TEMOSTAD 100 MG cps dur 20x100 mg (fľ.sklo, jantár)

Vyber Skontrolovať interakcie Porovnať Sledovať cenu

Prehľad

Príbalový leták

SPC

écie, nevoľnosti a vracania)
CTC 2. stupňa
CTC 3. alebo 4. stupňa
^a Súbežná liečba s TMZ môže pokračovať, keď sú splnené všetky nasledovné podmienky: absolútny počet neutrofilov ≥ 1,5 x 10⁹/l, počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l, CTC nehematologickej toxicity ≤ 1. stupeň (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).

Fáza monoterapie
Štyri týždne po ukončení súbežnej fázy TMZ + RT sa TMZ podáva až do 6 cyklov ako monoterapia. Dávka v 1. cykle (monoterapie) je 150 mg/m² raz denne počas 5 dní, po ktorých nasleduje 23 dní bez liečby. Na začiatku 2. cyklu sa dávka zvýši na 200 mg/m², ak CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania) za 1. cyklus je ≤ 2. stupeň, absolútny počet neutrofilov (ANC) je ≥ 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytov je ≥ 100 x 10⁹/l. Ak sa v 2. cykle dávka nezvýšila, nemá sa zvyšovať ani v nasledujúcich cykloch. Ak sa dávka už raz zvýšila, zostáva na 200 mg/m² denne počas prvých 5 dní v každom nasledujúcom cykle, s výnimkou objavenia sa toxicity. Znižovanie dávok a prerušovanie liečby počas fázy monoterapie sa má riadiť podľa Tabuliek 2 a 3.

Počas liečby sa má 22. deň vyšetriť úplný krvný obraz (21 dní od prvej dávky TMZ). Dávkovanie sa má znížiť alebo prerušiť podľa Tabuľky 3.

Tabuľka 2. Stupne dávkovania TMZ pri liečbe monoterapiou

Stupeň dávkovania	Dávka (mg/m²/deň)	Poznámky
–1	100	Zníženie kvôli predchádzajúcej toxicite
0	150	Dávka počas 1. cyklu
1	200	Dávka počas 2. – 6. cyklu, ak sa neobjavila toxicita

Tabuľka 3. Znižovanie dávky alebo prerušovanie liečby TMZ počas liečby monoterapiou

Toxicita	Zníženie TMZ o 1 stupeň dávkovania^a	Ukončenie TMZ
Absolútny počet neutrofilov	< 1,0 x 10⁹/l	Pozri poznámku pod čiarou
Počet trombocytov	< 50 x 10⁹/l	Pozri poznámku pod čiarou b
CTC nehematologickej toxicity (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania)	CTC 3. stupňa	CTC 4^b. stupňa

a: Stupne dávkovania TMZ sú uvedené v Tabuľke 2.
b: TMZ sa má prerušiť ak:
• pri stupni dávkovania -1 (100 mg/m²) stále pretrváva neakceptovateľná toxicita,
• sa po znížení dávky objaví rovnaká nehematologická toxicita 3. stupňa (okrem alopécie, nevoľnosti a vracania).
Dospelí a pediatrickí pacienti vo veku 3 rokov alebo starší s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

Liečebný cyklus trvá 28 dní. Pacientom, ktorí predtým neboli liečení chemoterapiou, sa TMZ podáva perorálne v dávke 200 mg/m² raz denne počas prvých 5 dní, po ktorých nasleduje prerušenie liečby na 23 dní (spolu 28 dní). U pacientov, ktorí sa predtým liečili chemoterapiou, je úvodná dávka 150 mg/m² raz denne, ktorá sa v druhom cykle zvýši na 200 mg/m² raz denne počas 5 dní, ak sa neobjaví hematologická toxicita (pozri časť 4.4).

Špeciálne populácie

Pediatrickí pacienti

U trojročných alebo starších pacientov sa TMZ používa iba pri rekurentnom alebo progredujúcom malígnom glióme. S používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky nie sú klinické skúsenosti. Skúsenosti u starších detí sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.4 a 5.1).

Pacienti s poškodením funkcie pečene alebo obličiek

Farmakokinetika TMZ bola u pacientov s normálnou funkciou pečene a u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene porovnateľná. Nie sú dostupné údaje o podávaní TMZ pacientom so závažným poškodením funkcie pečene (trieda C podľa Childovej klasifikácie) alebo s poškodením funkcie obličiek. Vzhľadom na farmakokinetické vlastnosti TMZ nie je pravdepodobné, že by sa u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene alebo akýmkoľvek stupňom poškodenia funkcie obličiek vyžadovali redukcie dávky. Ak sa však TMZ podáva týmto pacientom, má sa im venovať zvýšená pozornosť.

