SYMBICORT TURBUHALER FORTE 400 MIKROGRAMOV/12 MIKROGRAMOV/INHALÁCIA plv inh 3x60 dávok (inhal.plast.)

U pacientov, ktorí používajú Symbicort ako úľavový liek, má lekár s pacientom prediskutovať
preventívne použitie Symbicortu na bronchokonstrikciu vyvolanú alergénom alebo cvičením;
odporúčané použitie má zohľadniť frekvenciu potreby. V prípade častej potreby bronchodilatácie bez
zodpovedajúcej potreby zvýšenej dávky inhalačných kortikosteroidov, má sa použiť alternatívny úľavový liek.

Udržiavacia a úľavová liečba Symbicortom je vhodná najmä pre pacientov:
· s nedostatočnou kontrolou astmy a pri častej potrebe používania úľavovej liečby,
· s exacerbáciami astmy v anamnéze, ktoré si vyžadovali lekársky zásah.

U pacientov, ktorí často používajú veľký počet inhalácií Symbicortu podľa potreby, treba starostlivo monitorovať nežiaduce účinky závislé od dávky.

Odporúčané dávkovanie:
Dospelí a dospievajúci (12 roční a starší): Odporúčaná udržiavacia dávka predstavuje 2 inhalácie denne, podané buď ako jedna inhalácia ráno aj večer alebo ako 2 inhalácie buď ráno alebo večer. Pre
niektorých pacientov môže byť vhodná udržiavacia dávka 2 inhalácie 2-krát denne. Pacienti majú
použiť 1 ďalšiu inhaláciu podľa potreby pri zhoršení príznakov ochorenia. Ak príznaky pretrvávajú ešte niekoľko minút po použití, má sa podať ďalšia inhalácia. Naraz sa môže podať maximálne 6 inhalácií.

Zvyčajne nie je potrebné podať viac ako 8 inhalácií za deň, hoci počas obmedzeného obdobia sa môže používať celková denná dávka až 12 inhalácií. Pacientom, ktorí používajú viac ako 8 inhalácií denne, sa dôrazne odporúča konzultácia s lekárom. Títo pacienti majú byť opätovne vyšetrení a ich udržiavacia liečba sa má prehodnotiť.

Deti mladšie ako 12 rokov: Udržiavacia a úľavová liečba Symbicortom sa u detí neodporúča.

CHOCHP
Odporúčané dávkovanie:
Dospelí: 2 inhalácie 2-krát denne.

Všeobecné informácie
Osobitné skupiny pacientov:
U starších pacientov nie je potrebná žiadna osobitná úprava dávkovania. K dispozícii nie sú žiadne údaje o použití Symbicortu u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek. Vzhľadom na to, že budezonid aj formoterol sú primárne eliminované pečeňovým metabolizmom, možno u pacientov
s ťažkou cirhózou pečene očakávať zvýšenú expozíciu.

 Spôsob podávani a
Pokyny pre správne používanie Symbicortu Turbuhaler:
Inhalátor je poháňaný vdychom, čo znamená, že keď pacient inhaluje cez náustok, liečivo sa spolu
s vdychovaným vzduchom dostáva do dýchacích ciest.

Poznámka: Je dôležité poučiť pacienta:
· Pozorne si prečítať návod na použitie v písomnej informácii pre používateľa, ktorá je súčasťou
balenia každého inhalátora Symbicort Turbuhaler.
· Prudko a hlboko vdýchnuť cez náustok, aby sa zabezpečilo dodanie optimálnej dávky do pľúc.
· Nikdy nevydychovať cez náustok.
· Po použití inhalátora Symbicort Turbuhaler znovu nasadiť ochranný kryt.

· Po inhalácii udržiavacej dávky vypláchnuť ústa vodou, aby sa minimalizovalo riziko vzniku
orofaryngeálnej kandidózy. V prípade výskytu orofaryngeálnej kandidózy si má pacient vypláchnuť ústa vodou aj po inhalácii podľa potreby.

Pretože množstvo inhalovaného prášku po použití inhalátora Symbicort Turbuhaler je veľmi malé,
pacient ho nemusí ani pocítiť ako chuťový vnem.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1 (laktóza,
ktorá obsahuje malé množstvá mliečnych bielkovín).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

 Odpor účania t ýkaj úce  sa  dávkovani a
Len čo sú príznaky astmy pod kontrolou, možno zvážiť postupné znižovanie dávky Symbicortu. Po znížení dávky lieku je dôležité pacientov pravidelne sledovať. Pacienti majú používať najnižšiu účinnú dávku Symbicortu (pozri časť 4.2).

Pacientov je potrebné poučiť, aby mali vždy k dispozícii záchranný inhalátor, buď Symbicort (pacienti s astmou, ktorí používajú Symbicort ako udržiavaciu a úľavovú liečbu) alebo samostatný rýchlo pôsobiaci bronchodilatátor (všetci pacienti používajúci Symbicort len ako udržiavaciu liečbu).

Pacientom treba pripomenúť, aby používali predpísanú udržiavaciu dávku Symbicortu aj v období, kedy sú bez príznakov základného ochorenia.

Aby sa minimalizovalo riziko orofaryngeálnej kandidózy (pozri časť 4.8), pacienta treba poučiť, aby si po každej inhalácii udržiavacej dávky vypláchol ústa vodou. V prípade výskytu orofaryngeálnej kandidózy si má pacient vypláchnuť ústa vodou aj po inhalácii podľa potreby.

Odporúča sa liek pri ukončovaní liečby vysadzovať postupne a liečba sa nesmie náhle ukončiť. Úplné vysadenie inhalačných kortikosteroidov sa neodporúča, okrem prípadu kedy je potrebné ich dočasné vysadenie na potvrdenie diagnózy astmy.

 Zhor še ni e  ochor eni a
Počas liečby Symbicortom sa môžu vyskytnúť závažné, s astmou spojené nežiaduce účinky
a exacerbácie. Pacientov treba upozorniť, aby pokračovali v liečbe, ale vyhľadali lekársku pomoc
v prípade, že symptómy astmy neustúpia alebo sa pri liečbe Symbicortom zhoršia.

Ak sa pacient nazdáva, že liečba nie je účinná alebo ak prekračuje najvyššiu odporúčanú dávku Symbicortu, musí sa poradiť s lekárom (pozri časť 4.2). Náhle a progresívne zhoršenie kontroly astmy alebo CHOCHP je potenciálne život ohrozujúce a pacient sa musí okamžite podrobiť lekárskemu vyšetreniu. V tejto situácii sa má zvážiť potreba zvýšenia dávok kortikosteroidov, napr. začať liečbu perorálnymi kortikosteroidmi alebo v prípade infekcie liečbu antibiotikami.

U pacientov sa nemá začínať liečba Symbicortom počas exacerbácie alebo signifikantného či akútneho zhoršenia astmy.

Prechod z per or álnej  li eč by
Ak je dôvod predpokladať, že následkom predchádzajúcej systémovej liečby steroidmi došlo
k zhoršeniu funkcie nadobličiek, pri prechode na liečbu Symbicortom je u pacientov potrebné postupovať opatrne.

Liečba inhalačným budezonidom má výhodu v tom, že zvyčajne minimalizuje potrebu perorálnych
steroidov, lenže riziko zhoršenej funkčnej rezervy nadobličiek pri prestavení pacienta z liečby perorálnymi steroidmi na inhalačné môže pretrvávať značný čas. Obnovenie funkcie nadobličiek môže trvať značnú dobu po ukončení liečby perorálnymi kortikosteroidmi, a z tohto dôvodu môže
u pacientov liečených perorálnymi kortikosteroidmi, u ktorých sa zmenila liečba na liečbu inhalačným budezonidom, pretrvávať dlhší čas riziko zhoršenej funkcie nadobličiek. Za takýchto okolností sa má
pravidelne sledovať funkcia osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA).

Počas prechodu z perorálnej liečby na Symbicort sa systémový steroidný účinok spravidla zníži, čo môže viesť k výskytu alergických alebo artritických príznakov ako sú rinitída, ekzém a bolesť svalov a kĺbov. Tieto stavy sa majú liečiť súbežným podávaním špecifickej liečby. Ak sa v ojedinelých
prípadoch objavia príznaky ako sú únava, bolesť hlavy, nauzea a vracanie, má sa zvážiť podozrenie na všeobecne nedostatočný glukokortikosteroidový účinok. V takýchto prípadoch je niekedy potrebné prechodné zvýšenie dávky perorálnych glukokortikosteroidov.

 Pomocné  l át ky
Symbicort Turbuhaler obsahuje monohydrát laktózy (< 1 mg/inhalácia). Toto množstvo za normálnych okolností nevyvoláva problémy u ľudí s intoleranciou laktózy. Pomocná látka laktóza obsahuje malé množstvá mliečnych proteínov, ktoré môžu spôsobovať alergické reakcie.

Interakcie s i nými  l i ekmi
Súbežnej liečbe itrakonazolom, ritonavirom alebo inými silnými inhibítormi CYP3A4 sa má vyhnúť (pozri časť 4.5). Ak to nie je možné, časový interval medzi podaním interagujúcich liečiv má byť čo najdlhší. Podávanie udržiavacej a úľavovej liečby Symbicortom sa neodporúča u pacientov užívajúcich silné inhibítory CYP3A4.

 Opat r nosť pri  osobit ných ochor eni ach
Symbicort sa má podávať opatrne pacientom s tyreotoxikózou, feochromocytómom, diabetes mellitus,
neliečenou hypokaliémiou, hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou, idiopatickou subvalvulárnou aortálnou stenózou, ťažkou hypertenziou, aneuryzmou alebo s inými ťažkými kardiovaskulárnymi poruchami, akými sú ischemická choroba srdca, tachyarytmie alebo ťažká forma srdcového
zlyhávania.

Pri liečbe pacientov s predĺženým QTc intervalom sa má postupovať s opatrnosťou. Samotný
formoterol môže viesť k predĺženiu QTc intervalu.

Pri liečbe vysokými dávkami agonistov β2-adrenoreceptora môže dôjsť k potenciálne závažnej hypokaliémii. Súbežná liečba agonistami β2-adrenoreceptora s liečivami, ktoré môžu vyvolať hypokaliémiu alebo môžu zosilniť hypokaliemický účinok, napr. xantínovými derivátmi, steroidmi
a diuretikami, môže zvýrazniť možný hypokaliemický účinok agonistu β2-adrenoreceptora. Zvláštna
pozornosť sa má venovať pacientom s nestabilnou astmou s variabilne podávanými záchrannými bronchodilatátormi, pacientom s akútnou ťažkou astmou, pretože sprievodné riziko sa môže zvýšiť hypoxiou, ako aj pri iných stavoch, pri ktorých je zvýšená pravdepodobnosť hypokaliémie. Za týchto
okolností sa odporúča sledovať sérové koncentrácie draslíka.

Rovnako ako v prípade všetkých agonistov β2-adrenoreceptora sa pri liečbe diabetických pacientov má zvážiť častejšia kontrola glykémie.

Potreba a dávka inhalačných kortikosteroidov sa má prehodnotiť u pacientov s aktívnou alebo
latentnou tuberkulózou pľúc, mykotickou a vírusovou infekciou dýchacích ciest.

 Syst émo vé úč i nky
Pri inhalačných kortikosteroidoch, najmä pri dlhodobom podávaní vysokých dávok, sa môžu objaviť systémové účinky. Výskyt týchto účinkov pri inhalačnej liečbe je oveľa menej pravdepodobný ako pri

perorálnych kortikosteroidoch. Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné
prejavy, adrenálnu supresiu, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie hustoty kostných minerálov, kataraktu a glaukóm a zriedkavejšie sa môžu vyskytnúť účinky na psychiku alebo správanie vrátane psychomotorickej hyperaktivity, porúch spánku, úzkosti, depresie alebo agresivity (hlavne u detí) (pozri časť 4.8).

Možné účinky na hustotu kostí sa má zvážiť predovšetkým u pacientov dlhodobo užívajúcich vysoké dávky, u ktorých sú súčasne prítomné ďalšie rizikové faktory osteoporózy. Dlhodobé skúšania
s inhalačným budezonidom u detí s priemernými dennými dávkami 400 mikrogramov (odmeraná
dávka) alebo u dospelých s dennými dávkami 800 mikrogramov (odmeraná dávka) nepreukázali žiadne významné účinky na hustotu kostných minerálov. K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa účinku Symbicortu pri vyšších dávkach.

Poruchy videnia môžu byť hlásené pri systémovom a lokálnom použití kortikosteroidov. Ak sa
u pacienta objavia symptómy, ako rozmazané videnie alebo iné poruchy videnia, pacient má byť odporučený k oftalmológovi na posúdenie možných príčin, ktoré môžu zahŕňať kataraktu, glaukóm
alebo zriedkavé ochorenia, ako napríklad centrálna serózna chorioretinopatia (CSCR), ktoré boli hlásené po použití systémových a lokálnych kortikosteroidov.

 Funkci a na dobli či ek
Liečba doplnkovými systémovými steroidmi alebo inhalovaným budezonidom sa nesmie náhle ukončiť.

Dlhodobá liečba vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov, predovšetkým dávkami vyššími ako sú odporúčané dávky, môže tiež viesť ku klinicky významnej adrenálnej supresii. Preto sa má
v obdobiach stresu, ako sú ťažké infekcie alebo naplánovaná operácia, zvážiť prídavná liečba
systémovými kortikosteroidmi. Rýchle zníženie dávky steroidov môže vyvolať akútnu adrenálnu krízu. Príznaky a prejavy akútnej adrenálnej krízy môžu byť trochu neurčité, ale môžu zahŕňať anorexiu, bolesť brucha, zníženie telesnej hmotnosti, únavu, bolesť hlavy, nauzeu, vracanie, zníženú úroveň vedomia, záchvaty, hypotenziu a hypoglykémiu.

 Par adoxný  br onchospa zmus
Rovnako ako pri inej inhalačnej liečbe sa môže vyskytnúť paradoxný bronchospazmus, prejavujúci sa zvýšením sipotu a dýchavičnosťou okamžite po podaní dávky. Ak sa u pacienta objaví paradoxný
bronchospazmus, liečba Symbicortom sa má okamžite ukončiť, pacient sa má vyšetriť a podľa potreby
sa má začať alternatívna liečba. Paradoxný bronchospazmus reaguje na rýchlo pôsobiace inhalačné
bronchodilatanciá a má sa liečiť okamžite (pozri časť 4.8).

 Pedi at ri cká popul áci a
Odporúča sa, aby bola u detí dlhodobo liečených inhalačnými kortikosteroidmi pravidelne monitorovaná ich výška. Ak dôjde k spomaleniu rastu, liečba sa má prehodnotiť s cieľom zníženia
dávky inhalačných kortikosteroidov na najnižšiu dávku, pri ktorej sa udrží účinná kontrola astmy. Pozorne sa musia zvážiť prínosy kortikosteroidovej liečby oproti možnému riziku potlačenia rastu.
Okrem toho sa má zvážiť vyšetrenie pacienta pediatrom-pneumológom.

Obmedzené údaje z dlhodobých klinických skúšaní poukazujú na to, že väčšina detí a dospievajúcich liečených inhalačným budezonidom nakoniec do dospelosti dosiahne svoju cieľovú výšku. Pozorovalo sa však počiatočné malé, ale prechodné zníženie rastu (približne o 1 cm). Vyskytuje sa zvyčajne
v priebehu prvého roka liečby.

Popul áci a pacientov s CHOCHP
K dispozícii nie sú žiadne údaje z klinických štúdií so Symbicortom Turbuhaler u pacientov
s CHOCHP s FEV1 > 50 % predpokladanej normálnej hodnoty (pred podaním bronchodilatátora)
a s FEV1 < 70 % predpokladanej normálnej hodnoty (po podaní bronchodilatátora) (pozri časť 5.1).

U pacientov s CHOCHP liečených inhalačnými kortikosteroidmi sa pozorovalo zvýšenie výskytu
pneumónie vrátane pneumónie vyžadujúcej hospitalizáciu. Existuje niekoľko dôkazov o zvýšenom riziku pneumónie so zvyšujúcou sa dávkou steroidu, ale nepreukázalo sa to presvedčivo naprieč
všetkými štúdiami.

Neexistuje žiadny presvedčivý klinický dôkaz o rozdieloch v rozsahu rizika pneumónie v rámci skupiny inhalačných kortikosteroidov.

U pacientov s CHOCHP musia byť lekári obozretní kvôli možnému vzniku pneumónie, pretože klinické prejavy takýchto infekcií sa prekrývajú s príznakmi exacerbácií CHOCHP.

Rizikové faktory vzniku pneumónie u pacientov s CHOCHP zahŕňajú súčasné fajčenie, vyšší vek,
nízky index telesnej hmotnosti (BMI) a ťažkú CHOCHP.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie
Silné inhibítory CYP3A4 (napr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycín, telitromycín, nefazodón a inhibítory HIV proteázy) môžu výrazne zvýšiť plazmatické hladiny budezonidu a ich súbežnému použitiu sa má vyhnúť. Ak to nie je možné, časový interval medzi podaním inhibítora a budezonidu má byť čo najdlhší (pozri časť 4.4). U pacientov užívajúcich silné inhibítory CYP3A4 sa podávanie udržiavacej a úľavovej liečby Symbicortom neodporúča.

Silný inhibítor CYP3A4 ketokonazol v dávke 200 mg jedenkrát denne zvýšil plazmatické hladiny súbežne podávaného perorálneho budezonidu (jednorazová dávka 3 mg) v priemere šesťnásobne. Ak sa ketokonazol podával 12 hodín po budezonide, koncentrácia sa v priemere zvýšila len trojnásobne, čo ukazuje, že oddelenie času podania môže znížiť nárast plazmatických hladín. Obmedzené údaje
o tejto interakcii pri inhalačnej liečbe vysokými dávkami budezonidu naznačujú, že pri súbežnom podávaní inhalačného budezonidu (jednorazová dávka 1000 µg) spolu s itrakonazolom v dávke
200 mg jedenkrát denne, sa môže objaviť výrazné zvýšenie plazmatických hladín (v priemere
štvornásobné).

Farmakodynamické interakcie
Blokátory beta-adrenergných receptorov môžu oslabiť alebo inhibovať účinok formoterolu. Preto sa
Symbicort nemá podávať súbežne s blokátormi beta-adrenergných receptorov (vrátane očných
kvapiek), ak na to nie sú závažné dôvody.

Pri súbežnej liečbe chinidínom, dizopyramidom, prokaínamidom, fenotiazínmi, antihistaminikami (terfenadín) a tricyklickými antidepresívami môže dôjsť k predĺženiu QTc intervalu a k zvýšeniu rizika komorových arytmií.

Levodopa, levotyroxín, oxytocín a alkohol môžu navyše zhoršiť toleranciu myokardu voči β2-
sympatomimetikám.

Súbežná liečba inhibítormi monoaminooxidázy vrátane liečiv s podobnými vlastnosťami, ako sú furazolidón a prokarbazín, môže vyvolať hypertenzné reakcie.

U pacientov, ktorým sa súbežne podáva anestézia halogénovanými uhľovodíkmi, je zvýšené riziko arytmií.

Súbežné použitie iných beta-adrenergných liečiv alebo anticholinergných liečiv môže mať potenciálne aditívny bronchodilatačný účinok.

Hypokaliémia môže zvýšiť predispozíciu ku vzniku arytmií u pacientov liečených srdcovými
glykozidmi.

Liečba β2-agonistami môže mať za následok hypokaliémiu a môže byť zosilnená súbežnou liečbou xantínovými derivátmi, kortikosteroidmi a diuretikami (pozri časť 4.4).

Interakcie budezonidu a formoterolu sa nepozorovali so žiadnymi inými liečivami používanými na liečbu astmy.

 Pedi at ri cká popul áci a
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o použití Symbicortu alebo o súbežnej liečbe formoterolom a budezonidom u tehotných žien. Údaje zo štúdie embryofetálneho vývinu u potkanov nepreukázali
žiadny ďalší účinok vyplývajúci z tejto kombinácie liečiv.

K dispozícii nie sú dostatočné údaje o použití formoterolu u tehotných žien. V reprodukčných štúdiách na zvieratách vyvolával formoterol nežiaduce účinky pri expozícii veľmi vysokým systémovým hladinám (pozri časť 5.3).

Údaje od približne 2 000 tehotných žien nenaznačujú žiadne zvýšenie rizika teratogenity v súvislosti s použitím inhalačného budezonidu. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že glukokortikoidy indukujú malformácie (pozri časť 5.3). Tieto zistenia však s najväčšou pravdepodobnosťou nie sú pre človeka pri podaní odporučených dávok relevantné.

V štúdiách na zvieratách sa odhalila účasť zvýšenej prenatálnej expozície glukokortikoidom,
v dávkach nižších ako je rozsah teratogénnych dávok, na zvýšenom riziku retardácie intrauterinného rastu, kardiovaskulárnych ochorení v dospelosti a trvalých zmien v hustote glukokortikoidných
receptorov, cyklu a správania neurotransmiterov.

Počas gravidity sa má Symbicort použiť iba v prípade, ak prínos liečby preváži možné riziká. Má sa použiť najnižšia dávka budezonidu, ktorá účinne udržuje astmu pod kontrolou.

 Doj če ni e
Budezonid sa vylučuje do materského mlieka. Pri použití terapeutických dávok sa však neočakáva žiadny účinok na dojčené dieťa. Nie je známe, či sa formoterol vylučuje do materského mlieka. Malé
množstvo formoterolu sa zistilo v mlieku potkanov. Podávanie Symbicortu dojčiacim ženám sa má
zvážiť iba v tom prípade, ak očakávaný prínos pre matku preváži akékoľvek možné riziko pre dieťa.

Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o potenciálnom účinku budezonidu na fertilitu. Reprodukčné štúdie s formoterolom na zvieratách preukázali pri vysokej systémovej expozícii mierne zníženú plodnosť u samcov potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Symbicort nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Vzhľadom na to, že Symbicort obsahuje liečivá budezonid a formoterol, pri jeho podávaní sa môžu vyskytnúť rovnaké nežiaduce účinky, aké sa hlásili pri používaní oboch liečiv. Pri súbežnom podávaní oboch liečiv sa nepozoroval zvýšený výskyt nežiaducich reakcií. Najčastejšie sa vyskytujúce
nežiaduce reakcie súvisiace s liekom sú farmakologicky predvídateľnými vedľajšími účinkami liečby
agonistom β2-adrenoreceptora, ako sú tremor a palpitácie. Tieto bývajú mierne a zvyčajne vymiznú
v priebehu niekoľkých dní liečby.

Nežiaduce reakcie, ktoré sa spájajú s liečbou budezonidom alebo formoterolom, sú uvedené nižšie a sú zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté
(³ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (³ 1/10 000 až
< 1/1 000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

T abuľka 1
 Tri eda orgánových
systémov


F r ekvencia Neži aduc a reakcia

Infekcie a nákazy časté kandidové infekcie v orofaryngu, pneumónia
(u pacientov s CHOCHP)

Poruchy imunitného systému

Poruchy endokrinného systému

Poruchy metabolizmu a výživy

zriedkavé okamžité a oneskorené reakcie z precitlivenosti, napr. exantém, urtikária, pruritus, dermatitída, angioedém a anafylaktická reakcia
veľmi zriedkavé Cushingov syndróm, adrenálna supresia, spomalenie rastu, zníženie hustoty kostných minerálov
zriedkavé hypokaliémia
veľmi zriedkavé hyperglykémia

Psychické poruchy menej časté agresivita, psychomotorická hyperaktivita, úzkosť, poruchy spánku
veľmi zriedkavé depresia, zmeny v správaní (hlavne u detí)

Poruchy nervového systému

časté bolesť hlavy, tremor
menej časté závrat
veľmi zriedkavé poruchy chuti

Poruchy oka menej časté rozmazané videnie (pozri tiež časť 4.4)
veľmi zriedkavé katarakta a glaukóm

Poruchy srdca a srdcovej
činnosti

časté palpitácie
menej časté tachykardia
zriedkavé srdcové arytmie, napr. atriálna fibrilácia, supraventrikulárna tachykardia, extrasystoly
veľmi zriedkavé angína pectoris, predĺženie QTc intervalu

Poruchy ciev veľmi zriedkavé zmeny krvného tlaku

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

Poruchy gastrointestinálneho traktu Poruchy kože
a podkožného tkaniva
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva

časté mierne podráždenie hrdla, kašeľ, dysfónia vrátane zachrípnutia
zriedkavé bronchospazmus menej časté nauzea

menej časté krvné podliatiny

menej časté svalové kŕče

Kandidová infekcia orofaryngu je zapríčinená depozíciou lieku. Aby sa riziko minimalizovalo, treba
pacienta poučiť, aby si po každej udržiavacej dávke vypláchol ústa vodou. Orofaryngeálna kandidová infekcia zvyčajne reaguje na topickú antimykotickú liečbu bez potreby ukončiť liečbu inhalačným kortikosteroidom. Ak sa vyskytne orofaryngeálna kandidóza, pacient si má vypláchnuť ústa vodou aj po inhalácii podľa potreby.

Rovnako ako pri inej inhalačnej liečbe sa môže veľmi zriedkavo vyskytnúť paradoxný bronchospazmus, ktorý môže postihovať menej ako 1 z 10 000 osôb, prejavujúci sa zvýšením sipotu
a dýchavičnosťou okamžite po podaní dávky. Paradoxný bronchospazmus reaguje na rýchlo pôsobiace
inhalačné bronchodilatanciá a má sa liečiť okamžite. Liečba Symbicortom sa má okamžite ukončiť, pacient má byť vyšetrený a podľa potreby sa má začať alternatívna liečba (pozri časť 4.4).

Pri inhalačných kortikosteroidoch, najmä pri dlhodobom podávaní vysokých dávok, sa môžu objaviť systémové účinky. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný ako pri perorálnych kortikosteroidoch. Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, adrenálnu supresiu, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie hustoty kostných minerálov, kataraktu a glaukóm. Môže sa tiež objaviť zvýšená náchylnosť k infekciám a zhoršenie schopnosti prispôsobiť sa stresu. Účinky sú pravdepodobne závislé na dávke, čase expozície, súbežnej
a predchádzajúcej expozícii steroidom a individuálnej citlivosti.

Liečba agonistami β2-adrenoreceptora môže viesť k zvýšeniu hladín inzulínu, voľných mastných kyselín, glycerolu a ketolátok v krvi.

 Pedi at ri cká popul áci a
U detí dlhodobo liečených inhalačnými kortikosteroidmi sa odporúča pravidelne monitorovať ich
telesnú výšku (pozri časť 4.4).

 Hl ás eni e  podozr ení  na  nežiaduc e  r ea kcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie formoterolom pravdepodobne vedie k výskytu účinkov typických pre agonisty β2- adrenergných receptorov: tremor, bolesť hlavy, palpitácie. Príznaky hlásené z izolovaných prípadov sú tachykardia, hyperglykémia, hypokaliémia, predĺženie QTc intervalu, arytmia, nauzea a vracanie.
V uvedených prípadoch môže byť indikovaná podporná a symptomatická liečba. Pri podaní dávky
90 mikrogramov formoterolu v priebehu 3 hodín pacientom s akútnou bronchiálnou obštrukciou
nevznikli žiadne obavy z hľadiska bezpečnosti.

Nepredpokladá sa, že by akútne predávkovanie budezonidom, dokonca ani v nadmerných dávkach, predstavovalo klinický problém. Pri dlhodobom používaní nadmerných dávok sa môžu objaviť systémové účinky glukokortikosteroidov, ako sú hyperkorticizmus a adrenálna supresia.

Ak sa má liečba Symbicortom ukončiť pre predávkovanie formoterolovou zložkou lieku, musí sa
zvážiť zabezpečenie vhodnej liečby inhalačným kortikosteroidom.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá na obštrukčnú chorobu dýchacích ciest: sympatomimetiká, inhalačné.

ATC kód: R03AK07

Mechanizmus úči nku a  farmakodynami cké úč i nky
Symbicort obsahuje formoterol a budezonid, ktoré majú odlišné spôsoby účinku a vykazujú aditívny
efekt v zmysle zníženia výskytu exacerbácií astmy. Špecifické vlastnosti budezonidu a formoterolu poskytujú možnosť používať túto kombináciu liečiv buď ako udržiavaciu a zároveň úľavovú liečbu alebo ako udržiavaciu liečbu astmy.'

Budezonid
Budezonid je glukokortikosteroid, ktorý má pri inhalačnom podaní dávkovo závislý protizápalový účinok v dýchacích cestách, čo má za následok zmiernenie príznakov a zníženie počtu exacerbácií astmy. Po podaní inhalačného budezonidu sú nežiaduce účinky menej závažné ako pri podávaní systémových kortikosteroidov. Presný mechanizmus účinku zodpovedný za protizápalový účinok glukokortikosteroidov nie je známy.

Formoterol
Formoterol je selektívny agonista β2-adrenoreceptora, ktorý pri inhalačnom podaní vyvoláva
u pacientov s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest rýchlu a dlhotrvajúcu relaxáciu hladkého svalstva bronchov. Bronchodilatačný účinok je dávkovo závislý, s nástupom účinku v priebehu 1 – 3
minút a jeho trvanie po podaní jednorazovej dávky je najmenej 12 hodín.

 K li ni cká úč innosť a  bezpečnosť
Astma
Klinická účinnosť udržiavacej liečby budezonidom/formoterolom
Klinické skúšania u dospelých pacientov preukázali, že pridanie formoterolu k budezonidu zmierňuje príznaky astmy, zlepšuje funkciu pľúc a znižuje počet exacerbácií. V dvoch klinických skúšaniach trvajúcich 12 týždňov bol účinok budezonidu/formoterolu na funkciu pľúc rovnaký ako účinok voľnej kombinácie budezonidu a formoterolu a prevyšoval účinnosť samotného budezonidu. Vo všetkých liečebných skupinách sa podľa potreby používali krátkodobo pôsobiace agonisty β2-adrenoreceptora. V priebehu liečby sa nepozorovali žiadne prejavy zníženia antiastmatického účinku.

Vykonali sa dve 12-týždňové pediatrické štúdie, v ktorých bolo liečených 265 detí vo veku 6 – 11 rokov udržiavacou dávkou budezonidu/formoterolu (2 inhalácie 80 mikrogramov/4,5 mikrogramov/ inhalácia 2-krát denne) a krátkodobo pôsobiacimi agonistami β2-adrenoreceptora podávanými podľa potreby. V obidvoch štúdiách sa zlepšila funkcia pľúc a liečba bola dobre tolerovaná v porovnaní so zodpovedajúcou dávkou samotného budezonidu.

Klinická účinnosť udržiavacej a úľavovej liečby budezonidom/formoterolom
Do piatich dvojito zaslepených klinických štúdií bezpečnosti a účinnosti bolo zaradených 12 076 pacientov s astmou, z ktorých 4 447 bolo randomizovaných na udržiavaciu a úľavovú liečbu budezonidom/formoterolom počas 6 alebo 12 mesiacov. Podmienkou bolo, aby sa u pacientov prejavovali príznaky ochorenia napriek používaniu inhalačných glukokortikosteroidov.

Udržiavacia a úľavová liečba budezonidom/formoterolom preukázala štatisticky signifikantné
a klinicky významné zníženia výskytu ťažkých exacerbácií vo všetkých komparatívnych liečbach vo
všetkých 5 skúšaniach. Zahŕňalo to porovnanie s kombináciou budezonid/formoterol vo vyšších udržiavacích dávkach s terbutalínom ako úľavovou liečbou (skúšanie 735) a porovnanie kombinácie

budezonid/formoterol v rovnakej udržiavacej dávke buď s formoterolom alebo terbutalínom ako
úľavovou liečbou (skúšanie 734) (tabuľka 2). V skúšaní 735 boli funkcia pľúc, kontrola príznakov
a používanie úľavovej liečby podobné vo všetkých liečebných skupinách. V skúšaní 734 boli príznaky
a používanie úľavovej liečby zredukované a zlepšila sa funkcia pľúc v porovnaní s obidvomi
komparatívnymi liečbami. V kombinácii piatich skúšaní pacienti používajúci udržiavaciu a úľavovú liečbu budezonidom/formoterolom nepoužívali žiadne úľavové inhalácie v priemere 57 % dní liečby. Počas sledovaného obdobia sa nepozorovali žiadne prejavy rozvoja rezistencie na liečbu.

Tabuľka 2 Prehľad ťažkých exacerbácií v klinických skúšaniach

Č. skúšania Trvanie	Liečebné skupiny	Počet (n)	Ťažké exacerbáciea Udalosti  Udalosti/ pacientorok
Skúšanie 735 6 mesiacov	Budezonid/formoterol 160/4,5 µg 2-krát denne + podľa potreby Budezonid/formoterol 320/9 µg 2-krát denne + terbutalín 0,4 mg podľa potreby Salmeterol/flutikazón 2 x 25/125 µg 2-krát denne + terbutalín 0,4 mg podľa potreby	1 103 1 099 1 119	125 0,23b 173 0,32 208 0,38
Skúšanie 734 12 mesiacov	Budezonid/formoterol 160/4,5 µg 2-krát denne + podľa potreby Budezonid/formoterol 160/4,5 µg 2-krát denne + formoterol 4,5 µg podľa potreby Budezonid/formoterol 160/4,5 µg 2-krát denne + terbutalín 0,4 mg podľa potreby	1 107 1 137 1 138	194 0,19b 296 0,29 377 0,37

a Hospitalizácia/liečba na pohotovosti alebo liečba perorálnymi steroidmi.
b Zníženie výskytu exacerbácií je štatisticky signifikantné (p-hodnota < 0,01) pre obe porovnania.

V 6 dvojito zaslepených štúdiách zahŕňajúcich 5 štúdií uvedených vyššie a ďalšiu štúdiu používajúcu vyššiu udržiavaciu dávku 160/4,5 mikrogramov, dve inhalácie dvakrát denne, sa preukázala porovnateľná účinnosť a bezpečnosť u dospievajúcich a dospelých. Tieto hodnotenia vychádzali
z celkového počtu 14 385 pacientov s astmou, z ktorých 1 847 bolo dospievajúcich. Počet dospievajúcich pacientov používajúcich viac ako 8 inhalácií aspoň jedenkrát denne ako časť udržiavacej a úľavovej liečby budezonidom/formoterolom bol obmedzený a takéto používanie bolo zriedkavé.

V ďalších dvoch skúšaniach s pacientmi vyžadujúcimi lekársku starostlivosť kvôli akútnym príznakom astmy poskytol budezonid/formoterol rýchlu a účinnú úľavu od bronchokonstrikcie, podobnú so salbutamolom a formoterolom.

Chronická obštrukčná choroba pľúc (CHOCHP)
V dvoch 12-mesačných štúdiách sa u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou CHOCHP hodnotil účinok na funkciu pľúc a na mieru exacerbácií (definovaných ako liečba perorálnymi steroidmi
a/alebo liečba antibiotikami a/alebo hospitalizácia). Kritérium pre zaradenie do štúdie bolo v obidvoch
štúdiách FEV1 < 50 % predpokladanej normálnej hodnoty (pred podaním bronchodilatátora). Pri zaradení do klinickej štúdie bol medián hodnôt FEV1 42 % predpokladanej normálnej hodnoty (po podaní bronchodilatátora).

Priemerný počet exacerbácií za rok (podľa vyššie uvedenej definície) sa významne znížil pri podávaní budezonidu/formoterolu v porovnaní s liečbou samotným formoterolom alebo s placebom (priemerný výskyt bol 1,4 v porovnaní s 1,8 – 1,9 v skupine s placebom/formoterolom). Priemerný počet dní
v období 12 mesiacov, počas ktorých boli pacienti liečení perorálnymi kortikosteroidmi, bol v skupine
pacientov užívajúcich budezonid/formoterol mierne znížený (7 – 8 dní/pacient/rok) v porovnaní so
skupinou s placebom (11 – 12 dní) alebo formoterolom (9 – 12 dní). V porovnaní so samotným

formoterolom, budezonid/formoterol nevykazoval lepší účinok na zmeny parametrov funkcie pľúc ako
je FEV1.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Preukázalo sa, že fixná kombinácia budezonid/formoterol a zodpovedajúce liečivá podávané samostatne sú bioekvivalentné z hľadiska systémovej expozície budezonidu a formoterolu. Napriek tomu sa pozoroval mierny nárast supresie kortizolu po podaní fixnej kombinácie v porovnaní so samostatne podávanými liečivami. Tento rozdiel nemá vplyv na klinickú bezpečnosť.

Farmakokinetické interakcie medzi budezonidom a formoterolom sa nedokázali.

Farmakokinetické parametre jednotlivých liečiv boli porovnateľné po samostatnom podaní budezonidu a formoterolu alebo ich podaní vo forme fixnej kombinácie. Po podaní fixnej kombinácie bola AUC budezonidu mierne zvýšená, rýchlosť absorpcie vyššia a maximálna plazmatická koncentrácia zvýšená. Po podaní fixnej kombinácie bola maximálna plazmatická koncentrácia formoterolu podobná. Inhalačný budezonid sa rýchlo absorbuje a dosahuje maximálnu plazmatickú koncentráciu v priebehu 30 minút po inhalácii. V skúšaniach sa po inhalácii pomocou inhalátora suchého prášku zistila priemerná pľúcna depozícia budezonidu v rozmedzí od 32 % do 44 % dodanej dávky. Systémová biologická dostupnosť budezonidu je približne 49 % dodanej dávky. U detí vo veku
6 – 16 rokov je pľúcna depozícia v tom istom rozmedzí ako u dospelých pri rovnakých podaných dávkach; výsledné plazmatické koncentrácie neboli stanovené.

Inhalačný formoterol sa rýchlo absorbuje a dosahuje maximálnu plazmatickú koncentráciu v priebehu
10 minút po inhalácii. V štúdiách sa po inhalácii pomocou inhalátora suchého prášku zistila priemerná pľúcna depozícia formoterolu v rozmedzí od 28 % do 49 % dodanej dávky. Systémová biologická
dostupnosť je približne 61 % dodanej dávky.

 Di str i búcia a  bi ot r ansf or mác i a
Väzba formoterolu na plazmatické bielkoviny je približne 50 %, väzba budezonidu približne 90 %. Distribučný objem formoterolu je približne 4 l/kg a 3 l/kg pre budezonid. Formoterol sa inaktivuje cez
konjugačné reakcie (tvoria sa aktívne O-demetylované a deformylované metabolity, ktoré sa však
detegujú prevažne ako inaktivované konjugáty). Pri prvom prechode pečeňou podlieha budezonid rozsiahlej (približne 90 %) biotransformácii na metabolity s nízkou glukokortikosteroidovou aktivitou. Glukokortikosteroidová aktivita hlavných metabolitov, 6-beta-hydroxybudezonidu a 16-alfa- hydroxyprednizolónu predstavuje menej ako 1 % glukokortikosteroidovej aktivity budezonidu. Neexistujú žiadne náznaky akýchkoľvek metabolických interakcií alebo vytesňovacích reakcií medzi formoterolom a budezonidom.

 Eli mi náci a
Hlavná časť dávky formoterolu sa transformuje metabolizmom v pečeni, po ktorom nasleduje eliminácia obličkami. Po inhalácii sa 8 % až 13 % dodanej dávky formoterolu vylúči
v nemetabolizovanej forme do moču. Formoterol má vysoký systémový klírens (približne 1,4 l/min)
a terminálny eliminačný polčas v priemere 17 hodín.

Budezonid sa eliminuje metabolizmom katalyzovaným predovšetkým enzýmom CYP3A4. Metabolity budezonidu sa eliminujú močom priamo alebo v konjugovanej forme. V moči sa zistili iba zanedbateľné množstvá nezmeneného budezonidu. Budezonid má vysoký systémový klírens (približne
1,2 l/min) a plazmatický eliminačný polčas po intravenóznom podaní v priemere 4 hodiny.

Farmakokinetika budezonidu alebo formoterolu u pacientov so zlyhaním obličiek nie je známa. Expozícia budezonidu a formoterolu u pacientov s ochorením pečene môže byť zvýšená.

Linearita/nelinearita
Systémová expozícia budezonidu aj formoterolu lineárnym spôsobom koreluje s podanou dávkou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicitu pozorovanú v štúdiách na zvieratách s budezonidom a formoterolom, podávaných vo forme kombinácie alebo samostatne, predstavovali účinky súvisiace s nadmerným farmakologickým účinkom.

V reprodukčných štúdiách na zvieratách kortikosteroidy, ako je budezonid, preukázali schopnosť indukcie malformácií (rázštep podnebia, malformácie skeletu). Nezdá sa však, že by tieto experimentálne výsledky na zvieratách boli relevantné pre ľudí liečených odporúčanými dávkami. V reprodukčných štúdiách na zvieratách sa pri vysokých systémových expozíciách formoterolu
preukázala mierne znížená fertilita samcov potkanov a pri značne vyšších systémových expozíciách ako pri expozíciách dosahovaných v klinickej praxi sa preukázali aj implantačné straty u samíc potkanov rovnako, ako aj znížené skoré postnatálne prežívanie a pôrodná hmotnosť mláďat. Nezdá sa však, že by tieto experimentálne výsledky na zvieratách boli relevantné pre ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Monohydrát laktózy (ktorý obsahuje mliečne bielkoviny).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Symbicort Turbuhaler je vdychom poháňaný viacdávkový inhalátor suchého prášku. Inhalátor je biely, s červeným otočným dávkovačom. Inhalátor je vyrobený z rôznych druhov plastových materiálov (PP, PC, HDPE, LDPE, LLDPE, PBT). V každom vonkajšom obale sa nachádza 1 inhalátor obsahujúci 30 dávok alebo 1, 2, 3, 10 alebo 18 inhalátorov obsahujúcich 60 alebo 120 dávok.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

14/0682/10-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 31. októbra 2010
Dátum posledného predĺženia registrácie: 19. septembra 2014



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Apríl 2021