TADALAFIL TEVA 5 MG tbl flm 28x5 mg (blis.PVC/PCTFE/Al)

Tadalafilu Actavis sa netýka pediatrickej populácie v indikácii liečby erektilnej dysfunkcie.

Spôsob podávania
Na perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

V klinických skúšaniach sa zistilo, že tadalafil zosilňuje hypotenzívne účinky nitrátov.
Pravdepodobne to vyplýva z kombinovaných účinkov nitrátov a tadalafilu na metabolickú dráhu
oxid dusnatý/cGMP. Z toho dôvodu je kontraindikované podávanie Tadalafilu Actavis pacientom užívajúcim organické nitráty v akejkoľvek forme (pozri časť 4.5).

Tadalafil Actavis sa nesmie používať u mužov so srdcovým ochorením, pre ktorých sa sexuálna aktivita neodporúča. Ošetrujúci lekár má zvážiť potenciálne kardiálne riziko plynúce zo sexuálnej aktivity u pacientov s preexistujúcim kardiovaskulárnym ochorením.

Nasledujúce skupiny pacientov s kardiovaskulárnym ochorením neboli zahrnuté v klinických skúšaniach, a preto je u nich použitie tadalafilu kontraindikované:
­ pacienti s infarktom myokardu počas posledných 90 dní,
­ pacienti s nestabilnou angínou pektoris alebo angínou pektoris, ktorá sa prejavuje počas
pohlavného styku,
­ pacienti so zlyhávaním srdca triedy NYHA 2 (New York Heart Association Class 2) alebo vyšším počas posledných 6 mesiacov,
­ pacienti s neliečenými arytmiami, hypotenziou (< 90/50 mmHg) alebo neliečenou
hypertenziou,
­ pacienti s cievnou mozgovou príhodou počas posledných 6 mesiacov.

Tadalafil Actavis je kontraindikovaný pacientom, ktorí stratili schopnosť vidieť jedným okom v dôsledku nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) bez ohľadu na to, či táto príhoda súvisela alebo nesúvisela s predchádzajúcou
expozíciou inhibítoru PDE5 (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie inhibítorov PDE5 vrátane tadalafilu so stimulátormi guanylátcyklázy, ako je riociguát je kontraindikované, pretože môže potenciálne viesť k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pred liečbou Tadalafilom Actavis

Pri diagnostike erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty je potrebné pred zvážením farmakologickej liečby zohľadniť anamnézu a výsledky lekárskeho vyšetrenia a určiť potenciálne skryté príčiny.

Pred začatím akejkoľvek liečby erektilnej dysfunkcie má lekár zvážiť kardiovaskulárny stav
pacienta, pretože v súvislosti so sexuálnou aktivitou existuje určitý stupeň kardiálneho rizika.
Tadalafil má vazodilatačné vlastnosti, ktoré spôsobujú mierne a prechodné zníženie krvného tlaku
(pozri časť 5.1), a preto potencuje hypotenzívny účinok nitrátov (pozri časť 4.3).

Pred začatím liečby benígnej hyperplázie prostaty tadalafilom sa má u pacientov vylúčiť prítomnosť karcinómu prostaty a starostlivo zhodnotiť kardovaskulárny stav (pozri časť 4.3).

V rámci vyšetrenia erektilnej dysfunkcie je potrebné diagnostikovať jej možné príčiny, pričom
príslušná liečba sa stanoví až po dostatočnom lekárskom vyšetrení. Nie je známe, či je Tadalafil Actavis účinný u pacientov, ktorí sa podrobili operačnému zákroku v panvovej oblasti alebo radikálnej prostatektómii bez zachovania nervov.

Kardiovaskulárne udalosti
V postmarketingovom sledovaní a/alebo v klinických skúšaniach boli hlásené závažné kardiovaskulárne udalosti, vrátane infarktu myokardu, náhlej smrti, nestabilnej angíny pektoris, ventrikulárnej arytmie, mozgovej príhody, tranzitórnych ischemických atakov, bolesti na hrudníku, palpitácií a tachykardií. Väčšina pacientov, u ktorých boli tieto udalosti hlásené, vykazovali už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov. Nedá sa však definitívne určiť, či boli hlásené udalosti v priamej súvislosti s týmito rizikovými faktormi, s Tadalafilom Actavis, so sexuálnou aktivitou alebo s kombináciou týchto či ďalších faktorov.

U pacientov užívajúcich súčasne antihypertenzívne lieky môže tadalafil vyvolať zníženie krvného
tlaku. Na začiatku liečby tadalafilom jedenkrát denne je potrebné klinické zváženie prípadnej úpravy
dávky antihypertenzívnej liečby.