Starší pacienti

Na základe farmakokinetickej analýzy v populácii pacientov vo veku 19 – 78 rokov, klírens TMZ nie je ovplyvnený vekom. U starších pacientov (> 70 rokov) sa však zdá, že majú zvýšené riziko neutropénie a trombocytopénie (pozri časť 4.4).

Spôsob podávania

TEMOSTAD sa má podávať nalačno.
Kapsuly sa majú prehltnúť celé a zapiť pohárom vody. Nesmú sa otvárať alebo hrýzť (žuť).
Keď sa po podaní dávky objaví vracanie, v ten istý deň už druhú dávku nepodávajte.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
Precitlivenosť na dakarbazín (DTIC).
Závažná myelosupresia (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pneumóniavyvolaná Pneumocystis carinii

Ukázalo sa, že pacienti, ktorí v pilotnej štúdii dostávali súbežne TMZ a RT počas predĺženého 42-dňového dávkovania, boli zvlášť ohrození vývojom pneumónie vyvolanej Pneumocystis carinii (Pneumocystis carinii pneumonia - PCP). Z tohto dôvodu sa u všetkých pacientov, ktorí dostávajú súbežne TMZ a RT počas 42-dňovej schémy (s maximom 49 dní), vyžaduje profylaxia proti PCP, a to bez ohľadu na počet lymfocytov. Ak sa objaví lymfopénia, pacienti pokračujú v profylaxii až do úpravy lymfopénie na stupeň ≤ 1.

Pri podávaní TMZ počas dlhšej dávkovacej schémy môže byť výskyt PCP vyšší. Avšak, všetci pacienti, ktorí dostávajú TMZ, najmä pacienti, ktorí dostávajú steroidy, musia byť starostlivo sledovaní, či sa u nich nevyvinie PCP, bez ohľadu na schému.

Malignity

Veľmi zriedkavo sa hlásili aj prípady myelodysplastického syndrómu a sekundárnych malignít vrátane myeloidnej leukémie (pozri časť 4.8).

Antiemetická liečba

S užívaním TMZ sa veľmi často spájajú nevoľnosť a vracanie.
Antiemetickú liečbu možno podávať pred alebo následne po podaní TMZ.

Dospelí pacienti s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom

Antiemetická profylaxia sa odporúča pred úvodnou dávkou súbežnej fázy a dôrazne sa odporúča počas fázy monoterapie.

Pacienti s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom

U pacientov, ktorí v predchádzajúcich liečebných cykloch trpeli závažným vracaním (3. alebo 4. stupňa), sa môže vyžadovať antiemetická liečba.

Laboratórne parametre

Pred zahájením liečby je potrebné, aby laboratórne parametre dosahovali nasledovné hodnoty: ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytov ≥ 100 x 10⁹/l. 22. deň liečby (21 dní po prvej dávke) alebo v priebehu 48 hodín od tohto dňa a potom raz týždenne sa má vyšetriť úplný krvný obraz, až pokým ANC > 1,5 x 10⁹/l a počet trombocytov > 100 x 10⁹/l. Ak v priebehu ktoréhokoľvek cyklu poklesne ANC na < 1,0 x 10⁹/l alebo je počet trombocytov < 50 x 10⁹/l, dávka sa má v nasledujúcom cykle redukovať o jeden stupeň (pozri časť 4.2). Stupne dávkovania sú 100 mg/m², 150 mg/m²a 200 mg/m².
Najnižšia odporúčaná dávka je 100 mg/m².

Použitie v pediatrii

Nie sú nijaké klinické skúsenosti s používaním TMZ u detí mladších ako 3 roky. Skúsenosti so staršími deťmi a dospievajúcimi sú veľmi obmedzené (pozri časti 4.2 a 5.1).

Starší pacienti (> 70 rokov)

Zdá sa, že starší pacienti sú oproti mladším pacientom vo vyššej miere ohrození neutropéniou a trombocytopéniou. Preto sa má starším pacientom pri podaní TMZ venovať zvláštna starostlivosť.

Pacienti mužského pohlavia

Mužov, ktorí sa majú liečiť TMZ treba poučiť, aby nesplodili dieťa až 6 mesiacov po užití poslednej dávky a aby sa ešte pred liečbou poradili o možnosti konzervácie spermy zmrazením (pozri časť 4.6).

