menej časté:
| febrilná neutropénia, anémia
| lymfopénia, petechie
|
Poruchy endokrinného systému
|
Menej časté:
| Cushingoidný stav
| Cushingoidný stav
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Veľmi časté:
| anorexia
| anorexia
|
Časté
| hyperglykémia, pokles
| pokles hmotnosti
|
|
hmotnosti
|
|
Menej časté:
|
hypokaliémia, zvýšenie
alkalickej fosfatázy, zvýšenie hmotnosti
|
hyperglykémia, zvýšenie
hmotnosti
|
Psychické poruchy
|
Časté:
|
úzkosť, emočná labilita,
insomnia
|
úzkosť, depresia, emočná
labilita, insomnia
|
Menej časté:
|
agitácia, apatia, porucha
správania, depresia, halucinácie
|
halucinácie, strata pamäti
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté:
|
bolesť hlavy
|
kŕče, bolesť hlavy
|
Časté:
|
kŕče, znížené vedomie,
somnolencia, afázia, porucha
rovnováhy, závrat, zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená
koncentrácia, neuropatia,
parestézia, porucha reči, tras
|
hemiparéza, afázia, porucha
rovnováhy, somnolencia,
zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia,
dysfázia, neurologická porucha
(NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
|
Menej časté:
|
status epilepticus,
extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia
|
hemiplégia, ataxia, nezvyčajná
koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická porucha
|
Poruchy oka
|
Časté:
|
rozmazané videnie
|
výpadok v zornom poli,
rozmazané videnie, diplopia
|
Menej časté:
|
hemianopia, znížená zraková
ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť
oka
|
znížená zraková ostrosť, bolesť
oka, suché oči
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
Časté:
|
porucha sluchu
|
porucha sluchu, tinitus
|
Menej časté:
|
otitis media, tinitus, zvýšená
citlivosť sluchu, bolesť ucha
|
hluchota, vertigo, bolesť ucha
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
Menej časté:
|
palpitácie
|
|
Poruchy ciev
|
Časté:
|
krvácanie, edém, edém nohy
|
krvácanie, hlboká žilová
trombóza, edém nohy
|
Menej časté:
|
mozgové krvácanie,
hypertenzia
|
pľúcna embólia, edém,
periférny edém
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté:
|
dýchavičnosť, kašeľ
|
dýchavičnosť, kašeľ
|
Menej časté:
|
pneumónia, infekcia horných
dýchacích ciest, nosová kongescia
|
pneumónia, sínusitída, infekcia
horných dýchacích ciest, bronchitída
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté:
|
zápcha, nauzea, vracanie
|
zápcha, nauzea, vracanie
|
Časté:
|
stomatitída, hnačka, bolesť
brucha, dyspepsia, dysfágia
|
stomatitída, hnačka, dyspepsia,
dysfágia, sucho v ústach
|
Menej časté:
|
|
abdominálna distenzia,
inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha
(NOS), gastroenteritída,
hemoroidy
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Veľmi časté:
|
kožná vyrážka, alopécia
|
kožná vyrážka, alopécia
|
Časté:
|
dermatitída, suchá koža,
erytém, pruritus
|
suchá koža, pruritus
|
Menej časté:
|
exfoliácia kože, fotosenzitívna
reakcia, nezvyčajná
pigmentácia
|
erytém, nezvyčajná
pigmentácia, zvýšené potenie
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
Časté:
|
svalová slabosť, artralgia
|
svalová slabosť, artralgia,
muskuloskeletálna bolesť,
myalgia
|
Menej časté:
|
myopatia, bolesť chrbta,
muskuloskeletálna bolesť,
myalgia
|
myopatia, bolesť chrbta
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
Časté:
|
zvýšené močenie,
inkontinencia moču
|
inkontinencia moču
|
Menej časté:
|
|
dyzúria
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
Menej časté:
|
impotencia
|
krvácanie z pošvy, menorágia,
amenorea, vaginitída, bolesť
prsníka
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté:
|
únava
|
únava
|
Časté:
|
alergická reakcia, horúčka,
radiačné poškodenie, opuch
tváre, bolesť, porucha chuti
|
alergická reakcia, horúčka,
radiačné poškodenie, bolesť,
porucha chuti
|
Menej časté:
|
asténia, sčervenenie, návaly
tepla, zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, porucha čuchu, smäd
|
asténie, opuch tváre, bolesť,
zhoršenie stavu, zimnica, porucha zuba, porucha chuti
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
Časté:
|
zvýšenie ALT
|
zvýšenie ALT
|
Menej časté:
|
Zvýšenie pečeňových
enzýmov, zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST
|
|
*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.
Laboratórne výsledkyPozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov
3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3.
alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali
TMZ.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómV klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.
Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim
malígnym gliómom a následne po uvedení Temozolomidu do obehu sú zhrnuté v Tabuľke 5.
Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom Infekcie a nákazy
|
Zriedkavé
| oportúnne infekcie vrátane PCP
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Veľmi časté:
| neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň),
trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
|
Menej časté:
| pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Veľmi časté:
| anorexia
|
Ćasté:
| pokles hmotnosti
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté:
| bolesť hlavy
|
Časté:
| somnolencia, závrat, parestézia
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté:
| dyspnoe
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté:
| vracanie, nauzea, zápcha
|
Časté:
| hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Časté:
| kožná vyrážka, pruritus, alopécia
|
Veľmi zriedkavé:
| multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté:
| únava
|
Časté:
| horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena
chuti
|
Veľmi zriedkavé:
| alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém
|
Laboratórne výsledkyTrombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1 – 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.
PohlaviePodľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní s 0 % mužov.
Deti a dospievajúci
Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným
gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom
režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.
Skúsenosti po uvedení lieku na trh
Antineoplastické látky, a zvlášť alkylačné látky, boli spojené s potenciálnym rizikom
myelodysplastického syndrómu (MDS) a sekundárnymi malignitami, vrátane leukémie. U pacientov,
liečených režimami s TMZ, boli hlásené veľmi zriedkavé prípady MDS a sekundárnych malignít, vrátane myeloidnej leukémie. Bola hlásená predĺžená pancytopénia, ktorá môže vyústiť do aplastickej anémie a v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu.
Veľmi zriedkavo boli hlásené prípady toxickej epidermálnej nekrolýzy a Stevens-Johnsonovho syndrómu.
Veľmi zriedkavo sa hlásili prípady intersticiálnej pneumonitídy/pneumonitídy.
Boli hlásené prípady hepatotoxicity vrátane zvýšenia hladín pečeňových enzýmov,
hyperbilirubinémie, cholestázy a hepatitídy.
4.9 Predávkovanie
U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní). Nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03
Spôsob účinku
Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
monometyl-triazenoimidazol-karboxamid MTIC. Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm
Celkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n = 287), alebo RT samotnú (n = 286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu.
Liečba trvala až 6. cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej
Pneumocystis carinii (PCP). TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.
Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33 – 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).
Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat – populácia, v ktorej bolaliečba zamýšľaná)Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómÚdaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre
[Karnofsky perfomance status – KPS] ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo
nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo
randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ
vs prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované
MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci
19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.
V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre
TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ ramene (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom
(44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný
prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80. Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech
TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na
< 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli
u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01 – 0,03).
Rekurentný anaplastický astrocytóm
V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse,
bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43
parciálnu). Stabilné ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v
ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na
histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo
silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.
Deti a dospievajúci
Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným
gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.
.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu.
V závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2
MTIC podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.
Absorpcia
Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.
Distribúcia
TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s
látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.
PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.
Eliminácia
Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.
Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.
Špeciálne populácie
Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od
veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.
Detskí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola
1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Boli vykonané jednocyklové (5-dní podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.
TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.
Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnnu odpoveď.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly
Bezvodá laktóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ B)
Kyselina vínna
Kyselina stearová
Obal kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171)
Laurylsulfát sodný
Tlačiarenskáčerň Šelak Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
Balenievofľaške
2 roky
Balenie v blistri
1 rok
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Balenievofľaške
Neuchovávajte pri teplote nad 30 ˚C. Uchovávajte v pôvodnom obale.
Udržiavajte fľašku pevne uzatvorenú, aby bola chránená pred vlhkosťou.
Balenie v blistri
Neuchovávajte pri teplote nad 30 ˚C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenievofľaške
Temozolomide tvrdé kapsuly sú balené vo fľaškách z jantárového skla typu III s bielym polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom s vysúšadlom.
Veľkosť balenia: jedna fľaška obsahujúca 5 alebo 20 tvrdých kapsúl.
Balenie v blistri
Temozolomide tvrdé kapsuly sú balené v blistroch (hliník/hliník) s jednotlivými dávkami. Pozostávajú z tvarovanej fólie vyrobenej z OPA [orientovaného polyamidu] / hliníka / PVC [polyvinylchloridu] a
odlupovacej krycej hliníkovej fólie s tepelným uzáverom.
Veľkosť balenia: blistre sú balené v škatuľkách obsahujúcich 5 alebo 20 tvrdých kapsúl. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide SUN dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, postihnutá oblasť sa musí okamžite a dôkladne umyť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dosahu a dohľadu detí, najlepšie v uzamknutej
skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIISun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87
2132 JH Hoofddorp
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(-A)EU/1/11/697/003 (5 kapsúl vo fľaške) EU/1/11/697/004 (20 kapsúl vo fľaške) EU/1/11/697/015 (5 kapsúl v blistri) EU/1/11/697/016 (20 kapsúl v blistri)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 13 júl 2011
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto produkte sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Temozolomide SUN 100 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 100 mg temozolomidu. Pomocná látka soznámymúčinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 90,801 mg bezvodej laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula.