U niektorých pacientov užívajúcich alfa₁-blokátory môže súčasné podanie tadalafilu viesť
k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5). Kombinácia tadalafilu s doxazosínom sa neodporúča.

Zrak
V súvislosti s užitím tadalafilu a iných inhibítorov PDE5 boli hlásené poruchy videnia a prípady
NAION. Pacient má byť poučený, aby v prípade náhlej poruchy videnia prestal užívať Tadalafil Actavis a ihneď sa poradil s lekárom (pozri časť 4.3).

Poruchy funkcie obličiek a pečene
Z dôvodu zvýšenej expozície tadalafilu (AUC), obmedzenej klinickej skúsenosti a nedostatočnej
schopnosti ovplyvňovať klírens dialýzou, dávkovanie tadalafilu jedenkrát denne sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.

O bezpečnosti použitia tadalafilu jedenkrát denne u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou
(Childovo-Pughovo skóre C) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje. Dávkovanie jedenkrát denne sa nehodnotilo u pacientov s hepatálnou insuficienciou. V prípade predpísania Tadalafilu Actavis má lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika.

Priapizmus a anatomická deformácia penisu
Pacientov, u ktorých trvá erekcia 4 hodiny alebo viac, je potrebné poučiť o nutnosti okamžitého
vyhľadania lekára. Ak nedôjde k okamžitej liečbe priapizmu, môže dôjsť k poškodeniu tkaniva penisu
a k trvalej strate potencie.

Tadalafil Actavis je potrebné užívať s opatrnosťou u pacientov s anatomickými deformáciami penisu (ako je angulácia, fibróza kavernóznych telies alebo Peyronieho choroba) alebo u pacientov s ochoreniami, ktoré môžu predisponovať ku vzniku priapizmu (ako je kosáčiková anémia,
mnohopočetný myelóm alebo leukémia).

Použitie s inhibítormi CYP3A4
Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní Tadalafilu Actavis pacientom užívajúcim silné inhibítory CYP3A4 (ritonavir, sachinavir, ketokonazol, itrakonazol a erytromycín), keďže bola v kombinácii s týmito liekmi pozorovaná zvýšená systémová expozícia tadalafilu (AUC) (pozri časť 4.5).

Tadalafil Actavis a iné lieky na liečbu erektilnej dysfunkcie
Bezpečnosť a účinnosť kombinovanej liečby tadalafilu a inými PDE5 inhibítormi alebo inými
liekmi na liečbu erektilnej dysfunkcie nebola preskúmaná. Pacientov je potrebné poučiť, aby neužívali Tadalafil Actavis v takýchto kombináciách.

Laktóza
Tadalafil Actavis obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek..

4.5 Liekové a iné interakcie

Nižšie uvedené sú interakčné štúdie, ktoré boli vykonané s dávkami 10 mg a/alebo 20 mg tadalafilu. Na základe interakčných štúdií, v ktorých bola použitá iba dávka 10 mg, sa nedajú úplne vylúčiť klinicky
relevantné interakcie pri vyšších dávkach.

Vplyv iných liečiv na tadalafil

Inhibítory cytochrómu P450
Tadalafil sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP3A4. Selektívny inhibítor CYP3A4,
ketokonazol (200 mg denne), zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (10 mg) 2-násobne a C_max o 15 %
v porovnaní s hodnotami AUC a C_max pre samotný tadalafil. Ketokonazol (400 mg denne) zvýšil
expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) 4-násobne a C_max o 22 %. Inhibítor proteázy ritonavir (200 mg 2-
krát denne), ktorý je inhibítorom CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, zvýšil expozíciu (AUC)
tadalafilu (20 mg) 2-násobne bez zmeny C_max. Hoci špecifické interakcie neboli skúmané, ostatné
inhibítory proteázy, ako sachinavir, a iné inhibítory CYP3A4, ako erytromycín, klaritromycín,
itrakonazol a grapefruitová šťava sa spolu s tadalafilom majú používať opatrne, pretože je možné predpokladať, že by mohli zvyšovať plazmatické koncentrácie tadalafilu (pozri časť 4.4). Následkom
toho sa môže zvýšiť výskyt nežiaducich reakcií popísaných v časti 4.8.

Transportné proteíny
Úloha transportných proteínov (napr. P-glykoproteínu) pri distribúcii tadalafilu nie je známa. Aj tak
však existuje potenciál liekových interakcií sprostredkovaných inhibíciou transportných proteínov.

