Menej časté: porucha zraku
Poruchy a ochorenia gastroinstestinálneho traktu
Časté: plynatosť
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Menej časté: únava
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšená hmotnosť
Menej časté: zvýšená hladina laktátdehydrogenázy
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: hypoglykémia, zvýšená chuť do jedla
Poruchy nervového systému
Časté: závraty
Menej časté: bolesť hlavy
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Menej časté: glykozúria, proteinúria
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: potenie
Opuchy boli hlásené u 6-9% pacientov liečených pioglitazónom v kontrolovaných klinických štúdiách dlhšie ako jeden rok. Výskyt opuchov bol 2-5% v porovnávacích skupinách (sulfonylurea, metformín). Väčšinou boli hlásené mierne až stredné opuchy, ktoré si zvyčajne nevyžadovali ukončenie liečby.
V kontrolovaných štúdiách s aktívnym komparátorom bolo priemerné zvýšenie hmotnosti v prípade liečby samotným pioglitazónom 2-3 kg počas jedného roka. To je podobné hláseniam z porovnávacej skupiny s aktívnym komparátorom sulfonylureou. V štúdiách s kombináciou pioglitazónu
a sulfonylurey bolo priemerné zvýšenie hmotnosti 2,8 kg počas jedného roka.
Poruchy zraku boli hlásené väčšinou na začiatku liečby a súviseli so zmenami v krvných hladinách glukózy vzhľadom na dočasnú zmenu v zaoblení a indexe lomu šošovky, ako so pozorovalo aj
v prípade iných hypoglykemík.
V klinických štúdiách s pioglitazónom bol výskyt zvýšených hladín ALT trikrát vyšší ako horná hranica normálnej hodnoty a bol rovnaký ako v skupine s placebom, ale nižší ako sa pozorovalo
v porovnávacích skupinách s metformínom alebo so sulfonylureou. Priemerné hladiny pečeňových enzýmov poklesli s liečbou pioglitazónom. V postmarketingovom sledovaní sa objavili zriedkavé prípady zvýšených hladín pečeňových enzýmov a poruchy hepatocelulárnych funkcií. Aj keď bol vo veľmi zriedkavých prípadoch hlásený smrteľný následok, príčinný vzťah sa nedokázal.
Dodatočné informácie o jednotlivých liečivách kombinácie so stálou dávkou.
Pioglitazón
V dvojito slepých, placebom kontrolovaných klinických štúdiách s pioglitazónom boli často hlásené
infekcie horných dýchacích ciest a hypoestézia; sinusitída a nespavosť boli menej časté.
V kontrolovaných klinických štúdiách bol pri liečbe s pioglitazónom výskyt hlásení srdcového zlyhania rovnaký ako v liečebnej skupine s placebom, metformínom a sulfonylureou, ale zvýšil sa, keď bol pioglitazón použitý v kombinovanej terapii s inzulínom. Vo výslednej štúdii u pacientov s vopred existujúcou ťažkou makrovaskulárnou chorobou bol výskyt vážneho srdcového zlyhania o
1,6 % vyšší u pioglitazónu než u placeba, keď bol pioglitazón pridaný k liečbe, ktorá zahrnovala inzulín. Neviedlo to však k zvýšeniu úmrtnosti v tejto štúdii. Srdcové zlyhanie s registrovaným pioglitazónom bolo hlásené zriedkavo, ale častejšie v prípade, že bol pioglitazón použitý v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov s anamnézou srdcového zlyhania.
ÚDAJE Z POSTMARKETINGOVÉHO SLEDOVANIA
Ochorenia oka
Makulárny edém: nie je známy
Glimepirid
Podľa skúseností s glimepiridom a inými derivátmi sulfonylurey sa musia spomenúť nasledujúce
nežiaduce reakcie:
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Alegický šok, alergická vaskulitída
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: Zmeny v hematológii
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé: Dávenie, hnačka, nauzea, tlak v bruchu, pocit plnosti brucha, bolesť brucha
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé: Hepatitída, porucha funkcie pečene (s cholestázou a žltačkou)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: Precitlivenosť na svetlo
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi zriedkavé: Zníženie koncentrácií sodíka v sére
Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môžu z miernych reakcií precitlivenosti vyvinúť závažné reakcie s dyspnoe, poklesom krvného tlaku a niekedy šokom. Kožné reakcie precitlivenosti sa môžu objaviť vo forme svrbenia, vyrážok a urtikárie. Krížová alergénnosť s derivátmi sulfonylurey, sulfónamidmi
alebo príbuznými látkami je možná.
Môže sa objaviť stredná až závažná trombocytopénia, leukopénia, erytrocytopénia, agranulocytopénia, agranulocytóza, hemolytická anémia a pancytopénia. Tieto sú vo všeobecnosti reverzibilné po prerušení liečby.
Gastrointestinálne ťažkosti boli veľmi zriedkavé a zriedkavo viedli k ukončeniu liečby.
Môže sa objaviť zvýšenie hladiny pečenových enzýmov. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže vyvinúť porucha funkcií pečene (napr. cholestáza a žltačka), ako aj hepatitída, čo môže viesť
k progresívnemu zlyhaniu pečene.
Bola vykonaná súhrnná analýza zlomenín hlásených ako nežiaduci účinok v randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách kontrolovaných komparátorom, ktoré zahŕňali 8100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až 3,5 roka.
Bol pozorovaný zvýšený výskyt zlomenín u žien užívajúcich pioglitazón (2,6%) v porovnaní
s komparátorom (1,7%). Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3%) oproti komparátoru (1,5%).
V 3,5 ročnej štúdii PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 (5,1%) pacientok liečených pioglitazónom v porovnaní so zlomeninami u 23 z 905 (2,5%) pacientok liečených komparátorom. U mužov liečených pioglitazónom (1,7%) nebolo pozorované zvýšenie rizika zlomenín oproti komparátoru (2,1%).
4.9 Predávkovanie
Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania.
Pacienti užívali vyššie dávky pioglitazónu ako je najvyššia odporúčaná dávka 45 mg denne. Maximálna zaznamenaná dávka 120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň počas siedmich dní bola bez akýchkoľvek príznakov.
Po požití nadmernej dávky glimepiridu sa može objaviť hypoglykémia trvajúca od 12 do 72 hodín
a môže sa objaviť opäť po prvotnom zotavení. Symptómy sa nemusia objaviť až do 24 hodín po požití lieku. Vo všeobecnosti sa odporúča hospitalizácia. Môže sa objaviť nauzea, dávenie a bolesti v oblasti epigastria. Hypoglykémia môže byť zvyčajne doprevádzaná neurologickými symptómami ako nepokoj, tremor, poruchy videnia, problémy s koordináciou, ospalosť, kóma a konvulzie.
Liečba predávkovania Tandemactom pozostáva predovšetkým zo zabránenia absorpcie glimepiridu indukciou dávenia a následným príjmom vody alebo limonády s aktívnym čiernym uhlím (adsorbent) a síranom sodným (laxatívum). Ak boli požité veľké množstvá, indikuje sa výplach žalúdka nasledovaný podaním aktívneho čierneho uhlia a síranu sodného. V prípade (závažného) predávkovania je potrebná hospitalizácia na jednotke intenzívnej starostlivosti. Začnite podávať glukózu čo najskôr, ak je to nutné bolusovou intravenóznou injekciou 50 ml 50%-ného roztoku, po
ktorom nasleduje infúzia 10%-ného roztoku s prísnym sledovaním hladín glukózy v krvi. Ďalšia liečba má byť symptomatická.
Obzvlášť pri liečbe hypoglykémie spôsobenej náhodným požitím Tandemactu u dojčiat a malých detí sa musí podávaná dávka glukózy starostlivo skontrolovať, aby sa predišlo možnosti vzniku nebezpečnej hyperglykémie. Hladiny glukózy v krvi musia byť dôkladne sledované.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Kombinácie perorálnych liekov znižujúcich hladinu glukózy v krvi. ATC kód: A10BD06.
Tandemact kombinuje dve antihyperglykemické liečivá so vzájomne sa dopĺňajúcimi mechanizmami účinku na zlepšenie glykemickej kontroly u pacientov s diabetes mellitus typu 2: pioglitazón, člen tiazolidíndiovej skupiny a glimepirid, člen skupiny sulfonylurey. Tiazolidíndióny účinkujú hlavne
tak, že redukujú rezistenciu na inzulín a deriváty sulfonylurey indukujú uvoľnenie inzulínu z pankreatických beta buniek.
Pioglitazón
Účinky pioglitazónu sú pravdepodobne sprostredkované znížením inzulínovej rezistencie. Zdá sa, že
pioglitazón účinkuje prostredníctvom aktivácie špecifických jadrových receptorov (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), ktorá vedie k zvýšeniu citlivosti na inzulín v bunkách pečene, tukového tkaniva a kostrového svalstva u zvierat. Zistilo sa, že liečba pioglitazónom znižuje výdaj glukózy v pečeni a zvyšuje periférnu elimináciu glukózy v prípade inzulínovej rezistencie.
U pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa vplyvom liečby pioglitazónom zlepšuje kontrola glykémie nalačno aj po jedle. Lepšia kontrola glykémie je spojená so znížením plazmatických koncentrácií inzulínu nalačno aj po jedle. Na stanovenie času, po ktorom dochádza k zlyhaniu liečby (definovaný výskytom HbA1C ≥ 8,0 % po prvých 6 mesiacoch liečby), bolo predĺžené trvanie klinickej štúdie porovnávajúcej monoterapiu pioglitazónom s monoterapiou gliklazidom na dva roky. Analýza podľa Kaplana-Meyera preukázala kratší čas do zlyhania liečby u pacientov liečených gliklazidom v porovnaní s pioglitazónom.
Kontrola glykémie (definovaná ako HbA1C ≤ 8,0 %) sa po dvoch rokoch udržala u 69% pacientov liečených pioglitazónom v porovnaní s 50% pacientov liečených gliklazidom.
V dvojročnej štúdii porovnávajúcej kombinované podávanie metformínu spolu s pioglitazónom alebo gliklazidom bola kontrola glykémie meraná ako priemerná zmena HbA1C od počiatočnej hodnoty podobná v prvom roku liečby v obidvoch skupinách. V druhom roku bolo zhoršenie HbA1C menšie u pioglitazónu v porovnaní s gliklazidom.
V placebom kontrolovanej skúške boli pacienti s nedostatočnou glykemickou kontrolou navzdory trojmesačnému obdobiu inzulínovej optimalizácie randomizovaní po dobu 12 mesiacov na pioglitazón alebo placebo. Pacienti, ktorí dostávali pioglitazón, mali priemerné zníženie HbA1c 0.45 % v
porovnaní s pacientmi, ktorí naďalej dostávali samotný inzulín, a zníženie dávky inzulínu v skupine
liečenej pioglitazónom.
Analýza HOMA ukázala, že pioglitazón zlepšuje funkciu beta-buniek a rovnako zvyšuje senzitivitu na inzulín. Dvojročné klinické štúdie ukázali pretrvávanie tohto účinku.
V jednoročných klinických štúdiách pioglitazón viedol ku štatisticky významnému zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní s počiatočným stavom.
Účinok pioglitazónu (45 mg v monoterapii verzus placebo) u diabetikov 2. typu sa skúmal v malej štúdii trvajúcej 18 týždňov. Pioglitazón bol spojený s významným nárastom telesnej hmotnosti. Viscerálny tuk bol významne znížený, kým podiel extra-abdominálneho tuku bol zvýšený. Podobné zmeny distribúcie telového tuku účinkom pioglitazónu boli sprevádzané zlepšením inzulínovej senzitivity. Vo väčšine klinických štúdií sa v porovnaní s placebom pozorovalo zníženie celkovej plazmatickej hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvýšenie hladiny HDL cholesterolu s nízkym, avšak klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu. Pri porovnaní s placebom, metformínom a gliklazidom v klinických štúdiách trvajúcich až 2 roky pioglitazón redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu.
V porovnaní s placebom pioglitazón štatisticky významne nezvýšil hladinu LDL cholesterolu, kým u metformínu a gliklazidu bolo pozorované jej zníženie.
V 20-týždňovej štúdii pioglitazón redukoval hladinu triglyceridov nalačno a tiež zlepšil postprandiálnu hypertriglyceridémiu svojím účinkom na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované v pečeni. Tieto účinky boli nezávislé od účinkov pioglitazónu na glykémiu a boli štatisticky významne odlišné od účinkov glibenklamidu.
V PROactive, kardiovaskulárnej výslednej štúdii bolo 5238 pacientov s diabetes mellitus typu 2 a vopred existujúcou ťažkou makrovaskulárnou chorobou po dobu 3,5 rokov randomizovaných na pioglitazón alebo placebo ako prídavok k existujúcej antidiabetickej a kardiovaskulárnej liečbe. Populácia v štúdii mala priemerný rok 62 rokov, priemerné trvanie diabetes bolo 9,5 roka. Približne jedna tretina pacientov dostávala inzulín v kombinácii s metformínom a/alebo sulfonylureou. Pre zaradenie do štúdie museli mať pacienti aspoň jedno z nasledujúcich: infarkt myokardu, mŕtvicu, perkutánny srdcový zákrok alebo štep bypassu koronárnej tepny, akútny koronárny syndróm, chorobu koronárnej tepny alebo periférnu arteriálnu obštrukčnú chorobu. Takmer polovica pacientov mala predchádzajúci infarkt myokardu a zhruba 20 % malo predtým mŕtvicu. Približne polovica populácia štúdia mala aspoň dve vstupné kritériá kardiovaskulárnej anamnézy. Takmer všetky subjekty (95 %) dostávali kardiovaskulárne lieky (betablokátory, inhibítory ACE, antagonisty angiotenzínu II, blokátory kalciového kanála, nitráty, diuretiká, aspirín, statíny, fibráty).
I keď štúdia nesplnila svoj primárny ukazovateľ, ktorým bolo kompozitum úmrtnosti zo všetkých príčin, z nezhubného infarktu myokardu, mŕtvice, akútneho koronárneho syndrómu, ťažkej amputácie nohy, koronárnej revaskularizácie a revaskularizácie nohy, výsledky naznačujú, že neexistujú žiadne dlhodobé kardiovaskulárne obavy týkajúce sa používania pioglitazónu. Zvýšil sa však výskyt edémov, prírastku na váhe a srdcového zlyhania. Nebolo pozorované zvýšenie úmrtnosti zo srdcového zlyhania.
Glimepirid
Glimepirid účinkuje hlavne tak, že stimuluje uvoľnovanie inzulínu z pankreatických beta buniek.
Ako v prípade iných derivátov sulfonylurey, tento účinok je založený na vnímavosti pankreatických beta buniek na fyziologický stimulus glukózy. Okrem toho má glimepirid zvýšené extrapankreatické účinky, tiež dokázané u iných derivátov sulfonylurey.
Uvoľňovanie inzulínu:
Deriváty sulfonylurey regulujú sekréciu inzulínu uzavretím ATP-senzitívneho draslíkového kanála
v membráne beta buniek. Uzavretie draslíkového kanálu indukuje depolarizáciu beta buniek a vedie – otvorením vápnikových kanálov – k zvýšenému prílevu vápnika do bunky. To vedie cestou exocytózy k uvoľneniu inzulínu. Glimepirid sa vysokým výmenným stupňom viaže na membránovú bielkovinu beta buniek, ktorá je spojená s ATP-senzitívnym draslíkovým kanálom, ktorá je ale odlišná od zvyčajného väzbového miesta sulfonylurey.
Extrapankreatická aktivita:
Extrapankreatické účinky sú napríklad zlepšenie citlivosti periferálneho tkaniva na inzulín a zníženie vychytávania inzulínu v pečeni.
Vychytávanie glukózy z krvi do periferálneho svalstva a tukových tkanív sa deje pomocou špeciálnych transportných bielkovín lokalizovaných v bunkovej membráne. Transport glukózy
v týchto tkanivách je rýchlosť limitujúcim krokom vo využití glukózy. Glimiperid velmi rýchlo zvyšuje počet aktívnych transportných molekúl glukózy v plazmatickej membráne svalových
a tukových buniek, čo vedie k stimulovanému vychytávanie glukózy.
Glimepirid zvyšuje aktivitu glykozylfosfatidylinozitol- špecifickej fosfolipázy C, čo môže korelovať s indukovanou lipogenézou a glykogenézou v izolovaných tukových a svalových bunkách.
Glimepirid inhibuje tvorbu glukózy v pečeni zvyšovaním intracelulárnej koncentrácie fruktózy-2,6- bisfosfátu, čo spätne inhibuje glukoneogenézu.
Všeobecné:
U zdravých osôb je minimálna efektívna perorálna dávka približne 0,6 mg. Účinok glimepiridu závisí od dávky a je reprodukovateľný. Fyziologická odpoveď na náhle fyzické cvičenie, zníženie sekrécie inzulínu, je stále prítomná počas podávania glimepiridu.
Neobjavil sa výrazný rozdiel v účinku, ak sa glimepirid podal 30 minút pred alebo ihneď pred jedlom. U diabetických pacientov sa dobrá metabolická kontrola počas 24 hodín môže dosiahnuť s jednou dennou dávkou.
Aj keď spôsobil hydroxy metabolit glimepiridu malý, ale významný pokles sérových koncentrácií glukózy u zdravých osôb, predstavuje len malú časť celkového účinku lieku.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Tandemact
Štúdie u zdravých dobrovoľníkov ukázali, že Tandemact bol biologicky ekvivalentný voči dávkam
pioglitazónu a glimepiridu podanými ako samostatné tablety.
Nasledujúce údaje zobrazujú farmakokinetické vlastnosti jednotlivých liečiv Tandemactu. Pioglitazón
Absorpcia:
Pioglitazón sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva, pričom maximálne koncentrácie nezmeneného pioglitazónu v plazme sa obyčajne dosiahnu 2 hodiny po jeho podaní. Pri dávkach 2 - 60 mg sa zistilo proporcionálne zvyšovanie koncentrácie liečiva v plazme .Rovnovážny stav sa dosiahne po 4-7 dňoch podávania lieku.
Opakované podávanie lieku nevedie ku kumulácii liečiva ani jeho metabolitov. Príjem potravy neovplyvňuje vstrebávanie liečiva.
Absolútna biologická dostupnosť pioglitazónu je vyššia ako 80%.
Distribúcia:
Odhadovaný distribučný objem pioglitazónu u ľudí je 0,25 l/kg.
Pioglitazón a všetky jeho aktívne metabolity sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny (> 99%).
Metabolizmus:
Pioglitazón sa rozsiahle metabolizuje v pečeni hydroxyláciou alifatických metylénových skupín. K tomu dochádza prevažne prostredníctvom cytochrómu P450 2C8, hoci v malom rozsahu sa týchto procesov môžu zúčastniť aj iné izoformy. Tri zo šiestich identifikovaných metabolitov sú aktívne (M- II, M-III a M-IV). Ak vezmeme do úvahy aktivitu, koncentrácie a väzbu na plazmatické bielkoviny,
pioglitazón a metabolit M-III majú rovnakú účinnosť. Príspevok metabolitu M-IV k účinnosti je
približne trojnásobný v porovnaní s pioglitazónom, kým aktivita metabolitu M-II je minimálna.