Tvrdé želatínové kapsuly s bielym nepriehľadným uzáverom a telom, s potlačou čiernym atramentom
„892 a100 mg“ na tele kapsuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Temozolomid je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej terapii
k recidíve alebo progresii ochorenia.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Temozolomid majú predpisovať iba lekári skúsení v onkologickej liečbe nádorov mozgu. Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Temozolomid sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až do 6
cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).
Súbežná fáza
TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne po dobu 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:
− absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count – ANC) ≥ 1,5 x 109/l
− počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
− celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria - CTC) nehematologickej toxicity (okrem
alopécie, nevoľnosti a vracania) ≤ 1. stupeň.
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v Tabuľke 1.
Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a terapieTMZ Toxicita
| Prerušenie TMZa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l
| < 0,5 x 109/l
|
Počet trombocytov
| ≥ 10 a < 100 x 109/l
| < 10 x 109/l
|
CTC nehematologickej toxicity (okrem
alopécie, nevoľnosti a vracania)
| CTC
2. stupňa
| CTC 3. alebo 4. stupňa
|
a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky:
absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l,
počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie,
nevoľnosti a vracania).
Fáza monoterapieŠtyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie
liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.
Počas liečby, sa má 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa Tabuľky 3.
Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou Stupeň dávkovania
| Dávka (mg/m2/deň)
| Poznámky
|
–1
| 100
| Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite
|
0
| 150
| Dávka počas 1. cyklu
|
1
| 200
| Dávka počas 2. - 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita
|
Tabuľka 3. Znižovanie dávok alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou Toxicita
| Zníženie TMZ o 1 stupeň
dávkovaniaa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| < 1,0 x 109/l
| Pozri poznámku pod
čiarou b
|
Počet trombocytov CTC
nehematologickej toxicity (okrem
alopécie, nevoľnosti a vracania)
| < 50 x 109/l CTC 3. stupňa
| Pozri poznámku pod čiarou b CTC 4b. stupňa
|
a: Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2.
b: TMZ sa má prerušiť ak:
- pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita
- sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie,
nevoľnosti a vracania).
Dospelí a detskí pacienti vo veku 3 rokov alebo starší s rekurentným alebo progredujúcim malígnymgliómom:
Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).
Osobitné skupiny pacientov
Deti a dospievajúci
U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek
Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné,
že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im
venovať zvýšená pozornosť.
Starší pacienti
Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19-78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).
Spôsob podania
Temozolomid tvrdé kapsuly sa majú podávať nalačno.
Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo hrýzť (žuť). Keď vracanie nastúpi po podaní dávky, v ten istý deň sa už nemá podať druhá dávka.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1..
Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC). Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pneumocystis carinii pneumónia
Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42- dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis carinii (Pneumocystis carinii pneumonia - PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.
Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému.
Malignity
Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane
myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).
Antiemetická liečba
S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie. Antiemetickú liečbu možno podávať
pred alebo následne po podaní TMZ.
Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas
fázy monoterapie.
Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.
Laboratórne parametre
U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelopuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia
súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie.
Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke)
alebo v priebehu 48 hodín od tohoto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2
a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.
Deti a dospievajúci
Nie sú klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími
deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).
Starší pacienti (> 70 rokov)
Zdá sa, že starší pacienti sú zvýšene ohrození neutropéniou a trombocytopéniou oproti pacientom
mladším. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.
Pacienti mužského pohlavia
Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6 mesiacov po užití poslednej dávky a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermy zmrazením (pozri časť 4.6).
Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento
liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
V samostatnej štúdii fázy I podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).
Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC)
o 9 %.
Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temodal sa nemá podávať
s jedlom.
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky pozorovanej v skúšaniach II. fázy, súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2 receptorov alebo fenobarbitalu nemení klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené
s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.
Neboli vykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže sa však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).
Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť
myelosupresie.
Deti a dospievajúci
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú žiadne údaje na gravidných ženách. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktorí
dostávali 150 mg/m2 TMZ bola dokázaná teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temodal sa preto spravidla nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití
v gravidite, pacientka musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.
Laktácia
Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka; preto sa má dojčenie počas liečby TMZ
prerušiť.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie
gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.
Plodnosť umužovTMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí majú byť ním liečení, poučiť, aby
nesplodili dieťa po dobu až 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeTMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu
a somnolenciu (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinkySkúsenosti z klinického skúšaniaU pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
pri novodiagnostikovanom multiformnom gliobastóme, alebo ako monoterapii u pacientov s
rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené nežiaduce reakcie podobné: nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče boli hlásené veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom liečených monoterapiou a vyrážka bola hlásená veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5); frekvencia laboratórnych nálezov stupňa 3 – 4 je uvedená po každej tabuľke.
Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté ( ≥ 1/10), časté (≥ 1/100, až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000, až < 1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce
účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Novodiagnostikovaný multiformný glioblastómTabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.
Tabuľka 4.:Nežiaduceudalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom Trieda orgánového
systému
| bežná RT n=288*
| noterapia n=224
|
Infekcie a nákazy
|
Časté:
| infekcia, herpes simplex,
infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza
| infekcia, orálna kandidóza
|
Menej časté:
|
| herpes simplex, herpes zoster,
symptómy podobné chrípke
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Časté:
| neutropénia, trombocytopénia,
lymfopénia, leukopénia
| febrilná neutropénia,
trombocytopénia, anémia, leukopénia
|
Menej časté:
| febrilná neutropénia, anémia
| lymfopénia, petechie
|
Poruchy endokrinného systému
|
Menej časté:
| Cushingoidný stav
| Cushingoidný stav
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Veľmi časté:
| anorexia
| anorexia
|
Časté
| hyperglykémia, pokles
| pokles hmotnosti
|
|
hmotnosti
|
|
Menej časté:
|
hypokaliémia, zvýšenie
alkalickej fosfatázy, zvýšenie hmotnosti
|
hyperglykémia, zvýšenie
hmotnosti
|
Psychické poruchy
|
Časté:
|
úzkosť, emočná labilita,
insomnia
|
úzkosť, depresia, emočná
labilita, insomnia
|
Menej časté:
|
agitácia, apatia, porucha
správania, depresia, halucinácie
|
halucinácie, strata pamäti
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté:
|
bolesť hlavy
|
kŕče, bolesť hlavy
|
Časté:
|
kŕče, znížené vedomie,
somnolencia, afázia, porucha
rovnováhy, závrat, zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená
koncentrácia, neuropatia,
parestézia, porucha reči, tras
|
hemiparéza, afázia, porucha
rovnováhy, somnolencia,
zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia,
dysfázia, neurologická porucha
(NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
|
Menej časté:
|
status epilepticus,
extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia
|
hemiplégia, ataxia, nezvyčajná
koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická porucha
|
Poruchy oka
|
Časté:
|
rozmazané videnie
|
výpadok v zornom poli,
rozmazané videnie, diplopia
|
Menej časté:
|
hemianopia, znížená zraková
ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť
oka
|
znížená zraková ostrosť, bolesť
oka, suché oči
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
Časté:
|
porucha sluchu
|
porucha sluchu, tinitus
|
Menej časté:
|
otitis media, tinitus, zvýšená
citlivosť sluchu, bolesť ucha
|
hluchota, vertigo, bolesť ucha
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
Menej časté:
|
palpitácie
|
|
Poruchy ciev
|
Časté:
|
krvácanie, edém, edém nohy
|
krvácanie, hlboká žilová
trombóza, edém nohy
|
Menej časté:
|
mozgové krvácanie,
hypertenzia
|
pľúcna embólia, edém,
periférny edém
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté:
|
dýchavičnosť, kašeľ
|
dýchavičnosť, kašeľ
|
Menej časté:
|
pneumónia, infekcia horných
dýchacích ciest, nosová kongescia
|
pneumónia, sínusitída, infekcia
horných dýchacích ciest, bronchitída
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté:
|
zápcha, nauzea, vracanie
|
zápcha, nauzea, vracanie
|
Časté:
|
stomatitída, hnačka, bolesť
brucha, dyspepsia, dysfágia
|
stomatitída, hnačka, dyspepsia,
dysfágia, sucho v ústach
|
Menej časté:
|
|
abdominálna distenzia,
inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha
(NOS), gastroenteritída,
hemoroidy
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Veľmi časté:
|
kožná vyrážka, alopécia
|
kožná vyrážka, alopécia
|
Časté:
|
dermatitída, suchá koža,
erytém, pruritus
|
suchá koža, pruritus
|
Menej časté:
|
exfoliácia kože, fotosenzitívna
reakcia, nezvyčajná
pigmentácia
|
erytém, nezvyčajná
pigmentácia, zvýšené potenie
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
Časté:
|
svalová slabosť, artralgia
|
svalová slabosť, artralgia,
muskuloskeletálna bolesť,
myalgia
|
Menej časté:
|
myopatia, bolesť chrbta,
muskuloskeletálna bolesť,
myalgia
|
myopatia, bolesť chrbta
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
Časté:
|
zvýšené močenie,
inkontinencia moču
|
inkontinencia moču
|
Menej časté:
|
|
dyzúria
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
Menej časté:
|
impotencia
|
krvácanie z pošvy, menorágia,
amenorea, vaginitída, bolesť
prsníka
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté:
|
únava
|
únava
|
Časté:
|
alergická reakcia, horúčka,
radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti
|
alergická reakcia, horúčka,
radiačné poškodenie, bolesť,
porucha chuti
|
Menej časté:
|
asténia, sčervenenie, návaly
tepla, zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, porucha čuchu, smäd
|
asténie, opuch tváre, bolesť,
zhoršenie stavu, zimnica, porucha zuba, porucha chuti
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
Časté:
|
zvýšenie ALT
|
zvýšenie ALT
|
Menej časté:
|
Zvýšenie pečeňových
enzýmov, zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST
|
|
*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.