Induktory cytochrómu P450
Rifampicín, ktorý je induktorom CYP3A4, znížil hodnotu AUC tadalafilu o 88 % v porovnaní
s hodnotami AUC po podaní samotného tadalafilu (10 mg). Predpokladá sa, že táto znížená expozícia
zníži účinnosť tadalafilu, rozsah zníženia účinku nie je známy. Iné induktory CYP3A4 , ako sú
fenobarbital, fenytoín a karbamazepín, môžu taktiež znížiť plazmatické koncentrácie tadalafilu.

Vplyv tadalafilu na iné lieky

Nitráty
V klinických skúšaniach sa zistilo, že tadalafil (5, 10 a 20 mg) zosilňuje hypotenzívne účinky nitrátov.
Z toho dôvodu je kontraindikované podávanie Tadalafilu Actavis pacientom, ktorí užívajú organický nitrát v akejkoľvek forme (pozri časť 4.3). Podľa výsledkov klinického skúšania, v ktorej 150 účastníkov užívalo po dobu 7 dní v rôznych časoch dennú dávku 20 mg tadalafilu a 0,4 mg sublingválneho nitroglycerínu bolo zistené, že interakcia pretrvávala viac ako 24 hodín, ale nebola už zaznamenaná po uplynutí 48 hodín od poslednej dávky tadalafilu. U pacienta užívajúceho akúkoľvek dávku Tadalafilu Actavis (2,5 mg - 20 mg), keď sa v život ohrozujúcej situácii javí podanie nitrátov z medicínskeho hľadiska nevyhnutné, by malo pred podaním nitrátov uplynúť od užitia poslednej dávky tadalafilu aspoň 48 hodín. Za týchto okolností je možné podať nitráty, ale iba pod priamym lekárskym dohľadom a za náležitého monitorovania hemodynamických funkcií.

Antihypertenzíva (vrátane blokátorov kalciového kanála)
Súbežné podanie doxazosínu (4 a 8 mg denne) a tadalafilu (5 mg denná dávka a 20 mg ako
jednorazová dávka) signifikantne zvyšuje hypotenzívny účinok tohto alfablokátora.
Účinok trvá najmenej dvanásť hodín a môže byť symptomatický, vrátane synkopy. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4).

V interakčných štúdiách vykonaných na limitovanom počte zdravých dobrovoľníkov neboli tieto
účinky hlásené pri alfuzosíne alebo tamsulozíne. Pozornosť však treba venovať pri užívaní
tadalafilu u pacientov liečených alfablokátormi a najmä u starších osôb. Liečbu treba začať
minimálnou dávkou a postupne ju upraviť.

V klinicko-farmakologických štúdiách sa skúmala schopnosť tadalafilu zosilniť hypotenzívne účinky
antihypertenzívnych liekov. Skúmal sa pritom vplyv na hlavné skupiny antihypertenzívnych liekov,
vrátane blokátorov kalciového kanála (amlodipín), inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín
(enalapril), betablokátorov (metoprolol), tiazidových diuretík (bendrofluazid) a blokátorov receptorov
angiotenzínu II (rozličné typy a dávky, podávané samostatne alebo v kombinácii s tiazidmi,
blokátormi kalciového kanála, betablokátormi a/alebo alfablokátormi). Tadalafil (v dávke 10 mg,
okrem štúdií s blokátormi receptorov angiotenzínu II a amlodipínom, v ktorých sa použila dávka
20 mg) nemal klinicky významné interakcie so žiadnym liekom z týchto skupín. V inej klinicko-farmakologickej štúdii bol skúmaný tadalafil (20 mg) v kombinácii až so 4 triedami antihypertenzív.
U účastníkov užívajúcich viacero antihypertenzív boli zmeny krvného tlaku pri ambulantných
kontrolách vo vzťahu k stupňu kontroly hypertenzie. Účastníci štúdie, ktorých hypertenzia bola
dobre kontrolovaná liečbou, vykazovali iba minimálny pokles krvného tlaku, podobný zníženiu
pozorovanému u zdravých osôb. U účastníkov štúdie, ktorých krvný tlak nebol kontrolovaný,
bolo pozorované väčšie zníženie krvného tlaku, ktoré však u väčšiny osôb nebolo spojené
s príznakmi hypotenzie. U pacientov, ktorí súbežne užívajú antihypertenzivne lieky, môže tadalafil
v dávke 20 mg spôsobiť zníženie krvného tlaku, ktoré je (s výnimkou alfablokátorov, pozri vyššie)
všeobecne mierne a nie je pravdepodobné, že bude klinicky významné. Pri analýze údajov získaných
v klinických skúšaniach III. fázy sa taktiež nezistili žiadne rozdiely v nežiaducich účinkoch medzi pacientmi užívajúcimi tadalafil v kombinácii s antihypertenzívnymi liekmi alebo bez nich. Pacienti, ktorí užívajú antihypertenzívne lieky, by však mali byť náležite upozornení na možné zníženie krvného tlaku.