V in vitro štúdiách sa nepreukázalo, že by pioglitazón inhiboval niektorý podtyp cytochrómu P450. U ľudí sa nedokázala indukcia hlavných indukovateľných izoenzýmov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.
V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku digoxinu, warfarínu, fenprokumonu a metformínu. Súbežné podávanie pioglitazónu s gemfibrozilom (inhibítor cytochrómu P450 2C8) alebo s rifampicínom (induktor cytochrómu P450
2C8) vedie k zvýšeniu resp. zníženiu plazmatickej koncentrácie pioglitazónu (pozri časť 4.5).
Eliminácia:
U ľudí sa po perorálnom podaní rádioaktívne označeného pioglitazónu vyššia úroveň rádioaktivity zachytila v stolici (55%) a nižšia úroveň v moči (45%). U zvierat je možné stanoviť v moči alebo v stolici len malé množstvo nezmeneného pioglitazónu. U človeka je priemerný polčas eliminácie
nezmeneného pioglitazónu z plazmy 5 – 6 hodín a jeho aktívnych metabolitov 16 – 23 hodín.
Staršie osoby:
U 65-ročných a starších osôb je farmakokinetika pioglitazónu v rovnovážnom stave podobná ako u mladých osôb.
Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek:
Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú nižšie plazmatické koncentrácie pioglitazónu a jeho metabolitov ako osoby s normálnou funkciou obličiek, hoci hodnota perorálneho klírensu východiskovej nemetabolizovanej látky je podobná. Z toho dôvodu sa nemení koncentrácia voľného (neviazaného) pioglitazónu.
Použitie u pacienti s poruchou funkcie pečene:
Celková plazmatická koncentrácia pioglitazónu sa mení iba pri zväčšení distribučného objemu. Z toho dôvodu je vlastný klírens znížený spolu s vyšším podielom voľnej frakcie pioglitazónu.
Glimepirid
Absorpcia:
Biodostupnosť glimepiridu po perorálnom podaní je úplná. Príjem potravy nemá podstatný vplyv na absorpciu, iba rýchlosť absorpcie je mierne znížená. Maximálne sérové koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu za približne 2,5 hodín po perorálnom podaní (priemer 0,3 µg/ml počas viacnásobného podania 4 mg denne) a medzi dávkou a ako Cmax tak aj AUC (plocha pod krivkou čas/koncentrácia) je lineárny vzťah.
Distribúcia:
Glimepirid má veľmi nízky distribučný objem (približe 8,8 litrov), ktorý sa zhruba rovná distribučnému priestoru albumínu, vysokú väzbu na proteíny (>99 %) a nízky klírens (približne 48
ml/min).
U zvierat sa glimepirid vylučuje do materského mlieka. Glimepirid prechádza placentou. Prechod cez krvnú mozgovú bariéru je nízky.
Biotransformácia a eliminácia:
Premierný dominantný biologický polčas v sére, ktorý je podstatný pre sérové koncentrácie v podmienkach viacnásobného podania, je asi 5 až 8 hodín. Po podaní vysokých dávok sa zaznamenali mierne dlhšie biologické polčasy.
Po podaní jednej dávky rádioznačeného glimepiridu sa 58% rádioaktivity získalo z moča a 35% zo stolice. V moči sa nezistila nezmenená látka. Dva metabolity – najpravdepodobnejšie produkované metabolizáciou v pečeni (hlavným enzýmom je CYP 2C9) – boli identifikované ako v moči tak aj
v stolici: hydroxy derivát a karboxy derivát. Po perorálnom podaní glimepiridu boli terminálne polčasy týchto metabolitov od 3 do 6 a od 5 do 6 hodín.
Porovnanie jednej a viacerých dávok podaných jeden krát za deň nedokázalo žiadne významné rozdiely vo farmakokinetike a intraindividuálna rozdielnosť bola velmi nízka. Neobjavila sa podstatná akumulácia.
Farmakokinetika bola podobná u mužov a žien, ako aj mladých a starších pacientov (nad 65 rokov). U pacientov s nízkym klírens kreatinínu sa objavila tendencia nárastu klírens glimepiridu a poklesu priemerných sérových koncentrácií, najpravdepodobnejšie spôsobených rýchlejšou elimináciou kvôli nízkej väzbe na proteíny. Eliminácia dvoch metabolitov obličkami bola narušená.
Všeobecne sa u týchto pacientov nepredpokladá riziko akumulácie.
Farmakokinetika u piatich pacientov, ktorí netrpia diabetes a boli operovaní na žlčovod, bola podobná farmakokinetike u zdravých osôb.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Neboli vykonané žiadne štúdie na zvieratách s kombinovaným Tandemactom. Nasledujúce údaje sú zistenia zo štúdií vykonaných s jednotlivo podávaným pioglitazónom alebo glimepiridom.
Pioglitazón
V toxikologických štúdiách sa po opakovanom podávaní pioglitazónu myšiam, potkanom, psom a
opiciam konštantne pozorovalo zvýšenie objemu plazmy spojené s hemodilúciou, anémiou a reverzibilnou excentrickou hypertrofiou srdca. Okrem toho sa zistilo zvýšené ukladanie tuku a infiltrácia. Tieto nálezy boli pozorované u všetkých druhov pri plazmatických koncentráciách ≤ 4- násobok expozície voči lieku v klinickej praxi. V štúdiách na zvieratách sa zistilo obmedzenie rastu plodu pri použití pioglitazónu. To je možné pripísať účinku pioglitazónu na zníženie hyperinzulinémie u matky a zvýšenie inzulínovej rezistencie počas tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť
metabolických substrátov potrebných pre rast plodu.
V početných in vitro aj in vivo štúdiách skúmajúcich genotoxický potenciál sa táto vlastnosť u pioglitazónu nepotvrdila. U potkanov dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac 2 roky sa pozoroval zvýšený výskyt hyperplázie (u samcov a samíc) a nádorov močového mechúra (u samcov). Význam tohto poznatku nie je známy. U myší oboch pohlaví sa nepozorovala žiadna tumorogénna odpoveď na pioglitazón. Hyperplázia močového mechúra sa nezistila u psov ani u opíc dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac 12 mesiacov.
Na zvieracom modeli familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP) viedla liečba ďalšími dvoma tiazolidíndiónmi k zvýšenej početnosti nádorov v hrubom čreve. Význam tohto poznatku nie je známy.
Glimepirid
Pozorované predklinické účinky sa objavili pri expozíciách dostatočne prevyšujúcich maximálnu
expozíciu u človeka, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie, alebo sa objavili kvôli farmakodynamickému účinku (hypoglykémia) lieku. Toto zistenie je založené na štúdiách konvenčnej bezpečnostnej farmakológie, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity. V poslednej zo spomenutých (zahrňajúcej embryotoxicitu, teratogenitu a vývojovú toxicitu) sa pozorované nežiaduce účinky považovali za sekundárne hypoglykemickým účinkom indukovaným látkou u samíc a mláďat.
6. LIEKOVÁ FORMA
6.1 Zoznam pomocných látok
Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Hydroxypropylcelulóza Monohydrát laktózy Magnéziumstearát Polysorbát 80.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Hliník/hliníkové blistre; balenie so 14, 28, 30, 50, 90 alebo 98 tabletami. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd
Arundel Great Court
2 Arundel Street
London WC2R 3DA Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDLĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie:
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA): http://www.emea.europa.eu/
1. NÁZOV LIEKU
Tandemact 30 mg/4 mg tablety.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Jedna tableta obsahuje 30 mg pioglitazónu (vo forme hydrochloridu) a 4 mg glimepiridu. Pomocná látka: Jedna tableta obsahuje približne 177 mg monohydrátu laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta
Biele až sivobiele, okrúhle, konvexné, označené ‘4833 G’ na jednej strane a ‘30/4’ na strane druhej.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Tandemact je indikovaný na liečbu pacientov s diabetes mellitus 2. typu, ktorí vykazujú intoleranciu na metformín alebo u ktorých je metformín kontraindikovaný, alebo tých, ktorí sú už liečení kombináciou pioglitazónu s glimepiridom.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Tablety sa užívajú perorálne jedenkrát denne krátko pred alebo počas prvého hlavného jedla. Tablety sa musia prehltnúť celé a zapiť tekutinou.
Ak pacienti oznámia hypoglykémiu, dávka Tandemactu sa musí znížiť alebo sa musí zvážiť ľubovoľná kombinovaná liečba.
Ak užívajú pacienti kombinovanú liečbu pioglitazónu s derivátom sulfonylurey iným ako glimepirid, musia byť títo pred prechodom na Tandemact stabilizovaní na súbežnej liečbe pioglitazónom
a glimepiridom.
Staršie osoby:
Úprava dávky nie je u starších pacientov potrebná (pozri časť 5.2).
Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek:
Tandemact sa nesmie používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
<30 ml/min, pozri časť 4.3).
Použitie u pacienti s poruchou funkcie pečene:
Tandemact sa nesmie používať u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Použitie u detí a adolescentov:
Tandemact sa neodporúča používať u pacientov mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.
4.3 Kontraindikácie
Tandemact je kontraindikovaný u pacientov:
- s precitlivenosťou na liečivá alebo na niektorú z pomocných látok, alebo iné sulfonylurey alebo sulfónamidy.
- so srdcovým zlyhaním alebo srdcovým zlyhaním v anamnéze (NYHA štádium I až IV)
- s poruchou funkcie pečene
- s diabetes mellitus typu 1.
- v diabetickej kóme
- s diabetickou ketoacidózou
- so závažnými poruchami funkcie obličiek
- počas gravidity
- počas laktácie
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Nie sú k dispozícii klinické skúsenosti s pridaním iných anti-hyperglykemík k liečbe s Tandemactom alebo so súčasne podávaným glimepiridom a pioglitazónom.
Hypoglykémia:
Ak sa jedlá prijímajú v nepravidelnom čase alebo ak sa vynechajú, liečba Tandemactom môže viesť k hypoglykémii spôsobenej zložkou sulfonylurey. Symptómy možno takmer vždy kontrolovať okamžitým príjmom karbohydrátov (cukor). Umelé sladidlá nemajú žiadny účinok.
Z použitia sulfonylureí je známe, že napriek pôvodne úspešným opatreniam sa hypoglykémia môže opäť objaviť. Závažná hypoglykémia alebo predlžená hypoglykémia, iba dočasne kontrolovaná príjmom zvyčajných množstiev cukru vyžaduje okamžitú liečbu a občas hospitalizáciu.
Liečba s Tandemactom si vyžaduje pravidelnú glykemickú kontrolu.
Retencia tekutín a srdcové zlyhanie:
Pioglitazón môže spôsobiť retenciu tekutín, ktorá môže viesť k exacerbácii alebo precipitácii srdcového zlyhania. Pri liečbe pacientov, ktorí majú aspoň jeden rizikový faktor pre vývoj kongestívneho srdcového zlyhania (napr. predchádzajúci infarkt myokardu alebo symptomatickú chorobu koronárnej tepny), musia lekári začať najnižšou možnou dávkou pioglitazónu a túto dávku
postupne zvyšovať. U pacientov sa majú sledovať známky a príznaky srdcového zlyhania, prírastok na
váhe alebo edém, najmä u osôb so zníženou srdcovou rezervou. U pacientov liečených pioglitazónom v kombinácii s inzulínom boli hlásené prípady srdcového zlyhania , ako aj u pacientov s anamnézou srdcového zlyhania. Keďže inzulín a pioglitazón sú spájané s retenciou tekutín, ich súčasné podanie môže zvyšovať riziko opuchov. Tandemact sa musí vysadiť, ak dôjde k akémukoľvek zhoršeniu stavu srdca.
Bola urobená kardiovaskulárna výsledná štúdia pioglitazónu u pacientov do 75 rokov s diabetes mellitus typu 2 s vopred existujúcou ťažkou makrovaskulárnou chorobou. K existujúcej
antidiabetickej a kardiovaskulárnej terapii bol po dobu 3,5 rokov pridávaný pioglitazón alebo placebo. Táto štúdia ukázala zvýšenie hlásených prípadov srdcového zlyhania, čo však neviedlo k zvýšeniu úmrtnosti v tejto štúdii. U pacientov starších ako 75 rokov je potrebné dbať na opatrnosť vzhľadom k obmedzeným skúsenostiam s touto skupinou pacientov.
Funkčné testy pečene:
Počas postmarketingového sledovania pioglitazónu a glimepiridu sa opísali zriedkavé prípady hepatocelulárnej dysfunkcie (pozri časť 4.8). Z toho dôvodu sa u pacientov liečených Tandemactom
odporúča pravidelné monitorovanie pečeňových enzýmov. Pečeňové enzýmy sa majú skontrolovať pred liečbou Tandemactom u všetkých pacientov. Liečbu Tandemactom nie je možné začať u pacientov so zvýšenými východiskovými hladinami pečeňových enzýmov (ALT > 2,5-násobok horného limitu normy), alebo s akýmikoľvek inými známkami ochorenia pečene.
Po začatí liečby Tandemactom sa odporúča kontrolovať hladiny pečeňových enzýmov v pravidelných intervaloch podľa klinického posúdenia
Ak počas liečby Tandemactom dôjde k zvýšeniu hodnôt ALT na 3-násobok hornej hranice normy, hladiny pečeňových enzýmov sa majú čím skôr znovu skontrolovať.
Ak hodnoty ALT zostanú > 3-násobok hornej hranice normy, liečbu je nutné ukončiť.
V prípade rozvoja známok dysfunkcie pečene, ako je napr. nevysvetliteľná nevoľnosť, vracanie, bolesti brucha, únava, nechutenstvo a/alebo tmavý moč, sa musia skontrolovať hladiny pečeňových enzýmov. O tom, či bude pacient naďalej užívať Tandemact, rozhodne klinické zhodnotenie stavu a laboratórne vyšetrenia. Ak sa u pacienta spozoruje žltačka, liečbu je nutné ukončiť.
Zvýšenie telesnej hmotnosti:
V klinických štúdiách s pioglitazónom a liečbou samotnou sulfonylureou alebo v kombinácii sa pozorovalo zvýšenie telesnej hmotnosti spájajúce sa s dávkou, ktoré môže byť zapríčinené hromadením tuku a v niektorých prípadoch spojené s retenciou tekutín. V niektorých prípadoch môže
byť zvýšenie telesnej hmotnosti príznakom srdečného zlyhania, a preto sa má u pacientov starostlivo
sledovať ich hmotnosť. Súčasťou liečby diabetu je kontrola diéty. Pacienti musia byť poučení, aby prísne dodržiavali diétu s kontrolovaným príjmom kalórií.
Hematológia:
Počas liečby glimepiridom sa pozorovali zriedkavé zmeny v hematológii (pozri časť 4.8). Liečba Tandemactom si preto vyžaduje pravidelné monitorovanie hematologických funkcií (obzvlášť leukocytov a krvných doštičiek).
Počas liečby pioglitazónom sa pozoroval mierny pokles priemernej hladiny hemoglobínu (4 % relatívny pokles) a hematokrytu (4,1 % relatívny pokles), v súlade s hemodilúciou. Podobné zmeny boli pozorované u pacientov liečených metformínom (relatívny pokles: hemoglobín 3-4 %
a hematokryt 3,6 – 4,1 %) a do menšej miery so sulfonylureou a inzulínom (relatívny pokles:
hemoglobín 1-2 % a hematokryt 1-3,2 %) v porovnaní s kontrolovanými štúdiami s pioglitazónom.
Liečba pacientov s nedostatkom G-6-PD derivátmi sulfonylmočoviny môže viesť k hemolytickej anémii. Keďže glimepirid patrí do chemickej skupiny liečiv odvodených od sulfonylmočoviny, musí sa u pacientov s nedostatkom G-6-PD postupovať obozretne a zvážiť alternatíve použitie liečiv z inej skupiny, ako sú deriváty sulfonylmočoviny.
Poruchy zraku:
Počas postmarketingového sledovania boli zaznamenané hlásenia vzniku alebo zhoršenia diabetického makulárneho edému so zníženou ostrosťou videnia v súvislosti s tiazolidíndiónmi, zahŕňajúc
pioglitazón. U mnohých z týchto pacientov bol zaznamenaný súbežný periférny edém. Nie je zrejmé či je alebo nie je priama súvislosť medzi pioglitazónom a makulárnym edémom, ale osoby predpisujúce liek musia venovať zvýšenú pozornosť prípadnému vzniku makulárneho edému, ak pacienti uvádzajú poruchy ostrosti videnia; je treba zvážiť oftalmologické vyšetrenie.
Iné:
Zvýšený výskyt zlomenín u žien bol pozorovaný v súhrnej analýze hlásení zlomenín ako nežiaducich účinkov z randomizovaných, kontrolovaných dvojito zaslepených klinických štúdií, ktoré zahŕňali
8100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až 3,5
roka.
Zlomeniny boli pozorované u 2,6% žien liečených pioglitazónom v porovnaní s 1,7% žien liečených komparátorom. Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3%) oproti komparátoru (1,5%).
Vypočítaná incidencia zlomenín bola 1,9 fraktúr na 100 rok liečených pacientok u žien liečených pioglitazónom oproti 1,1 fraktúr na 100 rok liečených pacientok u žien liečených komparátorom.
Pozorované navýšenie rizika zlomenín u žien liečených pioglitazónom v tomto súbore je tak 0,8
fraktúr na 100 rok liečených pacientok.
V 3,5 ročnej štúdii kardiovaskulárneho rizika PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 pacientok liečených pioglitazónom (5,1%; 1 fraktúra na 100 rok liečených pacientok) v porovnaní s 23 z 905 pacientok liečených komparátorom (2,5%; 0,5 fraktúr na 100 rok liečených pacientok). U mužov liečených pioglitazónom nebolo pozorované zvýšenie početnosti výskytu zlomenín (1,7%) oproti komparátoru (2,1%).
Riziko zlomenín by sa malo brať do úvahy počas dlhodobej liečby žien pioglitazónom.
V dôsledku prehĺbenia účinku inzulínu môže liečba pioglitazónom viesť k obnoveniu ovulácie u pacientiek so syndrómom polycystických ovárií. U týchto pacientiek môže existovať riziko otehotnenia. Pacientky si musia byť vedomé rizika tehotenstva a ak si ho želajú alebo ak nastane, liečbu pioglitazónom je nutné ukončiť (pozri časť 4.6).
Pioglitazón sa má užívať opatrne počas súbežného podávania inhibítorov (napr. gemfibrozil) alebo induktorov (napr. rifampicín) cytochrómu P450 2C8. Glykémiu je potrebné starostlivo monitorovať. Je potrebné tiež zvážiť úpravu dávky pioglitazónu v rámci doporučeného dávkovania alebo zmeny v liečbe diabetu (pozri časť 4.5).