Laboratórne výsledkyPozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov
3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3.
alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali
TMZ.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómV klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.
Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim
malígnym gliómom a následne po uvedení Temozolomidu do obehu sú zhrnuté v Tabuľke 5.
Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom Infekcie a nákazy
|
Zriedkavé
| oportúnne infekcie vrátane PCP
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Veľmi časté:
| neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň),
trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
|
Menej časté:
| pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Veľmi časté:
| anorexia
|
Ćasté:
| pokles hmotnosti
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté:
| bolesť hlavy
|
Časté:
| somnolencia, závrat, parestézia
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté:
| dyspnoe
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté:
| vracanie, nauzea, zápcha
|
Časté:
| hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Časté:
| kožná vyrážka, pruritus, alopécia
|
Veľmi zriedkavé:
| multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté:
| únava
|
Časté:
| horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena
chuti
|
Veľmi zriedkavé:
| alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém
|
Laboratórne výsledkyTrombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1 – 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.
PohlaviePodľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní s 0 % mužov.
Deti a dospievajúci
Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným
gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom
režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.
Skúsenosti po uvedení lieku na trh
Antineoplastické látky, a zvlášť alkylačné látky, boli spojené s potenciálnym rizikom
myelodysplastického syndrómu (MDS) a sekundárnymi malignitami, vrátane leukémie. U pacientov,
liečených režimami s TMZ, boli hlásené veľmi zriedkavé prípady MDS a sekundárnych malignít, vrátane myeloidnej leukémie. Bola hlásená predĺžená pancytopénia, ktorá môže vyústiť do aplastickej anémie a v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu.
Veľmi zriedkavo boli hlásené prípady toxickej epidermálnej nekrolýzy a Stevens-Johnsonovho syndrómu.
Veľmi zriedkavo sa hlásili prípady intersticiálnej pneumonitídy/pneumonitídy.
Boli hlásené prípady hepatotoxicity vrátane zvýšenia hladín pečeňových enzýmov,
hyperbilirubinémie, cholestázy a hepatitídy.
4.9 Predávkovanie
U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní). Nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03
Spôsob účinku
Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
monometyl-triazenoimidazol-karboxamid MTIC. Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm
Celkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n = 287), alebo RT samotnú (n = 286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu.
Liečba trvala až 6. cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej
Pneumocystis carinii (PCP). TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.
Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33 – 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).
Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat – populácia, v ktorej bolaliečba zamýšľaná)Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómÚdaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre
[Karnofsky perfomance status – KPS] ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo
nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo
randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ
vs prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované
MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci
19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.
V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre
TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ ramene (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom
(44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný
prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80. Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech
TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na
< 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli
u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01 – 0,03).
Rekurentný anaplastický astrocytóm
V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse,
bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43
parciálnu). Stabilné ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v
ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na
histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo
silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.
Deti a dospievajúci
Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným
gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime
podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.
.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu.
V závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2
MTIC podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.
Absorpcia
Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.
Distribúcia
TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s
látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.
PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.
Eliminácia
Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.
Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.
Špeciálne populácie
Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od
veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.
Detskí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola
1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Boli vykonané jednocyklové (5-dní podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.
TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.
Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnnu odpoveď.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Bezvodá laktóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ B)
Kyselina vínna
Kyselina stearová
Obal kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171)
Laurylsulfát sodný
Tlačiarenskáčerň Šelak Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
Balenievofľaške
2 roky
Balenie v blistri
1 rok
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Balenievofľaške
Neuchovávajte pri teplote nad 30 ˚C. Uchovávajte v pôvodnom obale.
Udržiavajte fľašku pevne uzatvorenú, aby bola chránená pred vlhkosťou.
Balenie v blistri
Neuchovávajte pri teplote nad 30 ˚C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenievofľaške
Temozolomide tvrdé kapsuly sú balené vo fľaškách z jantárového skla typu III s bielym polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom s vysúšadlom.
Veľkosť balenia: jedna fľaška obsahujúca 5 alebo 20 tvrdých kapsúl.
Balenie vo blistri
Temozolomide tvrdé kapsuly sú balené v blistroch (hliník/hliník) s jednotlivými dávkami. Pozostávajú z tvarovanej fólie vyrobenej z OPA [orientovaného polyamidu] / hliníka / PVC [polyvinylchloridu] a
odlupovacej krycej hliníkovej fólie s tepelným uzáverom.
Veľkosť balenia: blistre sú balené v škatuľkách obsahujúcich 5 alebo 20 tvrdých kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide SUN dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, postihnutá oblasť sa musí okamžite a dôkladne umyť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dosahu a dohľadu detí, najlepšie v uzamknutej
skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIISun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87
2132 JH Hoofddorp
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(-A)EU/1/11/697/005 (5 kapsúl vo fľaške) EU/1/11/697/006 (20 kapsúl vo fľaške) EU/1/11/697/017 (5 kapsúl v blistri) EU/1/11/697/018 (20 kapsúl v blistri)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 13 júl 2011
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto produkte sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Temozolomide SUN 140 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 140 mg temozolomidu. Pomocná látka so známymúčinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 127,121 mg bezvodej laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula.
Tvrdé želatínové kapsuly s bielym nepriehľadným uzáverom a telom, s potlačou čiernym atramentom
„929 a 140 mg“ na tele kapsuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Temozolomid je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej terapii
k recidíve alebo progresii ochorenia.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Temozolomid majú predpisovať iba lekári skúsení v onkologickej liečbe nádorov mozgu. Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Temozolomid sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až do 6
cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).
Súbežná fáza
TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne po dobu 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:
− absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count – ANC) ≥ 1,5 x 109/l
− počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
− celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria - CTC) nehematologickej toxicity (okrem
alopécie, nevoľnosti a vracania) ≤ 1. stupeň.
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v Tabuľke 1.
Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a terapieTMZ Toxicita
| Prerušenie TMZa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l
| < 0,5 x 109/l
|
Počet trombocytov
| ≥ 10 a < 100 x 109/l
| < 10 x 109/l
|
CTC nehematologickej toxicity (okrem
alopécie, nevoľnosti a vracania)
| CTC
2. stupňa
| CTC 3. alebo 4. stupňa
|
a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky:
absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l,
počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie,
nevoľnosti a vracania).
Fáza monoterapieŠtyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie
liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.
Počas liečby, sa má 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa Tabuľky 3.
Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou Stupeň dávkovania
| Dávka (mg/m2/deň)
| Poznámky
|
–1
| 100
| Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite
|
0
| 150
| Dávka počas 1. cyklu
|
1
| 200
| Dávka počas 2. - 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita
|
Tabuľka 3. Znižovanie dávok alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou Toxicita
| Zníženie TMZ o 1 stupeň
dávkovaniaa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| < 1,0 x 109/l
| Pozri poznámku pod
čiarou b
|
Počet trombocytov CTC
nehematologickej toxicity (okrem
alopécie, nevoľnosti a vracania)
| < 50 x 109/l CTC 3. stupňa
| Pozri poznámku pod čiarou b CTC 4b. stupňa
|
a: Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2.
b: TMZ sa má prerušiť ak:
- pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita
- sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Dospelí a detskí pacienti vo veku 3 rokov alebo starší s rekurentným alebo progredujúcim malígnymgliómom:
Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).
Osobitné skupiny pacientov
Deti a dospievajúci
U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek
Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné,
že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im
venovať zvýšená pozornosť.
Starší pacienti
Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19-78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).
Spôsob podania
Temozolomid tvrdé kapsuly sa majú podávať nalačno.
Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo hrýzť (žuť). Keď vracanie nastúpi po podaní dávky, v ten istý deň sa už nemá podať druhá dávka.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1..
Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).
Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pneumocystis carinii pneumónia
Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42- dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis carinii (Pneumocystis carinii pneumonia - PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.
Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému.
Malignity
Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane
myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).
Antiemetická liečba
S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie. Antiemetickú liečbu možno podávať
pred alebo následne po podaní TMZ.
Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas
fázy monoterapie.
Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.
Laboratórne parametre
U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelopuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia
súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie.
Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke)
alebo v priebehu 48 hodín od tohoto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2
a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.
Deti a dospievajúci
Nie sú klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími
deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).
Starší pacienti (> 70 rokov)
Zdá sa, že starší pacienti sú zvýšene ohrození neutropéniou a trombocytopéniou oproti pacientom
mladším. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.
Pacienti mužského pohlavia
Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6 mesiacov po užití poslednej dávky a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermy zmrazením (pozri časť 4.6).
Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento
liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
V samostatnej štúdii fázy I podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).
Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC)
o 9 %.
Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temodal sa nemá podávať
s jedlom.
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky pozorovanej v skúšaniach II. fázy, súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2 receptorov alebo fenobarbitalu nemení klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené
s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.
Neboli vykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže sa však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).
Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť
myelosupresie.
Deti a dospievajúci
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú žiadne údaje na gravidných ženách. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktorí
dostávali 150 mg/m2 TMZ bola dokázaná teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temodal sa preto spravidla nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití
v gravidite, pacientka musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.
Laktácia
Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka; preto sa má dojčenie počas liečby TMZ
prerušiť.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie
gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.
Plodnosť umužovTMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí majú byť ním liečení, poučiť, aby
nesplodili dieťa po dobu až 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeTMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu
a somnolenciu (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinkySkúsenosti z klinického skúšaniaU pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
pri novodiagnostikovanom multiformnom gliobastóme, alebo ako monoterapii u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené nežiaduce reakcie podobné:
nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče boli hlásené veľmi často u
pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom liečených monoterapiou a vyrážka bola hlásená veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5); frekvencia laboratórnych nálezov stupňa 3 – 4 je uvedená po každej tabuľke.
Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000, až < 1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce
účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Novodiagnostikovaný multiformný glioblastómTabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.
Tabuľka 4.:Nežiaduceudalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom Trieda orgánového
systému
| bežná RT n=288*
| noterapia n=224
|
Infekcie a nákazy
|
Časté:
| infekcia, herpes simplex,
infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza
| infekcia, orálna kandidóza
|
Menej časté:
|
| herpes simplex, herpes zoster,
symptómy podobné chrípke
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Časté:
| neutropénia, trombocytopénia,
lymfopénia, leukopénia
| febrilná neutropénia,
trombocytopénia, anémia, leukopénia
|
Menej časté:
| febrilná neutropénia, anémia
| lymfopénia, petechie
|
Poruchy endokrinného systému
|
Menej časté:
| Cushingoidný stav
| Cushingoidný stav
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Veľmi časté:
| anorexia
| anorexia
|
Časté
| hyperglykémia, pokles
| pokles hmotnosti
|
|
hmotnosti
|
|
Menej časté:
|
hypokaliémia, zvýšenie
alkalickej fosfatázy, zvýšenie hmotnosti
|
hyperglykémia, zvýšenie
hmotnosti
|
Psychické poruchy
|
Časté:
|
úzkosť, emočná labilita,
insomnia
|
úzkosť, depresia, emočná
labilita, insomnia
|
Menej časté:
|
agitácia, apatia, porucha
správania, depresia, halucinácie
|
halucinácie, strata pamäti
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté:
|
bolesť hlavy
|
kŕče, bolesť hlavy
|
Časté:
|
kŕče, znížené vedomie,
somnolencia, afázia, porucha
rovnováhy, závrat, zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená
koncentrácia, neuropatia,
parestézia, porucha reči, tras
|
hemiparéza, afázia, porucha
rovnováhy, somnolencia,
zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia,
dysfázia, neurologická porucha
(NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
|
Menej časté:
|
status epilepticus,
extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia
|
hemiplégia, ataxia, nezvyčajná
koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická porucha
|
Poruchy oka
|
Časté:
|
rozmazané videnie
|
výpadok v zornom poli,
rozmazané videnie, diplopia
|
Menej časté:
|
hemianopia, znížená zraková
ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť
oka
|
znížená zraková ostrosť, bolesť
oka, suché oči
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
Časté:
|
porucha sluchu
|
porucha sluchu, tinitus
|
Menej časté:
|
otitis media, tinitus, zvýšená
citlivosť sluchu, bolesť ucha
|
hluchota, vertigo, bolesť ucha
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
Menej časté:
|
palpitácie
|
|
Poruchy ciev
|
Časté:
|
krvácanie, edém, edém nohy
|
krvácanie, hlboká žilová
trombóza, edém nohy
|
Menej časté:
|
mozgové krvácanie,
hypertenzia
|
pľúcna embólia, edém,
periférny edém
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté:
|
dýchavičnosť, kašeľ
|
dýchavičnosť, kašeľ
|
Menej časté:
|
pneumónia, infekcia horných
dýchacích ciest, nosová kongescia
|
pneumónia, sínusitída, infekcia
horných dýchacích ciest, bronchitída
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté:
|
zápcha, nauzea, vracanie
|
zápcha, nauzea, vracanie
|
Časté:
|
stomatitída, hnačka, bolesť
brucha, dyspepsia, dysfágia
|
stomatitída, hnačka, dyspepsia,
dysfágia, sucho v ústach
|
Menej časté:
|
|
abdominálna distenzia,
inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha
(NOS), gastroenteritída,
hemoroidy
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Veľmi časté:
|
kožná vyrážka, alopécia
|
kožná vyrážka, alopécia
|
Časté:
|
dermatitída, suchá koža,
erytém, pruritus
|
suchá koža, pruritus
|
Menej časté:
|
exfoliácia kože, fotosenzitívna
reakcia, nezvyčajná
pigmentácia
|
erytém, nezvyčajná
pigmentácia, zvýšené potenie
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
Časté:
|
svalová slabosť, artralgia
|
svalová slabosť, artralgia,
muskuloskeletálna bolesť,
myalgia
|
Menej časté:
|
myopatia, bolesť chrbta,
muskuloskeletálna bolesť,
myalgia
|
myopatia, bolesť chrbta
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
Časté:
|
zvýšené močenie,
inkontinencia moču
|
inkontinencia moču
|
Menej časté:
|
|
dyzúria
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
Menej časté:
|
impotencia
|
krvácanie z pošvy, menorágia,
amenorea, vaginitída, bolesť
prsníka
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté:
|
únava
|
únava
|
Časté:
|
alergická reakcia, horúčka,
radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti
|
alergická reakcia, horúčka,
radiačné poškodenie, bolesť,
porucha chuti
|
Menej časté:
|
asténia, sčervenenie, návaly
tepla, zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, porucha čuchu, smäd
|
asténie, opuch tváre, bolesť,
zhoršenie stavu, zimnica, porucha zuba, porucha chuti
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
Časté:
|
zvýšenie ALT
|
zvýšenie ALT
|
Menej časté:
|
Zvýšenie pečeňových
enzýmov, zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST
|
|
*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.
Laboratórne výsledkyPozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov
3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3.
alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali
TMZ.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómV klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.
Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení Temozolomidu do obehu sú zhrnuté v Tabuľke 5.
Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom Infekcie a nákazy
|
Zriedkavé
| oportúnne infekcie vrátane PCP
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Veľmi časté:
| neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň),
trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
|
Menej časté:
| pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Veľmi časté:
| anorexia
|
Ćasté:
| pokles hmotnosti
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté:
| bolesť hlavy
|
Časté:
| somnolencia, závrat, parestézia
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté:
| dyspnoe
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté:
| vracanie, nauzea, zápcha
|
Časté:
| hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Časté:
| kožná vyrážka, pruritus, alopécia
|
Veľmi zriedkavé:
| multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté:
| únava
|
Časté:
| horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena
chuti
|
Veľmi zriedkavé:
| alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém
|
Laboratórne výsledkyTrombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1 – 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.
PohlaviePodľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní s 0 % mužov.
Deti a dospievajúci
Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným
gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom
režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.
Skúsenosti po uvedení lieku na trh
Antineoplastické látky, a zvlášť alkylačné látky, boli spojené s potenciálnym rizikom
myelodysplastického syndrómu (MDS) a sekundárnymi malignitami, vrátane leukémie. U pacientov,
liečených režimami s TMZ, boli hlásené veľmi zriedkavé prípady MDS a sekundárnych malignít, vrátane myeloidnej leukémie. Bola hlásená predĺžená pancytopénia, ktorá môže vyústiť do aplastickej anémie a v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu.
Veľmi zriedkavo boli hlásené prípady toxickej epidermálnej nekrolýzy a Stevens-Johnsonovho syndrómu.
Veľmi zriedkavo sa hlásili prípady intersticiálnej pneumonitídy/pneumonitídy.
Boli hlásené prípady hepatotoxicity vrátane zvýšenia hladín pečeňových enzýmov,
hyperbilirubinémie, cholestázy a hepatitídy.
4.9 Predávkovanie
U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní). Nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03
Spôsob účinku
Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
monometyl-triazenoimidazol-karboxamid MTIC. Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm
Celkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n = 287), alebo RT samotnú (n = 286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu.
Liečba trvala až 6. cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej
Pneumocystis carinii (PCP). TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.
Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33 – 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).
Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat – populácia, v ktorej bolaliečba zamýšľaná)Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómÚdaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre
[Karnofsky perfomance status – KPS] ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo
nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo
randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ
vs prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované
MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci
19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.
V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre
TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ ramene (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom
(44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný
prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80. Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech
TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na
< 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli
u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01 – 0,03).
Rekurentný anaplastický astrocytóm
V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse,
bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43
parciálnu). Stabilné ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v
ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na
histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo
silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.
Deti a dospievajúci
Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným
gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime
podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.
.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu.
V závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2
MTIC podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.
Absorpcia
Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.
Distribúcia
TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s
látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.
PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.
Eliminácia
Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.
Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.
Špeciálne populácie
Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od
veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.
Detskí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola
1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Boli vykonané jednocyklové (5-dní podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.
TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.
Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnnu odpoveď.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly
Bezvodá laktóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ B)
Kyselina vínna
Kyselina stearová
Obal kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171)
Laurylsulfát sodný
Tlačiarenskáčerň Šelak Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
Balenievofľaške
2 roky
Balenie v blistri
1 rok
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Balenievofľaške
Neuchovávajte pri teplote nad 30 ˚C. Uchovávajte v pôvodnom obale.
Udržiavajte fľašku pevne uzatvorenú, aby bola chránená pred vlhkosťou.
Balenie v blistri
Neuchovávajte pri teplote nad 30 ˚C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenievofľaške
Temozolomide tvrdé kapsuly sú balené vo fľaškách z jantárového skla typu III s bielym polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom s vysúšadlom.
Veľkosť balenia: jedna fľaška obsahujúca 5 alebo 20 tvrdých kapsúl.
Balenie v blistri
Temozolomide tvrdé kapsuly sú balené v blistroch (hliník/hliník) s jednotlivými dávkami. Pozostávajú z tvarovanej fólie vyrobenej z OPA [orientovaného polyamidu] / hliníka / PVC [polyvinylchloridu] a
odlupovacej krycej hliníkovej fólie s tepelným uzáverom.
Veľkosť balenia: blistre sú balené v škatuľkách obsahujúcich 5 alebo 20 tvrdých kapsúl. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide SUN dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, postihnutá oblasť sa musí okamžite a dôkladne umyť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dosahu a dohľadu detí, najlepšie v uzamknutej
skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIISun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87
2132 JH Hoofddorp
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(-A)EU/1/11/697/007 (5 kapsúl vo fľaške) EU/1/11/697/008 (20 kapsúl vo fľaške) EU/1/11/697/019 (5 kapsúl v blistri) EU/1/11/697/020 (20 kapsúl v blistri)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 13 júl 2011
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto produkte sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Temozolomide SUN 180 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 180 mg temozolomidu. Pomocná látka soznámymúčinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 163,441 mg bezvodej laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula.
Tvrdé želatínové kapsuly s bielym nepriehľadným uzáverom a telom, s potlačou čiernym atramentom
„930 a 180 mg“ na tele kapsuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Temozolomid je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej terapii
k recidíve alebo progresii ochorenia.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Temozolomid majú predpisovať iba lekári skúsení v onkologickej liečbe nádorov mozgu. Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Temozolomid sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až do 6
cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).
Súbežná fáza
TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne po dobu 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:
− absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count – ANC) ≥ 1,5 x 109/l
− počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
− celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria - CTC) nehematologickej toxicity (okrem
alopécie, nevoľnosti a vracania) ≤ 1. stupeň.
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v Tabuľke 1.
Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a terapieTMZ Toxicita
| Prerušenie TMZa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l
| < 0,5 x 109/l
|
Počet trombocytov
| ≥ 10 a < 100 x 109/l
| < 10 x 109/l
|
CTC nehematologickej toxicity (okrem
alopécie, nevoľnosti a vracania)
| CTC
2. stupňa
| CTC 3. alebo 4. stupňa
|
a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky:
absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l,
počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie,
nevoľnosti a vracania).
Fáza monoterapieŠtyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie
liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.
Počas liečby, sa má 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa Tabuľky 3.
Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou Stupeň dávkovania
| Dávka (mg/m2/deň)
| Poznámky
|
–1
| 100
| Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite
|
0
| 150
| Dávka počas 1. cyklu
|
1
| 200
| Dávka počas 2. - 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita
|
Tabuľka 3. Znižovanie dávok alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou Toxicita
| Zníženie TMZ o 1 stupeň
dávkovaniaa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| < 1,0 x 109/l
| Pozri poznámku pod
čiarou b
|
Počet trombocytov CTC
nehematologickej toxicity (okrem
alopécie, nevoľnosti a vracania)
| < 50 x 109/l CTC 3. stupňa
| Pozri poznámku pod čiarou b CTC 4b. stupňa
|
a: Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2.
b: TMZ sa má prerušiť ak:
- pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita
- sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Dospelí a detskí pacienti vo veku 3 rokov alebo starší s rekurentným alebo progredujúcim malígnymgliómom:
Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa
neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).
Osobitné skupiny pacientov
Deti a dospievajúci
U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek
Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné,
že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im
venovať zvýšená pozornosť.
Starší pacienti
Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19-78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).
Spôsob podania
Temozolomid tvrdé kapsuly sa majú podávať nalačno.
Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo hrýzť (žuť). Keď vracanie nastúpi po podaní dávky, v ten istý deň sa už nemá podať druhá dávka.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1..
Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC). Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pneumocystis carinii pneumónia
Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42- dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis carinii (Pneumocystis carinii pneumonia - PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.
Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému.
Malignity
Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane'
myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).
Antiemetická liečba
S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie. Antiemetickú liečbu možno podávať
pred alebo následne po podaní TMZ.
Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas
fázy monoterapie.
Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.
Laboratórne parametre
U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelopuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá
môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu
a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie.
Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke)
alebo v priebehu 48 hodín od tohoto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2
a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.
Deti a dospievajúci
Nie sú klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími
deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).
Starší pacienti (> 70 rokov)
Zdá sa, že starší pacienti sú zvýšene ohrození neutropéniou a trombocytopéniou oproti pacientom
mladším. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.
Pacienti mužského pohlavia
Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6 mesiacov po užití poslednej dávky a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermy zmrazením (pozri časť 4.6).
Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento
liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
V samostatnej štúdii fázy I podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).
Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC)
o 9 %.
Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temodal sa nemá podávať
s jedlom.
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky pozorovanej v skúšaniach II. fázy, súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2 receptorov alebo fenobarbitalu nemení klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené
s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.
Neboli vykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže sa však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).
Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť
myelosupresie.
Deti a dospievajúci
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú žiadne údaje na gravidných ženách. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktorí
dostávali 150 mg/m2 TMZ bola dokázaná teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temodal sa preto spravidla nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití
v gravidite, pacientka musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.
Laktácia
Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka; preto sa má dojčenie počas liečby TMZ
prerušiť.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie
gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.
Plodnosť umužovTMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí majú byť ním liečení, poučiť, aby
nesplodili dieťa po dobu až 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeTMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu
a somnolenciu (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinkySkúsenosti z klinického skúšaniaU pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
pri novodiagnostikovanom multiformnom gliobastóme, alebo ako monoterapii u pacientov s
rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené nežiaduce reakcie podobné: nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče boli hlásené veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom liečených monoterapiou a vyrážka bola hlásená veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5); frekvencia laboratórnych nálezov stupňa 3 – 4 je uvedená po každej tabuľke.
Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny
frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté ( ≥ 1/10), časté (≥ 1/100, až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000, až < 1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce
účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Novodiagnostikovaný multiformný glioblastómTabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.
Tabuľka 4.:Nežiaduceudalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom Trieda orgánového
systému
| bežná RT n=288*
| noterapia n=224
|
Infekcie a nákazy
|
Časté:
| infekcia, herpes simplex,
infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza
| infekcia, orálna kandidóza
|
Menej časté:
|
| herpes simplex, herpes zoster,
symptómy podobné chrípke
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Časté:
| neutropénia, trombocytopénia,
lymfopénia, leukopénia
| febrilná neutropénia,
trombocytopénia, anémia, leukopénia
|
Menej časté:
| febrilná neutropénia, anémia
| lymfopénia, petechie
|
Poruchy endokrinného systému
|
Menej časté:
| Cushingoidný stav
| Cushingoidný stav
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Veľmi časté:
| anorexia
| anorexia
|
Časté
| hyperglykémia, pokles
| pokles hmotnosti
|
|
hmotnosti
|
|
Menej časté:
|
hypokaliémia, zvýšenie
alkalickej fosfatázy, zvýšenie hmotnosti
|
hyperglykémia, zvýšenie
hmotnosti
|
Psychické poruchy
|
Časté:
|
úzkosť, emočná labilita,
insomnia
|
úzkosť, depresia, emočná
labilita, insomnia
|
Menej časté:
|
agitácia, apatia, porucha
správania, depresia, halucinácie
|
halucinácie, strata pamäti
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté:
|
bolesť hlavy
|
kŕče, bolesť hlavy
|
Časté:
|
kŕče, znížené vedomie,
somnolencia, afázia, porucha
rovnováhy, závrat, zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená
koncentrácia, neuropatia,
parestézia, porucha reči, tras
|
hemiparéza, afázia, porucha
rovnováhy, somnolencia,
zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia,
dysfázia, neurologická porucha
(NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
|
Menej časté:
|
status epilepticus,
extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia
|
hemiplégia, ataxia, nezvyčajná
koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická porucha
|
Poruchy oka
|
Časté:
|
rozmazané videnie
|
výpadok v zornom poli,
rozmazané videnie, diplopia
|
Menej časté:
|
hemianopia, znížená zraková
ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť
oka
|
znížená zraková ostrosť, bolesť
oka, suché oči
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
Časté:
|
porucha sluchu
|
porucha sluchu, tinitus
|
Menej časté:
|
otitis media, tinitus, zvýšená
citlivosť sluchu, bolesť ucha
|
hluchota, vertigo, bolesť ucha
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
Menej časté:
|
palpitácie
|
|
Poruchy ciev
|
Časté:
|
krvácanie, edém, edém nohy
|
krvácanie, hlboká žilová
trombóza, edém nohy
|
Menej časté:
|
mozgové krvácanie,
hypertenzia
|
pľúcna embólia, edém,
periférny edém
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté:
|
dýchavičnosť, kašeľ
|
dýchavičnosť, kašeľ
|
Menej časté:
|
pneumónia, infekcia horných
dýchacích ciest, nosová kongescia
|
pneumónia, sínusitída, infekcia
horných dýchacích ciest, bronchitída
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté:
|
zápcha, nauzea, vracanie
|
zápcha, nauzea, vracanie
|
Časté:
|
stomatitída, hnačka, bolesť
brucha, dyspepsia, dysfágia
|
stomatitída, hnačka, dyspepsia,
dysfágia, sucho v ústach
|
Menej časté:
|
|
abdominálna distenzia,
inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha
(NOS), gastroenteritída,
hemoroidy
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Veľmi časté:
|
kožná vyrážka, alopécia
|
kožná vyrážka, alopécia
|
Časté:
|
dermatitída, suchá koža,
erytém, pruritus
|
suchá koža, pruritus
|
Menej časté:
|
exfoliácia kože, fotosenzitívna
reakcia, nezvyčajná
pigmentácia
|
erytém, nezvyčajná
pigmentácia, zvýšené potenie
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
Časté:
|
svalová slabosť, artralgia
|
svalová slabosť, artralgia,
muskuloskeletálna bolesť,
myalgia
|
Menej časté:
|
myopatia, bolesť chrbta,
muskuloskeletálna bolesť,
myalgia
|
myopatia, bolesť chrbta
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
Časté:
|
zvýšené močenie,
inkontinencia moču
|
inkontinencia moču
|
Menej časté:
|
|
dyzúria
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
Menej časté:
|
impotencia
|
krvácanie z pošvy, menorágia,
amenorea, vaginitída, bolesť
prsníka
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté:
|
únava
|
únava
|
Časté:
|
alergická reakcia, horúčka,
radiačné poškodenie, opuch
tváre, bolesť, porucha chuti
|
alergická reakcia, horúčka,
radiačné poškodenie, bolesť,
porucha chuti
|
Menej časté:
|
asténia, sčervenenie, návaly
tepla, zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, porucha čuchu, smäd
|
asténie, opuch tváre, bolesť,
zhoršenie stavu, zimnica, porucha zuba, porucha chuti
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
Časté:
|
zvýšenie ALT
|
zvýšenie ALT
|
Menej časté:
|
Zvýšenie pečeňových
enzýmov, zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST
|
|
*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.