Riociguát
Predklinické štúdie ukázali aditívny systémový účinok na zníženie krvného tlaku, keď sa inhibítory PDE5 podávali súčasne s riociguátom. Klinické štúdie preukázali, že riociguát zosilňuje hypotenzívne
účinky inhibítorov PDE5. V skúšanej populácii nebol nájdený žiadny dôkaz o priaznivom klinickom
účinku spomínanej kombinácie. Súbežné užívanie riociguátu s PDE5 inhibítormi, vrátane tadalafilu, je
kontraindikované (pozri časť 4.3).

Inhibítory 5-alfa reduktázy
V klinickom skúšaní, v ktorom sa porovnával účinok tadalafilu 5 mg súbežne podávaného s finasteridom 5 mg oproti placebu podávanému spolu s finasteridom 5 mg na zlepšenie príznakov benígnej hyperplázie prostaty (BHP), sa nezistili žiadne nové nežiaduce reakcie. Nebola však vykonaná formálna štúdia liekových interakcií hodnotiaca vplyv tadalafilu a inhibítorov 5-alfa reduktázy (5-ARI), a preto je potrebné podávať tadalafil súbežne s 5-ARI so zvýšenou opatrnosťou.

Substráty pre CYPIA2 (napr. teofylín)
Pri podaní tadalafilu v dávke 10 mg spolu s teofylínom (neselektívny inhibítor fosfodiesterázy) sa
v klinicko-farmakologickej štúdii nezistila žiadna farmakokinetická interakcia. Jediným
farmakodynamickým účinkom bolo malé (3,5 úderov/min) zrýchlenie tepu. Hoci bol tento účinok
malý a v štúdii nevykazoval klinickú významnosť, pri súbežnom podávaní týchto liekov by sa mal vziať do úvahy.

Etinylestradiol a terbutalín
Zistilo sa, že tadalafil spôsobuje zvýšenie biologickej dostupnosti etinylestradiolu po perorálnom
podaní; podobné zvýšenie sa dá očakávať pri perorálnom podaní terbutalínu, hoci klinický
dôsledok je nejasný.

Alkohol
Koncentrácie alkoholu (priemerná maximálna koncentrácia alkoholu v krvi 0,08 %) neboli ovplyvnené súbežným podaním tadalafilu (10 mg alebo 20 mg). Okrem toho neboli pozorované žiadne zmeny v koncentrácii tadalafilu po 3 hodinách po súbežnom užití s alkoholom. Alkohol bol podávaný za podmienok maximalizujúcich rýchlosť jeho vstrebávania (ráno nalačno a bez jedla ešte 2 hodiny po požití alkoholu). Tadalafil (20 mg) nezosilňoval priemerné zníženie krvného tlaku spôsobené
alkoholom (0,7 g/kg, t.j. približne 180 ml 40 % alkoholu [vodky] u 80-kg muža), u niektorých osôb však boli pozorované posturálne závraty a ortostatická hypotenzia. Keď sa tadalafil podával
s nižšou dávkou alkoholu (0,6 g/kg), hypotenzia sa nepozorovala a výskyt závratov mal podobnú
frekvenciu ako po alkohole samotnom. Tadalafil (10 mg) nezosilňoval vplyv alkoholu na kognitívne
funkcie.

Lieky metabolizované cytochrómom P450
Nepredpokladá sa, že by tadalafil spôsoboval klinicky významnú inhibíciu alebo indukciu klírensu
liekov, ktoré sú metabolizované izoformami CYP450. Štúdie potvrdili, že tadalafil neinhibuje ani
neindukuje izoformy CYP450, vrátane CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 a CYP2C19.

Substráty pre CYP2C9 (napr. R-warfarín)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nemá žiadny klinicky významný účinok na expozíciu (AUC) S-warfarínu
alebo R-warfarínu (substrát pre CYP2C9), ani nespôsobil zmeny protrombínového času navodené
warfarínom.

Kyselina acetysalicylová
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nepotencoval predĺženie času krvácania spôsobeného kyselinou
acetylsalicylovou.

Antidiabetické lieky
Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie s antidiabetikami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Tadalafil nie je indikovaný na použitie u žien.

Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití tadalafilu u gravidných žien. Štúdie na
zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na priebeh tehotenstva, embryonálny/fetálny vývin, pôrod alebo postnatálny vývin (pozri časť 5.3). Užívanie tadalafilu v tehotenstve sa z preventívnych dôvodov neodporúča.

Dojčenie
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje preukázali exkréciu tadalafilu do
mlieka u zvierat. Riziko pre dojčené dieťa nemožno vylúčiť. Tadalafil sa nemá užívať počas dojčenia.

Fertilita
U psov sa objavili účinky, ktoré môžu indikovať poruchu fertility. Dve po sebe nasledujúce klinické
skúšania naznačujú, že tento účinok nie je pravdepodobný u ľudí,, hoci u niektorých
mužov sa zaznamenala znížená koncentrácia spermií (pozri časti 5.1 a 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tadalafil má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Hoci frekvencia
hlásení závratov v klinických skúšaniach bola podobná v skupinách s placebom a tadalafilom, pred vedením motorových vozidiel alebo obsluhovaním strojov by pacienti mali poznať svoju reakciu na tadalafil.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie u pacientov užívajúcich tadalafil na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty boli bolesť hlavy, dyspepsia, bolesť chrbta a myalgia, u ktorých
incidencia narastala so zvyšujúcou sa dávkou tadalafilu. Zaznamenané nežiaduce reakcie boli prechodné a vo všeobecnosti mierne až mierne závažné. Väčšina prípadov bolesti hlavy hlásená pri užívaní tadalafilu jedenkrát denne bola medzi 10.a 30. dňom od začiatku liečby.

Tabuľkové zhrnutie nežiaducich reakcií
V nižšie uvedenej tabuľke sú zoradené nežiaduce reakcie, ktoré sa zaznamenali v spontánnych hláseniach a placebom kontrolovaných klinických skúšaniach (zahŕňajúcich celkovo 7 116 pacientov liečených tadalafilom a 3 718 pacientov s placebom) v liečbe erektilnej dysfunkcie podľa potreby a jedenkrát denne alebo v liečbe benígnej hyperplázie prostaty jedenkrát denne.

Frekvencia výskytu: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému
		hypersenzitívne reakcie	angioedém2
Poruchy nervového systému
	bolesť hlavy	závraty	mozgová príhoda1 (vrátane krvácavých príhod), synkopa, tranzitórne ischemické ataky1, migréna2, záchvaty, prechodná amnézia
Poruchy oka
		rozmazané videnie, pocity opisované ako bolesť oka,	defekt zorného poľa, opuch očných viečok, konjunktiválna hyperémia, nearteritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu (NAION)2, cievna oklúzia sietnice2
Poruchy ucha a labyrintu
		tinitus	náhla strata sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti1
		tachykardia, palpitácie	infarkt myokardu, nestabilná angína pektoris2, ventrikulárna arytmia2
Poruchy ciev
	návaly tepla	hypotenzia3, hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
	Nazálna kongescia	dyspnoe, krvácanie z nosa
Poruchy gastrointestinálneho traktu
	dyspepsia, refluxná choroba pažeráka	bolesť brucha
Poruchy kože a podkožného tkaniva
		vyrážka, hyperhidróza (potenie)	žihľavka, Stevensov- Johnsonov syndróm2, exfoliatívna dermatitída2
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
	bolesť chrbta, myalgia, bolesť končatín
Poruchy obličiek a močových ciest
		hematúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
		krvácanie z penisu, hematospermia	predĺžené erekcie, priapizmus2
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
		bolesť na hrudníku1	edém tváre2, náhla srdcová smrť1,2

(1) Väčšina pacientov vykazovala už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov
(pozri časť 4.4).
(2) Nežiaduce reakcie hlásené v rámci postmarketingového sledovania nepozorované v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach.
(3) Častejšie hlásené, keď sa tadalafil podáva pacientom, ktorí už užívajú antihypertenzívne lieky.

Popis vybraných nežiaducich reakcií
U pacientov liečených tadalafilom raz denne bol hlásený mierne zvýšený výskyt abnormalít
EKG, najmä sínusovej bradykardie v porovnaní s placebom. Väčšina týchto abnormalít EKG
nesúvisela s nežiaducimi reakciami.

Ostatné osobitné skupiny
Údaje o pacientoch starších ako 65 rokov, ktorí užívali tadalafil počas klinických skúšaní, či už
na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo na liečbu benígnej hyperplázie prostaty sú obmedzené.
V klinických skúšaniach s 5 mg tadalafilu užívaným raz denne na liečbu benígnej hyperplázie prostaty sa hlásili závraty a hnačka častejšie u pacientov starších ako 75 rokov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Zdravým osobám sa podávali jednorazové dávky až do 500 mg a pacientom sa podávali opakované denné dávky až do 100 mg. Nežiaduce udalosti boli podobné tým, ktoré sa pozorovali pri nižších dávkach. V prípade predávkovania je potrebné začať štandardnú podpornú liečbu. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologiká, liečivá pri poruchách erekcie, ATC kód: G04BE08

Mechanizmus účinku
Tadalafil je selektívny, reverzibilný inhibítor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) špecifickej pre cyklický guanozín-monofosfát (cGMP).). Zatiaľ čo sexuálna stimulácia spôsobuje lokálne uvoľnenie oxidu dusnatého, inhibícia PDE5 tadalafilom zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum.
To vedie k relaxácii hladkej svaloviny a umožneniu vtoku krvi do tkanív penisu s následnou erekciou.
Pri liečbe erektilnej dysfunkcie nemá tadalafil žiadny účinok bez sexuálnej stimulácie.'

Účinok inhibície PDE5 na kocentráciu cGMP v corpus cavernosum sa pozoroval aj v hladkom svalstve prostaty, močovom mechúri a v príslušných zásobujúcich cievach. Výsledná cievna relaxácia zvyšuje prietok krvi, čo sa pokladá za mechanizmus, akým sa zmierňujú príznaky benígnej hyperplázie prostaty. Tieto účinky na cievy môžu byť doplnené inhibíciou aktivity aferetného nevu močového mechúra a relaxáciou hladkého svalstva prostaty a močového mechúra.

Farmakodynamické účinky
V in vitro štúdiách sa ukázalo, že tadalafil je selektívnym inhibítorom PDE5. PDE5 je enzým
nachádzajúci sa v hladkej svalovine corpus cavernosum, ciev a vnútorných orgánov, ďalej
v kostrovom svalstve, krvných doštičkách, obličkách, pľúcach a mozočku. Účinok tadalafilu na PDE5
je silnejší ako na iné fosfodiesterázy. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako
na PDE1, PDE2 a PDE4 enzýmy, ktoré sa nachádzajú v srdci, mozgu, cievach, pečeni a iných orgánoch. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE3, enzým, ktorý sa nachádza v srdci a cievach. Táto selektivita k PDE5 oproti PDE3 je dôležitá, pretože PDE3 má význam pri kontrakcii myokardu. Okrem toho, tadalafil má približne 700-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE6, enzým nachádzajúci sa v sietnici a ktorý je zodpovedný za fototransdukciu. Tadalafil má taktiež viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE7 - PDE10.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
V porovnaní s placebom, tadalafil podávaný zdravým osobám neviedol k žiadnym významným
zmenám systolického a diastolického tlaku v ľahu (priemerné maximálne zníženie o 1,6/0,8 mmHg),
systolického a diastolického tlaku v stoji (priemerné maximálne zníženie o 0,2/4,6 mm Hg) a srdcovej
frekvencie.

V štúdii hodnotiacej vplyv tadalafilu na zrak sa pri Farnsworthovom-Munsellovom 100-odtieňovom teste nezistila žiadna porucha farebného rozlíšenia (modrá/zelená). Toto zistenie je v súlade s nízkou
afinitou tadalafilu k PDE6 v porovnaní s PDE5. Vo všetkých klinických štúdiách sa pozoroval
zriedkavý výskyt porúch farebného videnia (< 0,1 %).

Boli vykonané tri štúdie u mužov zamerané na zhodnotenie potenciálneho účinku tadalafilu 10 mg
(jedna 6-mesačná štúdia) a 20 mg (jedna 6-mesačná a jedna 9-mesačná štúdia) podávaného denne na
spermatogenézu. V dvoch z týchto štúdií boli v súvislosti s liečbou tadalafilom pozorované poklesy v
počte a koncentrácii spermií pravdepodobne bez klinickej významnosti. Tieto účinky neboli spojené so zmenami v ďalších parametroch ako sú motilita, morfológia a hladina folikuly stimulujúceho hormónu (FSH).

Erektilná dysfunkcia
V troch klinických skúšaniach vykonaných na 1 054 pacientoch v domácom prostredí sa sledovalo
obdobie reakcie pacienta na tadalafil. Tadalafil v porovnaní s placebom viedol k štatisticky
významnému zlepšeniu erektilnej funkcie a schopnosti vykonať úspešný pohlavný styk v období až
do 36 hodín po jeho užití, rovnako ako schopnosti dosiahnuť a udržať erekciu dostatočnú na úspešný
pohlavný styk už 16 minút po jeho užití.
V 12-týždňovom skúšaní vykonanom na 186 pacientoch (142 užívali tadalafil, 44 placebo) so
sekundárnou erektilnou dysfunkciou spôsobenou poranením miechy, tadalafil signifikantne zlepšoval
erektilnú dysfunkciu vedúcu ku 48 % priemernému podielu úspešných pokusov o pohlavný styk na účastníka u pacientov užívajúcich tadalafil 10 mg alebo 20 mg (flexibilná dávka, podľa potreby) v porovnaní so 17 % pacientov užívajúcimi placebo.