Tablety obsahujú monohydrát laktózy a preto sa nesmú predpisovať pacientom so zriedkavou vrodenou galaktózovou intoleranciou, Lapp-laktázovou deficienciou alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou.
4.5 Liekové interakcie a iné interakcie
Neboli vykonané žiadne formálne interakčné štúdie s Tandemactom; avšak súbežné používanie liečiv u pacientov v klinickom užívaní neviedlo k neočakávaným interakciám. Nasledujúce údaje zobrazujú informácie, ktoré sú dostupné pre jednotlivé liečivá (pioglitazón a metformín).
Pioglitazón
V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón významne neovplyvňuje farmakokinetiku a
farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumonu a metformínu. Nezdá sa, že súbežné podávanie pioglitazónu a sulfonylureí ovplyvňuje farmakokinetiku sulfonylurey. V štúdiách vykonaných u človeka sa nezistila indukcia hlavných indukovateľných podtypov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a
3A4. V in vitro štúdiách sa nezistila inhibícia žiadneho podtypu cytochrómu P450. Z toho dôvodu sa nepredpokladajú interakcie s liekmi, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami, napr. perorálne kontraceptíva, cyklosporín, blokátory kalciového kanála a inhibítory HMGCoA reduktázy.
Súbežné podávanie pioglitazónu a gemfibrozilu (inhibítor cytochrómu P450 2C8) vedie k trojnásobnému zvýšeniu AUC pioglitazónu. Keďže existuje možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich účinkov závislých na dávke, môže byť potrebné znížiť dávku pioglitazónu pri súčasnom podávaní s gemfibrozilom.
Glykémia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4). Súčasné podávanie pioglitazónu s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k 54%-nému zníženiu AUC pioglitazónu.
Pri súčasnom podávaní s rifampicínom môže byť potrebné zvýšiť dávku pioglitazónu. Glykémia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4).
Glimepirid
Ak sa glimepirid užíva súčasne s určitými inými liekmi, môže sa objaviť nežiaduce ako zvýšenie tak aj
zníženie hypoglykemického účinku glimepiridu. Z tohto dôvodu sa majú iné lieky užívať s
Tandemactom len s vedomím lekára (alebo podľa lekárskeho predpisu).
Podľa skúseností s glimepiridom a inými derivátmi sulfonylurey je potrebné sa zmieniť o nasledujúcich interakciách:
Potenciácia účinku znižovať hladinu krvnej glukózy, v dôsledku ktorej sa v niektorých prípadoch môže objaviť hypoglykémia, ak sa užíva niektorý z nasledujúcich liekov, napr.:
fenylbutazón, azapropazón a oxyfenbutazón inzulín a perorálne antidiabetiká
metformín
Salicyáty a kyselina p-aminosalicylová
steroidné anaboliká a mužské pohlavné hormóny chloramfenikol
kumarínové antikoagulanciá fenfluramín
fibráty inhibítory ACE fluoxetín alopurinol sympatolytiká
cyklo-, tro- a ifosfamidy
sulfinpyrazón
určité sulfónamidy s predĺženým účinkom trvania tetracyklíny
inhibítory MAO chinolónové antibiotiká probenecid
mikonazol
pentoxyfilín (vysoké dávky podané parenterálne)
tritokvalín flukonazol
Oslabenie schopnosti znižovať hladinu krvnej glukózy a tým spôsobené zvýšené hladiny glukózy v krvi, sa môže objaviť pri užívaní niektorého z nasledujúcich liečiv, napr.:
estrogény a progestagény,
saluretiká, diuretiká typu derivátov thiazidu, lieky stimulujúce štítnu žľazu, glukokortikoidy deriváty fenotiazínu, chlórpromazín,
adrenalín a sympatomimetiká,
kyselina nikotínová (vysoké dávky) a deriváty kyseliny nikotínovej, laxatíva (dlhodobé použitie),
fenytoín, diazoxid,
glukagón, barbituráty a rifampicín, acetozolamid
Podávanie H2 antagonistov, betablokátorov, klonidínu a rezerpínu môže viesť buď k zosilneniu alebo oslabeniu schopnosti znižovať hladinu krvnej glukózy.
Príznaky adrenergickej proti-regulácie hypoglykémie môžu byť znížené alebo neprítomné pod vplyvom sympatolytík ako sú betablokátory, klonidín, guanetidín a rezerpín.
Požívanie alkoholu môže zosilňovať alebo oslabovať hypoglykemický účinok glimepiridu nepredvídateľným spôsobom.
Glimepirid môže zosilňovať alebo oslabovať hypoglykemické účinky derivátov kumarínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pioglitazónu a glimepiridu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Tandemact nemá byť užívaný počas gravidity.
Deriváty sulfonylurey ako glimepirid prechádzajú do materského mlieka. Prítomnosť pioglitazónu bola dokázaná v mlieku dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa pioglitazón vylučuje do ľudského materského mlieka. Preto sa Tandemact nesmie podávať dojčiacim ženám.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať môže byť narušená následkom hypoglykémie alebo hyperglykémie, spôsobenej glimepiridom alebo napríklad následkom poruchy zraku. To môže predstavovať riziko
v situáciách, kde sú tieto schopnosti obzvlášť dôležité (napr. pri vedení automobilu alebo pri obsluhe strojov).
Pacienti musia byť poučení, aby previedli predbežné opatrenia na zabránenie hypoglykémie počas vedenia vozidiel. To je obzvlášť dôležité u tých pacientov, ktorí majú zníženú alebo žiadnu schopnosť uvedomenia si výstražných symptómov hypoglykémie, alebo sa u nich prípady hypoglykémie vyskytujú často. Musí sa zvážiť, či je vhodné za týchto podmienok viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Terapeutické klinické štúdie neboli s Tandemactom vykonané. Dokázalo sa však, že Tandemact je biologicky ekvivalentný súčasne podávanému pioglitazónu a glimepiridu (pozri časť 5.2).
V nasledujúcom texte sú uvedené nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli častejšie ako pri placebe
(> 0,5%), a ktoré nepredstavovali ojedinelý prípad u pacientov užívajúcich pioglitazón v kombinácii so sulfonylureou vrátane glimepiridu v dvojito zaslepených štúdiách. Nežiaduce účinky sú uvedené ako preferované výrazy podľa MedDRA primárnych tried orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie výskytu sú definované ako: časté > 1/100, < 1/10; menej časté > 1/1000, < 1/100; zriedkavé > 1/10000, < 1/1000; veľmi zriedkavé < 1/10000; jednotlivé hlásenia: nezmáme (odhad podľa dostupných údajov nie je možný). V každej skupine s určitou frekvenciou výskytu sú nežiaduce účinky zoradené podla klesajúcej závažnosti.
PIOGLITAZÓN V KOMBINOVANEJ TERAPII SO SULFONYLUREOU
Ochorenia ucha a labyrintu
Menej časté: vertigo
Ochorenia oka
Menej časté: porucha zraku
Poruchy a ochorenia gastroinstestinálneho traktu
Časté: plynatosť
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Menej časté: únava
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšená hmotnosť
Menej časté: zvýšená hladina laktátdehydrogenázy
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: hypoglykémia, zvýšená chuť do jedla
Poruchy nervového systému
Časté: závraty
Menej časté: bolesť hlavy
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Menej časté: glykozúria, proteinúria
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: potenie
Opuchy boli hlásené u 6-9% pacientov liečených pioglitazónom v kontrolovaných klinických štúdiách dlhšie ako jeden rok. Výskyt opuchov bol 2-5% v porovnávacích skupinách (sulfonylurea, metformín). Väčšinou boli hlásené mierne až stredné opuchy, ktoré si zvyčajne nevyžadovali ukončenie liečby.
V kontrolovaných štúdiách s aktívnym komparátorom bolo priemerné zvýšenie hmotnosti v prípade liečby samotným pioglitazónom 2-3 kg počas jedného roka. To je podobné hláseniam z porovnávacej skupiny s aktívnym komparátorom sulfonylureou. V štúdiách s kombináciou pioglitazónu
a sulfonylurey bolo priemerné zvýšenie hmotnosti 2,8 kg počas jedného roka.
Poruchy zraku boli hlásené väčšinou na začiatku liečby a súviseli so zmenami v krvných hladinách glukózy vzhľadom na dočasnú zmenu v zaoblení a indexe lomu šošovky, ako so pozorovalo aj
v prípade iných hypoglykemík.
V klinických štúdiách s pioglitazónom bol výskyt zvýšených hladín ALT trikrát vyšší ako horná hranica normálnej hodnoty a bol rovnaký ako v skupine s placebom, ale nižší ako sa pozorovalo
v porovnávacích skupinách s metformínom alebo so sulfonylureou. Priemerné hladiny pečeňových enzýmov poklesli s liečbou pioglitazónom. V postmarketingovom sledovaní sa objavili zriedkavé prípady zvýšených hladín pečeňových enzýmov a poruchy hepatocelulárnych funkcií. Aj keď bol vo veľmi zriedkavých prípadoch hlásený smrteľný následok, príčinný vzťah sa nedokázal.
Dodatočné informácie o jednotlivých liečivách kombinácie so stálou dávkou.
Pioglitazón
V dvojito slepých, placebom kontrolovaných klinických štúdiách s pioglitazónom boli často hlásené
infekcie horných dýchacích ciest a hypoestézia; sinusitída a nespavosť boli menej časté.
V kontrolovaných klinických štúdiách bol pri liečbe s pioglitazónom výskyt hlásení srdcového zlyhania rovnaký ako v liečebnej skupine s placebom, metformínom a sulfonylureou, ale zvýšil sa, keď bol pioglitazón použitý v kombinovanej terapii s inzulínom. Vo výslednej štúdii u pacientov s vopred existujúcou ťažkou makrovaskulárnou chorobou bol výskyt vážneho srdcového zlyhania o
1,6 % vyšší u pioglitazónu než u placeba, keď bol pioglitazón pridaný k liečbe, ktorá zahrnovala inzulín. Neviedlo to však k zvýšeniu úmrtnosti v tejto štúdii. Srdcové zlyhanie s registrovaným pioglitazónom bolo hlásené zriedkavo, ale častejšie v prípade, že bol pioglitazón použitý v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov s anamnézou srdcového zlyhania.
ÚDAJE Z POSTMARKETINGOVÉHO SLEDOVANIA
Ochorenia oka
Makulárny edém: nie je známy
Glimepirid
Podľa skúseností s glimepiridom a inými derivátmi sulfonylurey sa musia spomenúť nasledujúce
nežiaduce reakcie:
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Alegický šok, alergická vaskulitída
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: Zmeny v hematológii
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé: Dávenie, hnačka, nauzea, tlak v bruchu, pocit plnosti brucha, bolesť brucha
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé: Hepatitída, porucha funkcie pečene (s cholestázou a žltačkou)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: Precitlivenosť na svetlo
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi zriedkavé: Zníženie koncentrácií sodíka v sére
Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môžu z miernych reakcií precitlivenosti vyvinúť závažné reakcie s dyspnoe, poklesom krvného tlaku a niekedy šokom. Kožné reakcie precitlivenosti sa môžu objaviť vo forme svrbenia, vyrážok a urtikárie. Krížová alergénnosť s derivátmi sulfonylurey, sulfónamidmi
alebo príbuznými látkami je možná.
Môže sa objaviť stredná až závažná trombocytopénia, leukopénia, erytrocytopénia, agranulocytopénia, agranulocytóza, hemolytická anémia a pancytopénia. Tieto sú vo všeobecnosti reverzibilné po prerušení liečby.
Gastrointestinálne ťažkosti boli veľmi zriedkavé a zriedkavo viedli k ukončeniu liečby.
Môže sa objaviť zvýšenie hladiny pečenových enzýmov. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže vyvinúť porucha funkcií pečene (napr. cholestáza a žltačka), ako aj hepatitída, čo môže viesť
k progresívnemu zlyhaniu pečene.
Bola vykonaná súhrnná analýza zlomenín hlásených ako nežiaduci účinok v randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách kontrolovaných komparátorom, ktoré zahŕňali 8100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až 3,5 roka.
Bol pozorovaný zvýšený výskyt zlomenín u žien užívajúcich pioglitazón (2,6%) v porovnaní
s komparátorom (1,7%). Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3%) oproti komparátoru (1,5%).
V 3,5 ročnej štúdii PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 (5,1%) pacientok liečených pioglitazónom v porovnaní so zlomeninami u 23 z 905 (2,5%) pacientok liečených komparátorom. U mužov liečených pioglitazónom (1,7%) nebolo pozorované zvýšenie rizika zlomenín oproti komparátoru (2,1%).
4.9 Predávkovanie
Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania.
Pacienti užívali vyššie dávky pioglitazónu ako je najvyššia odporúčaná dávka 45 mg denne. Maximálna zaznamenaná dávka 120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň počas siedmich dní bola bez akýchkoľvek príznakov.
Po požití nadmernej dávky glimepiridu sa može objaviť hypoglykémia trvajúca od 12 do 72 hodín
a môže sa objaviť opäť po prvotnom zotavení. Symptómy sa nemusia objaviť až do 24 hodín po požití lieku. Vo všeobecnosti sa odporúča hospitalizácia. Môže sa objaviť nauzea, dávenie a bolesti v oblasti epigastria. Hypoglykémia môže byť zvyčajne doprevádzaná neurologickými symptómami ako nepokoj, tremor, poruchy videnia, problémy s koordináciou, ospalosť, kóma a konvulzie.
Liečba predávkovania Tandemactom pozostáva predovšetkým zo zabránenia absorpcie glimepiridu indukciou dávenia a následným príjmom vody alebo limonády s aktívnym čiernym uhlím (adsorbent) a síranom sodným (laxatívum). Ak boli požité veľké množstvá, indikuje sa výplach žalúdka nasledovaný podaním aktívneho čierneho uhlia a síranu sodného. V prípade (závažného) predávkovania je potrebná hospitalizácia na jednotke intenzívnej starostlivosti. Začnite podávať glukózu čo najskôr, ak je to nutné bolusovou intravenóznou injekciou 50 ml 50%-ného roztoku, po
ktorom nasleduje infúzia 10%-ného roztoku s prísnym sledovaním hladín glukózy v krvi. Ďalšia liečba má byť symptomatická.
Obzvlášť pri liečbe hypoglykémie spôsobenej náhodným požitím Tandemactu u dojčiat a malých detí sa musí podávaná dávka glukózy starostlivo skontrolovať, aby sa predišlo možnosti vzniku nebezpečnej hyperglykémie. Hladiny glukózy v krvi musia byť dôkladne sledované.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Kombinácie perorálnych liekov znižujúcich hladinu glukózy v krvi. ATC kód: A10BD06.
Tandemact kombinuje dve antihyperglykemické liečivá so vzájomne sa dopĺňajúcimi mechanizmami účinku na zlepšenie glykemickej kontroly u pacientov s diabetes mellitus typu 2: pioglitazón, člen tiazolidíndiovej skupiny a glimepirid, člen skupiny sulfonylurey. Tiazolidíndióny účinkujú hlavne
tak, že redukujú rezistenciu na inzulín a deriváty sulfonylurey indukujú uvoľnenie inzulínu z pankreatických beta buniek.
Pioglitazón
Účinky pioglitazónu sú pravdepodobne sprostredkované znížením inzulínovej rezistencie. Zdá sa, že
pioglitazón účinkuje prostredníctvom aktivácie špecifických jadrových receptorov (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), ktorá vedie k zvýšeniu citlivosti na inzulín v bunkách pečene, tukového tkaniva a kostrového svalstva u zvierat. Zistilo sa, že liečba pioglitazónom znižuje výdaj glukózy v pečeni a zvyšuje periférnu elimináciu glukózy v prípade inzulínovej rezistencie.
U pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa vplyvom liečby pioglitazónom zlepšuje kontrola glykémie nalačno aj po jedle. Lepšia kontrola glykémie je spojená so znížením plazmatických koncentrácií inzulínu nalačno aj po jedle. Na stanovenie času, po ktorom dochádza k zlyhaniu liečby (definovaný výskytom HbA1C ≥ 8,0 % po prvých 6 mesiacoch liečby), bolo predĺžené trvanie klinickej štúdie porovnávajúcej monoterapiu pioglitazónom s monoterapiou gliklazidom na dva roky. Analýza podľa Kaplana-Meyera preukázala kratší čas do zlyhania liečby u pacientov liečených gliklazidom v porovnaní s pioglitazónom.
Kontrola glykémie (definovaná ako HbA1C ≤ 8,0 %) sa po dvoch rokoch udržala u 69% pacientov liečených pioglitazónom v porovnaní s 50% pacientov liečených gliklazidom.
V dvojročnej štúdii porovnávajúcej kombinované podávanie metformínu spolu s pioglitazónom alebo gliklazidom bola kontrola glykémie meraná ako priemerná zmena HbA1C od počiatočnej hodnoty podobná v prvom roku liečby v obidvoch skupinách. V druhom roku bolo zhoršenie HbA1C menšie u pioglitazónu v porovnaní s gliklazidom.
V placebom kontrolovanej skúške boli pacienti s nedostatočnou glykemickou kontrolou navzdory trojmesačnému obdobiu inzulínovej optimalizácie randomizovaní po dobu 12 mesiacov na pioglitazón alebo placebo. Pacienti, ktorí dostávali pioglitazón, mali priemerné zníženie HbA1c 0.45 % v
porovnaní s pacientmi, ktorí naďalej dostávali samotný inzulín, a zníženie dávky inzulínu v skupine
liečenej pioglitazónom.
Analýza HOMA ukázala, že pioglitazón zlepšuje funkciu beta-buniek a rovnako zvyšuje senzitivitu na inzulín. Dvojročné klinické štúdie ukázali pretrvávanie tohto účinku.
V jednoročných klinických štúdiách pioglitazón viedol ku štatisticky významnému zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní s počiatočným stavom.
Účinok pioglitazónu (45 mg v monoterapii verzus placebo) u diabetikov 2. typu sa skúmal v malej štúdii trvajúcej 18 týždňov. Pioglitazón bol spojený s významným nárastom telesnej hmotnosti. Viscerálny tuk bol významne znížený, kým podiel extra-abdominálneho tuku bol zvýšený. Podobné zmeny distribúcie telového tuku účinkom pioglitazónu boli sprevádzané zlepšením inzulínovej senzitivity. Vo väčšine klinických štúdií sa v porovnaní s placebom pozorovalo zníženie celkovej plazmatickej hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvýšenie hladiny HDL cholesterolu s nízkym, avšak klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu. Pri porovnaní s placebom, metformínom a gliklazidom v klinických štúdiách trvajúcich až 2 roky pioglitazón redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu.
V porovnaní s placebom pioglitazón štatisticky významne nezvýšil hladinu LDL cholesterolu, kým u metformínu a gliklazidu bolo pozorované jej zníženie.
V 20-týždňovej štúdii pioglitazón redukoval hladinu triglyceridov nalačno a tiež zlepšil postprandiálnu hypertriglyceridémiu svojím účinkom na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované v pečeni. Tieto účinky boli nezávislé od účinkov pioglitazónu na glykémiu a boli štatisticky významne odlišné od účinkov glibenklamidu.