Laboratórne výsledkyPozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov
3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3.
alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali
TMZ.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómV klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.
Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim
malígnym gliómom a následne po uvedení Temozolomidu do obehu sú zhrnuté v Tabuľke 5.
Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom Infekcie a nákazy
|
Zriedkavé
| oportúnne infekcie vrátane PCP
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Veľmi časté:
| neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň),
trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
|
Menej časté:
| pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Veľmi časté:
| anorexia
|
Ćasté:
| pokles hmotnosti
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté:
| bolesť hlavy
|
Časté:
| somnolencia, závrat, parestézia
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté:
| dyspnoe
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté:
| vracanie, nauzea, zápcha
|
Časté:
| hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Časté:
| kožná vyrážka, pruritus, alopécia
|
Veľmi zriedkavé:
| multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté:
| únava
|
Časté:
| horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena
chuti
|
Veľmi zriedkavé:
| alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém
|
Laboratórne výsledkyTrombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1 – 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.
PohlaviePodľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní s 0 % mužov.
Deti a dospievajúci
Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným
gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom
režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.
Skúsenosti po uvedení lieku na trh
Antineoplastické látky, a zvlášť alkylačné látky, boli spojené s potenciálnym rizikom
myelodysplastického syndrómu (MDS) a sekundárnymi malignitami, vrátane leukémie. U pacientov,
liečených režimami s TMZ, boli hlásené veľmi zriedkavé prípady MDS a sekundárnych malignít, vrátane myeloidnej leukémie. Bola hlásená predĺžená pancytopénia, ktorá môže vyústiť do aplastickej anémie a v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu.
Veľmi zriedkavo boli hlásené prípady toxickej epidermálnej nekrolýzy a Stevens-Johnsonovho syndrómu.
Veľmi zriedkavo sa hlásili prípady intersticiálnej pneumonitídy/pneumonitídy.
Boli hlásené prípady hepatotoxicity vrátane zvýšenia hladín pečeňových enzýmov,
hyperbilirubinémie, cholestázy a hepatitídy.
4.9 Predávkovanie
U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní). Nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03
Spôsob účinku
Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
monometyl-triazenoimidazol-karboxamid MTIC. Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm
Celkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n = 287), alebo RT samotnú (n = 286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu.
Liečba trvala až 6. cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej
Pneumocystis carinii (PCP). TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.
Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33 – 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).
Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat – populácia, v ktorej bolaliečba zamýšľaná)Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómÚdaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre
[Karnofsky perfomance status – KPS] ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo
nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo
randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ
vs prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované
MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci
19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.
V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre
TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ ramene (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom
(44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný
prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80. Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech
TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na
< 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli
u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01 – 0,03).
Rekurentný anaplastický astrocytóm
V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse,
bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43
parciálnu). Stabilné ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v
ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na
histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo
silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.
Deti a dospievajúci
Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným
gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.
.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu.
V závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2
MTIC podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.
Absorpcia
Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.
Distribúcia
TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s
látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.
PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.
Eliminácia
Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.
Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.
Špeciálne populácie
Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od
veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.
Detskí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola
1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Boli vykonané jednocyklové (5-dní podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.
TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.
Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnnu odpoveď.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly
Bezvodá laktóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ B)
Kyselina vínna
Kyselina stearová
Obal kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171)
Laurylsulfát sodný
Tlačiarenskáčerň Šelak Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
Balenievofľaške
2 roky
Balenie v blistri
1 rok
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Balenievofľaške
Neuchovávajte pri teplote nad 30 ˚C. Uchovávajte v pôvodnom obale.
Udržiavajte fľašku pevne uzatvorenú, aby bola chránená pred vlhkosťou.
Balenie v blistri
Neuchovávajte pri teplote nad 30 ˚C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenievofľaške
Temozolomide tvrdé kapsuly sú balené vo fľaškách z jantárového skla typu III s bielym polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom s vysúšadlom.
Veľkosť balenia: jedna fľaška obsahujúca 5 alebo 20 tvrdých kapsúl.
Balenie v blistri
Temozolomide tvrdé kapsuly sú balené v blistroch (hliník/hliník) s jednotlivými dávkami. Pozostávajú z tvarovanej fólie vyrobenej z OPA [orientovaného polyamidu] / hliníka / PVC [polyvinylchloridu] a odlupovacej krycej hliníkovej fólie s tepelným uzáverom.
Veľkosť balenia: blistre sú balené v škatuľkách obsahujúcich 5 alebo 20 tvrdých kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide SUN dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, postihnutá oblasť sa musí okamžite a dôkladne umyť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dosahu a dohľadu detí, najlepšie v uzamknutej
skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIISun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87
2132 JH Hoofddorp
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(-A)EU/1/11/697/009 (5 kapsúl vo fľaške) EU/1/11/697/010 (20 kapsúl vo fľaške) EU/1/11/697/021 (5 kapsúl v blistri) EU/1/11/697/022 (20 kapsúl v blistri)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 13 júl 2011
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto produkte sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu
1. NÁZOV LIEKU
Temozolomide SUN 250 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 250 mg temozolomidu. Pomocná látka soznámymúčinkom:
Každá tvrdá kapsula obsahuje 227,001 mg bezvodej laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula.
Tvrdé želatínové kapsuly s bielym nepriehľadným uzáverom a telom, s potlačou čiernym atramentom
„893 a 250 mg“ na tele kapsuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Temozolomid je indikovaný na liečbu:
- dospelých pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom súbežne s rádioterapiou (RT) a následne ako monoterapia
- detí od troch rokov, dospievajúcich a dospelých pacientov s malígnym gliómom, ako je multiformný glioblastóm alebo anaplastický astrocytóm, u ktorých došlo po štandardnej terapii
k recidíve alebo progresii ochorenia.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Temozolomid majú predpisovať iba lekári skúsení v onkologickej liečbe nádorov mozgu. Možno podávať antiemetickú liečbu (pozri časť 4.4).
Dávkovanie
Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Temozolomid sa podáva v kombinácii s fokálnou rádioterapiou (súbežná fáza) nasledovanou až do 6
cyklov monoterapie temozolomidom (TMZ) (fáza monoterapie).
Súbežná fáza
TMZ sa podáva perorálne v dávke 75 mg/m2 denne po dobu 42 dní súbežne s fokálnou rádioterapiou (60 Gy podaných v 30 frakciách). Dávku sa neodporúča znižovať, ale každý týždeň sa má rozhodnúť, či sa podávanie TMZ oddiali alebo preruší, na základe kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity. V podávaní TMZ možno pokračovať po dobu 42-dňovej súbežnej fázy (až do 49 dní), ak sú splnené všetky nasledovné podmienky:
− absolútny počet neutrofilov (Absolute Neutrophil Count – ANC) ≥ 1,5 x 109/l
− počet trombocytov ≥ 100 x 109/l
− celkové kritériá toxicity (Common Toxicity Criteria - CTC) nehematologickej toxicity (okrem
alopécie, nevoľnosti a vracania) ≤ 1. stupeň.
