TABOXEA 150 MG TABLETY S PREDĹŽENÝM UVOĽŇOVANÍM tbl plg 30x150 mg (blis.PVC/PVDC/PVC/Al)

Starší pacienti (osoby vo veku 65 rokov a viac)
Vo všeobecnosti nie je potrebná úprava dávky u starších pacientov. Keďže je však u starších pacientov vyššia pravdepodobnosť zníženej funkcie obličiek a pečene, je potrebné dbať na výber odporúčanej dávky (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pediatrickí pacienti
Bezpečnosť a účinnosť Taboxey u detí alebo dospievajúcich vo veku < 18 rokov neboli doteraz
stanovené. Preto sa Taboxea neodporúča používať v tejto populácii.


Spôsob podávania
Taboxea sa musí užívať vcelku, nie rozdelený ani rozžutý, aby sa zabezpečilo zachovanie mechanizmu  predĺženého  uvoľňovania.  Taboxea  sa  má  užívať  s  dostatočným  množstvom
tekutiny. Taboxea sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Obal (matrica) tablety tapentadolu sa nemusí úplne stráviť, a preto sa môže vylúčiť a byť viditeľný
v stolici pacienta. Toto zistenie však nemá klinický význam, pretože účinná látka tablety sa už
absorbovala.

4.3 Kontraindikácie

Taboxea je kontraindikovaná

· u pacientov  s precitlivenosťou  na  liečivo  alebo  na  ktorúkoľvek  z pomocných  látok uvedených v časti 6.1

· v situáciách,  keď  sú  účinné  látky  s agonistickou  aktivitou  μ-opioidných  receptorov kontraindikované, t. j. u pacientov s výraznou respiračnou depresiou (v nemonitorovanom prostredí alebo bez resuscitačného zariadenia) a u pacientov s akútnou alebo ťažkou bronchiálnou astmou alebo hyperkapniou

· u každého pacienta, ktorý má paralytický ileus alebo podozrenie naň

· u pacientov  s akútnou  intoxikáciou  alkoholom,  hypnotikami,  centrálne  pôsobiacimi analgetikami alebo psychotropnými látkami (pozri časť 4.5)


4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Tolerancia a porucha užívania opioidov (zneužívanie a závislosť)
Pri opakovanom podávaní opioidov sa môže vyvinúť tolerancia, fyzická a psychická a porucha používania opioidov (opioid use disorder, OUD). Zneužitie alebo úmyselné nesprávne používanie
opioidov môže viesť k predávkovaniu a/alebo úmrtiu. Riziko vzniku OUD je zvýšené u pacientov
s osobnou alebo rodinnou anamnézou (rodičia alebo súrodenci) porúch súvisiacich s používaním návykových látok (vrátane poruchy užívania alkoholu), u súčasných používateľov tabaku alebo u pacientov s inými poruchami duševného zdravia (napr. s veľkou depresiou, úzkosťou a poruchami osobnosti) v osobnej anamnéze.
U pacientov je potrebné sledovať prejavy správania, pri vyhľadávaní lieku (napr. príliš skoré žiadosti o doplnenie). To zahŕňa prehľad súbežného užívania opioidov a psychoaktívnych liekov
(ako sú benzodiazepíny). U pacientov s prejavmi a príznakmi OUD je potrebné zvážiť konzultáciu
s odborníkom na závislosti.
Riziko vyplývajúce zo súbežného užívania sedatív, ako sú benzodiazepíny alebo príbuzné látky Súbežné užívanie Taboxey a sedatív, ako sú benzodiazepíny alebo príbuzné látky, môže viesť k sedácii, útlmu dýchania, kóme a smrti. Vzhľadom na tieto riziká sa má súbežné predpisovanie s týmito sedatívami vyhradiť pre pacientov, u ktorých nie sú možné alternatívne možnosti liečby.

Ak sa rozhodne o predpísaní Taboxey súbežne so sedatívami, malo by sa zvážiť zníženie dávky jedného alebo oboch liekov a trvanie súbežnej liečby má byť čo najkratšie.

Pacientov treba pozorne sledovať, či sa u nich neprejavujú príznaky respiračnej tiesne a sedácie. V tejto súvislosti sa dôrazne odporúča informovať pacientov a ich opatrovateľov, aby dávali pozor na tieto príznaky (pozri časť 4.5).

Respiračná tieseň
Pri vysokých dávkach alebo u pacientov citlivých na agonisty μ-opioidných receptorov môže
Taboxea  spôsobiť  respiračnú  tieseň  súvisiacu  s  dávkou.  Preto  sa  má  Taboxea  podávať  s opatrnosťou pacientom s poruchou dýchacích funkcií. Mali by sa zvážiť alternatívne analgetiká, ktoré nie sú agonistami μ-opioidných receptorov, a Taboxea sa má u takýchto pacientov používať len pod starostlivým lekárskym dohľadom v najnižšej účinnej dávke. Ak sa vyskytne respiračná tieseň, treba ju liečiť ako každú respiračnú tieseň vyvolanú agonistom μ-opioidných receptorov (pozri časť 4.9).

Poranenie hlavy a zvýšený intrakraniálny tlak
Taboxea sa nemá používať u pacientov, ktorí môžu byť obzvlášť citliví na intrakraniálne účinky retencie  oxidu  uhličitého,  ako  sú  pacienti  so  známkami  zvýšeného  intrakraniálneho  tlaku,
poruchou vedomia alebo kómou. Analgetiká s agonistickou aktivitou μ-opioidných receptorov môžu  zastierať  klinický priebeh  pacientov s  poranením hlavy.  Taboxea  sa  má  používať  s
opatrnosťou u pacientov s poranením hlavy a nádormi mozgu.

Záchvaty
Taboxea nebola systematicky hodnotená u pacientov so záchvatovou poruchou a takíto pacienti
boli z klinických skúšaní vylúčení. Podobne ako iné analgetiká s μ-opioidným agonistickým účinkom sa však Taboxea má predpisovať opatrne u pacientov s anamnézou záchvatového
ochorenia alebo akéhokoľvek stavu, ktorý by pacienta vystavil riziku záchvatov. Okrem toho
môže tapentadol zvýšiť riziko záchvatov u pacientov užívajúcich iné lieky, ktoré znižujú prah záchvatov (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie obličiek
Taboxea  nebola  skúmaná  v kontrolovaných  skúšaniach  účinnosti  u pacientov  so  závažnou
poruchou funkcie obličiek, preto sa použitie v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene
U osôb s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa systémová expozícia zvýšila
2-násobne, resp. 4,5-násobne v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene. Taboxea sa
má používať s opatrnosťou u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti
4.2 a 5.2), najmä na začiatku liečby.
Taboxea nebola skúmaná u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, a preto sa použitie
v tejto populácii neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).

Použitie pri ochorení pankreasu/žlčových ciest
Účinné látky s agonistickou aktivitou μ-opioidných receptorov môžu spôsobiť spazmus Oddiho zvierača. Taboxea sa má používať s opatrnosťou u pacientov s ochorením žlčových ciest vrátane
akútnej pankreatitídy.

Poruchy dýchania súvisiace so spánkom
Opioidy môžu spôsobiť poruchy dýchania súvisiace so spánkom vrátane centrálneho spánkového
apnoe (CSA) a hypoxémie počas spánku. Užívanie opioidov zvyšuje riziko CSA závislosťou od dávky. U pacientov s CSA zvážte zníženie celkovej dávky opioidov.

Zmiešané opioidné agonisty/antagonisty

Pri kombinácii Taboxey so zmiešanými μ-opioidnými agonistami/antagonistami (ako pentazocín, nalbufín)  alebo  parciálnymi  μ-opioidnými  agonistami  (ako  buprenorfín)  treba  postupovať opatrne. U pacientov liečených buprenorfínom na liečbu závislosti od opioidov sa majú zvážiť alternatívne možnosti liečby (ako napr. dočasné vysadenie buprenorfínu), ak je v situáciách akútnej bolesti potrebné podávanie úplných μ-agonistov (ako je tapentadol). Pri kombinovanom použití s buprenorfínom boli hlásené vyššie požiadavky na dávku úplných agonistov μ-receptorov a  za  takýchto  okolností  je  potrebné  dôkladné  monitorovanie  nežiaducich  účinkov,  ako  je respiračná tieseň.

4.5 Liekové a iné interakcie

Centrálne pôsobiace lieky/lieky s tlmivým účinkom na centrálny nervový systém (CNS) vrátane alkoholu a omamných látok s tlmivým účinkom na CNS
Súbežné užívanie Taboxea so sedatívami, ako sú benzodiazepíny alebo iné lieky tlmiace dýchanie alebo CNS (iné opioidy, antitusiká alebo substitučná liečba, barbituráty, antipsychotiká, H1-
antihistaminiká, alkohol), zvyšuje riziko sedácie, respiračnej tiesne, kómy a smrti z dôvodu aditívneho tlmivého účinku na CNS. Preto ak sa uvažuje o kombinovanej liečbe Taboxeou s
respiračným alebo CNS tlmiacim liekom, je potrebné zvážiť zníženie dávky jednej alebo oboch látok a obmedziť trvanie súbežného užívania (pozri časť 4.4). Súbežné užívanie opioidov a gabapentinoidov (gabapentínu a pregabalínu) zvyšuje riziko predávkovania opioidmi, respiračnej
depresie a úmrtia.

Zmiešané opioidné agonisty/antagonisty
Pri kombinácii Taboxey so zmiešanými μ-opioidnými agonistami/antagonistami (ako pentazocín, nalbufín) alebo parciálnymi μ-opioidnými agonistami (ako buprenorfín) je potrebné postupovať
opatrne (pozri tiež časť 4.4).

Taboxea môže vyvolať kŕče a zvýšiť potenciál selektívnych inhibítorov spätného vychytávania sérotonínu  (SSRI),  inhibítorov  spätného  vychytávania  sérotonínu  a  noradrenalínu  (SNRI), tricyklických antidepresív, antipsychotík a iných liekov, ktoré znižujú prah záchvatov až spôsobiť kŕče.

Boli hlásené prípady sérotonínového syndrómu v časovej súvislosti s terapeutickým použitím tapentadolu v kombinácii so sérotonínergnými liekmi, ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania sérotonínu (SSRI), inhibítory spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI) a tricyklické antidepresíva.

Sérotonínový syndróm je pravdepodobný, ak je pozorovaný jeden z nasledujúcich prípadov:

• spontánny klonus,
• indukčný alebo očný klonus s agitáciou alebo diaforézou,
• tremor a hyperreflexia,
• hypertónia a telesná teplota > 38 °C a indukovateľný očný klonus.

Vysadenie sérotonínergných liekov zvyčajne prináša rýchle zlepšenie. Liečba závisí od povahy a závažnosti príznakov.

Hlavnou eliminačnou cestou tapentadolu je konjugácia s kyselinou glukurónovou prostredníctvom  uridíndifosfáttransferázy  (UGT),  najmä  izoforiem  UGT1A6,  UGT1A9  a UGT2B7. Preto súbežné podávanie so silnými inhibítormi týchto izoenzýmov (napr. ketokonazol, flukonazol, kyselina meklofenamová) môže viesť k zvýšenej systémovej expozícii tapentadolu (pozri časť 5.2).

U pacientov liečených tapentadolom je potrebné postupovať opatrne, ak sa začne alebo ukončí súbežné podávanie liekov indukujúcich silné enzýmy (napr. rifampicín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný (hypericum perforatum)), pretože to môže viesť k zníženiu účinnosti, resp. k riziku nežiaducich účinkov.


Liečbe Taboxeou sa treba vyhnúť u pacientov, ktorí dostávajú inhibítory monoaminooxidázy (MAO) alebo ich užívali počas posledných 14 dní, a to z dôvodu možných aditívnych účinkov na synaptické  koncentrácie  noradrenalínu,  ktoré  môžu  viesť  k  nežiaducim  kardiovaskulárnym udalostiam, ako je hypertenzná kríza (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Tehotenstvo
Údaje o použití u tehotných žien sú veľmi obmedzené.
Skúšania na zvieratách nepreukázali teratogénne účinky. Oneskorený vývoj a embryotoxicita sa však pozorovali pri dávkach, ktoré viedli k prehnanej farmakológii (μ-opioidné účinky na CNS súvisiace  s  dávkovaním  nad  terapeutickým  rozsahom).  Účinky  na  postnatálny  vývoj  boli pozorované už pri NOAEL pre matky (pozri časť 5.3).
Taboxea  sa  má  počas  tehotenstva  používať  len  vtedy,  ak  potenciálny  prínos  odôvodňuje potenciálne riziko pre plod.

Pôrod
Účinok tapentadolu na pôrod u ľudí nie je známy. Taboxea sa neodporúča používať u žien počas pôrodu a bezprostredne pred pôrodom. Vzhľadom na agonistickú aktivitu tapentadolu na μ-
opioidné receptory je potrebné novorodencov, ktorých matky užívali tapentadol, monitorovať kvôli respiračnej depresii.

Dojčenie
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o vylučovaní tapentadolu do materského mlieka. Zo skúšaní na mláďatách potkanov, ktorých dojčili matky s dávkou tapentadolu vyplynulo, že tapentadol sa
vylučuje do mlieka (pozri časť 5.3). Preto nemožno vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Taboxea sa
nemá používať počas dojčenia.

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve Taboxey na fertilitu u ľudí. V skúšaní fertility a skorého embryonálneho vývoja sa nepozorovali žiadne účinky na reprodukčné parametre u samcov alebo
samíc potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Taboxea môže mať významný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje vzhľadom na to, že môže nepriaznivo ovplyvniť funkcie centrálneho nervového systému (pozri časť 4.8). Treba to očakávať najmä na začiatku liečby, pri každej zmene dávkovania, ako aj v súvislosti s alkoholom alebo trankvilizérmi (pozri časť 4.4). Pacienti majú byť upozornení na to, či je prípustné viesť vozidlá alebo používať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky lieku, ktoré sa vyskytli u pacientov v placebom kontrolovaných skúšaniach vykonaných s Taboxeou , boli prevažne miernej a strednej závažnosti. Najčastejšie nežiaduce účinky lieku sa týkali gastrointestinálneho a centrálneho nervového systému (nevoľnosť, závrat, zápcha, bolesť hlavy a somnolencia).

V nasledujúcej tabuľke sú uvedené nežiaduce reakcie lieku, ktoré boli identifikované z klinických skúšaní vykonaných s liekmi s predĺženým uvoľňovaním tapentadolu. Sú uvedené podľa triedy a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej

časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000)
a neznáme (z dostupných údajov).

NEŽIADUCE ÚČINKY LIEKU
Trieda orgánových systémov	Frekvencia
	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznám e
Poruchy imunitného systému			Precitlivenosť na lieky*
Poruchy metabolizmu a výživy		Znížená chuť do jedla	Pokles telesnej hmotnosti
Psychické		Úzkosť, depresívna nálada, porucha spánku, nervozita, nepokoj	Dezorientácia, zmätenosť, agitovanosť, poruchy vnímania, abnormálne sny,  euforická nálada	Závislosť od lieku, abnormálne myslenie	Delírium **
Poruchy nervového systému	Závrat, somnolencia, bolesť hlavy	Porucha pozornosti, tremor, mimovoľné svalové kontrakcie	Depresívna úroveň vedomia, porucha pamäti, porucha psychiky, synkopa, sedácia, porucha rovnováhy, dyzartria, hypoestézia, parastézia	Kŕče, presynkopa, poruchy koordinácie
Poruchy oka			Zrakové poruchy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Zrýchlená tepová frekvencia, spomalená tepová frekvencia, palpitácie
Poruchy ciev		Sčervenenie	Zníženie krvného tlaku
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Dyspnoe		Respiračná tieseň

Poruchy ga s t rointestinálneh o traktu	Nevoľnosť, zápcha	Vracanie, hnačka, dyspepsia	Nepríjemné pocity v bruchu	Zhoršená kvalita vyprázdňovani a žalúdka
Poruchy kože a podkožného t k a niva		Pruritus, hyperhidróza, vyrážka	Urtikária
Poruchy obličiek a močových ciest			Váhanie s močením, polakizúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			Sexuálna dysfunkcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Asténia, únava, pocit zmeny telesnej teploty, suchosť slizníc, edém	Abstinenčný syndróm, pocit abnormality, podráždenosť	Pocit  opitosti, pocit uvoľnenia

* Po uvedení na trh boli hlásené zriedkavé prípady angioedému, anafylaxie a anafylaktického šoku.

* * Post marketingové prípady delíria boli pozorované u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi, ako je rakovina a pokročilý vek.

Klinické skúšania vykonané s tabletami s predĺženým uvoľňovaním tapentadolu s expozíciou pacientov až do 1 roka preukázali len málo dôkazov o abstinenčných príznakoch pri náhlom ukončení liečby a tieto boli vo všeobecnosti klasifikované ako mierne, ak sa vyskytli. Napriek tomu majú byť lekári ostražití v súvislosti s abstinenčnými príznakmi (pozri časť 4.2) a v prípade ich výskytu majú pacientov primerane liečiť.

Je známe, že riziko samovražedných myšlienok a spáchaných samovrážd je vyššie u pacientov trpiacich chronickou bolesťou. Okrem toho sa látky s výrazným vplyvom na monoaminergný systém spájajú so zvýšeným rizikom suicidality u pacientov trpiacich depresiou,  najmä na začiatku liečby. V prípade tapentadolu údaje z klinických skúšaní a hlásení po uvedení lieku na trh neposkytujú dôkazy o zvýšenom riziku.

 Hl ás eni e podozr ení  na nežiaduc e r ea kcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na  nár odné  ce nt r um  hl ás eni a  uvede né  v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky
Skúsenosti s predávkovaním tapentadolom u ľudí sú veľmi obmedzené. Predklinické údaje naznačujú, že pri intoxikácii tapentadolom možno očakávať príznaky podobné príznakom iných
centrálne pôsobiacich analgetík s agonistickou aktivitou μ-opioidných receptorov. V zásade tieto
príznaky zahŕňajú, s ohľadom na klinické prostredie, najmä miózu, vracanie, kardiovaskulárny kolaps, poruchy vedomia až kómu, kŕče a útlm dýchania až zástavu dýchania.

Liečba

Liečba predávkovania sa má zamerať na liečbu príznakov μ-opioidného agonizmu. Pri podozrení na predávkovanie tapentadolom je potrebné v prvom rade zabezpečiť priechodnosť dýchacích ciest a začať asistovanú alebo riadenú ventiláciu.
Antagonisty čistých opioidných receptorov, ako je naloxón, sú špecifické antidotá na respiračnú tieseň v dôsledku predávkovania opioidmi. Respiračná tieseň po predávkovaní môže presiahnuť
trvanie účinku antagonistu opioidných receptorov. Podanie antagonistu opioidných receptorov
nenahrádza  nepretržité  monitorovanie  dýchacích  ciest,  dýchania  a  obehu  po  predávkovaní opioidmi.  Ak  je  odpoveď  na  antagonisty  opioidných  receptorov  suboptimálna  alebo  len krátkodobá, má sa podať dodatočná dávka antagonistu (napr. naloxónu) podľa pokynov výrobcu prípravku.'
Môže sa zvážiť dekontaminácia gastrointestinálneho traktu s cieľom odstrániť neabsorbovanú účinnú látku. Do 2 hodín po užití sa môže zvážiť dekontaminácia tráviaceho traktu aktívnym
uhlím alebo výplachom žalúdka. Pred pokusom o dekontamináciu tráviaceho traktu je potrebné
zabezpečiť dýchacie cesty.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká; opioidy; iné opioidy
ATC kód: N02AX06

Tapentadol  je  silné  analgetikum  s  μ-agonistickými  opioidnými  a  ďalšími  inhibičnými vlastnosťami spätného vychytávania noradrenalínu. Tapentadol má svoje analgetické účinky priamo bez farmakologicky aktívneho metabolitu.

Účinky na kardiovaskulárny systém: V dôkladnom skúšaní QT u ľudí sa nepreukázal žiadny účinok  viacerých  terapeutických  a  supraterapeutických  dávok  tapentadolu  na  QT  interval. Podobne tapentadol nemal relevantný vplyv na ostatné parametre EKG (tepová frekvencia, interval PR, trvanie QRS, morfológia vlny T alebo U).

Pediatrická populácia
Európska  agentúra  pre  lieky  odložila  povinnosť  predložiť  výsledky  skúšaní  s  tabletami  s
predĺženým uvoľňovaním tapentadolu vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri silnej
chronickej bolesti.
Informácie o použití u detí nájdete v časti 4.2.

Údaje po uvedení na trh
Boli vykonané dve postmarketingové skúšania zamerané na praktické použitie tapentadolu. Účinnosť  tabliet  tapentadolu  s  predĺženým  uvoľňovaním  bola  overená  v  multicentrickom, randomizovanom, dvojito zaslepenom skúšaní s paralelnými skupinami s pacientmi trpiacimi bolesťou chrbta s neuropatickou zložkou (KF5503/58). Zníženie priemernej intenzity bolesti bolo podobné v skupine liečenej tapentadolom a v porovnávacej skupine, t. j. v skupine užívajúcej kombináciu tabliet s predĺženým uvoľňovaním tapentadolu a tabliet s okamžitým uvoľňovaním pregabalínu.
V otvorenom, multicentrickom, randomizovanom skúšaní s pacientmi so silnou chronickou bolesťou chrbta s neuropatickou zložkou (KF5503/60) boli tablety tapentadolu s predĺženým uvoľňovaním spojené s významným znížením priemernej intenzity bolesti.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia

Priemerná absolútna biologická dostupnosť tapentadolu po podaní jednorazovej dávky (nalačno) je približne 32 % v dôsledku rozsiahleho metabolizmu pri prvom prechode. Maximálne sérové koncentrácie tapentadolu sa pozorujú 3 až 6 hodín po podaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním. Po podaní tabliet s predĺženým uvoľňovaním sa pozorovalo dávkovo úmerné zvýšenie AUC (najdôležitejší parameter expozície pri liekoch s predĺženým uvoľňovaním) v celom rozsahu terapeutických dávok.
Skúšanie s viacnásobným dávkovaním dvakrát denne s použitím 86 mg a 172 mg tapentadolu podávaného vo forme tabliet s predĺženým uvoľňovaním ukázala pomer kumulácie približne 1,5 pre  materskú  účinnú látku,  ktorý je  primárne  určený  dávkovacím  intervalom  a  zdanlivým polčasom tapentadolu.

Účinok potravín
AUC a Cmax  sa zvýšili o 8 %, resp. 18 %, v uvedenom poradí, keď sa tablety s predĺženým uvoľňovaním podávali po raňajkách s vysokým obsahom tuku a kalórií. Táto skutočnosť bola vyhodnotená  ako  bez  klinického  významu,  pretože  spadá  do  normálnej  medzisubjektovej variability FK parametrov tapentadolu. Taboxea sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

Distribúcia
Tapentadol je široko distribuovaný v celom tele. Po intravenóznom podaní je distribučný objem
(Vz) tapentadolu 540 +/– 98 l. Väzba na sérové bielkoviny je nízka a dosahuje približne 20 %.

Metabolizmus
U ľudí je metabolizmus tapentadolu rozsiahly. Približne 97 % východiskovej zlúčeniny sa metabolizuje. Hlavnou cestou metabolizmu tapentadolu je konjugácia s kyselinou glukurónovou za vzniku glukuronidov. Po perorálnom podaní sa približne 70 % dávky vylučuje močom vo forme konjugovaných foriem (55 % glukuronidu a 15 % sulfátu tapentadolu). Uridíndifosfát glukuronyltransferáza (UGT) je primárnym enzýmom zapojeným do glukuronidácie (hlavne izoformy UGT1A6, UGT1A9 a UGT2B7). Celkovo 3 % účinnej látky sa vylučujú močom ako nezmenená účinná látka. Tapentadol sa navyše metabolizuje na N-demetyltapentadol (13 %) prostredníctvom CYP2C9 a CYP2C19 a na hydroxy-tapentadol (2 %) prostredníctvom CYP2D6, ktoré sa ďalej metabolizujú konjugáciou. Preto je metabolizmus účinnej látky sprostredkovaný systémom cytochrómu P450 menej dôležitý ako konjugácia vo fáze 2.
Žiadny z metabolitov sa nepodieľa na analgetickej aktivite.

Eliminácia
Tapentadol a jeho metabolity sa vylučujú takmer výlučne (99 %) obličkami. Terminálny polčas
je v priemere 5 – 6 hodín po perorálnom podaní. Celkový klírens je 1530 +/– 177 ml/min.

Osobitné skupiny pacientov
Starší pacienti
Priemerná expozícia (AUC) tapentadolu bola podobná v skúšaní so staršími osobami (65-78 rokov) v porovnaní s mladými dospelými (19 – 43 rokov), pričom v skupine starších osôb bola pozorovaná o 16 % nižšia priemerná hodnota Cmax v porovnaní s mladými dospelými osobami.

Porucha funkcie obličiek
AUC a Cmax  tapentadolu boli porovnateľné u osôb s rôznym stupňom renálnej funkcie (od normálnej  po  závažné  poškodenie).  Naopak,  zvyšujúca  sa  expozícia  (AUC)  tapentadol-O- glukuronidu sa  pozorovala so  zvyšujúcim sa  stupňom poruchy funkcie obličiek. U osôb s miernou,  stredne  závažnou  a  závažnou  poruchou  funkcie  obličiek  je  AUC  tapentadol-O- glukuronidu 1,5-, 2,5- a 5,5-násobne vyššia v porovnaní s normálnou funkciou obličiek.

Porucha funkcie pečene
Podávanie tapentadolu viedlo k vyšším expozíciám a sérovým hladinám tapentadolu u osôb s poruchou  funkcie  pečene  v  porovnaní  s  osobami  s  normálnou  funkciou  pečene.  Pomer

farmakokinetických parametrov tapentadolu pre skupiny s miernou a stredne závažnou poruchou
funkcie pečene v porovnaní so skupinou s normálnou funkciou pečene bol 1,7, resp. 4,2 pre AUC;
1,4, resp. 2,5 pre Cmax; a 1,2, resp. 1,4 pre t1/2. Miera tvorby tapentadol-O-glukuronidu bola nižšia u osôb so zvýšenou poruchou funkcie pečene.

Farmakokinetické interakcie
Tapentadol sa metabolizuje najmä glukuronidáciou 2. fázy a len malé množstvo sa metabolizuje oxidačnými cestami 1. fázy.
Keďže glukuronidácia je systém s vysokou kapacitou/nízkou afinitou, ktorý nie je ľahko nasýtený
ani pri ochorení, a keďže terapeutické koncentrácie účinných látok sú vo všeobecnosti hlboko pod koncentráciami  potrebnými  na  potenciálnu  inhibíciu  glukuronidácie,  akékoľvek  klinicky
relevantné interakcie spôsobené metabolizmom 2. fázy sú nepravdepodobné. V súbore skúšaní
liekových  interakcií  s  použitím  paracetamolu,  naproxénu,  kyseliny  acetylsalicylovej  a probenecidu sa skúmal  možný vplyv týchto účinných látok na glukuronidáciu tapentadolu. Skúšania so skúšobnými účinnými látkami naproxénom (500 mg dvakrát denne počas 2 dní) a probenecidom (500 mg dvakrát denne počas 2 dní) preukázali zvýšenie AUC tapentadolu o 17 %, resp. 57 %. Celkovo sa v týchto skúšaniach nepozorovali žiadne klinicky relevantné účinky na sérové koncentrácie tapentadolu.
Okrem toho sa vykonali interakčné skúšania tapentadolu s metoklopramidom a omeprazolom s
cieľom preskúmať možný vplyv týchto účinných látok na absorpciu tapentadolu. Tieto skúšania tiež nepreukázali žiadne klinicky relevantné účinky na sérové koncentrácie tapentadolu.
Skúšania in vitro neodhalili žiadny potenciál tapentadolu inhibovať alebo indukovať enzýmy
cytochrómu P450. Klinicky významné interakcie sprostredkované systémom cytochrómu P450
sú teda nepravdepodobné.

Väzba tapentadolu na plazmatické bielkoviny je nízka (približne 20 %). Preto je pravdepodobnosť farmakokinetických interakcií medzi liekmi vytesnením z väzbového miesta na bielkoviny nízka.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Tapentadol  nebol  genotoxický pre  baktérie  v Amesovom teste.  Pri  teste  chromozómových aberácií  in  vitro  sa  zistili  nejednoznačné  výsledky,  ale  pri  opakovaní  testu  boli  výsledky jednoznačne negatívne. Tapentadol nebol genotoxický in vivo pri použití dvoch koncových ukazovateľov  chromozómovej  aberácie  a  neplánovanej  syntézy  DNA,  keď  sa  testoval  do maximálnej tolerovanej dávky. Dlhodobé skúšania na zvieratách neidentifikovali potenciálne karcinogénne riziko relevantné pre ľudí.

Tapentadol nemal vplyv na plodnosť samcov ani samíc potkanov, ale pri vysokej dávke sa znížilo prežívanie in utero. Nie je známe, či to bolo sprostredkované samcom alebo samicou. Tapentadol nevykazoval žiadne teratogénne účinky u potkanov a králikov po intravenóznej a subkutánnej expozícii; oneskorený vývoj a embryotoxicita sa však pozorovali po podaní dávok, ktoré viedli k prehnanej farmakológii (μ-opioidné účinky na CNS súvisiace s dávkovaním nad terapeutickým rozsahom). Po intravenóznom podaní u potkanov sa pozorovalo znížené prežívanie in utero. U potkanov tapentadol spôsobil zvýšenú úmrtnosť F1 mláďat, ktoré boli vystavené priamej expozícii prostredníctvom mlieka medzi 1. a 4. dňom po pôrode už pri dávkach, ktoré nevyvolali toxicitu pre matku. Neboli zistené žiadne účinky na neurobehaviorálne parametre.

Vylučovanie do materského mlieka sa skúmalo u mláďat potkanov, ktoré dojčili matky s dávkou tapentadolu.  Mláďatá  boli  v  závislosti  od  dávky  vystavené  tapentadolu  a  tapentadol  O- glukuronidu. Dospelo sa k záveru, že tapentadol sa vylučuje mliekom.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety pr e vše t ky si ly:
Povidón
Mikrokryštalická celulóza
Hypromelóza
Koloidný oxid kremičitý bezvodý
Stearát horečnatý

Obal tablety 25 mg a 250 mg: Hypromelóza (E464) Polydextróza (E1200)
Oxid titaničitý (E171) Maltodextrín
Triglyceridy so stredne dlhým reťazcom
Žltý oxid železitý (E172) Čierny oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172).

Obal tablety 50 mg: Hypromelóza (E464) Polydextróza (E1200) Oxid titaničitý (E171) Maltodextrín
Triglyceridy so stredne dlhým reťazcom.

Obal tablety 100 mg: Hypromelóza (E464) Polydextróza (E1200) Oxid titaničitý (E171) Maltodextrín
Triglyceridy so stredne dlhým reťazcom
Žltý oxid železitý (E172).

Obal tablety 150 mg a 200 mg: Hypromelóza (E464) Polydextróza (E1200)
Oxid titaničitý (E171) Maltodextrín
Triglyceridy so stredne dlhým reťazcom
Žltý oxid železitý (E172) Červený oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti
3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PVdC/PVC/Alu blister obsahujúci 7, 28, 30, 60 a 100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1
8502 Lannach
Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Taboxea 25 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 65/0237/22-S Taboxea 50 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 65/0238/22-S Taboxea 100 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 65/0239/22-S Taboxea 150 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 65/0240/22-S Taboxea 200 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 65/0241/22-S Taboxea 250 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním: 65/0242/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 8. septembra 2022


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

03/2023