V PROactive, kardiovaskulárnej výslednej štúdii bolo 5238 pacientov s diabetes mellitus typu 2 a vopred existujúcou ťažkou makrovaskulárnou chorobou po dobu 3,5 rokov randomizovaných na pioglitazón alebo placebo ako prídavok k existujúcej antidiabetickej a kardiovaskulárnej liečbe. Populácia v štúdii mala priemerný rok 62 rokov, priemerné trvanie diabetes bolo 9,5 roka. Približne jedna tretina pacientov dostávala inzulín v kombinácii s metformínom a/alebo sulfonylureou. Pre zaradenie do štúdie museli mať pacienti aspoň jedno z nasledujúcich: infarkt myokardu, mŕtvicu, perkutánny srdcový zákrok alebo štep bypassu koronárnej tepny, akútny koronárny syndróm, chorobu koronárnej tepny alebo periférnu arteriálnu obštrukčnú chorobu. Takmer polovica pacientov mala predchádzajúci infarkt myokardu a zhruba 20 % malo predtým mŕtvicu. Približne polovica populácia štúdia mala aspoň dve vstupné kritériá kardiovaskulárnej anamnézy. Takmer všetky subjekty (95 %) dostávali kardiovaskulárne lieky (betablokátory, inhibítory ACE, antagonisty angiotenzínu II, blokátory kalciového kanála, nitráty, diuretiká, aspirín, statíny, fibráty).
I keď štúdia nesplnila svoj primárny ukazovateľ, ktorým bolo kompozitum úmrtnosti zo všetkých príčin, z nezhubného infarktu myokardu, mŕtvice, akútneho koronárneho syndrómu, ťažkej amputácie nohy, koronárnej revaskularizácie a revaskularizácie nohy, výsledky naznačujú, že neexistujú žiadne dlhodobé kardiovaskulárne obavy týkajúce sa používania pioglitazónu. Zvýšil sa však výskyt edémov, prírastku na váhe a srdcového zlyhania. Nebolo pozorované zvýšenie úmrtnosti zo srdcového zlyhania.
Glimepirid
Glimepirid účinkuje hlavne tak, že stimuluje uvoľnovanie inzulínu z pankreatických beta buniek.
Ako v prípade iných derivátov sulfonylurey, tento účinok je založený na vnímavosti pankreatických beta buniek na fyziologický stimulus glukózy. Okrem toho má glimepirid zvýšené extrapankreatické účinky, tiež dokázané u iných derivátov sulfonylurey.
Uvoľňovanie inzulínu:
Deriváty sulfonylurey regulujú sekréciu inzulínu uzavretím ATP-senzitívneho draslíkového kanála
v membráne beta buniek. Uzavretie draslíkového kanálu indukuje depolarizáciu beta buniek a vedie – otvorením vápnikových kanálov – k zvýšenému prílevu vápnika do bunky. To vedie cestou exocytózy k uvoľneniu inzulínu. Glimepirid sa vysokým výmenným stupňom viaže na membránovú bielkovinu beta buniek, ktorá je spojená s ATP-senzitívnym draslíkovým kanálom, ktorá je ale odlišná od zvyčajného väzbového miesta sulfonylurey.
Extrapankreatická aktivita:
Extrapankreatické účinky sú napríklad zlepšenie citlivosti periferálneho tkaniva na inzulín a zníženie vychytávania inzulínu v pečeni.
Vychytávanie glukózy z krvi do periferálneho svalstva a tukových tkanív sa deje pomocou špeciálnych transportných bielkovín lokalizovaných v bunkovej membráne. Transport glukózy
v týchto tkanivách je rýchlosť limitujúcim krokom vo využití glukózy. Glimiperid velmi rýchlo zvyšuje počet aktívnych transportných molekúl glukózy v plazmatickej membráne svalových
a tukových buniek, čo vedie k stimulovanému vychytávanie glukózy.
Glimepirid zvyšuje aktivitu glykozylfosfatidylinozitol- špecifickej fosfolipázy C, čo môže korelovať s indukovanou lipogenézou a glykogenézou v izolovaných tukových a svalových bunkách.
Glimepirid inhibuje tvorbu glukózy v pečeni zvyšovaním intracelulárnej koncentrácie fruktózy-2,6- bisfosfátu, čo spätne inhibuje glukoneogenézu.
Všeobecné:
U zdravých osôb je minimálna efektívna perorálna dávka približne 0,6 mg. Účinok glimepiridu závisí od dávky a je reprodukovateľný. Fyziologická odpoveď na náhle fyzické cvičenie, zníženie sekrécie inzulínu, je stále prítomná počas podávania glimepiridu.
Neobjavil sa výrazný rozdiel v účinku, ak sa glimepirid podal 30 minút pred alebo ihneď pred jedlom. U diabetických pacientov sa dobrá metabolická kontrola počas 24 hodín môže dosiahnuť s jednou dennou dávkou.
Aj keď spôsobil hydroxy metabolit glimepiridu malý, ale významný pokles sérových koncentrácií glukózy u zdravých osôb, predstavuje len malú časť celkového účinku lieku.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Tandemact
Štúdie u zdravých dobrovoľníkov ukázali, že Tandemact bol biologicky ekvivalentný voči dávkam
pioglitazónu a glimepiridu podanými ako samostatné tablety.
Nasledujúce údaje zobrazujú farmakokinetické vlastnosti jednotlivých liečiv Tandemactu. Pioglitazón
Absorpcia:
Pioglitazón sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva, pričom maximálne koncentrácie nezmeneného pioglitazónu v plazme sa obyčajne dosiahnu 2 hodiny po jeho podaní. Pri dávkach 2 - 60 mg sa zistilo proporcionálne zvyšovanie koncentrácie liečiva v plazme .Rovnovážny stav sa dosiahne po 4-7 dňoch podávania lieku.
Opakované podávanie lieku nevedie ku kumulácii liečiva ani jeho metabolitov. Príjem potravy neovplyvňuje vstrebávanie liečiva.
Absolútna biologická dostupnosť pioglitazónu je vyššia ako 80%.
Distribúcia:
Odhadovaný distribučný objem pioglitazónu u ľudí je 0,25 l/kg.
Pioglitazón a všetky jeho aktívne metabolity sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny (> 99%).
Metabolizmus:
Pioglitazón sa rozsiahle metabolizuje v pečeni hydroxyláciou alifatických metylénových skupín. K tomu dochádza prevažne prostredníctvom cytochrómu P450 2C8, hoci v malom rozsahu sa týchto procesov môžu zúčastniť aj iné izoformy. Tri zo šiestich identifikovaných metabolitov sú aktívne (M- II, M-III a M-IV). Ak vezmeme do úvahy aktivitu, koncentrácie a väzbu na plazmatické bielkoviny,
pioglitazón a metabolit M-III majú rovnakú účinnosť. Príspevok metabolitu M-IV k účinnosti je
približne trojnásobný v porovnaní s pioglitazónom, kým aktivita metabolitu M-II je minimálna.
V in vitro štúdiách sa nepreukázalo, že by pioglitazón inhiboval niektorý podtyp cytochrómu P450. U ľudí sa nedokázala indukcia hlavných indukovateľných izoenzýmov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.
V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku digoxinu, warfarínu, fenprokumonu a metformínu. Súbežné podávanie pioglitazónu s gemfibrozilom (inhibítor cytochrómu P450 2C8) alebo s rifampicínom (induktor cytochrómu P450
2C8) vedie k zvýšeniu resp. zníženiu plazmatickej koncentrácie pioglitazónu (pozri časť 4.5).
Eliminácia:
U ľudí sa po perorálnom podaní rádioaktívne označeného pioglitazónu vyššia úroveň rádioaktivity zachytila v stolici (55%) a nižšia úroveň v moči (45%). U zvierat je možné stanoviť v moči alebo v stolici len malé množstvo nezmeneného pioglitazónu. U človeka je priemerný polčas eliminácie
nezmeneného pioglitazónu z plazmy 5 – 6 hodín a jeho aktívnych metabolitov 16 – 23 hodín.
Staršie osoby:
U 65-ročných a starších osôb je farmakokinetika pioglitazónu v rovnovážnom stave podobná ako u mladých osôb.
Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek:
Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú nižšie plazmatické koncentrácie pioglitazónu a jeho metabolitov ako osoby s normálnou funkciou obličiek, hoci hodnota perorálneho klírensu východiskovej nemetabolizovanej látky je podobná. Z toho dôvodu sa nemení koncentrácia voľného (neviazaného) pioglitazónu.
Použitie u pacienti s poruchou funkcie pečene:
Celková plazmatická koncentrácia pioglitazónu sa mení iba pri zväčšení distribučného objemu. Z toho dôvodu je vlastný klírens znížený spolu s vyšším podielom voľnej frakcie pioglitazónu.
Glimepirid
Absorpcia:
Biodostupnosť glimepiridu po perorálnom podaní je úplná. Príjem potravy nemá podstatný vplyv na absorpciu, iba rýchlosť absorpcie je mierne znížená. Maximálne sérové koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu za približne 2,5 hodín po perorálnom podaní (priemer 0,3 µg/ml počas viacnásobného podania 4 mg denne) a medzi dávkou a ako Cmax tak aj AUC (plocha pod krivkou čas/koncentrácia) je lineárny vzťah.
Distribúcia:
Glimepirid má veľmi nízky distribučný objem (približe 8,8 litrov), ktorý sa zhruba rovná distribučnému priestoru albumínu, vysokú väzbu na proteíny (>99 %) a nízky klírens (približne 48
ml/min).
U zvierat sa glimepirid vylučuje do materského mlieka. Glimepirid prechádza placentou. Prechod cez krvnú mozgovú bariéru je nízky.
Biotransformácia a eliminácia:
Premierný dominantný biologický polčas v sére, ktorý je podstatný pre sérové koncentrácie v podmienkach viacnásobného podania, je asi 5 až 8 hodín. Po podaní vysokých dávok sa zaznamenali mierne dlhšie biologické polčasy.
Po podaní jednej dávky rádioznačeného glimepiridu sa 58% rádioaktivity získalo z moča a 35% zo stolice. V moči sa nezistila nezmenená látka. Dva metabolity – najpravdepodobnejšie produkované metabolizáciou v pečeni (hlavným enzýmom je CYP 2C9) – boli identifikované ako v moči tak aj
v stolici: hydroxy derivát a karboxy derivát. Po perorálnom podaní glimepiridu boli terminálne polčasy týchto metabolitov od 3 do 6 a od 5 do 6 hodín.
Porovnanie jednej a viacerých dávok podaných jeden krát za deň nedokázalo žiadne významné rozdiely vo farmakokinetike a intraindividuálna rozdielnosť bola velmi nízka. Neobjavila sa podstatná akumulácia.
Farmakokinetika bola podobná u mužov a žien, ako aj mladých a starších pacientov (nad 65 rokov). U pacientov s nízkym klírens kreatinínu sa objavila tendencia nárastu klírens glimepiridu a poklesu priemerných sérových koncentrácií, najpravdepodobnejšie spôsobených rýchlejšou elimináciou kvôli nízkej väzbe na proteíny. Eliminácia dvoch metabolitov obličkami bola narušená.
Všeobecne sa u týchto pacientov nepredpokladá riziko akumulácie.
Farmakokinetika u piatich pacientov, ktorí netrpia diabetes a boli operovaní na žlčovod, bola podobná farmakokinetike u zdravých osôb.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Neboli vykonané žiadne štúdie na zvieratách s kombinovaným Tandemactom. Nasledujúce údaje sú zistenia zo štúdií vykonaných s jednotlivo podávaným pioglitazónom alebo glimepiridom.
Pioglitazón
V toxikologických štúdiách sa po opakovanom podávaní pioglitazónu myšiam, potkanom, psom a
opiciam konštantne pozorovalo zvýšenie objemu plazmy spojené s hemodilúciou, anémiou a reverzibilnou excentrickou hypertrofiou srdca. Okrem toho sa zistilo zvýšené ukladanie tuku a infiltrácia. Tieto nálezy boli pozorované u všetkých druhov pri plazmatických koncentráciách ≤ 4- násobok expozície voči lieku v klinickej praxi. V štúdiách na zvieratách sa zistilo obmedzenie rastu plodu pri použití pioglitazónu. To je možné pripísať účinku pioglitazónu na zníženie hyperinzulinémie u matky a zvýšenie inzulínovej rezistencie počas tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť
metabolických substrátov potrebných pre rast plodu.
V početných in vitro aj in vivo štúdiách skúmajúcich genotoxický potenciál sa táto vlastnosť u pioglitazónu nepotvrdila. U potkanov dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac 2 roky sa pozoroval zvýšený výskyt hyperplázie (u samcov a samíc) a nádorov močového mechúra (u samcov). Význam tohto poznatku nie je známy. U myší oboch pohlaví sa nepozorovala žiadna tumorogénna odpoveď na pioglitazón. Hyperplázia močového mechúra sa nezistila u psov ani u opíc dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac 12 mesiacov.
Na zvieracom modeli familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP) viedla liečba ďalšími dvoma tiazolidíndiónmi k zvýšenej početnosti nádorov v hrubom čreve. Význam tohto poznatku nie je známy.
Glimepirid
Pozorované predklinické účinky sa objavili pri expozíciách dostatočne prevyšujúcich maximálnu
expozíciu u človeka, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie, alebo sa objavili kvôli farmakodynamickému účinku (hypoglykémia) lieku. Toto zistenie je založené na štúdiách konvenčnej bezpečnostnej farmakológie, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity. V poslednej zo spomenutých (zahrňajúcej embryotoxicitu, teratogenitu a vývojovú toxicitu) sa pozorované nežiaduce účinky považovali za sekundárne hypoglykemickým účinkom indukovaným látkou u samíc a mláďat.
6. LIEKOVÁ FORMA
6.1 Zoznam pomocných látok
Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Hydroxypropylcelulóza Monohydrát laktózy Magnéziumstearát Polysorbát 80.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Hliník/hliníkové blistre; balenie so 14, 28, 30, 50, 90 alebo 98 tabletami. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd
Arundel Great Court
2 Arundel Street
London WC2R 3DA Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/366/005-010
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDLĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 08/01/2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA): http://www.emea.europa.eu/
1. NÁZOV LIEKU
Tandemact 45 mg/4 mg tablety.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Jedna tableta obsahuje 45 mg pioglitazónu (vo forme hydrochloridu) a 4 mg glimepiridu. Pomocná látka: Jedna tableta obsahuje približne 214 mg monohydrátu laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta
Biele až sivobiele, ploché, konvexné, označené ‘4833 G’ na jednej strane a ‘45/4’ na strane druhej.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
- Tandemact je indikovaný na liečbu pacientov s diabetes mellitus 2. typu, ktorí vykazujú intoleranciu na metformín alebo u ktorých je metformín kontraindikovaný, alebo tých, ktorí sú už liečení kombináciou pioglitazónu s glimepiridom.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Tablety sa užívajú perorálne jedenkrát denne krátko pred alebo počas prvého hlavného jedla. Tablety sa musia prehltnúť celé a zapiť tekutinou.
Ak pacienti oznámia hypoglykémiu, dávka Tandemactu sa musí znížiť alebo sa musí zvážiť ľubovoľná kombinovaná liečba.
Ak užívajú pacienti kombinovanú liečbu pioglitazónu s derivátom sulfonylurey iným ako glimepirid, musia byť títo pred prechodom na Tandemact stabilizovaní na súbežnej liečbe pioglitazónom
a glimepiridom.
Staršie osoby:
Úprava dávky nie je u starších pacientov potrebná (pozri časť 5.2).
Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek:
Tandemact sa nesmie používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
<30 ml/min, pozri časť 4.3).
Použitie u pacienti s poruchou funkcie pečene:
Tandemact sa nesmie používať u pacientov s poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).
Použitie u detí a adolescentov:
Tandemact sa neodporúča používať u pacientov mladších ako 18 rokov kvôli nedostatočným údajom o bezpečnosti a účinnosti.
4.3 Kontraindikácie
Tandemact je kontraindikovaný u pacientov:
- s precitlivenosťou na liečivá alebo na niektorú z pomocných látok, alebo iné sulfonylurey alebo sulfónamidy.
- so srdcovým zlyhaním alebo srdcovým zlyhaním v anamnéze (NYHA štádium I až IV)
- s poruchou funkcie pečene
- s diabetes mellitus typu 1.
- v diabetickej kóme
- s diabetickou ketoacidózou
- so závažnými poruchami funkcie obličiek
- počas gravidity
- počas laktácie
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Nie sú k dispozícii klinické skúsenosti s pridaním iných anti-hyperglykemík k liečbe s Tandemactom alebo so súčasne podávaným glimepiridom a pioglitazónom.
Hypoglykémia:
Ak sa jedlá prijímajú v nepravidelnom čase alebo ak sa vynechajú, liečba Tandemactom môže viesť k hypoglykémii spôsobenej zložkou sulfonylurey. Symptómy možno takmer vždy kontrolovať okamžitým príjmom karbohydrátov (cukor). Umelé sladidlá nemajú žiadny účinok.
Z použitia sulfonylureí je známe, že napriek pôvodne úspešným opatreniam sa hypoglykémia môže opäť objaviť. Závažná hypoglykémia alebo predlžená hypoglykémia, iba dočasne kontrolovaná príjmom zvyčajných množstiev cukru vyžaduje okamžitú liečbu a občas hospitalizáciu.
Liečba s Tandemactom si vyžaduje pravidelnú glykemickú kontrolu.
Retencia tekutín a srdcové zlyhanie:
Pioglitazón môže spôsobiť retenciu tekutín, ktorá môže viesť k exacerbácii alebo precipitácii srdcového zlyhania. Pri liečbe pacientov, ktorí majú aspoň jeden rizikový faktor pre vývoj kongestívneho srdcového zlyhania (napr. predchádzajúci infarkt myokardu alebo symptomatickú chorobu koronárnej tepny), musia lekári začať najnižšou možnou dávkou pioglitazónu a túto dávku
postupne zvyšovať. U pacientov sa majú sledovať známky a príznaky srdcového zlyhania, prírastok na
váhe alebo edém, najmä u osôb so zníženou srdcovou rezervou. U pacientov liečených pioglitazónom v kombinácii s inzulínom boli hlásené prípady srdcového zlyhania, ako aj upacientov s anamnézou srdcového zlyhania. Keďže inzulín a pioglitazón sú spájané s retenciou tekutín, ich súčasné podanie môže zvyšovať riziko opuchov. Tandemact sa musí vysadiť, ak dôjde k akémukoľvek zhoršeniu stavu srdca.