Počas liečby sa má týždenne vyšetrovať úplný krvný obraz. Podávanie TMZ sa má v priebehu súbežnej fázy dočasne prerušiť alebo trvalo ukončiť podľa kritérií hematologickej a nehematologickej toxicity, ako je uvedené v Tabuľke 1.
Tabuľka 1. Prerušenie alebo ukončenie podávania TMZ počas súbežnej rádioterapie a terapieTMZ Toxicita
| Prerušenie TMZa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| ≥ 0,5 a < 1,5 x 109/l
| < 0,5 x 109/l
|
Počet trombocytov
| ≥ 10 a < 100 x 109/l
| < 10 x 109/l
|
CTC nehematologickej toxicity (okrem
alopécie, nevoľnosti a vracania)
| CTC
2. stupňa
| CTC 3. alebo 4. stupňa
|
a: Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky:
absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l,
počet trombocytov ≥ 100 x 109/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie,
nevoľnosti a vracania).
Fáza monoterapieŠtyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m2 raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m2, ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 109/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva 200 mg/m2 denne počas prvých 5 dní v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie
liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.
Počas liečby, sa má 22. deň (21 dní od prvej dávky TMZ) vyšetriť úplný krvný obraz. Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa Tabuľky 3.
Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou Stupeň dávkovania
| Dávka (mg/m2/deň)
| Poznámky
|
–1
| 100
| Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite
|
0
| 150
| Dávka počas 1. cyklu
|
1
| 200
| Dávka počas 2. - 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita
|
Tabuľka 3. Znižovanie dávok alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou Toxicita
| Zníženie TMZ o 1 stupeň
dávkovaniaa
| Ukončenie TMZ
|
Absolútny počet neutrofilov
| < 1,0 x 109/l
| Pozri poznámku pod
čiarou b
|
Počet trombocytov CTC
nehematologickej toxicity (okrem
alopécie, nevoľnosti a vracania)
| < 50 x 109/l CTC 3. stupňa
| Pozri poznámku pod čiarou b CTC 4b. stupňa
|
a: Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2.
b: TMZ sa má prerušiť ak:
- pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m2) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita
- sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie,
nevoľnosti a vracania).
Dospelí a detskí pacienti vo veku 3 rokov alebo starší s rekurentným alebo progredujúcim malígnymgliómom:
Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva
perorálne v dávke 200 mg/m2 raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na
23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí predtým boli liečení chemoterapiou, je úvodná dávka
150 mg/m2 raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m2 raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).
Osobitné skupiny pacientov
Deti a dospievajúci
U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. Skúsenosti u týchto detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1). Bezpečnosť a účinnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.
Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek
Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné,
že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im
venovať zvýšená pozornosť.
Starší pacienti
Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19-78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).
Spôsob podania
Temozolomid tvrdé kapsuly sa majú podávať nalačno.
Kapsuly sa musia prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo hrýzť (žuť). Keď vracanie nastúpi po podaní dávky, v ten istý deň sa už nemá podať druhá dávka.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1..
Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC). Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pneumocystis carinii pneumónia
Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42- dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis carinii (Pneumocystis carinii pneumonia - PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.
Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému.
Malignity
Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane
myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).
Antiemetická liečba
S používaním TMZ sa veľmi často spájajú nauzea a vracanie. Antiemetickú liečbu možno podávať
pred alebo následne po podaní TMZ.
Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas
fázy monoterapie.
Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4.
stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.
Laboratórne parametre
U pacientov liečených TMZ sa môže objaviť myelopuspresia vrátane predĺženej pancytopénie, ktorá môže viesť k aplastickej anémii, ktorá v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu. Expozícia
súbežne podávaným liekom spojeným s aplastickou anémiou vrátane karbamazepínu, fenytoínu a sulfametoxazolu/trimetoprimu v niektorých prípadoch komplikovala posúdenie.
Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC
≥ 1,5 x 109/l a počet trombocytov ≥ 100 x 109/l. Dvadsiaty druhý deň liečby (21 dní po prvej dávke)
alebo v priebehu 48 hodín od tohoto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 109/l a počet trombocytov > 100 x 109/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 109/l alebo je počet trombocytov < 50 x 109/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m2, 150 mg/m2
a 200 mg/m2. Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m2.
Deti a dospievajúci
Nie sú klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími
deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).
Starší pacienti (> 70 rokov)
Zdá sa, že starší pacienti sú zvýšene ohrození neutropéniou a trombocytopéniou oproti pacientom
mladším. Preto sa má starším pacientom venovať zvláštna starostlivosť, ak sa im podáva TMZ.
Pacienti mužského pohlavia
Mužov, ktorí majú byť liečení TMZ treba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6 mesiacov po užití poslednej dávky a treba ich poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermy zmrazením (pozri časť 4.6).
Laktóza
Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento
liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
V samostatnej štúdii fázy I podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).
Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC)
o 9 %.
Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, Temodal sa nemá podávať
s jedlom.
Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky pozorovanej v skúšaniach II. fázy, súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2 receptorov alebo fenobarbitalu nemení klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené
s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.
Neboli vykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže sa však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).
Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť
myelosupresie.
Deti a dospievajúci
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú žiadne údaje na gravidných ženách. V predklinických štúdiách na potkanoch a králikoch, ktorí
dostávali 150 mg/m2 TMZ bola dokázaná teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). Temodal sa preto spravidla nemá podávať gravidným ženám. Ak sa musí uvažovať o použití
v gravidite, pacientka musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.
Laktácia
Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do ľudského mlieka; preto sa má dojčenie počas liečby TMZ
prerušiť.
Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu na zabránenie
gravidity, pokiaľ užívajú TMZ.
Plodnosť umužovTMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí majú byť ním liečení, poučiť, aby
nesplodili dieťa po dobu až 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky a tiež ich treba poučiť, aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermií zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeTMZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na únavu
a somnolenciu (pozri časť 4.8).
4.8 Nežiaduce účinkySkúsenosti z klinického skúšaniaU pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT
pri novodiagnostikovanom multiformnom gliobastóme, alebo ako monoterapii u pacientov s
rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené nežiaduce reakcie podobné: nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče boli hlásené veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom liečených monoterapiou a vyrážka bola hlásená veľmi často u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom liečených TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5); frekvencia laboratórnych nálezov stupňa 3 – 4 je uvedená po každej tabuľke.
Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté ( ≥ 1/10), časté (≥ 1/100, až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000, až < 1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce
účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Novodiagnostikovaný multiformný glioblastómTabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným
multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.
Tabuľka 4.:Nežiaduceudalosti vyskytujúce sa pri liečbe počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom Trieda orgánového
systému
| bežná RT n=288*
| noterapia n=224
|
Infekcie a nákazy
|
Časté:
| infekcia, herpes simplex,
infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza
| infekcia, orálna kandidóza
|
Menej časté:
|
| herpes simplex, herpes zoster,
symptómy podobné chrípke
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Časté:
| neutropénia, trombocytopénia,
lymfopénia, leukopénia
| febrilná neutropénia,
trombocytopénia, anémia, leukopénia
|
Menej časté:
| febrilná neutropénia, anémia
| lymfopénia, petechie
|
Poruchy endokrinného systému
|
Menej časté:
| Cushingoidný stav
| Cushingoidný stav
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Veľmi časté:
| anorexia
| anorexia
|
Časté
| hyperglykémia, pokles
| pokles hmotnosti
|
|
hmotnosti
|
|
Menej časté:
|
hypokaliémia, zvýšenie
alkalickej fosfatázy, zvýšenie hmotnosti
|
hyperglykémia, zvýšenie
hmotnosti
|
Psychické poruchy
|
Časté:
|
úzkosť, emočná labilita,
insomnia
|
úzkosť, depresia, emočná
labilita, insomnia
|
Menej časté:
|
agitácia, apatia, porucha
správania, depresia, halucinácie
|
halucinácie, strata pamäti
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté:
|
bolesť hlavy
|
kŕče, bolesť hlavy
|
Časté:
|
kŕče, znížené vedomie,
somnolencia, afázia, porucha
rovnováhy, závrat, zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená
koncentrácia, neuropatia,
parestézia, porucha reči, tras
|
hemiparéza, afázia, porucha
rovnováhy, somnolencia,
zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia,
dysfázia, neurologická porucha
(NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
|
Menej časté:
|
status epilepticus,
extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia
|
hemiplégia, ataxia, nezvyčajná
koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická porucha
|
Poruchy oka
|
Časté:
|
rozmazané videnie
|
výpadok v zornom poli,
rozmazané videnie, diplopia
|
Menej časté:
|
hemianopia, znížená zraková
ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť
oka
|
znížená zraková ostrosť, bolesť
oka, suché oči
|
Poruchy ucha a labyrintu
|
Časté:
|
porucha sluchu
|
porucha sluchu, tinitus
|
Menej časté:
|
otitis media, tinitus, zvýšená
citlivosť sluchu, bolesť ucha
|
hluchota, vertigo, bolesť ucha
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
Menej časté:
|
palpitácie
|
|
Poruchy ciev
|
Časté:
|
krvácanie, edém, edém nohy
|
krvácanie, hlboká žilová
trombóza, edém nohy
|
Menej časté:
|
mozgové krvácanie,
hypertenzia
|
pľúcna embólia, edém,
periférny edém
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté:
|
dýchavičnosť, kašeľ
|
dýchavičnosť, kašeľ
|
Menej časté:
|
pneumónia, infekcia horných
dýchacích ciest, nosová kongescia
|
pneumónia, sínusitída, infekcia
horných dýchacích ciest, bronchitída
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté:
|
zápcha, nauzea, vracanie
|
zápcha, nauzea, vracanie
|
Časté:
|
stomatitída, hnačka, bolesť
brucha, dyspepsia, dysfágia
|
stomatitída, hnačka, dyspepsia,
dysfágia, sucho v ústach
|
Menej časté:
|
|
abdominálna distenzia,
inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha
(NOS), gastroenteritída,
hemoroidy
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Veľmi časté:
|
kožná vyrážka, alopécia
|
kožná vyrážka, alopécia
|
Časté:
|
dermatitída, suchá koža,
erytém, pruritus
|
suchá koža, pruritus
|
Menej časté:
|
exfoliácia kože, fotosenzitívna
reakcia, nezvyčajná
pigmentácia
|
erytém, nezvyčajná
pigmentácia, zvýšené potenie
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
|
Časté:
|
svalová slabosť, artralgia
|
svalová slabosť, artralgia,
muskuloskeletálna bolesť,
myalgia
|
Menej časté:
|
myopatia, bolesť chrbta,
muskuloskeletálna bolesť,
myalgia
|
myopatia, bolesť chrbta
|
Poruchy obličiek a močových ciest
|
Časté:
|
zvýšené močenie,
inkontinencia moču
|
inkontinencia moču
|
Menej časté:
|
|
dyzúria
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
|
Menej časté:
|
impotencia
|
krvácanie z pošvy, menorágia,
amenorea, vaginitída, bolesť
prsníka
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté:
|
únava
|
únava
|
Časté:
|
alergická reakcia, horúčka,
radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti
|
alergická reakcia, horúčka,
radiačné poškodenie, bolesť,
porucha chuti
|
Menej časté:
|
asténia, sčervenenie, návaly
tepla, zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, porucha čuchu, smäd
|
asténie, opuch tváre, bolesť,
zhoršenie stavu, zimnica, porucha zuba, porucha chuti
|
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
|
Časté:
|
zvýšenie ALT
|
zvýšenie ALT
|
Menej časté:
|
Zvýšenie pečeňových
enzýmov, zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST
|
|
*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.