Na zhodnotenie tadalafilu podávaného v dávkach 2,5; 5 a 10 mg jedenkrát denne boli pôvodne
vykonané 3 klinické skúšania zahŕňajúce 853 pacientov rôzneho veku (v rozmedzí 21 - 82 rokov)
a etnickej príslušnosti s erektilnou dysfunkciou rôznej závažnosti (mierna, stredne ťažká, ťažká)
a pôvodu. V dvoch skúšaniach skúmajúcich primárnu účinnosť na vzorke celkovej populácie bol
priemerný podiel úspešnosti pohlavných stykov 57 % a 67 % pri tadalafile 5 mg, 50 % pri tadalafile 2,5 mg v porovnaní s 31 % a 37 % pri placebe. Vskúšaní s pacientami so sekundárnou erektilnou
dysfunkciou pri diabete bol priemerný podiel úspešných pokusov o pohlavný styk na jedného účastníka 41 a 46 % pri tadalafile 5 mg a pri tadalafile 2,5 mg v porovnaní s 28 % pri placebe. Väčšina pacientov vo všetkých troch štúdiách reagovala na predchádzajúcu liečbu PDE5 inhibítormi užívanými podľa potreby. V ďalšej štúdii bolo 217 pacientov, ktorí ešte neboli liečení PDE5 inhibítormi, randomizovaných na tadalafil 5 mg jedenkrát denne oproti placebu. Priemerný podiel úspešných pokusov o pohlavný styk na jeden subjekt bol 68 % v prospech tadalafilu oproti 52 % pacientov užívajúcich placebo.

Benígna hyperplázia prostaty
Tadalafil sa skúmal v 4 klinických skúšaniach v trvaní 12 týždňov so zaradením viac ako 1 500 pacientov s prejavmi a príznakmi benígnej hyperplázie prostaty. Zlepšenie celkového medzinárodného skóre prostatických príznakov pri tadalafile 5 mg v štyroch skúšaniach bolo -4,8; -5,6; - 6,1 a - 6,3 v porovnaní s placebom -2,2; -3,6; -3,8; -4,2 v uvedenom poradí. Zlepšenie celkového medzinárodného skóre prostatických príznakov sa prejavilo už v 1. týždni. V jednom zo skúšaní, s 0,4 mg tamsulozínu ako účinným komparátorom, bolo zlepšenie celkového medzinárodného skóre prostatických príznakov pri tadalafile 5 mg -6,3;-5,7 a -4,2 pri placebe v uvedenom poradí.

Jedno z týcho skúšaní hodnotilo zlepšenie erektilnej dysfunkcie a prejavy a príznaky benígnej hyperplázie prostaty u patientov s oboma ochoreniami. V tomto skúšaní bolo zlepšenie erektilnej dysfunkcie v oblasti medzinárodného indexu erektilnej dysfunkcie a celkového medzinárodného skóre prostatických príznakov 6,5 a -6,1 pri tadalafile 5 mg v porovnaní s 1,8 a -3,8 pri placebe v uvedenom poradí. Priemerný podiel úspešných pokusov o pohlavný styk na jedného účastníka bol 71,9 % v prospech tadalafilu 5 mg oproti 48,3 % pacientov užívajúcich placebo.

Zachovanie účinku sa hodnotilo v otvorenom rozšírení jedného zo skúšaní, ktoré ukázalo, že zlepšenie celkového medzinárodného skóre prostatických príznakov pozorované počas 12 týždňov sa udržalo až po dobu 1 ďalšieho roka liečby tadalafilom 5 mg.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tadalafilom vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu erektilnej dysfunkcie (informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Tadalafil sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní, pričom priemerná maximálna plazmatická koncentrácia liečiva (C_max) sa dosahuje za 2 hodiny (priemerný čas) po jeho užití. Absolútna biologická dostupnosť tadalafilu po perorálnom podaní nebola stanovená.

Príjem potravy neovplyvňuje rýchlosť a stupeň absorbcie tadalafilu, a preto sa tadalafil môže užívať
s jedlom alebo bez jedla. Čas podania (ráno alebo večer) nemá žiadny klinicky významný vplyv
na rýchlosť a stupeň absorpcie tadalafilu.

Distribúcia
Priemerná hodnota distribučného objemu je približne 63 l, čo ukazuje, že tadalafil je distribuovaný do tkanív. V terapeutických koncentráciách sa 94 % tadalafilu viaže na plazmatické bielkoviny. Porucha renálnej
funkcie nemá žiadny vplyv na väzbu liečiva na plazmatické bielkoviny. V ejakuláte zdravých osôb bolo prítomné menej ako 0,0005 % podanej dávky.

Biotransformácia
Tadalafil sa metabolizuje najmä prostredníctvom izoformy 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Hlavným
metabolitom cirkulujúcim v krvi je metylkatechol glukuronid. Tento metabolit má najmenej 13 000-
krát menší účinok na PDE5 ako tadalafil. Z toho dôvodu sa pri pozorovaných koncentráciách
metabolitu nepredpokladá jeho klinicky významný účinok.

Eliminácia
U zdravých osôb je priemerná hodnota perorálneho klírensu tadalafilu 2,5 l/h a priemerný polčas je
17,5 h. Tadalafil sa vylučuje prevažne vo forme inaktívnych metabolitov najmä stolicou (približne
61 % z podanej dávky) a v menšej miere tiež močom (približne 36 % z podanej dávky).

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika tadalafilu u zdravých osôb je lineárne závislá od času a dávky. V dávkovom
rozmedzí 2,5 - 20 mg stúpa expozícia (AUC) priamo úmerne s dávkou. Pri dávkovaní raz denne sa rovnovážne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priebehu 5 dní.

Farmakokinetika tadalafilu stanovená u populácie pacientov s erektilnou dysfunkciou je podobná tej, ako u zdravých osôb.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby
Zdravé staršie osoby (vo veku 65 rokov alebo starší) majú nižšiu hodnotu perorálneho klírensu tadalafilu, čo vedie k zvýšeniu expozície (AUC) o 25 % v porovnaní so zdravými osobami vo veku 19 - 45 rokov. Vplyv veku nie je klinicky významný a nevyžaduje úpravu dávkovania.

Renálna insuficiencia
V klinicko-farmakologických štúdiách s jednorazovými dávkami tadalafilu (5 mg - 20 mg) bola
systémová expozícia tadalafilu (AUC) približne dvojnásobná u osôb s miernou (klírens kreatinínu 51
až 80 ml/min) alebo stredne závažnou (klírens kreatinínu 31 až 50 ml/min) poruchou funkcie
obličiek a tiež u dialyzovaných osôb v konečnom štádiu zlyhávania obličiek. U hemodialyzovaných
pacientov bola C_max o 41 % vyššia v porovnaní so zdravýmiosobami. Hemodialýza prispieva k
eliminácii tadalafilu iba nepatrne.

Hepatálna insuficiencia
U osôb s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene(Childovo-Pughovo skóre A a B) je expozícia tadalafilu (AUC) pri podaní dávky 10 mg porovnateľná so zdravými osobami. O bezpečnosti tadalafilu u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou (Childovo-Pughovo skóre C) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje.
Pre pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje o užívaní tadalafilu jedenkrát denne. Ak je tadalafil predpísaný jedenkrát denne, musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika.

Pacienti s diabetom
Expozícia (AUC) tadalafilu u pacientov s diabetom je približne o 19 % nižšia ako hodnota AUC u zdravých osôb. Tento rozdiel v expozícii nevyžaduje úpravu dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po
opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu
neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Na potkanoch a myšiach, ktorým boli podávané dávky až do 1 000 mg/kg/deň tadalafilu, sa nezistili žiadne náznaky teratogenity, embryotoxicity alebo fetotoxicity. V štúdii, ktorá hodnotila prenatálny a postnatálny vývin u potkanov, bola dávka, pri ktorej sa nezistil žiadny účinok 30 mg/kg/deň. U gravidných potkanov bola AUC pre vypočítané voľné liečivo pri tejto dávke približne 18-krát vyššia ako bolo zistené u ľudí po podaní dávky 20 mg.

U samíc a samcov potkanov sa nezistila žiadna porucha plodnosti. U psov, ktorým sa podával tadalafil
v denných dávkach 25 mg/kg/deň počas obdobia 6 - 12 mesiacov (čo je minimálne trojnásobne vyššia
expozícia [rozmedzie 3,7 – 18,6] než u ľudí po jednorazovej dávke 20 mg) a väčších, sa zistila regresia epitelu semenných kanálikov, ktorá u niektorých psov viedla k zníženiu spermatogenézy. Pozri tiež
časť 5.1.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
monohydrát laktózy
predželatinovaný škrob
koloidný bezvodý oxid kremičitý
sodná soľ kroskarmelózy
laurylsíran sodný
stearan horečnatý

Filmový obal:
hypromelóza (E464)
monohydrát laktózy
oxid titaničitý (E171)
triacetín
mastenec (E553b)
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety sú balené v PVC/PCTFE/Al blistroch.

Veľkosť balenia: 4, 14, 28 a 30 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf.
Reykjavikurvegi 76-78
220 Hafnarfjordur
Island


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

83/0267/16-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

05/2016