Bola urobená kardiovaskulárna výsledná štúdia pioglitazónu u pacientov do 75 rokov s diabetes mellitus typu 2 s vopred existujúcou ťažkou makrovaskulárnou chorobou. K existujúcej
antidiabetickej a kardiovaskulárnej terapii bol po dobu 3,5 rokov pridávaný pioglitazón alebo placebo. Táto štúdia ukázala zvýšenie hlásených prípadov srdcového zlyhania, čo však neviedlo k zvýšeniu úmrtnosti v tejto štúdii. U pacientov starších ako 75 rokov je potrebné dbať na opatrnosť vzhľadom k obmedzeným skúsenostiam s touto skupinou pacientov.
Funkčné testy pečene:
Počas postmarketingového sledovania pioglitazónu a glimepiridu sa opísali zriedkavé prípady hepatocelulárnej dysfunkcie (pozri časť 4.8). Z toho dôvodu sa u pacientov liečených Tandemactom
odporúča pravidelné monitorovanie pečeňových enzýmov. Pečeňové enzýmy sa majú skontrolovať pred liečbou Tandemactom u všetkých pacientov. Liečbu Tandemactom nie je možné začať u pacientov so zvýšenými východiskovými hladinami pečeňových enzýmov (ALT > 2,5-násobok horného limitu normy), alebo s akýmikoľvek inými známkami ochorenia pečene.
Po začatí liečby Tandemactom sa odporúča kontrolovať hladiny pečeňových enzýmov v pravidelných intervaloch podľa klinického posúdenia.
Ak počas liečby Tandemactom dôjde k zvýšeniu hodnôt ALT na 3-násobok hornej hranice normy, hladiny pečeňových enzýmov sa majú čím skôr znovu skontrolovať.
Ak hodnoty ALT zostanú > 3-násobok hornej hranice normy, liečbu je nutné ukončiť.
V prípade rozvoja známok dysfunkcie pečene, ako je napr. nevysvetliteľná nevoľnosť, vracanie, bolesti brucha, únava, nechutenstvo a/alebo tmavý moč, sa musia skontrolovať hladiny pečeňových enzýmov. O tom, či bude pacient naďalej užívať Tandemact, rozhodne klinické zhodnotenie stavu a laboratórne vyšetrenia. Ak sa u pacienta spozoruje žltačka, liečbu je nutné ukončiť.
Zvýšenie telesnej hmotnosti:
V klinických štúdiách s pioglitazónom a liečbou samotnou sulfonylureou alebo v kombinácii sa pozorovalo zvýšenie telesnej hmotnosti spájajúce sa s dávkou, ktoré môže byť zapríčinené
hromadením tuku a v niektorých prípadoch spojené s retenciou tekutín. V niektorých prípadoch môže
byť zvýšenie telesnej hmotnosti príznakom srdečného zlyhania, a preto sa má u pacientov starostlivo sledovať ich hmotnosť. Súčasťou liečby diabetu je kontrola diéty. Pacienti musia byť poučení, aby prísne dodržiavali diétu s kontrolovaným príjmom kalórií.
Hematológia:
Počas liečby glimepiridom sa pozorovali zriedkavé zmeny v hematológii (pozri časť 4.8). Liečba Tandemactom si preto vyžaduje pravidelné monitorovanie hematologických funkcií (obzvlášť leukocytov a krvných doštičiek).
Počas liečby pioglitazónom sa pozoroval mierny pokles priemernej hladiny hemoglobínu (4 % relatívny pokles) a hematokrytu (4,1 % relatívny pokles), v súlade s hemodilúciou. Podobné zmeny boli pozorované u pacientov liečených metformínom (relatívny pokles: hemoglobín 3-4 %
a hematokryt 3,6 – 4,1 %) a do menšej miery so sulfonylureou a inzulínom (relatívny pokles:
hemoglobín 1-2 % a hematokryt 1-3,2 %) v porovnaní s kontrolovanými štúdiami s pioglitazónom.
Liečba pacientov s nedostatkom G-6-PD derivátmi sulfonylmočoviny môže viesť k hemolytickej anémii. Keďže glimepirid patrí do chemickej skupiny liečiv odvodených od sulfonylmočoviny, musí sa u pacientov s nedostatkom G-6-PD postupovať obozretne a zvážiť alternatíve použitie liečiv z inej skupiny, ako sú deriváty sulfonylmočoviny.
Poruchy zraku:
Počas postmarketingového sledovania boli zaznamenané hlásenia vzniku alebo zhoršenia diabetického makulárneho edému so zníženou ostrosťou videnia v súvislosti s tiazolidíndiónmi, zahŕňajúc pioglitazón. U mnohých z týchto pacientov bol zaznamenaný súbežný periférny edém. Nie je zrejmé či je alebo nie je priama súvislosť medzi pioglitazónom a makulárnym edémom, ale osoby predpisujúce liek musia venovať zvýšenú pozornosť prípadnému vzniku makulárneho edému, ak pacienti uvádzajú
poruchy ostrosti videnia; je treba zvážiť oftalmologické vyšetrenie.
Iné:
Zvýšený výskyt zlomenín u žien bol pozorovaný v súhrnej analýze hlásení zlomenín ako nežiaducich účinkov z randomizovaných, kontrolovaných dvojito zaslepených klinických štúdií, ktoré zahŕňali
8100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až 3,5
roka.
Zlomeniny boli pozorované u 2,6% žien liečených pioglitazónom v porovnaní s 1,7% žien liečených komparátorom. Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3%) oproti komparátoru (1,5%).
Vypočítaná incidencia zlomenín bola 1,9 fraktúr na 100 rok liečených pacientok u žien liečených pioglitazónom oproti 1,1 fraktúr na 100 rok liečených pacientok u žien liečených komparátorom.
Pozorované navýšenie rizika zlomenín u žien liečených pioglitazónom v tomto súbore je tak 0,8
fraktúr na 100 rok liečených pacientok.
V 3,5 ročnej štúdii kardiovaskulárneho rizika PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 pacientok liečených pioglitazónom (5,1%; 1 fraktúra na 100 rok liečených pacientok) v porovnaní s 23 z 905 pacientok liečených komparátorom (2,5%; 0,5 fraktúr na 100 rok liečených pacientok). U mužov liečených pioglitazónom nebolo pozorované zvýšenie početnosti výskytu zlomenín (1,7%) oproti komparátoru (2,1%).
Riziko zlomenín by sa malo brať do úvahy počas dlhodobej liečby žien pioglitazónom.
V dôsledku prehĺbenia účinku inzulínu môže liečba pioglitazónom viesť k obnoveniu ovulácie u pacientiek so syndrómom polycystických ovárií. U týchto pacientiek môže existovať riziko otehotnenia. Pacientky si musia byť vedomé rizika tehotenstva a ak si ho želajú alebo ak nastane, liečbu pioglitazónom je nutné ukončiť (pozri časť 4.6).
Pioglitazón sa má užívať opatrne počas súbežného podávania inhibítorov (napr. gemfibrozil) alebo induktorov (napr. rifampicín) cytochrómu P450 2C8. Glykémiu je potrebné starostlivo monitorovať. Je potrebné tiež zvážiť úpravu dávky pioglitazónu v rámci doporučeného dávkovania alebo zmeny v liečbe diabetu (pozri časť 4.5).
Tablety obsahujú monohydrát laktózy a preto sa nesmú predpisovať pacientom so zriedkavou vrodenou galaktózovou intoleranciou, Lapp-laktázovou deficienciou alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou.
4.5 Liekové interakcie a iné interakcie
Neboli vykonané žiadne formálne interakčné štúdie s Tandemactom; avšak súbežné používanie liečiv u pacientov v klinickom užívaní neviedlo k neočakávaným interakciám. Nasledujúce údaje zobrazujú informácie, ktoré sú dostupné pre jednotlivé liečivá (pioglitazón a metformín).
Pioglitazón
V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón významne neovplyvňuje farmakokinetiku a
farmakodynamiku digoxínu, warfarínu, fenprokumonu a metformínu. Nezdá sa, že súbežné podávanie pioglitazónu a sulfonylureí ovplyvňuje farmakokinetiku sulfonylurey. V štúdiách vykonaných u človeka sa nezistila indukcia hlavných indukovateľných podtypov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a
3A4. V in vitro štúdiách sa nezistila inhibícia žiadneho podtypu cytochrómu P450. Z toho dôvodu sa nepredpokladajú interakcie s liekmi, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami, napr. perorálne kontraceptíva, cyklosporín, blokátory kalciového kanála a inhibítory HMGCoA reduktázy.
Súbežné podávanie pioglitazónu a gemfibrozilu (inhibítor cytochrómu P450 2C8) vedie k trojnásobnému zvýšeniu AUC pioglitazónu. Keďže existuje možnosť zvýšeného výskytu nežiaducich účinkov závislých na dávke, môže byť potrebné znížiť dávku pioglitazónu pri súčasnom podávaní s gemfibrozilom.
Glykémia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4). Súčasné podávanie pioglitazónu s rifampicínom (induktor cytochrómu P450 2C8) vedie k 54%-nému zníženiu AUC pioglitazónu.
Pri súčasnom podávaní s rifampicínom môže byť potrebné zvýšiť dávku pioglitazónu. Glykémia sa má starostlivo monitorovať (pozri časť 4.4).
Glimepirid
Ak sa glimepirid užíva súčasne s určitými inými liekmi, môže sa objaviť nežiaduce ako zvýšenie tak aj
zníženie hypoglykemického účinku glimepiridu. Z tohto dôvodu sa majú iné lieky užívať s
Tandemactom len s vedomím lekára (alebo podľa lekárskeho predpisu).
Podľa skúseností s glimepiridom a inými derivátmi sulfonylurey je potrebné sa zmieniť o nasledujúcich interakciách:
Potenciácia účinku znižovať hladinu krvnej glukózy, v dôsledku ktorej sa v niektorých prípadoch môže objaviť hypoglykémia, ak sa užíva niektorý z nasledujúcich liekov, napr.:
fenylbutazón, azapropazón a oxyfenbutazón inzulín a perorálne antidiabetiká
metformín
Salicyáty a kyselina p-aminosalicylová
steroidné anaboliká a mužské pohlavné hormóny chloramfenikol
kumarínové antikoagulanciá fenfluramín
fibráty inhibítory ACE fluoxetín alopurinol sympatolytiká
cyklo-, tro- a ifosfamidy
sulfinpyrazón
určité sulfónamidy s predĺženým účinkom trvania tetracyklíny
inhibítory MAO chinolónové antibiotiká probenecid
mikonazol
pentoxyfilín (vysoké dávky podané parenterálne)
tritokvalín flukonazol
Oslabenie schopnosti znižovať hladinu krvnej glukózy a tým spôsobené zvýšené hladiny glukózy v krvi, sa môže objaviť pri užívaní niektorého z nasledujúcich liečiv, napr.:
estrogény a progestagény,
saluretiká, diuretiká typu derivátov thiazidu, lieky stimulujúce štítnu žľazu,glukokortikoidy deriváty fenotiazínu, chlórpromazín,
adrenalín a sympatomimetiká,
kyselina nikotínová (vysoké dávky) a deriváty kyseliny nikotínovej, laxatíva (dlhodobé použitie),
fenytoín, diazoxid,
glukagón, barbituráty a rifampicín, acetozolamid
Podávanie H2 antagonistov, betablokátorov, klonidínu a rezerpínu môže viesť buď k zosilneniu alebo oslabeniu schopnosti znižovať hladinu krvnej glukózy.
Príznaky adrenergickej proti-regulácie hypoglykémie môžu byť znížené alebo neprítomné pod vplyvom sympatolytík ako sú betablokátory, klonidín, guanetidín a rezerpín.
Požívanie alkoholu môže zosilňovať alebo oslabovať hypoglykemický účinok glimepiridu nepredvídateľným spôsobom.
Glimepirid môže zosilňovať alebo oslabovať hypoglykemické účinky derivátov kumarínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití pioglitazónu a glimepiridu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Tandemact nemá byť užívaný počas gravidity.
Deriváty sulfonylurey ako glimepirid prechádzajú do materského mlieka. Prítomnosť pioglitazónu bola dokázaná v mlieku dojčiacich potkanov. Nie je známe, či sa pioglitazón vylučuje do ľudského materského mlieka. Preto sa Tandemact nesmie podávať dojčiacim ženám.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Schopnosť pacienta sústrediť sa a reagovať môže byť narušená následkom hypoglykémie alebo hyperglykémie, spôsobenej glimepiridom alebo napríklad následkom poruchy zraku. To môže predstavovať riziko
v situáciách, kde sú tieto schopnosti obzvlášť dôležité (napr. pri vedení automobilu alebo pri obsluhe strojov).
Pacienti musia byť poučení, aby previedli predbežné opatrenia na zabránenie hypoglykémie počas vedenia vozidiel. To je obzvlášť dôležité u tých pacientov, ktorí majú zníženú alebo žiadnu schopnosť uvedomenia si výstražných symptómov hypoglykémie, alebo sa u nich prípady hypoglykémie vyskytujú často. Musí sa zvážiť, či je vhodné za týchto podmienok viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Terapeutické klinické štúdie neboli s Tandemactom vykonané. Dokázalo sa však, že Tandemact je biologicky ekvivalentný súčasne podávanému pioglitazónu a glimepiridu (pozri časť 5.2).
V nasledujúcom texte sú uvedené nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli častejšie ako pri placebe
(> 0,5%), a ktoré nepredstavovali ojedinelý prípad u pacientov užívajúcich pioglitazón v kombinácii so sulfonylureou vrátane glimepiridu v dvojito zaslepených štúdiách. Nežiaduce účinky sú uvedené ako preferované výrazy podľa MedDRA primárnych tried orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie výskytu sú definované ako: časté > 1/100, < 1/10; menej časté > 1/1000, < 1/100; zriedkavé > 1/10000, < 1/1000; veľmi zriedkavé < 1/10000; jednotlivé hlásenia: nezmáme (odhad podľa dostupných údajov nie je možný). V každej skupine s určitou frekvenciou výskytu sú nežiaduce účinky zoradené podla klesajúcej závažnosti.
PIOGLITAZÓN V KOMBINOVANEJ TERAPII SO SULFONYLUREOU
Ochorenia ucha a labyrintu
Menej časté: vertigo
Ochorenia oka
Menej časté: porucha zraku
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: plynatosť
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Menej časté: únava
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšená hmotnosť
Menej časté: zvýšená hladina laktátdehydrogenázy
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: hypoglykémia, zvýšená chuť do jedla
Poruchy nervového systému
Časté: závraty
Menej časté: bolesť hlavy
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Menej časté: glykozúria, proteinúria
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: potenie
Opuchy boli hlásené u 6-9% pacientov liečených pioglitazónom v kontrolovaných klinických štúdiách dlhšie ako jeden rok. Výskyt opuchov bol 2-5% v porovnávacích skupinách (sulfonylurea, metformín). Väčšinou boli hlásené mierne až stredné opuchy, ktoré si zvyčajne nevyžadovali ukončenie liečby.
V kontrolovaných štúdiách s aktívnym komparátorom bolo priemerné zvýšenie hmotnosti v prípade liečby samotným pioglitazónom 2-3 kg počas jedného roka. To je podobné hláseniam z porovnávacej skupiny s aktívnym komparátorom sulfonylureou. V štúdiách s kombináciou pioglitazónu
a sulfonylurey bolo priemerné zvýšenie hmotnosti 2,8 kg počas jedného roka.
Poruchy zraku boli hlásené väčšinou na začiatku liečby a súviseli so zmenami v krvných hladinách glukózy vzhľadom na dočasnú zmenu v zaoblení a indexe lomu šošovky, ako so pozorovalo aj
v prípade iných hypoglykemík.
V klinických štúdiách s pioglitazónom bol výskyt zvýšených hladín ALT trikrát vyšší ako horná hranica normálnej hodnoty a bol rovnaký ako v skupine s placebom, ale nižší ako sa pozorovalo
v porovnávacích skupinách s metformínom alebo so sulfonylureou. Priemerné hladiny pečeňových enzýmov poklesli s liečbou pioglitazónom. V postmarketingovom sledovaní sa objavili zriedkavé prípady zvýšených hladín pečeňových enzýmov a poruchy hepatocelulárnych funkcií. Aj keď bol vo veľmi zriedkavých prípadoch hlásený smrteľný následok, príčinný vzťah sa nedokázal.
Dodatočné informácie o jednotlivých liečivách kombinácie so stálou dávkou.
Pioglitazón
V dvojito slepých, placebom kontrolovaných klinických štúdiách s pioglitazónom boli často hlásené
infekcie horných dýchacích ciest a hypoestézia; sinusitída a nespavosť boli menej časté.
V kontrolovaných klinických štúdiách bol pri liečbe s pioglitazónom výskyt hlásení srdcového zlyhania rovnaký ako v liečebnej skupine s placebom, metformínom a sulfonylureou, ale zvýšil sa, keď bol pioglitazón použitý v kombinovanej terapii s inzulínom. Vo výslednej štúdii u pacientov s vopred existujúcou ťažkou makrovaskulárnou chorobou bol výskyt vážneho srdcového zlyhania o 1,6
% vyšší u pioglitazónu než u placeba, keď bol pioglitazón pridaný k liečbe, ktorá zahrnovala inzulín. Neviedlo to však k zvýšeniu úmrtnosti v tejto štúdii. Srdcové zlyhanie s registrovaným pioglitazónom bolo hlásené zriedkavo, ale častejšie v prípade, že bol pioglitazón použitý v kombinácii s inzulínom alebo u pacientov s anamnézou srdcového zlyhania.
ÚDAJE Z POSTMARKETINGOVÉHO SLEDOVANIA
Ochorenia oka
Makulárny edém: nie je známy
Glimepirid
Podľa skúseností s glimepiridom a inými derivátmi sulfonylurey sa musia spomenúť nasledujúce
nežiaduce reakcie:
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Alegický šok, alergická vaskulitída
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Zriedkavé: Zmeny v hematológii
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi zriedkavé: Dávenie, hnačka, nauzea, tlak v bruchu, pocit plnosti brucha, bolesť brucha
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé: Hepatitída, porucha funkcie pečene (s cholestázou a žltačkou)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: Precitlivenosť na svetlo
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi zriedkavé: Zníženie koncentrácií sodíka v sére
Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môžu z miernych reakcií precitlivenosti vyvinúť závažné reakcie s dyspnoe, poklesom krvného tlaku a niekedy šokom. Kožné reakcie precitlivenosti sa môžu objaviť vo forme svrbenia, vyrážok a urtikárie. Krížová alergénnosť s derivátmi sulfonylurey, sulfónamidmi
alebo príbuznými látkami je možná.
Môže sa objaviť stredná až závažná trombocytopénia, leukopénia, erytrocytopénia, agranulocytopénia, agranulocytóza, hemolytická anémia a pancytopénia. Tieto sú vo všeobecnosti reverzibilné po prerušení liečby.
Gastrointestinálne ťažkosti boli veľmi zriedkavé a zriedkavo viedli k ukončeniu liečby.
Môže sa objaviť zvýšenie hladiny pečenových enzýmov. Vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môže vyvinúť porucha funkcií pečene (napr. cholestáza a žltačka), ako aj hepatitída, čo môže viesť
k progresívnemu zlyhaniu pečene.
Bola vykonaná súhrnná analýza zlomenín hlásených ako nežiaduci účinok v randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdiách kontrolovaných komparátorom, ktoré zahŕňali 8100 pacientov liečených pioglitazónom a 7400 pacientov liečených komparátorom po dobu až 3,5 roka.
Bol pozorovaný zvýšený výskyt zlomenín u žien užívajúcich pioglitazón (2,6%) v porovnaní
s komparátorom (1,7%). Zvýšenie početnosti výskytu zlomenín nebolo pozorované u mužov liečených pioglitazónom (1,3%) oproti komparátoru (1,5%).
V 3,5 ročnej štúdii PROactive došlo ku zlomeninám u 44 z 870 (5,1%) pacientok liečených pioglitazónom v porovnaní so zlomeninami u 23 z 905 (2,5%) pacientok liečených komparátorom. U mužov liečených pioglitazónom (1,7%) nebolo pozorované zvýšenie rizika zlomenín oproti komparátoru (2,1%).
4.9 Predávkovanie
Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania.
Pacienti užívali vyššie dávky pioglitazónu ako je najvyššia odporúčaná dávka 45 mg denne. Maximálna zaznamenaná dávka 120 mg/deň počas štyroch dní, potom 180 mg/deň počas siedmich dní bola bez akýchkoľvek príznakov.
Po požití nadmernej dávky glimepiridu sa može objaviť hypoglykémia trvajúca od 12 do 72 hodín
a môže sa objaviť opäť po prvotnom zotavení. Symptómy sa nemusia objaviť až do 24 hodín po požití lieku. Vo všeobecnosti sa odporúča hospitalizácia. Môže sa objaviť nauzea, dávenie a bolesti v oblasti epigastria. Hypoglykémia môže byť zvyčajne doprevádzaná neurologickými symptómami ako nepokoj, tremor, poruchy videnia, problémy s koordináciou, ospalosť, kóma a konvulzie.
Liečba predávkovania Tandemactom pozostáva predovšetkým zo zabránenia absorpcie glimepiridu indukciou dávenia a následným príjmom vody alebo limonády s aktívnym čiernym uhlím (adsorbent) a síranom sodným (laxatívum). Ak boli požité veľké množstvá, indikuje sa výplach žalúdka nasledovaný podaním aktívneho čierneho uhlia a síranu sodného. V prípade (závažného) predávkovania je potrebná hospitalizácia na jednotke intenzívnej starostlivosti. Začnite podávať glukózu čo najskôr, ak je to nutné bolusovou intravenóznou injekciou 50 ml 50%-ného roztoku, po
ktorom nasleduje infúzia 10%-ného roztoku s prísnym sledovaním hladín glukózy v krvi. Ďalšia liečba má byť symptomatická.
Obzvlášť pri liečbe hypoglykémie spôsobenej náhodným požitím Tandemactu u dojčiat a malých detí sa musí podávaná dávka glukózy starostlivo skontrolovať, aby sa predišlo možnosti vzniku nebezpečnej hyperglykémie. Hladiny glukózy v krvi musia byť dôkladne sledované.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Kombinácie perorálnych liekov znižujúcich hladinu glukózy v krvi. ATC kód: A10BD06.
Tandemact kombinuje dve antihyperglykemické liečivá so vzájomne sa dopĺňajúcimi mechanizmami účinku na zlepšenie glykemickej kontroly u pacientov s diabetes mellitus typu 2: pioglitazón, člen tiazolidíndiovej skupiny a glimepirid, člen skupiny sulfonylurey. Tiazolidíndióny účinkujú hlavne
tak, že redukujú rezistenciu na inzulín a deriváty sulfonylurey indukujú uvoľnenie inzulínu z pankreatických beta buniek.
Pioglitazón
Účinky pioglitazónu sú pravdepodobne sprostredkované znížením inzulínovej rezistencie. Zdá sa, že
pioglitazón účinkuje prostredníctvom aktivácie špecifických jadrových receptorov (gama receptor aktivovaný proliferátorom peroxizómu), ktorá vedie k zvýšeniu citlivosti na inzulín v bunkách pečene, tukového tkaniva a kostrového svalstva u zvierat. Zistilo sa, že liečba pioglitazónom znižuje výdaj glukózy v pečeni a zvyšuje periférnu elimináciu glukózy v prípade inzulínovej rezistencie.
U pacientov s diabetes mellitus 2. typu sa vplyvom liečby pioglitazónom zlepšuje kontrola glykémie nalačno aj po jedle.
Lepšia kontrola glykémie je spojená so znížením plazmatických koncentrácií inzulínu nalačno aj po jedle. Na stanovenie času, po ktorom dochádza k zlyhaniu liečby (definovaný výskytom HbA1C ≥ 8,0
% po prvých 6 mesiacoch liečby), bolo predĺžené trvanie klinickej štúdie porovnávajúcej monoterapiu
pioglitazónom s monoterapiou gliklazidom na dva roky. Analýza podľa Kaplana-Meyera preukázala kratší čas do zlyhania liečby u pacientov liečených gliklazidom v porovnaní s pioglitazónom. Kontrola
glykémie (definovaná ako HbA1C ≤ 8,0 %) sa po dvoch rokoch udržala u 69% pacientov liečených pioglitazónom v porovnaní s 50% pacientov liečených gliklazidom.
V dvojročnej štúdii porovnávajúcej kombinované podávanie metformínu spolu s pioglitazónom alebo gliklazidom bola kontrola glykémie meraná ako priemerná zmena HbA1C od počiatočnej hodnoty podobná v prvom roku liečby v obidvoch skupinách. V druhom roku bolo zhoršenie HbA1C menšie u pioglitazónu v porovnaní s gliklazidom.
V placebom kontrolovanej skúške boli pacienti s nedostatočnou glykemickou kontrolou navzdory trojmesačnému obdobiu inzulínovej optimalizácie randomizovaní po dobu 12 mesiacov na pioglitazón alebo placebo. Pacienti, ktorí dostávali pioglitazón, mali priemerné zníženie HbA1c 0.45 % v
porovnaní s pacientmi, ktorí naďalej dostávali samotný inzulín, a zníženie dávky inzulínu v skupine
liečenej pioglitazónom.
Analýza HOMA ukázala, že pioglitazón zlepšuje funkciu beta-buniek a rovnako zvyšuje senzitivitu na inzulín. Dvojročné klinické štúdie ukázali pretrvávanie tohto účinku.
V jednoročných klinických štúdiách pioglitazón viedol ku štatisticky významnému zníženiu pomeru albumín/kreatinín v porovnaní s počiatočným stavom.
Účinok pioglitazónu (45 mg v monoterapii verzus placebo) u diabetikov 2. typu sa skúmal v malej štúdii trvajúcej 18 týždňov. Pioglitazón bol spojený s významným nárastom telesnej hmotnosti. Viscerálny tuk bol významne znížený, kým podiel extra-abdominálneho tuku bol zvýšený. Podobné zmeny distribúcie telového tuku účinkom pioglitazónu boli sprevádzané zlepšením inzulínovej senzitivity. Vo väčšine klinických štúdií sa v porovnaní s placebom pozorovalo zníženie celkovej plazmatickej hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvýšenie hladiny HDL cholesterolu s nízkym, avšak klinicky nevýznamným zvýšením hladiny LDL cholesterolu. Pri porovnaní s placebom, metformínom a gliklazidom v klinických štúdiách trvajúcich až 2 roky pioglitazón redukoval celkové plazmatické hladiny triglyceridov a voľných mastných kyselín a zvyšoval hladinu HDL cholesterolu.
V porovnaní s placebom pioglitazón štatisticky významne nezvýšil hladinu LDL cholesterolu, kým u metformínu a gliklazidu bolo pozorované jej zníženie.
V 20-týždňovej štúdii pioglitazón redukoval hladinu triglyceridov nalačno a tiež zlepšil postprandiálnu hypertriglyceridémiu svojím účinkom na absorbované triglyceridy i na triglyceridy syntetizované v pečeni. Tieto účinky boli nezávislé od účinkov pioglitazónu na glykémiu a boli štatisticky významne odlišné od účinkov glibenklamidu.
V PROactive, kardiovaskulárnej výslednej štúdii bolo 5238 pacientov s diabetes mellitus typu 2 a vopred existujúcou ťažkou makrovaskulárnou chorobou po dobu 3,5 rokov randomizovaných na pioglitazón alebo placebo ako prídavok k existujúcej antidiabetickej a kardiovaskulárnej liečbe. Populácia v štúdii mala priemerný rok 62 rokov, priemerné trvanie diabetes bolo 9,5 roka. Približne jedna tretina pacientov dostávala inzulín v kombinácii s metformínom a/alebo sulfonylureou. Pre zaradenie do štúdie museli mať pacienti aspoň jedno z nasledujúcich: infarkt myokardu, mŕtvicu, perkutánny srdcový zákrok alebo štep bypassu koronárnej tepny, akútny koronárny syndróm, chorobu koronárnej tepny alebo periférnu arteriálnu obštrukčnú chorobu. Takmer polovica pacientov mala predchádzajúci infarkt myokardu a zhruba 20 % malo predtým mŕtvicu. Približne polovica populácia štúdia mala aspoň dve vstupné kritériá kardiovaskulárnej anamnézy. Takmer všetky subjekty (95 %) dostávali kardiovaskulárne lieky (betablokátory, inhibítory ACE, antagonisty angiotenzínu II, blokátory kalciového kanála, nitráty, diuretiká, aspirín, statíny, fibráty).
I keď štúdia nesplnila svoj primárny ukazovateľ, ktorým bolo kompozitum úmrtnosti zo všetkých príčin, z nezhubného infarktu myokardu, mŕtvice, akútneho koronárneho syndrómu, ťažkej amputácie nohy, koronárnej revaskularizácie a revaskularizácie nohy, výsledky naznačujú, že neexistujú žiadne dlhodobé kardiovaskulárne obavy týkajúce sa používania pioglitazónu. Zvýšil sa však výskyt edémov, prírastku na váhe a srdcového zlyhania. Nebolo pozorované zvýšenie úmrtnosti zo srdcového zlyhania.
Glimepirid
Glimepirid účinkuje hlavne tak, že stimuluje uvoľnovanie inzulínu z pankreatických beta buniek.
Ako v prípade iných derivátov sulfonylurey, tento účinok je založený na vnímavosti pankreatických beta buniek na fyziologický stimulus glukózy. Okrem toho má glimepirid zvýšené extrapankreatické účinky, tiež dokázané u iných derivátov sulfonylurey.
Uvoľňovanie inzulínu:
Deriváty sulfonylurey regulujú sekréciu inzulínu uzavretím ATP-senzitívneho draslíkového kanála
v membráne beta buniek. Uzavretie draslíkového kanálu indukuje depolarizáciu beta buniek a vedie – otvorením vápnikových kanálov – k zvýšenému prílevu vápnika do bunky. To vedie cestou exocytózy k uvoľneniu inzulínu. Glimepirid sa vysokým výmenným stupňom viaže na membránovú bielkovinu beta buniek, ktorá je spojená s ATP-senzitívnym draslíkovým kanálom, ktorá je ale odlišná od zvyčajného väzbového miesta sulfonylurey.
Extrapankreatická aktivita:
Extrapankreatické účinky sú napríklad zlepšenie citlivosti periferálneho tkaniva na inzulín a zníženie vychytávania inzulínu v pečeni.
Vychytávanie glukózy z krvi do periferálneho svalstva a tukových tkanív sa deje pomocou špeciálnych transportných bielkovín lokalizovaných v bunkovej membráne. Transport glukózy
v týchto tkanivách je rýchlosť limitujúcim krokom vo využití glukózy. Glimiperid velmi rýchlo zvyšuje počet aktívnych transportných molekúl glukózy v plazmatickej membráne svalových
a tukových buniek, čo vedie k stimulovanému vychytávanie glukózy.
Glimepirid zvyšuje aktivitu glykozylfosfatidylinozitol- špecifickej fosfolipázy C, čo môže korelovať s indukovanou lipogenézou a glykogenézou v izolovaných tukových a svalových bunkách.
Glimepirid inhibuje tvorbu glukózy v pečeni zvyšovaním intracelulárnej koncentrácie fruktózy-2,6- bisfosfátu, čo spätne inhibuje glukoneogenézu.
Všeobecné:
U zdravých osôb je minimálna efektívna perorálna dávka približne 0,6 mg. Účinok glimepiridu závisí od dávky a je reprodukovateľný. Fyziologická odpoveď na náhle fyzické cvičenie, zníženie sekrécie inzulínu, je stále prítomná počas podávania glimepiridu.
Neobjavil sa výrazný rozdiel v účinku, ak sa glimepirid podal 30 minút pred alebo ihneď pred jedlom. U diabetických pacientov sa dobrá metabolická kontrola počas 24 hodín môže dosiahnuť s jednou dennou dávkou.
Aj keď spôsobil hydroxy metabolit glimepiridu malý, ale významný pokles sérových koncentrácií glukózy u zdravých osôb, predstavuje len malú časť celkového účinku lieku.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Tandemact
Štúdie u zdravých dobrovoľníkov ukázali, že Tandemact bol biologicky ekvivalentný voči dávkam
pioglitazónu a glimepiridu podanými ako samostatné tablety.
Nasledujúce údaje zobrazujú farmakokinetické vlastnosti jednotlivých liečiv Tandemactu.
Pioglitazón
Absorpcia:
Pioglitazón sa po perorálnom podaní rýchlo vstrebáva, pričom maximálne koncentrácie nezmeneného pioglitazónu v plazme sa obyčajne dosiahnu 2 hodiny po jeho podaní. Pri dávkach 2 - 60 mg sa zistilo proporcionálne zvyšovanie koncentrácie liečiva v plazme. Rovnovážny stav sa dosiahne po 4-7 dňoch podávania lieku.
Opakované podávanie lieku nevedie ku kumulácii liečiva ani jeho metabolitov. Príjem potravy neovplyvňuje vstrebávanie liečiva.
Absolútna biologická dostupnosť pioglitazónu je vyššia ako 80%.
Distribúcia:
Odhadovaný distribučný objem pioglitazónu u ľudí je 0,25 l/kg.
Pioglitazón a všetky jeho aktívne metabolity sa výrazne viažu na plazmatické bielkoviny (> 99%).
Metabolizmus:
Pioglitazón sa rozsiahle metabolizuje v pečeni hydroxyláciou alifatických metylénových skupín. K
tomu dochádza prevažne prostredníctvom cytochrómu P450 2C8, hoci v malom rozsahu sa týchto procesov môžu zúčastniť aj iné izoformy. Tri zo šiestich identifikovaných metabolitov sú aktívne (M- II, M-III a M-IV). Ak vezmeme do úvahy aktivitu, koncentrácie a väzbu na plazmatické bielkoviny, pioglitazón a metabolit M-III majú rovnakú účinnosť. Príspevok metabolitu M-IV k účinnosti je približne trojnásobný v porovnaní s pioglitazónom, kým aktivita metabolitu M-II je minimálna.'
V in vitro štúdiách sa nepreukázalo, že by pioglitazón inhiboval niektorý podtyp cytochrómu P450. U ľudí sa nedokázala indukcia hlavných indukovateľných izoenzýmov cytochrómu P450, 1A, 2C8/9 a 3A4.
V interakčných štúdiách sa ukázalo, že pioglitazón nemá významný vplyv na farmakokinetiku alebo farmakodynamiku digoxinu, warfarínu, fenprokumonu a metformínu. Súbežné podávanie pioglitazónu s gemfibrozilom (inhibítor cytochrómu P450 2C8) alebo s rifampicínom (induktor cytochrómu P450
2C8) vedie k zvýšeniu resp. zníženiu plazmatickej koncentrácie pioglitazónu (pozri časť 4.5).
Eliminácia:
U ľudí sa po perorálnom podaní rádioaktívne označeného pioglitazónu vyššia úroveň rádioaktivity zachytila v stolici (55%) a nižšia úroveň v moči (45%). U zvierat je možné stanoviť v moči alebo v
stolici len malé množstvo nezmeneného pioglitazónu. U človeka je priemerný polčas eliminácie
nezmeneného pioglitazónu z plazmy 5 – 6 hodín a jeho aktívnych metabolitov 16 – 23 hodín.
Staršie osoby:
U 65-ročných a starších osôb je farmakokinetika pioglitazónu v rovnovážnom stave podobná ako u mladých osôb.
Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek:
Pacienti s poruchou funkcie obličiek majú nižšie plazmatické koncentrácie pioglitazónu a jeho metabolitov ako osoby s normálnou funkciou obličiek, hoci hodnota perorálneho klírensu
východiskovej nemetabolizovanej látky je podobná. Z toho dôvodu sa nemení koncentrácia voľného
(neviazaného) pioglitazónu.
Použitie u pacienti s poruchou funkcie pečene:
Celková plazmatická koncentrácia pioglitazónu sa mení iba pri zväčšení distribučného objemu. Z toho dôvodu je vlastný klírens znížený spolu s vyšším podielom voľnej frakcie pioglitazónu.
Glimepirid
Absorpcia:
Biodostupnosť glimepiridu po perorálnom podaní je úplná. Príjem potravy nemá podstatný vplyv na absorpciu, iba rýchlosť absorpcie je mierne znížená. Maximálne sérové koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu za približne 2,5 hodín po perorálnom podaní (priemer 0,3 µg/ml počas viacnásobného podania 4 mg denne) a medzi dávkou a ako Cmax tak aj AUC (plocha pod krivkou čas/koncentrácia) je lineárny vzťah.
Distribúcia:
Glimepirid má veľmi nízky distribučný objem (približe 8,8 litrov), ktorý sa zhruba rovná distribučnému priestoru albumínu, vysokú väzbu na proteíny (>99 %) a nízky klírens (približne 48 ml/min).
U zvierat sa glimepirid vylučuje do materského mlieka. Glimepirid prechádza placentou. Prechod cez krvnú mozgovú bariéru je nízky.
Biotransformácia a eliminácia:
Premierný dominantný biologický polčas v sére, ktorý je podstatný pre sérové koncentrácie v podmienkach viacnásobného podania, je asi 5 až 8 hodín. Po podaní vysokých dávok sa zaznamenali
mierne dlhšie biologické polčasy.
Po podaní jednej dávky rádioznačeného glimepiridu sa 58% rádioaktivity získalo z moča a 35% zo stolice. V moči sa nezistila nezmenená látka. Dva metabolity – najpravdepodobnejšie produkované metabolizáciou v pečeni (hlavným enzýmom je CYP 2C9) – boli identifikované ako v moči tak aj
v stolici: hydroxy derivát a karboxy derivát. Po perorálnom podaní glimepiridu boli terminálne polčasy týchto metabolitov od 3 do 6 a od 5 do 6 hodín.
Porovnanie jednej a viacerých dávok podaných jeden krát za deň nedokázalo žiadne významné rozdiely vo farmakokinetike a intraindividuálna rozdielnosť bola velmi nízka. Neobjavila sa podstatná akumulácia.
Farmakokinetika bola podobná u mužov a žien, ako aj mladých a starších pacientov (nad 65 rokov). U pacientov s nízkym klírens kreatinínu sa objavila tendencia nárastu klírens glimepiridu a poklesu priemerných sérových koncentrácií, najpravdepodobnejšie spôsobených rýchlejšou elimináciou kvôli nízkej väzbe na proteíny. Eliminácia dvoch metabolitov obličkami bola narušená.
Všeobecne sa u týchto pacientov nepredpokladá riziko akumulácie.
Farmakokinetika u piatich pacientov, ktorí netrpia diabetes a boli operovaní na žlčovod, bola podobná farmakokinetike u zdravých osôb.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Neboli vykonané žiadne štúdie na zvieratách s kombinovaným Tandemactom. Nasledujúce údaje sú zistenia zo štúdií vykonaných s jednotlivo podávaným pioglitazónom alebo glimepiridom.
Pioglitazón
V toxikologických štúdiách sa po opakovanom podávaní pioglitazónu myšiam, potkanom, psom a
opiciam konštantne pozorovalo zvýšenie objemu plazmy spojené s hemodilúciou, anémiou a reverzibilnou excentrickou hypertrofiou srdca. Okrem toho sa zistilo zvýšené ukladanie tuku a infiltrácia. Tieto nálezy boli pozorované u všetkých druhov pri plazmatických koncentráciách ≤ 4- násobok expozície voči lieku v klinickej praxi. V štúdiách na zvieratách sa zistilo obmedzenie rastu plodu pri použití pioglitazónu. To je možné pripísať účinku pioglitazónu na zníženie hyperinzulinémie u matky a zvýšenie inzulínovej rezistencie počas tehotenstva, čím sa znižuje dostupnosť
metabolických substrátov potrebných pre rast plodu.
V početných in vitro aj in vivo štúdiách skúmajúcich genotoxický potenciál sa táto vlastnosť u pioglitazónu nepotvrdila. U potkanov dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac 2 roky sa pozoroval zvýšený výskyt hyperplázie (u samcov a samíc) a nádorov močového mechúra (u samcov). Význam tohto poznatku nie je známy. U myší oboch pohlaví sa nepozorovala žiadna tumorogénna odpoveď na pioglitazón. Hyperplázia močového mechúra sa nezistila u psov ani u opíc dostávajúcich pioglitazón v dĺžke najviac 12 mesiacov.
Na zvieracom modeli familiárnej adenomatóznej polypózy (FAP) viedla liečba ďalšími dvoma tiazolidíndiónmi k zvýšenej početnosti nádorov v hrubom čreve. Význam tohto poznatku nie je známy.
Glimepirid
Pozorované predklinické účinky sa objavili pri expozíciách dostatočne prevyšujúcich maximálnu
expozíciu u človeka, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie, alebo sa objavili kvôli farmakodynamickému účinku (hypoglykémia) lieku. Toto zistenie je založené na štúdiách konvenčnej bezpečnostnej farmakológie, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity. V poslednej zo spomenutých (zahrňajúcej embryotoxicitu, teratogenitu a vývojovú toxicitu) sa pozorované nežiaduce účinky považovali za sekundárne
hypoglykemickým účinkom indukovaným látkou u samíc a mláďat.
6. LIEKOVÁ FORMA
6.1 Zoznam pomocných látok
Mikrokryštalická celulóza Sodná soľ kroskarmelózy Hydroxypropylcelulóza Monohydrát laktózy Magnéziumstearát Polysorbát 80.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Hliník/hliníkové blistre; balenie so 14, 28, 30, 50, 90 alebo 98 tabletami. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd
Arundel Great Court
2 Arundel Street
London WC2R 3DA Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/06/366/011-016
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDLĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 08/01/2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/
PRÍLOHA II
A. DRŽITELIA POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÍ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITELIA POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÍ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcov zodpovedných za uvoľnenie šarže
Takeda Ireland Limited
Bray Business Park
Kilruddery County Wicklow Írsko
Takeda Italia Farmaceutici S.p.A Via Crosa 86,
28065 Cerano (NO) Taliansko
Tlačená písomná informácia pre používateľov lieku musí obsahovať meno a adresu výrobcu zodpovedného za uvoľnenie príslušnej šarže.
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné.
• ĎALŠIE PODMIENKY
Systém farmakovigilancie
Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí zabezpečiť existenciu a funkčnosť systému farmakovigilancie, ktorý je popísaný vo verzii 7.0 uvedenej v module 1.8.1. žiadosti o registráciu, pred uvedením lieku na trh, ako aj počas jeho predaja.
Plán riadenia rizík
Držiteľ rozhodnutia o registrácii sa zaväzuje vykonať štúdie a ďalšie farmakovigilančné činnosti popísané v Pláne farmakovigilancie, ako je to dohodnuté vo verzii Plánu riadenia rizík (RMP) z mája
2007 uvedenej v module 1.8.2. žiadosti o registráciu a vo všetkých následných aktualizáciách RMP
schválených CHMP (Výborom pre hodnotenie humánnych liekov).
Aktualizovaný Plán riadenia rizík musí byť predložený súčasne s budúcou Pravidelnou aktualizáciou správ o bezpečnosti (PSUR) podľa smernice CHMP pre systémy riadenia rizika humánnych liekov.
Okrem toho je potrebné predložiť aktualizovaný RMP:
• keď sú obdržané nové informácie, ktoré môžu mať dopad na súčasnú Špecifikáciu bezpečnosti, Plán farmakovigilancie alebo činnosti pre minimalizáciu rizika
• do 60 dní po dosiahnutí významného míľnika (farmakovigilancie alebo minimalizácie rizika)
• na žiadosť EMEA.
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM BALENÍ
KRABIČKA
1. NÁZOV LIEKU
Tandemact 30 mg/2 mg tablety
Pioglitazón
Glimepirid
2. LIEČIVO (LIEČIVÁ)
Jedna tableta obsahuje 30 mg pioglitazónu (vo forme hydrochloridu) a 2 mg glimepiridu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje monohydrát laktózy. Ďalšie informácie nájdete v písomnej informácii pre používateľa.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
14 tabliet
28 tabliet
30 tabliet
50 tabliet
90 tabliet
98 tabliet
5. SPÔSOB A CESTA (CESTY) PODANIA
Na perorálne použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE (UPOZORNENIA), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže: {číslo}
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Tandemact 30 mg/2 mg tablety
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM BALENÍ
KRABIČKA
1. NÁZOV LIEKU
Tandemact 30 mg/4 mg tablety
Pioglitazón
Glimepirid
2. LIEČIVO (LIEČIVÁ)
Jedna tableta obsahuje 30 mg pioglitazónu (vo forme hydrochloridu) a 4 mg glimepiridu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje monohydrát laktózy. Ďalšie informácie nájdete v písomnej informácii pre používateľa.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
14 tabliet
28 tabliet
30 tabliet
50 tabliet
90 tabliet
98 tabliet
5. SPÔSOB A CESTA (CESTY) PODANIA
Na perorálne použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE (UPOZORNENIA), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/06/366/005 14 tabliet
EU/1/06/366/006 28 tabliet EU/1/06/366/007 30 tabliet EU/1/06/366/008 50 tabliet EU/1/06/366/009 90 tabliet EU/1/06/366/010 98 tabliet
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže: {číslo}
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Tandemact 30 mg/4 mg tablety
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM BALENÍ
KRABIČKA
1. NÁZOV LIEKU
Tandemact 45 mg/4 mg tablety
Pioglitazón
Glimepirid
2. LIEČIVO (LIEČIVÁ)
Jedna tableta obsahuje 45 mg pioglitazónu (vo forme hydrochloridu) a 4 mg glimepiridu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje monohydrát laktózy. Ďalšie informácie nájdete v písomnej informácii pre používateľa.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
14 tabliet
28 tabliet
30 tabliet
50 tabliet
90 tabliet
98 tabliet
5. SPÔSOB A CESTA (CESTY) PODANIA
Na perorálne použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE (UPOZORNENIA), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd
Arundel Great Court
2 Arundel Street
London WC2R 3DA Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/06/366/011 14 tabliet
EU/1/06/366/012 28 tabliet EU/1/06/366/013 30 tabliet EU/1/06/366/014 50 tabliet EU/1/06/366/015 90 tabliet EU/1/06/366/016 98 tabliet
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže: {číslo}
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Tandemact 45 mg/4 mg tablety
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
BLISTER
1. NÁZOV LIEKU
Tandemact 30 mg/2 mg tablety
Pioglitazón
Glimepirid
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Takeda (logo)
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
SKRATKY DNÍ V TÝŽDNI (IBA BALENIE S 14, 28, A 98 TABLETAMI)
PO
UT ST ŠT PI SO NE
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
BLISTER
1. NÁZOV LIEKU
Tandemact 30 mg/4 mg tablety
Pioglitazón
Glimepirid
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Takeda (logo)
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
SKRATKY DNÍ V TÝŽDNI (IBA BALENIE S 14, 28, A 98 TABLETAMI)
PO
UT ST ŠT PI SO NE
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
BLISTER
1. NÁZOV LIEKU
Tandemact 45 mg/4 mg tablety
Pioglitazón
Glimepirid
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Takeda (logo)
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
Dátum exspirácie:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
SKRATKY DNÍ V TÝŽDNI (IBA BALENIE S 14, 28, A 98 TABLETAMI)
PO
UT ST ŠT PI SO NE
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV Tandemact 30 mg/2 mg tablety
Pioglitazón /glimepirid
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Tandemact a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Tandemact
3. Ako užívať Tandemact
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Tandemact
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE TANDEMACT A NA ČO SA POUŽÍVA
Tandemact sa používa na liečbu diabetes mellitus 2. typu (nezávislý na inzulíne; inzulín nondependentný). Tento typ cukrovky sa obyčajne objavuje v dospelom veku.
Tandemact pomáha regulovať hladinu Vášho krvného cukru keď máte cukrovku typu 2 tým, že zvyšuje množstvo dostupného inzulínu a pomáha Vášmu organizmu ho lepšie využívať.
2. SKÔR AKO UŽIJETE TANDEMACT Neužívajte Tandemact:
- Keď ste alergický (precitlivený) na pioglitazón, glimepirid, iné sulfonylurey alebo sulfónamidy, alebo na niektorú z ďalších zložiek Tandemactu.
- Keď trpíte na srdcové zlyhanie.
- Ked máte ochorenie pečene.
- Keď máte závažné problémy s obličkami
- Keď máte cukrovku závislú na inzulíne (typ 1).
- Keď ste tehotná.
- Keď dojčíte.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Tandemactu:
Pred liečbou Tandemactom informujte o tejto skutočnosti svojho lekára:
- Keď plánujete otehotnieť.
- Keď trpíte na syndróm polycystických vaječníkov.
- Existuje tu zvýšená možnosť otehotnenia vzhľadom na účinok tohto lieku.
- Keď máte problémy s Vašou pečeňou alebo srdcom.
- Ak máte špeciálny diabetický druh ochorenia zraku s názvom makulárny edém (opuch zadnej
časti oka).
- Keď už užívate iné lieky na diabetes.
- Keď máte menej ako 18 rokov, pretože použitie sa v tejto vekovej kategórii neodporúča.
Používanie iných liekov:
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. To preto, že
niektoré lieky môžu oslabovať alebo posilňovať účinok Tandemactu na krvné hladiny cukru.
Tehotenstvo a dojčenie:
Neužívajte Tandemact ak ste tehotná, alebo dojčíte. Oznámte svojmu lekárovi, ak ste tehotná, predpokladáte, že by ste mohla byť tehotná, alebo plánujete otehotnieť,a lebo ak plánujete dojčiť.
Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Bdelosť a čas reakcie môžu byť narušené vzhľadom na glimepiridom spôsobené vysoké hladiny cukru v krvi, obzvlášť na začiatku alebo pri zmene liečby alebo ak sa Tandemact neužíva pravidelne. To môže ovplyvniť Vašu schopnosť viest vozidlo alebo obsluhovať stroje.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Tandemactu:
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Ak Vám Váš lekár oznámil, že trpíte intoleranciou na niektoré cukry, obráťte sa prosím na Vášho lekára predtým, ako použijete tento liek.
3. AKO UŽÍVAŤ TANDEMACT
Vždy užívajte Tandemact presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Zvyčajná dávka je jedna tableta jedenkrát denne krátko pred alebo počas prvého hlavného jedla. Tablety sa musia prehltnúť v celosti a zapiť tekutinou. V prípade potreby Vám lekár odporučí inú dávku.
Ak cítite, že je účinok Tandemactu príliš slabý, oznámte to svojmu lekárovi.
Ak dodržiavate diétu pri cukrovke, pokračujte v nej aj počas liečby Tandemactom.
Vašu hmotnosť je potrebné sledovať v pravidelných intervaloch; ak dôjde k jej zvýšeniu, informujte o tom svojho lekára.
V klinických štúdiách, v ktorých bol pioglitazón porovnávaný s ďalšími liekmi užívanými pri liečbe cukrovky alebo s placebom (tableta bez účinnej látky), bol u žien (ale nie u mužov) užívajúcich pioglitazón pozorovaný vyšší počet zlomenín. Túto skutočnosť bude Váš lekár pri liečbe cukrovky brať do úvahy.
Niektorí pacienti s dlhodobým diabetes mellitus typu 2 a srdcovou chorobou alebo predchádzajúcou mŕtvicou, ktorí boli liečení pioglitazónom a izulínom, pociťovali vývoj srdcového zlyhania. Informujte ihneď svojho lekára, ak pociťujete známky srdcového zlyhania, ako je nezvyčajná dýchavica alebo rýchly prírastok hmotnosti alebo lokalizovaný opuch (edém).
Váš lekár Vám počas liečby Tandemactom bude chcieť pravidelne vyšetrovať krv.
Ak užijete viac Tandemactu ako máte:
Ak náhodou užijete nadmerný počet tabliet, alebo ak niekto iný, prípadne dieťa, užije Váš liek, okamžite vyhľadajte pomoc lekára alebo lekárnika.
Ak zabudnete užiť Tandemact:
Snažte sa užívať Tandemact denne podľa predpisu. V prípade, že zabudnete užiť dávku, užite nasledujúcu dávku ako obvykle. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.
Ak prestanete užívať Tandemact:
Neprestaňte užívať Tandemact bez predchádzajúcej konzultácie s lekárom alebo lekárnikom.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Tandemact môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. U niektorých pacientov sa vyskytli počas užívania pioglitazónu a sulfonylureí, vrátane glimepiridu,
nasledujúce vedľajšie účinky:
Medzi 1 až 10 a 1 až 100 pacientov sa objavili:
- zvýšenie telesnej hmotnosti
- závraty
- plynatosť
- miestne opuchy (edémy)
- infekcie horných dýchacích ciest
- necitlivosť
Medzi 1 až 100 a 1 až 1000 pacientov sa objavili:
- bolesť hlavy
- sinusitída
- závrať
- porucha videnia
- potenie
- únava
- nespavosť
- znížené hladiny cukru v krvi
- cukor v moči
- proteíny v moči
- zvýšená chuť do jedla
Medzi 1 až 10 000 pacientov sa objavili:
- porucha funkcie pečene
- alergické reakcie vrátane alergického šoku
- nauzea, dávenie a hnačka
Bol zaznamenaný výskyt neostrého videnie kvôli opuchu (alebo tekutine) v zadnej časti oka. Ak sa objavia symptómy po prvý krát, alebo ak sa zhoršia, informujte Vášho lekára čo najskôr. Je dôležité vedieť, ktoré symptómy možno pri hypoglykémii očakávať (nízke hladiny cukru v krvi). Požiadajte Vášho lekára alebo lekárnika o viac informácií, ak si nie ste istý, ako tieto príznaky spoznať. Príznaky môžu zahŕňať studený pot, únavu, bolesť hlavy, zrýchlené búchanie srdca, návaly hladu, dráždivosť, nervozita alebo nutkanie na dávenie. Oznámte Vášmu lekárovi, ak si všimnete tieto príznaky.
U pacientov s chýbajúcim enzýmom glukóza- 6-fosfát-dehydrogenáza sa môže objaviť pokles hladiny
Hb a rozpad červených krviniek (hemolytická anémia).
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ TANDEMACT
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Tandemact po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na krabičke a na blistri. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Tandemact obsahuje:
Liečivá sú pioglitazón a glimepirid. Jedna tableta obsahuje 30 mg pioglitazónu (vo forme hydrochloridu) a 2 mg glimepiridu. Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, hydroxypropylcelulóza, monohydrát laktózy, magnéziumstearát a polysorbát 80.
Ako vyzerajá Tandemact a obsah balenia:
Tablety sú biele až sivobiele, okrúhle, konvexné, označené ‘4833 G’ na jednej strane a ‘30/2’ na strane druhej. Sú dodávané v blistrovom balení s obsahom 14, 28, 30, 50, 90 alebo 98 tabliet.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:
Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, Arundel Great Court, 2 Arundel Street, London WC2R 3DA, Veľká Británia.
Výrobca: Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Írsko. Takeda Italia Farmaceutici S.p.A., Via Crosa, 86, 28065 Cerano (NO), Taliansko.
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.
België/Belgique/Belgien
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tél/Tel: +44 (0)20 7759 5000
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tél/Tel: +44 (0)20 7759 5000
България
Takeda Global R & D Centre (Europe) Teл.: +44 (0)20 7759 5000
Magyarország
Takeda Global R & D Centre (Europe)
Tel.: +44 (0)20 7759 5000
Česká republika
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Malta
Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Danmark
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tlf: + 44 (0)20 7759 5000
Nederland
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Deutschland
Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0
Norge
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tlf: +44 (0)20 7759 5000
Eesti
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Österreich
Takeda Pharma Ges m.b.H. Tel: + 43 (1) 524 40 64
Ελλάδα
Takeda Global R & D Centre (Europe)
Τηλ: +44 (0)20 7759 5000
Polska
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel.: +44 (0)20 7759 5000
España
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Portugal
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
France
Laboratoires Takeda
Tél: +33 (0)1 46 25 16 16
România
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Ireland
Takeda UK Ltd
Tel: + 44 (0)1628 537 900
Slovenija
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Ísland
Takeda Global R & D Centre (Europe) Sími: +44 (0)20 7759 5000
Slovenská republika
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Italia
Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Suomi/Finland
Takeda Global R & D Centre (Europe) Puh/Tel: +44 (0)20 7759 5000
Κύπρος
Takeda Global R & D Centre (Europe)
Τηλ: +44 (0)20 7759 5000
Sverige
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Latvija
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
United Kingdom
Takeda UK Ltd
Tel: + 44 (0)1628 537 900
Lietuva
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel. +44 (0)20 7759 5000
Táto písomná informácia pre používateľov bola schválená {dátum}
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV Tandemact 30 mg/4 mg tablety
Pioglitazón /glimepirid
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Tandemact a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Tandemact
3. Ako užívať Tandemact
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Tandemact
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE TANDEMACT A NA ČO SA POUŽÍVA
Tandemact sa používa na liečbu diabetes mellitus 2. typu (nezávislý na inzulíne; inzulín nondependentný). Tento typ cukrovky sa obyčajne objavuje v dospelom veku.
Tandemact pomáha regulovať hladinu Vášho krvného cukru keď máte cukrovku typu 2 tým, že zvyšuje množstvo dostupného inzulínu a pomáha Vášmu organizmu ho lepšie využívať.
2. SKÔR AKO UŽIJETE TANDEMACT Neužívajte Tandemact:
- Keď ste alergický (precitlivený) na pioglitazón, glimepirid, iné sulfonylurey alebo sulfónamidy, alebo na niektorú z ďalších zložiek Tandemactu.
- Keď trpíte na srdcové zlyhanie.
- Ked máte ochorenie pečene.
- Keď máte závažné problémy s obličkami
- Keď máte cukrovku závislú na inzulíne (typ 1).
- Keď ste tehotná.
- Keď dojčíte.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Tandemactu:
Pred liečbou Tandemactom informujte o tejto skutočnosti svojho lekára:
- Keď plánujete otehotnieť.
- Keď trpíte na syndróm polycystických vaječníkov.
- Existuje tu zvýšená možnosť otehotnenia vzhľadom na účinok tohto lieku.
- Keď máte problémy s Vašou pečeňou alebo srdcom.
- Ak máte špeciálny diabetický druh ochorenia zraku s názvom makulárny edém (opuch zadnej
časti oka).
- Keď už užívate iné lieky na diabetes.
- Keď máte menej ako 18 rokov, pretože použitie sa v tejto vekovej kategórii neodporúča.
Používanie iných liekov:
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. To preto, že
niektoré lieky môžu oslabovať alebo posilňovať účinok Tandemactu na krvné hladiny cukru.
Tehotenstvo a dojčenie:
Neužívajte Tandemact ak ste tehotná, alebo dojčíte. Oznámte svojmu lekárovi, ak ste tehotná, predpokladáte, že by ste mohla byť tehotná, alebo plánujete otehotnieť,a lebo ak plánujete dojčiť.
Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Bdelosť a čas reakcie môžu byť narušené vzhľadom na glimepiridom spôsobené vysoké hladiny cukru v krvi, obzvlášť na začiatku alebo pri zmene liečby alebo ak sa Tandemact neužíva pravidelne. To môže ovplyvniť Vašu schopnosť viest vozidlo alebo obsluhovať stroje.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Tandemactu:
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Ak Vám Váš lekár oznámil, že trpíte intoleranciou na niektoré cukry, obráťte sa prosím na Vášho lekára predtým, ako použijete tento liek.
3. AKO UŽÍVAŤ TANDEMACT
Vždy užívajte Tandemact presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Zvyčajná dávka je jedna tableta jedenkrát denne krátko pred alebo počas prvého hlavného jedla. Tablety sa musia prehltnúť v celosti a zapiť tekutinou. V prípade potreby Vám lekár odporučí inú dávku.
Ak cítite, že je účinok Tandemactu príliš slabý, oznámte to svojmu lekárovi.
Ak dodržiavate diétu pri cukrovke, pokračujte v nej aj počas liečby Tandemactom.
Vašu hmotnosť je potrebné sledovať v pravidelných intervaloch; ak dôjde k jej zvýšeniu, informujte o tom svojho lekára.
V klinických štúdiách, v ktorých bol pioglitazón porovnávaný s ďalšími liekmi užívanými pri liečbe cukrovky alebo s placebom (tableta bez účinnej látky), bol u žien (ale nie u mužov) užívajúcich pioglitazón pozorovaný vyšší počet zlomenín. Túto skutočnosť bude Váš lekár pri liečbe cukrovky brať do úvahy.
Niektorí pacienti s dlhodobým diabetes mellitus typu 2 a srdcovou chorobou alebo predchádzajúcou mŕtvicou, ktorí boli liečení pioglitazónom a izulínom, pociťovali vývoj srdcového zlyhania. Informujte ihneď svojho lekára, ak pociťujete známky srdcového zlyhania, ako je nezvyčajná dýchavica alebo rýchly prírastok hmotnosti alebo lokalizovaný opuch (edém).
Váš lekár Vám počas liečby Tandemactom bude chcieť pravidelne vyšetrovať krv.
Ak užijete viac Tandemactu ako máte:
Ak náhodou užijete nadmerný počet tabliet, alebo ak niekto iný, prípadne dieťa, užije Váš liek, okamžite vyhľadajte pomoc lekára alebo lekárnika.
Ak zabudnete užiť Tandemact:
Snažte sa užívať Tandemact denne podľa predpisu. V prípade, že zabudnete užiť dávku, užite nasledujúcu dávku ako obvykle. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.
Ak prestanete užívať Tandemact:
Neprestaňte užívať Tandemact bez predchádzajúcej konzultácie s lekárom alebo lekárnikom.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Tandemact môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. U niektorých pacientov sa vyskytli počas užívania pioglitazónu a sulfonylureí, vrátane glimepiridu,
nasledujúce vedľajšie účinky:
Medzi 1 až 10 a 1 až 100 pacientov sa objavili:
- zvýšenie telesnej hmotnosti
- závraty
- plynatosť
- miestne opuchy (edémy)
- infekcie horných dýchacích ciest
- necitlivosť
Medzi 1 až 100 a 1 až 1000 pacientov sa objavili:
- bolesť hlavy
- sinusitída
- závrať
- porucha videnia
- potenie
- únava
- nespavosť
- znížené hladiny cukru v krvi
- cukor v moči
- proteíny v moči
- zvýšená chuť do jedla
Medzi 1 až 10 000 pacientov sa objavili:
- porucha funkcie pečene
- alergické reakcie vrátane alergického šoku
- nauzea, dávenie a hnačka
Bol zaznamenaný výskyt neostrého videnie kvôli opuchu (alebo tekutine) v zadnej časti oka. Ak sa objavia symptómy po prvý krát, alebo ak sa zhoršia, informujte Vášho lekára čo najskôr. Je dôležité vedieť, ktoré symptómy možno pri hypoglykémii očakávať (nízke hladiny cukru v krvi). Požiadajte Vášho lekára alebo lekárnika o viac informácií, ak si nie ste istý, ako tieto príznaky spoznať. Príznaky môžu zahŕňať studený pot, únavu, bolesť hlavy, zrýchlené búchanie srdca, návaly hladu, dráždivosť, nervozita alebo nutkanie na dávenie. Oznámte Vášmu lekárovi, ak si všimnete tieto príznaky.
U pacientov s chýbajúcim enzýmom glukóza- 6-fosfát-dehydrogenáza sa môže objaviť pokles hladiny
Hb a rozpad červených krviniek (hemolytická anémia).
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ TANDEMACT
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Tandemact po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na krabičke a na blistri. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Tandemact obsahuje:
Liečivá sú pioglitazón a glimepirid. Jedna tableta obsahuje 30 mg pioglitazónu (vo forme hydrochloridu) a 4 mg glimepiridu. Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, hydroxypropylcelulóza, monohydrát laktózy, magnéziumstearát a polysorbát 80.
Ako vyzerajá Tandemact a obsah balenia:
Tablety sú biele až sivobiele, okrúhle, konvexné, označené ‘4833 G’ na jednej strane a ‘30/4’ na strane druhej. Sú dodávané v blistrovom balení s obsahom 14, 28, 30, 50, 90 alebo 98 tabliet.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:
Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, Arundel Great Court, 2 Arundel Street, London WC2R 3DA, Veľká Británia.
Výrobca: Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Írsko. Takeda Italia Farmaceutici S.p.A., Via Crosa, 86, 28065 Cerano (NO), Taliansko.
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.
België/Belgique/Belgien
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tél/Tel: +44 (0)20 7759 5000
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tél/Tel: +44 (0)20 7759 5000
България
Takeda Global R & D Centre (Europe) Teл.: +44 (0)20 7759 5000
Magyarország
Takeda Global R & D Centre (Europe)
Tel.: +44 (0)20 7759 5000
Česká republika
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Malta
Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Danmark
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tlf: + 44 (0)20 7759 5000
Nederland
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Deutschland
Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0
Norge
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tlf: +44 (0)20 7759 5000
Eesti
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Österreich
Takeda Pharma Ges m.b.H. Tel: + 43 (1) 524 40 64
Ελλάδα
Takeda Global R & D Centre (Europe)
Τηλ: +44 (0)20 7759 5000
Polska
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel.: +44 (0)20 7759 5000
España
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Portugal
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
France
Laboratoires Takeda
Tél: +33 (0)1 46 25 16 16
România
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Ireland
Takeda UK Ltd
Tel: + 44 (0)1628 537 900
Slovenija
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Ísland
Takeda Global R & D Centre (Europe) Sími: +44 (0)20 7759 5000
Slovenská republika
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Italia
Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Suomi/Finland
Takeda Global R & D Centre (Europe) Puh/Tel: +44 (0)20 7759 5000
Κύπρος
Takeda Global R & D Centre (Europe)
Τηλ: +44 (0)20 7759 5000
Sverige
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Latvija
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
United Kingdom
Takeda UK Ltd
Tel: + 44 (0)1628 537 900
Lietuva
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel. +44 (0)20 7759 5000
Táto písomná informácia pre používateľov bola schválená {dátum}
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV Tandemact 45 mg/4 mg tablety
Pioglitazón /glimepirid
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Tandemact a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Tandemact
3. Ako užívať Tandemact
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Tandemact
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE TANDEMACT A NA ČO SA POUŽÍVA
Tandemact sa používa na liečbu diabetes mellitus 2. typu (nezávislý na inzulíne; inzulín nondependentný ). Tento typ cukrovky sa obyčajne objavuje v dospelom veku.
Tandemact pomáha regulovať hladinu Vášho krvného cukru keď máte cukrovku typu 2 tým, že zvyšuje množstvo dostupného inzulínu a pomáha Vášmu organizmu ho lepšie využívať.
2. SKÔR AKO UŽIJETE TANDEMACT Neužívajte Tandemact:
- Keď ste alergický (precitlivený) na pioglitazón, glimepirid, iné sulfonylurey alebo sulfónamidy, alebo na niektorú z ďalších zložiek Tandemactu.
- Keď trpíte na srdcové zlyhanie.
- Ked máte ochorenie pečene.
- Keď máte závažné problémy s obličkami
- Keď máte cukrovku závislú na inzulíne (typ 1).
- Keď ste tehotná.
- Keď dojčíte.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Tandemactu:
Pred liečbou Tandemactom informujte o tejto skutočnosti svojho lekára:
- Keď plánujete otehotnieť.
- Keď trpíte na syndróm polycystických vaječníkov.
- Existuje tu zvýšená možnosť otehotnenia vzhľadom na účinok tohto lieku.
- Keď máte problémy s Vašou pečeňou alebo srdcom.
- Ak máte špeciálny diabetický druh ochorenia zraku s názvom makulárny edém (opuch zadnej
časti oka).
- Keď už užívate iné lieky na diabetes.
- Keď máte menej ako 18 rokov, pretože použitie sa v tejto vekovej kategórii neodporúča.
Používanie iných liekov:
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. To preto, že
niektoré lieky môžu oslabovať alebo posilňovať účinok Tandemactu na krvné hladiny cukru.
Tehotenstvo a dojčenie:
Neužívajte Tandemact ak ste tehotná, alebo dojčíte. Oznámte svojmu lekárovi, ak ste tehotná, predpokladáte, že by ste mohla byť tehotná, alebo plánujete otehotnieť,a lebo ak plánujete dojčiť.
Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Bdelosť a čas reakcie môžu byť narušené vzhľadom na glimepiridom spôsobené vysoké hladiny cukru v krvi, obzvlášť na začiatku alebo pri zmene liečby alebo ak sa Tandemact neužíva pravidelne. To môže ovplyvniť Vašu schopnosť viest vozidlo alebo obsluhovať stroje.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Tandemactu:
Tento liek obsahuje monohydrát laktózy. Ak Vám Váš lekár oznámil, že trpíte intoleranciou na niektoré cukry, obráťte sa prosím na Vášho lekára predtým, ako použijete tento liek.
3. AKO UŽÍVAŤ TANDEMACT
Vždy užívajte Tandemact presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Zvyčajná dávka je jedna tableta jedenkrát denne krátko pred alebo počas prvého hlavného jedla. Tablety sa musia prehltnúť v celosti a zapiť tekutinou. V prípade potreby Vám lekár odporučí inú dávku.
Ak cítite, že je účinok Tandemactu príliš slabý, oznámte to svojmu lekárovi.
Ak dodržiavate diétu pri cukrovke, pokračujte v nej aj počas liečby Tandemactom.
Vašu hmotnosť je potrebné sledovať v pravidelných intervaloch; ak dôjde k jej zvýšeniu, informujte o tom svojho lekára.
V klinických štúdiách, v ktorých bol pioglitazón porovnávaný s ďalšími liekmi užívanými pri liečbe cukrovky alebo s placebom (tableta bez účinnej látky), bol u žien (ale nie u mužov) užívajúcich pioglitazón pozorovaný vyšší počet zlomenín. Túto skutočnosť bude Váš lekár pri liečbe cukrovky brať do úvahy.
Niektorí pacienti s dlhodobým diabetes mellitus typu 2 a srdcovou chorobou alebo predchádzajúcou mŕtvicou, ktorí boli liečení pioglitazónom a izulínom, pociťovali vývoj srdcového zlyhania. Informujte ihneď svojho lekára, ak pociťujete známky srdcového zlyhania, ako je nezvyčajná dýchavica alebo rýchly prírastok hmotnosti alebo lokalizovaný opuch (edém).
Váš lekár Vám počas liečby Tandemactom bude chcieť pravidelne vyšetrovať krv.
Ak užijete viac Tandemactu ako máte:
Ak náhodou užijete nadmerný počet tabliet, alebo ak niekto iný, prípadne dieťa, užije Váš liek, okamžite vyhľadajte pomoc lekára alebo lekárnika.
Ak zabudnete užiť Tandemact:
Snažte sa užívať Tandemact denne podľa predpisu. V prípade, že zabudnete užiť dávku, užite nasledujúcu dávku ako obvykle. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú tabletu.
Ak prestanete užívať Tandemact:
Neprestaňte užívať Tandemact bez predchádzajúcej konzultácie s lekárom alebo lekárnikom.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Tandemact môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. U niektorých pacientov sa vyskytli počas užívania pioglitazónu a sulfonylureí, vrátane glimepiridu, nasledujúce vedľajšie účinky:
Medzi 1 až 10 a 1 až 100 pacientov sa objavili:
- zvýšenie telesnej hmotnosti
- závraty
- plynatosť
- miestne opuchy (edémy)
- infekcie horných dýchacích ciest
- necitlivosť
Medzi 1 až 100 a 1 až 1000 pacientov sa objavili:
- bolesť hlavy
- sinusitída
- závrať
- porucha videnia
- potenie
- únava
- nespavosť
- znížené hladiny cukru v krvi
- cukor v moči
- proteíny v moči
- zvýšená chuť do jedla
Medzi 1 až 10 000 pacientov sa objavili:
- porucha funkcie pečene
- alergické reakcie vrátane alergického šoku
- nauzea, dávenie a hnačka
Bol zaznamenaný výskyt neostrého videnie kvôli opuchu (alebo tekutine) v zadnej časti oka. Ak sa objavia symptómy po prvý krát, alebo ak sa zhoršia, informujte Vášho lekára čo najskôr. Je dôležité vedieť, ktoré symptómy možno pri hypoglykémii očakávať (nízke hladiny cukru v krvi). Požiadajte Vášho lekára alebo lekárnika o viac informácií, ak si nie ste istý, ako tieto príznaky spoznať. Príznaky môžu zahŕňať studený pot, únavu, bolesť hlavy, zrýchlené búchanie srdca, návaly hladu, dráždivosť, nervozita alebo nutkanie na dávenie. Oznámte Vášmu lekárovi, ak si všimnete tieto príznaky.
U pacientov s chýbajúcim enzýmom glukóza- 6-fosfát-dehydrogenáza sa môže objaviť pokles hladiny
Hb a rozpad červených krviniek (hemolytická anémia).
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ TANDEMACT
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Tandemact po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na krabičke a na blistri. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Tandemact obsahuje:
Liečivá v sú pioglitazón a glimepirid. Jedna tableta obsahuje 45 mg pioglitazónu (vo forme hydrochloridu) a 4 mg glimepiridu. Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, sodná soľ kroskarmelózy, hydroxypropylcelulóza, monohydrát laktózy, magnéziumstearát a polysorbát 80.
Ako vyzerá Tandemact a obsah balenia:
Tablety sú biele až sivobiele, ploché, konvexné, označené ‘4833 G’ na jednej strane a ‘45/4’ na strane druhej. Sú dodávané v blistrovom balení s obsahom 14, 28, 30, 50, 90 alebo 98 tabliet.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca:
Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd, Arundel Great Court, 2 Arundel Street, London WC2R 3DA, Veľká Británia.
Výrobca: Takeda Ireland Limited, Bray Business Park, Kilruddery, County Wicklow, Írsko. Takeda Italia Farmaceutici S.p.A., Via Crosa, 86, 28065 Cerano (NO), Taliansko.
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.
België/Belgique/Belgien
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tél/Tel: +44 (0)20 7759 5000
Luxembourg/Luxemburg
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tél/Tel: +44 (0)20 7759 5000
България
Takeda Global R & D Centre (Europe) Teл.: +44 (0)20 7759 5000
Magyarország
Takeda Global R & D Centre (Europe)
Tel.: +44 (0)20 7759 5000
Česká republika
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Malta
Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Danmark
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tlf: + 44 (0)20 7759 5000
Nederland
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Deutschland
Takeda Pharma GmbH Tel: + 49 (0) 241 941-0
Norge
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tlf: +44 (0)20 7759 5000
Eesti
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Österreich
Takeda Pharma Ges m.b.H. Tel: + 43 (1) 524 40 64
Ελλάδα
Takeda Global R & D Centre (Europe)
Τηλ: +44 (0)20 7759 5000
Polska
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel.: +44 (0)20 7759 5000
España
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Portugal
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
France
Laboratoires Takeda
Tél: +33 (0)1 46 25 16 16
România
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Ireland
Takeda UK Ltd
Tel: + 44 (0)1628 537 900
Slovenija
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Ísland
Takeda Global R & D Centre (Europe) Sími: +44 (0)20 7759 5000
Slovenská republika
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Italia
Takeda Italia Farmaceutici SpA Tel: + 39 06 5026 01
Suomi/Finland
Takeda Global R & D Centre (Europe) Puh/Tel: +44 (0)20 7759 5000
Κύπρος
Takeda Global R & D Centre (Europe)
Τηλ: +44 (0)20 7759 5000
Sverige
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
Latvija
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel: +44 (0)20 7759 5000
United Kingdom
Takeda UK Ltd
Tel: + 44 (0)1628 537 900
Lietuva
Takeda Global R & D Centre (Europe) Tel. +44 (0)20 7759 5000
Táto písomná informácia pre používateľov bola schválená {dátum}
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/