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózovo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
TEMOSTAD 20 mg:
Pomocná látka oranžová žlť FCF (E110) obsiahnutá v kapsulách môže vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

V samostatnej I. fáze štúdie, podávanie TMZ s ranitidínom neovplyvnilo množstvo absorbovaného temozolomidu alebo expozíciu jeho aktívneho metabolitu monometyl-triazenoimidazol-karboxamidu (MTIC).

Podávanie TMZ s jedlom malo za následok pokles Cmax o 33 % a pokles plochy pod krivkou (AUC)
o 9 %.
Keďže nie je možné vylúčiť, že zmeny Cmax sú klinicky signifikantné, TEMOSTAD sa nemá podávať s jedlom.

Na základe analýzy populačnej farmakokinetiky pozorovanej v skúšaniach II. fázy, súbežné podávanie dexametazónu, prochlórperazínu, fenytoínu, karbamazepínu, ondasetrónu, antagonistov H2 receptorov alebo fenobarbitalu nemení klírens TMZ. Súbežné podávanie s kyselinou valproovou bolo spojené s malým, ale štatisticky významným, poklesom klírensu TMZ.

Neboli vykonané štúdie, ktoré by zisťovali účinok TMZ na metabolizmus alebo elimináciu iných liekov. Keďže sa však TMZ nepodlieha metabolizmu v pečeni a vykazuje nízku väzbu na bielkoviny, je jeho vplyv na farmakokinetiku iných liekov nepravdepodobný (pozri časť 5.2).

Použitie TMZ v kombinácii s ďalšími myelosupresívnymi látkami môže zvýšiť pravdepodobnosť myelosupresie.

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícií žiadne údaje o použití u gravidných žien. V predklinických štúdiách sa potkanoch a králikoch, ktorí dostávali 150 mg/m² TMZ bola dokázaná teratogenita a/alebo fetálna toxicita (pozri časť 5.3). TEMOSTAD sa nemá podávať gravidným ženám. Ak musíte zvažovať
použitie v gravidite, oboznámte pacientku o možnom riziku pre plod. Ženám v plodnom veku sa má odporučiť, aby počas užívania TMZ zabránili otehotneniu účinnou antikoncepciou.

Laktácia

Nie je známe, či sa TMZ vylučuje do materského mlieka u ľudí; preto sa má dojčenie počas liečby TMZ prerušiť.

Plodnosť u mužov

TMZ môže mať genotoxické účinky. Preto treba mužov, ktorí sa ním liečia upozorniť, aby počas 6 mesiacov po prijatí poslednej dávky nesplodili dieťa a tiež ich treba informovať o možnosti konzervácie spermy zmrazením, pretože existuje možnosť ireverzibilnej neplodnosti spôsobenej liečbou TMZ.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje môže byť pre únavu a ospalosť u pacientov, ktorí sa liečia TMZ oslabená.

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti z klinického skúšania

U pacientov liečených TMZ, či už použitím v kombinácii s RT alebo ako monoterapia s následnou RT pri novodiagnostikovanom multiformnom gliobastóme, alebo ako monoterapii u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim gliómom boli veľmi často hlásené podobné nežiaduce reakcie: nauzea, vracanie, zápcha, nechutenstvo, bolesť hlavy a únava. Kŕče boli veľmi často hlásené u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom, ktorí sa liečili monoterapiou a vyrážka bola veľmi často hlásená u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom, ktorí sa liečili TMZ súbežne s RT aj pri monoterapii a často u pacientov s rekurentným gliómom. Väčšina hematologických nežiaducich reakcií bola hlásená často alebo veľmi často v oboch indikáciách (tabuľky 4 a 5); frekvencia laboratórnych nálezov 3. – 4. stupňa je uvedená po každej tabuľke.

Nežiaduce účinky sú v tabuľkách uvedené v rámci tried orgánových systémov a frekvencie. Skupiny frekvencií sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Tabuľka 4 uvádza nežiaduce udalosti vyskytujúce sa pri liečbe u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom počas súbežnej fázy liečby a fázy monoterapie.

Tabuľka 4. Nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytujú počas súbežnej liečby a monoterapie u pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom
Trieda orgánového systému	TMZ + súbežná RT n = 288*	monoterapia TMZ n = 224
Infekcie a nákazy
Časté:	infekcia, herpes simplex, infekcia rany, faryngitída, orálna kandidóza	infekcia, orálna kandidóza
Menej časté:		herpes simplex, herpes zoster, symptómy podobné chrípke
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté:	neutropénia, trombocytopénia, lymfopénia, leukopénia	febrilná neutropénia, trombocytopénia, anémia, leukopénia
Menej časté:	febrilná neutropénia, anémia	lymfopénia, petechie
Poruchy endokrinného systému
Menej časté:	Cushingoidný stav	Cushingoidný stav
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	anorexia	anorexia
Časté	hyperglykémia, pokles hmotnosti	pokles hmotnosti
Menej časté:	hypokaliémia, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie hmotnosti	hyperglykémia, zvýšenie hmotnosti
Psychické poruchy
Časté:	úzkosť, emočná labilita, insomnia	úzkosť, depresia, emočná labilita, insomnia
Menej časté:	agitácia, apatia, porucha správania, depresia, halucinácie	halucinácie, strata pamäti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	bolesť hlavy	kŕče, bolesť hlavy
Časté:	kŕče, znížené vedomie, somnolencia, afázia, porucha rovnováhy, závrat, zmätenosť, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, neuropatia, parestézia, porucha reči, tras	hemiparéza, afázia, porucha rovnováhy, somnolencia, zmätenosť, závrat, zhoršená pamäť, zhoršená koncentrácia, dysfázia, neurologická porucha (NOS), neuropatia, periférna neuropatia, parestézia, porucha reči, tras
Menej časté:	status epilepticus, extrapyramidálna porucha, hemiparéza, ataxia, kognitívna porucha, dysfázia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, hypoestézia, neurologická porucha (NOS), periférna neuropatia	hemiplégia, ataxia, nezvyčajná koordinácia, nezvyčajná chôdza, hyperestézia, senzorická porucha
Poruchy oka
Časté:	rozmazané videnie	výpadok v zornom poli, rozmazané videnie, diplopia
Menej časté:	hemianopia, znížená zraková ostrosť, porucha zraku, výpadok v zornom poli, bolesť oka	znížená zraková ostrosť, bolesť oka, suché oči
Poruchy ucha a labyrintu
Časté:	porucha sluchu	porucha sluchu, tinitus
Menej časté:	otitis media, tinitus, zvýšená citlivosť sluchu, bolesť ucha	hluchota, vertigo, bolesť ucha
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté:	palpitácie
Poruchy ciev
Časté:	krvácanie, edém, edém nohy	krvácanie, hlboká žilová trombóza, edém nohy
Menej časté:	mozgové krvácanie, hypertenzia	pľúcna embólia, edém, periférny edém
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	dyspnoe, kašeľ	dyspnoe, kašeľ
Menej časté:	pneumónia, infekcia horných dýchacích ciest, nosová kongescia	pneumónia, sínusitída, infekcia horných dýchacích ciest, bronchitída
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	zápcha, nevoľnosť, vracanie	zápcha, nevoľnosť, vracanie
Časté:	stomatitída, hnačka, bolesť brucha, dyspepsia, dysfágia	stomatitída, hnačka, dyspepsia, dysfágia, sucho v ústach
Menej časté:		abdominálna distenzia, inkontinencia stolice, gastrointestinálna porucha (NOS), gastroenteritída, hemoroidy
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté:	kožná vyrážka, alopécia	kožná vyrážka, alopécia
Časté:	dermatitída, suchá koža, erytém, pruritus	suchá koža, pruritus
Menej časté:	exfoliácia kože, fotosenzitívna reakcia, nezvyčajná pigmentácia	erytém, nezvyčajná pigmentácia, zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté:	svalová slabosť, artralgia	svalová slabosť, artralgia, muskuloskeletálna bolesť, myalgia
Menej časté:	myopatia, bolesť chrbta, muskuloskeletálna bolesť, myalgia	myopatia, bolesť chrbta
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté:	zvýšené močenie, inkontinencia moču	inkontinencia moču
Menej časté		dyzúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté:	impotencia	krvácanie z pošvy, menorágia, amenorea, vaginitída, bolesť prsníka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	únava	únava
Časté:	alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, opuch tváre, bolesť, porucha chuti	alergická reakcia, horúčka, radiačné poškodenie, bolesť, porucha chuti
Menej časté:	asténia, sčervenenie, návaly tepla, zhoršenie stavu, zimnica, zmena farby jazyka, porucha čuchu, smäd	asténie, opuch tváre, bolesť, zhoršenie stavu, zimnica, porucha zubov, porucha chuti
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté:	zvýšenie ALT	zvýšenie ALT
Menej časté:	Zvýšenie pečeňových enzýmov, zvýšenie gamma GT, zvýšenie AST

*Pacient randomizovaný do ramena so samotnou RT, dostával TMZ + RT.

Laboratórne výsledky

Pozorovala sa myelosupresia (neutropénia a trombocytopénia), známa ako dávku limitujúca toxicita pre väčšinu cytotoxických látok, vrátane TMZ. Keď sa skombinovali laboratórne abnormality a nežiaduce udalosti z oboch fáz liečby, súbežnej aj monoterapie, pozorovali sa abnormality neutrofilov 3. alebo 4. stupňa, vrátane neutropenických udalostí, u 8 % pacientov. Abnormality trombocytov 3. alebo 4.stupňa, vrátane trombocytopenických udalostí, sa pozorovali u 14 % pacientov, ktorí dostávali TMZ.

Rekurentný alebo pogredujúci malígny glióm

V klinických skúšaniach boli najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky súvisiace s liečbou gastrointestinálne poruchy, konkrétne nevoľnosť (43 %) a vracanie (36 %). Tieto reakcie dosahovali zvyčajne 1. alebo 2. stupeň (0 – 5 epizód vracania za 24 hodín) a buď spontánne ustúpili, alebo boli ľahko zvládnuté štandardnou antiemetickou liečbou. Incidencia závažnej nevoľnosti a vracania bola 4 %.

Nežiaduce účinky zaznamenané počas klinických skúšaní s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom a následne po uvedení TEMOSTADu na trh sú zhrnuté v Tabuľke 5.

Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie u pacientov s rekurentným alebo progredujúcim malígnym gliómom
Infekcie a nákazy
Zriedkavé	oportúnne infekcie vrátane PCP
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté:	neutropénia alebo lymfopénia (3. – 4. stupeň), trombocytopénia (3. – 4. stupeň)
Menej časté:	pancytopénia, anémia (3. – 4. stupeň), leukopénia
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté:	anorexia
Ćasté:	pokles hmotnosti
Poruchy nervového systému
Veľmi časté:	bolesť hlavy
Časté:	somnolencia, závrat, parestézia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté:	dyspnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté:	vracanie, nevoľnosť, zápcha
Časté:	hnačka, bolesť brucha, dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté:	kožná vyrážka, pruritus, alopécia
Veľmi zriedkavé:	multiformný erytém, erytrodermia, urtikária, exantém
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté:	únava
Časté:	horúčka, asténia, zimnica, malátnosť, bolesť, zmena chuti
Veľmi zriedkavé:	alergické reakcie vrátane anafylaxie, angioedém

Laboratórne výsledky

Trombocytopénia a neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytli u 19 %, resp. 17 % pacientov liečených na malígny glióm. Toto viedlo k hospitalizácii v 8 % a/alebo k prerušeniu liečby TMZ v 4 %. Myelosupresia bola predvídateľná (zvyčajne v priebehu niekoľko prvých cyklov, s najnižšími hodnotami medzi 21. a 28. dňom) a zotavenie nastalo rýchle, zvyčajne behom 1 – 2 týždňov. Výskyt kumulatívnej myelosupresie sa nepozoroval. Prítomnosť trombocytopénie môže zvýšiť riziko krvácania a prítomnosť neutropénie alebo leukopénie môže zvýšiť riziko infekcie.

Pohlavie

Podľa farmakokinetickej analýzy populácie klinického skúšania bola hodnota najnižšieho počtu (NADIR) neutrofilov dostupná u 101 žien a 169 mužov a hodnota najnižšieho počtu krvných doštičiek u 110 žien a 174 mužov. V prvom cykle liečby bol u žien v porovnaní s mužmi vyšší výskyt neutropénie 4. stupňa (ANC < 0,5 x 10⁹/l), 12 % vs. 5 %, a trombocytopénie 4. stupňa (< 20 x 10⁹/l), 9 % vs. 3 %. V súbore informácií od 400 jedincov s rekurentným gliómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia 4. stupňa u 8 % žien v porovnaní so 4 % mužov. V štúdii s 288 jedincami s novodiagnostikovaným multiformným gliobastómom sa v prvom cykle liečby objavila neutropénia
4. stupňa u 3 % žien v porovnaní s 0 % mužov a trombocytopénia 4. stupňa u 1 % žien v porovnaní s 0 % mužov.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Antineoplastické látky, a zvlášť alkylačné látky, sú spojené s potenciálnym rizikom myelodysplastického syndrómu (MDS) a sekundárnymi malignitami, vrátane leukémie. U pacientov, liečených režimami s TMZ, boli hlásené veľmi zriedkavé prípady MDS a sekundárnych malignít, vrátane myeloidnej leukémie. Veľmi zriedkavo bola hlásená predĺžená pancytopénia, ktorá môže vyústiť do aplastickej anémie. Veľmi zriedkavo boli hlásené prípady toxickej epidermálnej nekrolýzy a Stevens-Johnsonovho syndrómu. Veľmi zriedkavo sa hlásili prípady intersticiálnej pneumonitídy/pneumonitídy.

4.9 Predávkovanie

U pacientov sa klinicky hodnotili dávky 500, 750, 1 000 a 1 250 mg/m² (celková dávka na cyklus počas 5 dní). Toxicita limitujúca dávku bola hematologická a táto bola hlásená pri všetkých dávkach, ale predpokladá sa, že bude závažnejšia pri vyšších dávkach. Jeden pacient sa predávkoval užitím dávky 10 000 mg (celková dávka v jednom cykle počas 5 dní) a nežiaduce reakcie hlásené pri tomto predávkovaní boli pancytopénia, pyrexia, multiorgánové zlyhanie a smrť. Existujú záznamy o pacientoch, ktorí užívali odporúčanú dávku po dobu viac ako 5 dní liečby (až do 64 dní), pričom hlásené nežiaduce udalosti zahŕňali útlm kostnej drene s infekciou alebo bez nej, ktoré boli v niektorých prípadoch závažné a pretrvávali dlhšiu dobu a skončili sa smrťou. V prípade predávkovania je potrebné hematologické vyšetrenie. V prípade potreby sa majú vykonať podporné opatrenia.'

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné alkylačné látky, ATC kód: L01AX03

Temozolomid je triazén, ktorý pri fyziologickom pH podlieha rýchlej chemickej konverzii na aktívny monometyl-triazenoimidazol-karboxamid (MTIC). Predpokladá sa, že cytotoxicitu MTIC primárne spôsobuje alkylácia na pozícii O⁶ guanínu spolu s ďalšou alkyláciou na pozícii N⁷. Cytotoxické lézie, ktoré sa rozvinú následne, pravdepodobne zapríčiňuje aberantná oprava metylovaného aduktu.

Novodiagnostikovaný multiformný glioblastóm

Celkovo 573 pacientov bolo randomizovaných tak, aby dostávali buď TMZ + RT (n =287), alebo samotnú RT (n = 286). Pacienti v ramene TMZ + RT súbežne dostávali TMZ (75 mg/m²) jedenkrát denne, začínajúc v prvý deň RT až do posledného dňa RT, po dobu 42 dní (s maximom 49 dní). Potom nasledovala monoterapia TMZ (150 – 200 mg/m²) 1. – 5. deň počas každého 28-dňového cyklu počas 6 cyklov a začínalo sa s ňou 4 týždne po ukončení RT. Pacienti v kontrolnom ramene dostávali len RT. Počas RT a aj kombinovanej liečby TMZ sa vyžadovala profylaxia proti pneumónii spôsobenej Pneumocystis carinii (PCP).

TMZ sa podával ako záchranná terapia vo fáze sledovania 161 pacientom z 282 (57 %) z ramena so samotnou RT a 62 pacientom z 277 (22 %) z ramena TMZ + RT.

Pomer rizika (Hazard ratio - HR) celkového prežívania bol 1,59 (95 % CI pre HR = 1,33 – 1,91) s log-rank p < 0,0001 v prospech ramena s TMZ. Odhadovaná pravdepodobnosť prežívania 2 alebo viac rokov (26 % vs. 10 %) bola vyššia v ramene RT + TMZ. Súbežné pridanie TMZ k RT, s následnou monoterapiou TMZ, pri liečbe pacientov s novodiagnostikovaným multiformným glioblastómom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania (Overall Survival – OS) v porovnaní so samotnou RT (Obrázok 1).

Obrázok 1 Kaplan-Meierove krivky celkového prežívania (Intent to Treat population – populácia, v ktorej bola liečba zamýšľaná)

Výsledky zo skúšania neboli konzistentné v podskupine pacientov so slabým výkonnostným stavom (WHO PS = 2, n = 70), v ktorej bolo celkové prežívanie a čas do progresie podobné v oboch ramenách. Nezdá sa však, že by v tejto skupine pacientov boli prítomné neprijateľné riziká.

Rekurentný alebo progredujúci malígny glióm
Údaje o klinickej účinnosti u pacientov s multiformným glioblastómom (Karnofského skóre [Karnofsky perfomance status – KPS] ≥ 70), progredujúcom alebo recidivujúcom po chirurgickej terapii a RT, sú založené na dvoch klinických skúšaniach s perorálnym TMZ. Jedno bolo nekomparatívne skúšanie u 138 pacientov (predtým dostávalo chemoterapiu 29 %) a druhé bolo randomizované aktívne kontrolované skúšanie TMZ vs. prokarbazínu u celkovo 225 pacientov (pred liečbou dostávalo chemoterapiu na báze nitrózourey 67 % pacientov). Primárnym cieľom oboch skúšaní bolo stanoviť prežívanie bez progresie nádoru (progression free survival – PFS), definované MRI zobrazením alebo neurologickým zhoršením. V nekomparatívnom skúšaní bolo PFS v 6. mesiaci 19 %, medián prežívania bez progresie nádoru bol 2,1 mesiaca a medián celkového prežívania 5,4 mesiaca. Častosť objektívnej odpovede (Objective response rate – ORR), založená na MRI zobrazení, bola 8 %.

V randomizovanom aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní bolo 6-mesačné PFS signifikantne dlhšie u TMZ než u prokarbazínu (21 % oproti 8 %, chí-kvadrát p = 0,008) s mediánom PFS 2,89 mesiacov pre TMZ a 1,88 mesiacov pre prokarbazín (log rank p = 0,0063). Medián prežívania pre TMZ bol 7,34 mesiaca a pre prokarbazín 5,66 mesiacov (log rank p = 0,33). Po 6 mesiacoch bol podiel prežívajúcich pacientov signifikantne vyšší v TMZ ramene (60 %) oproti ramenu s prokarbazínom (44 %) (chí-kvadrát p = 0,019). U pacientov s predchádzajúcou chemoterapiou bol zaznamenaný prínos u tých, ktorých KPS bolo ≥ 80.

Údaje o čase do zhoršenia neurologického stavu boli v prospech TMZ oproti prokarbazínu, takisto ako údaje o čase do zhoršenia celkového stavu (pokles na KPS na < 70 alebo pokles o najmenej 30 bodov). Priemer časov do progresie nádoru podľa týchto cieľov boli u TMZ dlhšie v rozsahu 0,7 až 2,1 mesiaca než u prokarbazínu (log rank p = < 0,01 – 0,03).

Rekurentný anaplastický astrocytóm
V multicentrickom, prospektívnom klinickom skúšaní II. fázy, v ktorom sa vyhodnocovala bezpečnosť a účinnosť liečby perorálnym TMZ u pacientov s anaplastickým astrocytómom pri prvom relapse, bolo 6-mesačné PFS 46 %. Medián PFS bol 5,4 mesiaca. Medián celkového prežívania bol 14,6 mesiacov. V populácii pacientov, u ktorých bola liečba zamýšľaná (ITT) n = 162, bola, podľa zhodnotenia centrálnym recenzentom, častosť odpovede 35 % (13 dosiahlo kompletnú remisiu a 43 parciálnu). Stabilné ochorenie bolo hlásené u 43 pacientov. 6-mesačné prežívanie bez príhody bolo v ITT populácii 44 % s mediánom prežívania bez príhody 4,6 mesiacov, čo bolo podobné výsledkom prežívania bez progresie. Výsledky účinnosti boli podobné aj u populácie, ktorá bola vhodná na histológiu. Dosiahnutie rádiologicky objektívnej odpovede alebo udržania stavu bez progresie bolo silne viazané s udržanou alebo zlepšenou kvalitou života.

Pediatrickí pacienti
Perorálny TMZ sa študoval u pediatrických pacientov (vo veku 3 – 18 rokov) s rekurentným gliómom mozgového kmeňa alebo rekurentným astrocytómom vysokého stupňa v dávkovacom režime denne, počas 5 dní, každých 28 dní. Tolerancia na TMZ je podobná ako u dospelých.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

TMZ sa pri fyziologickom pH spontánne hydrolyzuje na primárne účinné zložky, 3-metyl-(triazén-1-yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC sa spontánne hydrolyzuje na 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC), známy medziprodukt pri biosyntéze purínu a nukleovej kyseliny, a na metylhydrazín, ktorý sa považuje za účinnú alkylačnú zložku. Predpokladá sa, že za cytotoxicitu MTIC je primárne zodpovedná alkylácia DNA, predovšetkým na pozíciách O⁶a N⁷guanínu. V závislosti od AUC TMZ je expozícia MTIC ~ 2,4 % a expozícia AIC ~ 23 %. In vivo bol t1/2 MTIC podobný t1/2 TMZ, a to 1,8 hod.

Absorpcia
Po perorálnom podaní dospelým pacientom sa TMZ rýchlo vstrebáva a maximálne koncentrácie sa dosahujú už za 20 minút po podaní (priemerný čas medzi 0,5 a 1,5 hodinou). Po perorálnom podaní TMZ označeného ¹⁴C, počas 7 dní po podaní bola priemerná exkrécia ¹⁴C stolicou 0,8 %, čo ukazuje na jeho úplnú absorpciu.

Distribúcia
TMZ vykazuje nízku väzbu na bielkoviny (10 % až 20 %), a preto sa neočakáva jeho interakcia s látkami, ktoré sa silne viažu na bielkoviny. PET štúdie u ľudí, ako aj predklinické údaje ukazujú, že TMZ rýchlo prechádza hematoencefalickou bariérou a je prítomný v mozgovomiechovom moku. Prienik do mozgovomiechového moku bol potvrdený u jedného pacienta; meraním AUC sa zistilo, že koncentrácia TMZ v mozgovomiechovom moku dosahuje približne 30 % hladín v plazme, čo zodpovedá údajom zisteným u zvierat

Eliminácia
Polčas (t1/2) v plazme je približne 1,8 hodín. Hlavnou cestou vylučovania ¹⁴C sú obličky. Po perorálnom podaní sa močom vylúči približne 5 % až 10 % dávky v nezmenenej forme v priebehu 24 hodín a zvyšok sa vylúči ako kyselina temozolomidová, 5-aminoimidazol-4-karboxamid (AIC) alebo neidentifikovateľné polárne metabolity.

Plazmatické koncentrácie stúpajú v závislosti od podanej dávky. Plazmatický klírens, distribučný objem a polčas sú nezávislé od podanej dávky.

Špeciálne populácie

Analýza populačnej farmakokinetiky TMZ ukázala, že plazmatický klírens TMZ bol nezávislý od veku pacienta, renálnych funkcií alebo od fajčenia. V inej farmakokinetickej štúdii boli plazmatické farmakokinetické profily u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene podobné plazmatickým farmakokinetickým profilom pozorovaným u pacientov s normálnou funkciou pečene.

Detskí pacienti mali vyššiu AUC ako dospelí pacienti; avšak maximálna tolerovaná dávka (MTD) bola 1 000 mg/m²/cyklus u detí aj u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Boli vykonané jednocyklové (5-dní podávanie, 23 dní bez liečby), 3- a 6-cyklové štúdie toxicity na potkanoch a psoch. Toxicita sa primárne prejavila na kostnej dreni, lymforetikulárnom systéme, semenníkoch a gastrointestinálnom trakte. Vo vyšších dávkach, ktoré boli letálne pre 60 % až 100 % testovaných potkanov a psov, objavila sa degenerácia sietnice. Väčšina toxických zmien sa ukázala byť reverzibilná, výnimkou boli nežiaduce udalosti na mužský reprodukčný systém a degenerácia sietnice. Keďže sa však dávky, ktoré zapríčinili degeneráciu sietnice, pohybovali v rozmedzí letálnych dávok a porovnateľný účinok nebol pozorovaný v klinických štúdiách, tento nález sa nepokladá za klinicky významný.

TMZ je embryotoxická, teratogénna a genotoxická alkylačná látka. TMZ je toxickejší pre potkany a psov ako pre ľudí a klinická dávka sa približuje minimálnej letálnej dávke u potkanov a u psov. Na dávke závislé redukcie leukocytov a trombocytov sa javia ako senzitívne indikátory toxicity. V 6-cyklovej štúdii na potkanoch sa zaznamenali rôzne nádory, vrátane mamárnych karcinómov, keratoakantómov kože a bazocelulárnych adenómov, zatiaľ čo v štúdiách na psoch sa nádory alebo predneoplastické zmeny nezistili. Potkany sa javia byť zvlášť citlivé na onkogénne účinky TMZ, pričom prvé nádory sa zjavujú v priebehu 3 mesiacov od začiatku podávania. Táto doba latencie je veľmi krátka aj pre alkylačnú látku.

Testy chromozómových aberácií Ames/salmonely a ľudských lymfocytov z periférnej krvi (Human Peripheral Blood Lymphocyte - HPBL) ukázali pozitívnu mutagénnnu odpoveď.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

TEMOSTAD 5 mg:

Obsah kapsuly:
bezvodá laktóza
sodná soľ karboxymetylškrobu typu A
koloidný oxid kremičitý
kyselina vínna
kyselina stearová

Obal kapsuly: