TAPESTAD RETARD 25 MG tbl plg 40x1x25 mg (blis.Al/PVC/PE/PVDC-perfor.-jednotliv.dáv.)

U konče ni e  liečby
Po náhlom ukončení liečby tapentadolom sa môžu objaviť príznaky z vysadenia (pozri časť 4.8). U pacientov, u ktorých sa nevyžaduje ďalšia liečba tapentadolom, sa odporúča postupne znižovať dávku, aby sa predišlo výskytu príznakov z vysadenia.

 Osobit né s kupiny  pac i ent ov


Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa nevyžaduje úprava dávkovania (pozri časť 5.2). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa účinnosť tapentadolu v tabletách s predĺženým uvoľňovaním v kontrolovaných klinických štúdiách neskúmala, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa úprava dávkovania nevyžaduje (pozri časť 5.2). Tapestad retard sa má používať s opatrnosťou u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Liečba týchto pacientov sa má začať s najnižšou dostupnou dávkou, t.j. s Tapestadom retard 25 mg alebo Tapestadom retard 50 mg a nemá sa podávať častejšie než jedenkrát za 24 hodín. Na začiatku liečby sa neodporúča denná dávka vyššia ako jedna 50 mg tableta tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním. Pri ďalšej liečbe sa má prihliadať na udržanie analgetického účinku pri prijateľnej znášanlivosti (pozri časti 4.4 a 5.2).
Tapentadol tablety s predĺženým uvoľňovaním sa neštudovali u pacientov s ťažkou poruchou funkcie
pečene, a preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časť 4.4 a 5.2).

Starší pacienti (˃65 rokov)
Vo všeobecnosti sa u starších pacientov nevyžaduje úprava dávkovania. U starších pacientov je však vyššia pravdepodobnosť zníženia renálnych a hepatálnych funkcií, a preto sa odporúča venovať pozornosť výberu dávky (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Tapestadu retard u detí a dospievajúcich mladších ako 18 rokov nie je
stanovená. Použitie Tapestadu retard sa preto v tejto populácii neodporúča.

 Spôsob podávani a
Tapestad retard je na perorálne použitie.
Tablety s predĺženým uvoľňovaním sa kvôli zabezpečeniu mechanizmu predĺženého uvoľňovania nesmú drviť ani žuvať. Tapestad retard sa má zapiť dostatočným množstvom tekutiny.
Tapestad retard sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Obal (matrix) tablety sa nedá úplne stráviť, a preto sa môže vylučovať a byť viditeľný v stolici
pacienta. Tento nález však nemá žiadny klinický význam, pretože liečivo sa už z tablety absorbovalo.

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
· Situácie, keď sú kontraindikované liečivá s agonistickou aktivitou na μ-opioidných receptoroch,
t.j. u pacientov so signifikantnou respiračnou depresiou (pri nemonitorovaných lôžkach alebo pri absencii resuscitačného vybavenia) a u pacientov s akútnou alebo ťažkou bronchiálnou astmou alebo hyperkapniou.
· Každý pacient, ktorý má alebo je u neho podozrenie na paralytický ileus.
· Pacienti s akútnou intoxikáciou alkoholom, hypnotikami, centrálne pôsobiacimi analgetikami alebo psychotropnými liekmi (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Tolerancia a porucha z užívania opioidov ( zneužívanie a závislosť)
Pri opakovanom podávaní opioidov sa môže vyvinúť tolerancia, fyzická a psychická závislosť a porucha z užívania opioidov (OUD, Opioid Use Dosorder). Zneužitie alebo úmyselné zneužitie opioidov môže mať za následok predávkovanie a/alebo smrť. Riziko vzniku OUD je zvýšené u pacientov s osobnou alebo rodinnou anamnézou (rodičia alebo súrodenci) s poruchami užívania návykových látok (vrátane porúch spojených s užívaním alkoholu), u súčasných používateľov tabakových výrobkov alebo u pacientov s osobnou anamnézou iných porúch duševného zdravia (napr. veľká depresia, úzkosť a poruchy osobnosti).
U pacientov sa bude vyžadovať sledovanie prejavov správania pri hľadaní lieku (napr. príliš skoré
požiadavky na doplnenie). To zahŕňa prehľad súbežne podávaných opioidov a psychoaktívnych liekov (ako sú benzodiazepíny). U pacientov s príznakmi a príznakmi OUD sa má zvážiť konzultácia so špecialistom v oblasti závislostí.



Riziko súbežného používania sedatív ako sú benzodiazepíny alebo príbuzné látky
Súbežné používanie Tapestadu retard a sedatív, ako sú benzodiazepíny alebo príbuzné látky, môže viesť k sedácii, respiračnej depresii, kóme a smrti. Vzhľadom na tieto riziká má byť predpisovanie súbežne so sedatívami vyhradené pre pacientov, u ktorých nie je možné použiť iné možnosti liečby. V prípade, že sa prijme rozhodnutie predpísať Tapestad retard súbežne so sedatívami, je potrebné zvážiť zníženie dávky jedného alebo oboch liekov a dĺžka súbežnej liečby má byť čo najkratšia.

U pacientov je potrebné dôsledne sledovať výskyt prejavov a príznakov respiračnej depresie
a sedácie. V tejto súvislosti sa dôrazne odporúča informovať pacientov a ich opatrovateľov
o tom, aby na tieto príznaky pamätali (pozri časť 4.5).

Respiračná depresia
Pri vysokých dávkach alebo u pacientov citlivých na agonistov μ-opioidných receptorov môže Tapestad retard vyvolať od dávky závislú respiračnú depresiu. Preto sa má Tapestad retard podávať s obozretnosťou u pacientov s poškodenými respiračnými funkciami. U týchto pacientov sa má zvážiť použitie alternatívnych analgetík nepôsobiacich ako agonisty μ-opioidných receptorov a Tapestad retard sa u týchto pacientov má použiť len pod starostlivým lekárskym dohľadom a v najnižšej účinnej dávke. Ak dôjde k respiračnej depresii, lieči sa ako každá iná agonistami μ-opioidných receptorov indukovaná respiračná depresia (pozri časť 4.9).

Poranenie hlavy a zvýšený intrakraniálny tlak
Tapestad retard sa nemá používať u pacientov, ktorí môžu byť obzvlášť citliví na intrakraniálne účinky zadržiavania oxidu uhličitého, ako sú pacienti s potvrdeným zvýšeným intrakraniálnym tlakom, poruchami vedomia alebo v kóme. Analgetiká s agonistickým pôsobením na μ-opioidné
receptory môžu maskovať klinický priebeh úrazu hlavy. Tapestad retard sa má používať s opatrnosťou
u pacientov s poraneniami hlavy a nádormi mozgu.

Záchvaty
Tapentadol tablety s predĺženým uvoľňovaním sa nehodnotili systematicky u pacientov so záchvatovým ochorením, pretože títo pacienti boli z klinických skúšaní vylúčení. Rovnako ako ostatné agonisty μ-opioidných receptorov, aj Tapestad retard sa má predpisovať s opatrnosťou u pacientov so záchvatovým ochorením v anamnéze alebo pri akomkoľvek stave, ktorý zvyšuje riziko vzniku záchvatov u pacienta. Okrem toho tapentadol môže zvýšiť riziko záchvatu u pacientov užívajúcich iné lieky, ktoré znižujú prahovú hodnotu vzniku záchvatov (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa účinnosť tapentadol tabliet s predĺženým uvoľňovaním klinicky nehodnotila, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.2 a
5.2).

Porucha funkcie pečene
Pacienti s miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene vykazovali 2-krát, resp. 4,5-krát vyššiu systémovú expozíciu v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Tapestad retard sa má obozretne používať u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2), najmä na začiatku liečby.
Tapentadol tablety s predĺženým uvoľňovaním sa neštudovali u pacientov s ťažkou poruchou funkcie
pečene, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Použitie pri ochoreniach pankreasu/biliárneho traktu
Liečivá pôsobiace ako agonisty μ-opioidných receptorov môžu vyvolať spazmus Oddiho sfinkteru. U pacientov s ochorením biliárneho traktu vrátane akútnej pankreatitídy sa má Tapestad retard používať s opatrnosťou.

Poruchy dýchania súvisiace so spánkom
Opioidy môžu spôsobiť poruchy dýchania súvisiace so spánkom vrátane centrálneho spánkového apnoe (CSA) a hypoxémie súvisiacej so spánkom. Užívanie opioidov zvyšuje riziko CSA v závislosti od dávky. U pacientov s CSA zvážte zníženie celkovej dávky opioidov.

Zmiešané agonisty/antagonisty opioidných receptorov
Pri kombinovanom podávaní Tapestadu retard so zmiešanými agonistami/antagonistami opioidných receptorov (ako je pentazocín, nalbufín) alebo parciálnymi agonistami opioidných μ –receptorov (ako je buprenorfín) je potrebné postupovať opatrne. Pacienti, ktorým sa dlhodobo podáva buprenorfín na liečbu závislosti od opioidov, majú byť v prípade, ak je u nich nutné z dôvodu liečby akútnej bolesti začať podávanie úplných agonistov μ – receptorov (ako je tapentadol), prestavení na alternatívnu liečbu (napr. s dočasným vysadením buprenorfínu). Hlásilo sa, že pri súčasnom podávaní s buprenorfínom je potrebné podávať vyššie dávky úplných agonistov μ –receptorov, a za týchto okolností je potrebné starostlivé sledovanie výskytu nežiaducich udalostí, ako je útlm dýchania.

4.5 Liekové a iné interakcie

Centrálne pôsobiace lieky/látky tlmiace centrálny nervový systém (CNS), vrátane alkoholu a omamných látok tlmiacich CNS
Súbežné používanie Tapestadu retard so sedatívnymi liekmi, ako sú benzodiazepíny alebo iné liečivá
s tlmivým účinkom na dýchanie alebo CNS (iné opioidy, antitusiká alebo substitučné liečby, barbituráty, antipsychotiká, H1-antihistaminiká, alkohol) zvyšuje riziko sedácie, respiračnej depresie,
kómy a smrti z dôvodu aditívneho tlmivého účinku na CNS. Preto v prípade, že sa uvažuje o liečbe
kombináciou Tapestadu retard s liečivom s tlmivým účinkom na dýchanie alebo CNS, je potrebné zvážiť zníženie dávky jedného alebo obidvoch liekov a dĺžka súbežného používania má byť obmedzená (pozri časť 4.4). Súbežné užívanie opioidov a gabapentinoidov (gabapentínu a pregabalínu) zvyšuje riziko predávkovania opioidmi, útlmu dýchania a smrti.

Zmiešané agonisty/antagonisty opioidných receptorov
Pri kombinovanom podávaní Tapestadu retard so zmiešanými agonistami/antagonistami opioidných μ-
receptorov (ako je pentazocín, nalbufín) alebo parciálnymi agonistami opioidných μ-receptorov (ako
je buprenorfín) je potrebné postupovať opatrne (pozri tiež časť 4.4).

Tapestad retard môže vyvolať kŕče a zvýšiť riziko vzniku kŕčov vyvolaných selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI), inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI),

tricyklickými antidepresívami, antipsychotikami a inými liekmi, ktoré znižujú prahovú hodnotu vzniku záchvatov.

Bol hlásený výskyt sérotonínového syndrómu v časovej súvislosti s terapeutickým použitím tapentadolu v kombinácii so sérotonínergnými liekmi, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI) a tricyklické antidepresíva.
Výskyt sérotonínového syndrómu je pravdepodobný, ak sa pozoruje jeden z nasledovných príznakov:

• Spontánny klonický kŕč
• Indukovateľný alebo očný klonický kŕč s agitáciou alebo diaforézou
• Tras a hyperreflexia
• Hypertónia a telesná teplota > 38 °C a indukovateľný očný klonický kŕč.

Vysadenie sérotonínergných liekov zvyčajne prináša rýchle zlepšenie. Liečba závisí od charakteru a závažnosti symptómov.

Tapentadol sa z organizmu vylučuje predovšetkým konjugáciou s kyselinou glukurónovou pomocou uridíndifosfáttransferázy (UGT), najmä jej izoforiem UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Súbežné podávanie so silným inhibítormi týchto izoenzýmov (napr. ketokonazol, flukonazol, kyselina meklofenamová) môže preto viesť k zvýšenej systémovej expozícii tapentadolu (pozri časť 5.2).

U pacientov liečených tapentadolom je potrebná zvýšená opatrnosť pri začatí alebo ukončení súbežne podávaných liekov so silným indukčným enzymatickým účinkom (napr. rifampicín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum), pretože to môže viesť k zníženiu účinnosti alebo k zvýšenému riziku nežiaducich účinkov.

Liečba Tapestadom retard sa neodporúča u pacientov, ktorí užívajú alebo počas posledných 14 dní užívali inhibítory monoaminooxidázy (IMAO) kvôli potenciálnym aditívnym účinkom na koncentrácie synaptického noradrenalínu, čo môže viesť k nežiaducim kardiovaskulárnym príhodám, ako je hypertenzná kríza.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
O použití u gravidných žien je dostupné len veľmi obmedzené množstvo údajov.
Štúdie na zvieratách nepreukázali teratogénne účinky. Pri dávkach vedúcich k nadmernej farmakologickej aktivite sa však pozoroval oneskorený vývoj a embryotoxicita (účinky na opioidné μ
–receptory v CNS v dôsledku podania vyšších než terapeutických dávok). Pri koncentráciách zatiaľ
nevyvolávajúcich nežiaduce účinky u matky sa však už zistili účinky na postnatálny vývoj (pozri časť
5.3).

Tapestad retard sa má v gravidite používať len v prípade, ak potenciálny prínos prevyšuje nad potenciálnym rizikom pre plod. Dlhodobé používanie opioidov u matky počas gravidity súbežne vystavuje účinku aj plod. U novorodenca sa môže následne objaviť novorodenecký syndróm z vysadenia (neonatal withdrawal syndrome, NOWS). Novorodenecký syndróm z vysadenia opioidov môže byť život ohrozujúci, ak sa nerozpozná a nelieči. Pre novorodenca má byť ľahko dostupné antidotum.

Prvá doba pôrodná a pôrod
Účinok tapentadolu na priebeh pôrodu u ľudí nie je známy. Použitie Tapestadu retard u žien v čase pôrodu alebo tesne pred ním sa neodporúča. U novorodencov, ktorých matky užívali tapentadol, sa má sledovať prípadný útlm dýchania spôsobený agonistickou aktivitou tapentadolu na μ-opioidných

receptoroch. Kvôli agonistickej aktivite tapentadolu na μ-opioidných receptoroch sa majú novorodenci, ktorých matky užívali tapentadol, sledovať na útlm dýchania.

Dojčenie
Nie sú dostupné žiadne informácie o tom, či sa tapentadol vylučuje do materského mlieka u ľudí. Závery štúdie s potkaními mláďatami kŕmenými samicami po podaní tapentadolu poukazujú na vylučovanie tapentadolu do mlieka (pozri časť 5.3). Nie je preto možné vylúčiť riziko pre dojčatá. Tapestad retard sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinkoch Tapestadu retard na fertilitu u ľudí. V štúdii fertility a skorého embryonálneho vývoja sa pozorovali žiadne účinky na reprodukčné parametre u samcov alebo samíc potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tapestad retard môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje, pretože môže nepriaznivo ovplyvňovať funkcie centrálneho nervového systému (pozri časť 4.8). To sa má očakávať najmä na začiatku liečby, pri akejkoľvek zmene dávkovania, a tiež v kombinácii s alkoholom alebo trankvilizérmi (pozri časť 4.4). Pacienti majú byť upozornení, či môžu viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

V placebom kontrolovaných skúšaniach s tapentadolom sa u pacientov vyskytovali nežiaduce účinky prevažne miernej až strednej závažnosti. Najčastejšie nežiaduce účinky postihovali gastrointestinálny a centrálny nervový systém (nauzea, závrat, zápcha, bolesť hlavy a somnolencia).

V nižšie uvedenej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa zistili v klinických skúšaniach s tapentadolom a zo skúseností po uvedení lieku na trh. Uvádzajú sa podľa druhu a frekvencie. Frekvencie výskytu sú definované ako veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³
1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

NEŽIADUCE LIEKOVE REAKCIE

V klinických skúšaniach s tapentadolom tabletami s predĺženým uvoľňovaním s expozíciou pacienta
až do 1 roka sa po náhlom ukončení liečby preukázal malý výskyt abstinenčných príznakov a pokiaľ
sa objavili, boli vo všeobecnosti klasifikované ako mierne. Napriek tomu majú byť lekári pozorní voči prejavom abstinenčných príznakov (pozri časť 4.2) a pri ich výskyte pacienta primerane liečiť.

Riziko samovražedných myšlienok a spáchaných samovrážd je vyššie u pacientov, ktorí majú chronickú bolesť. Okrem toho sa lieky s výrazným vplyvom na monoaminergný systém spájali so zvýšeným rizikom samovrážd u pacientov, ktorí mali depresie, najmä na začiatku liečby. Údaje o tapentadole z klinických skúšaní a z hlásení po uvedení lieku na trh neposkytujú dôkaz zvýšenia tohto rizika.

 Hl ás eni e  podozr ení  na  nežiaduc e  r ea kcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Skúsenosti s predávkovaním tapentadolom u ľudí sú veľmi obmedzené. Predklinické údaje naznačujú, že pri intoxikácii tapentadolom možno očakávať príznaky podobné tým, ktoré vyvolávajú ostatné centrálne pôsobiace analgetiká s agonistickým pôsobením na μ-opioidných receptoroch. V podstate tieto príznaky podľa klinického stavu zahŕňajú najmä miózu, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až kómu, kŕče a útlm až zastavenie dýchania.

Liečba
Liečba predávkovania sa má koncentrovať na liečbu príznakov μ-opioidného agonizmu. Pri podozrení'
na predávkovanie tapentadolom sa má zásadná pozornosť venovať udržaniu priechodnosti dýchacích
ciest a zavedeniu asistovanej alebo kontrolovanej ventilácie.
Čisté antagonisty opioidných receptorov, ako je naloxón, sú špecifickými antidotami pri útlme dýchania vyvolaného predávkovaním opioidmi. Respiračný útlm po predávkovaní môže trvať dlhšie
ako účinok antagonistov opioidných receptorov. Podávanie antagonistov opioidných receptorov po
predávkovaní opioidmi nenahrádza súvislé sledovanie priechodnosti dýchacích ciest, dýchania a obehu. Ak je odpoveď na antagonistu opioidných receptorov nedostatočná alebo je krátka, má sa podľa nariadení výrobcu lieku podať ďalšia dávka antagonistu (napr. naloxón).
Na elimináciu neabsorbovaného liečiva možno zvážiť gastrointestinálnu dekontamináciu.
O eliminácii neabsorbovaného liečiva z gastrointestinálneho traktu aktívnym uhlím alebo výplachom žalúdka možno uvažovať do 2 hodín od požitia. Pred pokusom o výplach žalúdka je potrebné venovať pozornosť zaisteniu priechodnosti dýchacích ciest.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, opioidy, iné opioidy, ATC kód: N02AX06.

Tapentadol je silné analgetikum s agonistickým pôsobením na μ-opioidné receptory a s inhibičnými účinkami na spätné vychytávanie noradrenalínu. Tapentadol pôsobí analgeticky priamo bez farmakologicky aktívneho metabolitu.

Tapentadol preukázal účinnosť v predklinických modeloch nociceptívnej, neuropatickej, viscerálnej a zápalovej bolesti. Účinnosť bola overená v klinických skúšaniach s tabletami tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním u pacientov so stavmi nemalígnej nociceptívnej a neuropatickej chronickej bolesti ako aj chronickej bolesti súvisiacej s tumormi. Štúdie bolesti spôsobenej osteoartrózou a chronickou bolesťou v dolnej časti chrbta preukázali podobnú analgetickú účinnosť tapentadolu ako porovnávacieho silného opioidu. V štúdii s pacientmi s bolestivou diabetickou periférnou neuropatiou sa tapentadol odlišoval od placeba použitého ako komparátor.

Účinky na kardiovaskulárny systém
Pri podrobnom skúšaní QT intervalu u ľudí sa nepreukázal žiadny účinok terapeutických a supraterapeutických dávok tapentadolu na QT interval. Podobne tapentadol nemal relevantný účinok na ostatné parametre EKG (srdcová frekvencia, PR interval, dĺžka QRS, tvar T-vlny alebo U-vlny).

Údaje po uvedení lieku na trh
Vykonali sa dve štúdie po uvedení lieku na trh zamerané na praktické používanie tapentadolu.

Účinnosť tapentadolu tabliet s predĺženým uvoľňovaním sa overovala v multicentrickom, randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní s paralelnými skupinami s pacientmi s neuropatickým komponentom bolesti chrbtice v lubmálnej (dolnej) časti (KF5503/58). Zmiernenia priemernej intenzity bolesti boli podobné v skupine liečenej tapentadolom a v skupine liečenej komparátorom, t.j. užívanie kombinácie tabliet tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním a tabliet

V otvorenom, multicentrickom, randomizovanom klinickom skúšaní s pacientmi s neuropatickým
komponentom ťažkej chronickej bolesti chrbtice v lubmálnej (dolnej) časti (KF5503/60) sa tablety tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním spájali so signifikantnými zmierneniami priemernej intenzity bolesti.

 Pedi at ri ck á  popul áci a
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom obsahujúcim tapentadol vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri silnej chronickej bolesti (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Priemerná biologická dostupnosť je po podaní jednorazovej dávky tapentadolu tabliet s predĺženým uvoľňovaním (nalačno) kvôli rozsiahlemu metabolizmu prvého priechodu pečeňou približne 32 %. Maximálne koncentrácie tapentadolu v sére sú pozorované 3 až 6 hodín po podaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním.
Od dávky závislé nárasty hodnôt AUC (najrelevantnejší parameter expozície pre liekové formy s predĺženým uvoľňovaním) sa pozorovali po podaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním v dávkach presahujúcich rozmedzie perorálnych terapeutických dávok.
Štúdie s opakovanými dávkami s dávkovacím rozmedzím dvakrát denne s použitím 86 mg až 172 mg tapentadolu vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním ukázali mieru kumulácie pre materskú látku približne o 1,5, ktorá je daná predovšetkým dávkovacím intervalom a zisteným polčasom rozpadu tapentadolu. Rovnovážne koncentrácie tapentadolu v sére sa dosiahnu na druhý deň liečby.

Vplyv jedla
Po podaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním po vysokokalorických raňajkách s vysokým obsahom tukov sa hodnoty AUC zvýšili o 8 % a Cmax o 18 %. Toto zvýšenie spadá do normálnej interindividuálnej variability farmakokinetických parametrov tapentadolu, a preto sa nepovažuje za klinicky relevantné. Tapestad retard sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia
Tapentadol sa v organizme rozsiahlo distribuuje. Po intravenóznom podaní je distribučný objem
tapentadolu 540 +/- 98 l. Väzba na sérové proteíny je nízka, a to približne 20 %.

Metabolizmus
Tapentadol sa u ľudí rozsiahle metabolizuje. Metabolizuje sa asi 97 % pôvodného liečiva. Hlavnou cestou metabolizmu tapentadolu je konjugácia s kyselinou glukurónovou s tvorbou glukuronidov. Po perorálnom podaní sa asi 70 % dávky vylučuje močom vo forme konjugátov (55 % glukuronidov a
15 % sulfátu tapentadolu). Najdôležitejší enzým, ktorý sa zúčastňuje glukuronidácie, je uridíndifosfát-
glukuronyltransferáza (UGT), najmä jej izoformy UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7. Celkom 3 % liečiva sa vylučujú močom v nezmenenej podobe. Okrem toho sa tapentadol metabolizuje na N- desmetyltapentadol (13 %) prostredníctvom CYP2C9 a CYP2C19 a na hydroxytapentadol (2 %) prostredníctvom CYP2D6 a tie sa potom ďalej metabolizujú konjugáciou. Metabolizmus liečiva prostredníctvom cytochrómu P450 má preto menšiu dôležitosť ako glukuronidácia.
Žiadny z metabolitov neprispieva k analgetickému účinku lieku.

Eliminácia
Tapentadol a jeho metabolity sa vylučujú takmer výhradne obličkami (99 %). Terminálny polčas je po perorálnom podaní v priemere 4 hodiny. Celkový klírens je 1530 +/- 177 ml/min.

 Osobit né  skupiny pacientov

Starší pacienti
Priemerná expozícia (AUC) tapentadolu je u starších pacientov (vo veku 65 – 78 rokov) v porovnaní s mladými dospelými pacientmi (vo veku 19 – 43 rokov) podobná, v skupine starších pacientov sa v porovnaní s mladými dospelými pacientmi pozorovala o 16 % nižšia priemerná Cmax.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s rôznym stupňom poruchy renálnej funkcie (od normálnej funkcie až po jej ťažké poškodenie) bola AUC a Cmax porovnateľná. So zvyšujúcim sa stupňom renálneho poškodenia sa naopak pozorovala narastajúca expozícia (AUC) tapentadol-O-glukuronidu. U pacientov s miernou, stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek je AUC tapentadol-O-glukuronidu 1,5-krát, resp.
2,5- a 5,5-krát vyššia ako u pacientov s normálnou renálnou funkciou.

Porucha funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene viedlo podanie tapentadolu k vyšším expozíciám a sérovým hladinám tapentadolu ako u pacientov s normálnou funkciou pečene. Farmakokinetické parametre tapentadolu v skupine s miernou a stredne ťažkou poruchou funkcie pečene v porovnaní so skupinou s normálnou funkciou pečene boli 1,7 a 4,2 pre AUC; 1,4 a 2,5 pre Cmax; a 1,2 a 1,4 pre t1/2. Rýchlosť tvorby tapentadol-O-glukuronidu bola nižšia u jedincov so zvýšeným poškodením funkcie pečene.

Farmakokinetické interakcie
Tapentadol sa metabolizuje najmä glukuronidáciou a len malé množstvo sa metabolizuje oxidáciou. Keďže glukuronidácia je systém s vysokou kapacitou a nízkou afinitou, ktorý sa ľahko nepresýti ani v čase ochorenia a keďže terapeutické koncentrácie liečiva sú všeobecne nižšie ako koncentrácie potrebné pre prípadnú inhibíciu glukuronidácie, akékoľvek klinicky relevantné interakcie vyvolané glukuronidáciou nie sú pravdepodobné.
V klinických štúdiách farmakokinetických interakcií liečiv sa skúmal prípadný vplyv paracetamolu,
naproxénu, kyseliny acetylsalicylovej a probenecidu na glukuronidáciu tapentadolu. V klinických štúdiách s naproxénom (500 mg dvakrát denne počas 2 dní) a s probenecidom (500 mg dvakrát denne počas 2 dní) sa preukázalo zvýšenie AUC tapentadolu o 17 %, resp. o 57 %. Celkovo sa v týchto štúdiách nepozoroval žiadny klinický relevantný účinok na sérové koncentrácie tapentadolu.
Okrem toho sa vykonali štúdie interakcií tapentadolu s metoklopramidom a omeprazolom pre zistenie prípadného vplyvu týchto liečiv na absorpciu tapentadolu. Tieto štúdie rovnako nepreukázali žiadne klinicky relevantné účinky na sérové koncentrácie tapentadolu.
Štúdie in vitro neodhalili žiadny potenciál tapentadolu inhibovať alebo indukovať enzýmy cytochrómu P450. Klinicky relevantné interakcie sprostredkované systémom cytochrómu P450 sú preto nepravdepodobné.

Väzba tapentadolu na plazmatické bielkoviny je nízka (približne 20 %). Preto je pravdepodobnosť výskytu farmakokinetických liekových interakcií v dôsledku substitúcie na väzbových miestach proteínov nízka.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Amesov test nepreukázal genotoxicitu tapentadolu u baktérií. Pri vyšetrení chromozomálneho poškodenia in vitro sa pozorovali nejednoznačné výsledky, avšak pri opakovanom teste boli výsledky jednoznačne negatívne. Pri testovaní tapentadolu až do maximálne tolerovanej dávky a pri použití dvoch výstupov, chromozómového poškodenia a neplánovanej syntézy DNA, nebol tapentadol genotoxický in vivo. Dlhodobé štúdie na zvieratách nepreukázali možné kancerogénne riziko relevantné pre ľudí.

Tapentadol nemal žiadny vplyv na fertilitu samcov alebo samíc potkanov, ale pri vysokých dávkach bola znížená miera prežitia in utero. Nie je známe, či k tomu došlo prostredníctvom samca alebo samice. Tapentadol nepreukázal žiadne teratogénne účinky u potkanov a králikov po intravenóznej alebo subkutánnej expozícii, po podaní dávok vedúcich k nadmernej farmakologickej aktivite sa však

pozoroval oneskorený vývoj a embryotoxicita. Po intravenóznej dávke sa u potkanov pozorovalo zníženie miery prežitia in utero. Tapentadol vyvolal zvýšenie mortality mláďat F1 u potkanov po priamej expozícii prostredníctvom mlieka medzi 1. až 4. dňom po pôrode už v dávkach, ktoré nevyvolali toxicitu u matky. Nepozorovali sa žiadne účinky na neurologicko-behaviorálne parametre. Vylučovanie do materského mlieka sa sledovalo u mláďat potkanov kŕmených samicami užívajúcimi tapentadol. Tapentadol a tapentadol-O-glukuronid pôsobil na mláďatá v závislosti od dávky. Z toho vyplýva, že sa tapentadol do mlieka vylučuje.



6.  FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
celulóza, mikrokryštalická (E460)
hypromelóza (E464)
oxid kremičitý, koloidný bezvodý (E551)
stearát horečnatý

Obal tablety: hypromelóza (E464) glycerol (E422) mastenec (E553b)
celulóza, mikrokryštalická (E460)
oxid titaničitý (E 171)
červený oxid železitý (E 172) (iba sily 25, 100, 150, 200 a 250 mg)
žltý oxid železitý (E 172) (iba sily 25, 100 a 200 mg)
čierny oxid železitý (E 172) (iba sily 25, 100, 150, 200 a 250 mg)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne požiadavky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia
Hliníkové PVC/PE/PVDC perforované blistre s jednotlivými dávkami odolné proti otvoreniu deťmi. Tapestad retard 25 mg
20x1, 30x1, 40x1, 50x1, 54x1, 60x1 alebo 100x1 tableta s predĺženým uvoľňovaním.

Tapestad retard 50, 100, 150, 200, 250 mg
20x1, 24x1, 30x1, 50x1, 54x1, 60x1 alebo 100x1 tableta s predĺženým uvoľňovaním. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko



8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Tapestad retard 25 mg: 65/0054/23-S Tapestad retard 50 mg: 65/0055/23-S Tapestad retard 100 mg: 65/0056/23-S Tapestad retard 150 mg: 65/0057/23-S Tapestad retard 200 mg: 65/0058/23-S Tapestad retard 250 mg: 65/0059/23-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

02/2023