Laboratórne výsledkyPozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov
3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3.
alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali
TMZ.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómV klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou
gastrointestinálne poruchy, konkrétne nauzea (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nauzey a vracania bola 4 %.
Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení Temozolomidu do obehu sú zhrnuté v Tabuľke 5.
Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom Infekcie a nákazy
|
Zriedkavé
| oportúnne infekcie vrátane PCP
|
Poruchy krvi a lymfatického systému
|
Veľmi časté:
| neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň),
trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
|
Menej časté:
| pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
|
Poruchy metabolizmu a výživy
|
Veľmi časté:
| anorexia
|
Ćasté:
| pokles hmotnosti
|
Poruchy nervového systému
|
Veľmi časté:
| bolesť hlavy
|
Časté:
| somnolencia, závrat, parestézia
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
Časté:
| dyspnoe
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
Veľmi časté:
| vracanie, nauzea, zápcha
|
Časté:
| hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
Časté:
| kožná vyrážka, pruritus, alopécia
|
Veľmi zriedkavé:
| multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
|
Veľmi časté:
| únava
|
Časté:
| horúčka, asténia, zimnica, nevoľnosť, bolesť, zmena
chuti
|
Veľmi zriedkavé:
| alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém
|
Laboratórne výsledkyTrombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1 – 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.
PohlaviePodľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 109/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 109/l),
9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní s 0 % mužov.
Deti a dospievajúci
Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným
gliómom mozgového kmeňa alebo s rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom
režime podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Hoci sú údaje obmedzené, očakáva sa, že znášanlivosť u detí bude rovnaká ako u dospelých. Bezpečnosť TMZ u detí mladších ako 3 roky sa nestanovila.
Skúsenosti po uvedení lieku na trh
Antineoplastické látky, a zvlášť alkylačné látky, boli spojené s potenciálnym rizikom
myelodysplastického syndrómu (MDS) a sekundárnymi malignitami, vrátane leukémie. U pacientov,
liečených režimami s TMZ, boli hlásené veľmi zriedkavé prípady MDS a sekundárnych malignít, vrátane myeloidnej leukémie. Bola hlásená predĺžená pancytopénia, ktorá môže vyústiť do aplastickej anémie a v niektorých prípadoch viedla k fatálnemu koncu.
Veľmi zriedkavo boli hlásené prípady toxickej epidermálnej nekrolýzy a Stevens-Johnsonovho syndrómu.
Veľmi zriedkavo sa hlásili prípady intersticiálnej pneumonitídy/pneumonitídy.
Boli hlásené prípady hepatotoxicity vrátane zvýšenia hladín pečeňových enzýmov,
hyperbilirubinémie, cholestázy a hepatitídy.
4.9 Predávkovanie
U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m2 (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní). Nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká - Iné alkylačné látky, ATC kód: L01A X03
Spôsob účinku
Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny
monometyl-triazenoimidazol-karboxamid MTIC. Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O6 guanínu, spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N7. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.
Klinická účinnosť abezpečnosť
Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm
Celkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n = 287), alebo RT samotnú (n = 286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m2) raz denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m2) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu.
Liečba trvala až 6. cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej
Pneumocystis carinii (PCP). TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania po liečbe 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.
Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33 – 1,91) s log- rank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).
Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat – populácia, v ktorej bolaliečba zamýšľaná)Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.
Rekurentný alebo progredujúci malígny gliómÚdaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre
[Karnofsky perfomance status – KPS] ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo
nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo
randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ
vs prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované
MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci
19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.
V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre
TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ ramene (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom
(44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný
prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80. Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech
TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na
< 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Mediány časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli
u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01 – 0,03).
Rekurentný anaplastický astrocytóm
V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse,
bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43
parciálnu). Stabilné ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v
ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na
histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo
silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.
Deti a dospievajúci
Perorálny TMZ sa skúmal u detských a dospievajúcich pacientov (vo veku 3-18 rokov) s rekurentným
gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime
podávanom denne počas 5 dní každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.
.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1- yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4- karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O6 a N7 guanínu.
V závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2
MTIC podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.
Absorpcia
Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ vstrebáva rýchlo a maximálne koncentrácie sa
dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného 14C, počas 7 dní po podaní, bola priemerná exkrécia 14C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.
Distribúcia
TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s
látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny.
PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat.
Eliminácia
Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania 14C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín. Zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo ako neidentifikované polárne metabolity.
Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.
Špeciálne populácie
Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od
veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom, pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.
Detskí pacienti mali vyššie AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola
1 000 mg/m2/cyklus u detí aj u dospelých.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Boli vykonané jednocyklové (5-dní podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, testes a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, došlo ku degenerácii sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilných, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.
TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6- cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.
Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human
Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnnu odpoveď.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly
Bezvodá laktóza
Sodná soľ karboxymetylškrobu (typ B)
Kyselina vínna
Kyselina stearová
Obal kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171)
Laurylsulfát sodný
Tlačiarenskáčerň Šelak Propylénglykol
Čierny oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
Balenievofľaške
2 roky
Balenie v blistri
1 rok
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Balenievofľaške
Neuchovávajte pri teplote nad 30 ˚C. Uchovávajte v pôvodnom obale.
Udržiavajte fľašku pevne uzatvorenú, aby bola chránená pred vlhkosťou.
Balenie v blistri
Neuchovávajte pri teplote nad 30 ˚C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Balenievofľaške
Temozolomide tvrdé kapsuly sú balené vo fľaškách z jantárového skla typu III s bielym polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom s vysúšadlom.
Veľkosť balenia: jedna fľaška obsahujúca 5 alebo 20 tvrdých kapsúl.
Balenie vo blistri
Temozolomide tvrdé kapsuly sú balené v blistroch (hliník/hliník) s jednotlivými dávkami. Pozostávajú z tvarovanej fólie vyrobenej z OPA [orientovaného polyamidu] / hliníka / PVC [polyvinylchloridu] a odlupovacej krycej hliníkovej fólie s tepelným uzáverom.
Veľkosť balenia: Blistre sú balené v škatuľkách obsahujúcich 5 alebo 20 tvrdých kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Kapsuly sa nesmú otvárať. Ak je kapsula poškodená, musíte zabrániť kontaktu práškového obsahu s kožou alebo sliznicou. Ak sa Temozolomide SUN dostane do kontaktu s kožou alebo sliznicou, postihnutá oblasť sa musí okamžite a dôkladne umyť mydlom a vodou.
Pacientov treba poučiť, aby kapsuly uchovávali mimo dosahu a dohľadu detí, najlepšie v uzamknutej
skrini. Náhodné prehltnutie môže byť pre deti smrteľné.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIISun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87
2132 JH Hoofddorp
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(-A)EU/1/11/697/011 (5 kapsúl vo fľaške) EU/1/11/697/012 (20 kapsúl vo fľaške) EU/1/11/697/023 (5 kapsúl v blistri) EU/1/11/697/024 (20 kapsúl v blistri)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 13 júl 2011
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto produkte sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu