Poruchy pečene a žlčových ciest			zlyhanie pečene* cholecystití- da s,* porucha funkcie pečene	hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	zmena sfarbenia pokožkyt syndróm palmo- plantárnej erytrody-zestézie vyrážkau zmeny sfarbenia vlasov suchá koža	exfoliácia kože kožná reakciav ekzém pľuzgier erytém alopécia akné pruritus hyperpigmentácia kože kožná lézia hyperkeratóza dermatitída, poruchy nechtovw		multiformný erytém, Stevensov- Johnsonov syndróm* pyoderma, gangrenosum toxická epidermálna nekrolýza*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	bolesť v končati-nách artralgia bolesť chrbta	muskuloskeletálna bolesť, svalové kŕče myalgiasvalová slabosť	osteonekróza čeľuste fistula*	rabdomyolý-  za,  myopatia
Poruchy obličiek a močových ciest		zlyhanie obličiek* akútne zlyhanie obličiek, chromatúria proteinúria	krvácanie z močových ciest	nefrotický syndróm
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	zápal slizníc únavax edémy pyrexia	bolesť na hrudi bolesť ochorenie podobné chrípke zimnica	zhoršené hojenie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		pokles hmotnosti znížený počet bielych krviniek zvýšená hladina lipázy pokles počtu trombocytov znížená hladina hemoglobínu zvýšená hladina amylázyz zvýšená hladina aspartátaminotrans-ferázy zvýšená hladina alanínaminotrans-ferázy zvýšená hladina kreatinínu v krvi zvýšený krvný tlak, zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi	zvýšená hladina kreatín-fosfokinázy v krvi zvýšená hladina tyreostimu-lačného hormónu v krvi

* Vrátane smrteľných udalostí.
Nasledujúce výrazy boli zlúčené:
^a. Zápal nosohltanu a ústny opar
^b. Zápal priedušiek, infekcia dolných dýchacích ciest, zápal pľúc a infekcia dýchacích ciest
^c. Absces, absces končatiny, análny absces, absces ďasien, absces pečene, absces pankreasu, perineálny absces, perirektálny absces, absces konečníka, podkožný absces a zubný absces
^d. Kvasinková infekcia pažeráka a úst
^e. Celulitída a infekcia kože
^f Sepsa a septický šok
^g Brušný absces, brušná sepsa, divertikulitída a osteomyelitída
^h Trombotická mikroangiopatia, trombotická trombocytopenická purpura, hemolyticko-uremický syndróm
ⁱ Znížená chuť do jedla a anorexia
^j Dysgeúzia, ageúzia a poruchy chuti
^k Akútny koronárny syndróm, angína pektoris, nestabilná angína, oklúzia koronárnej artérie, ischémia myokardu
^l Pokles ejekčnej frakcie/abnormálna ejekčná frakcia
^m Akútny infarkt myokardu, infarkt myokardu, latentný infarkt myokardu
ⁿ Orofaryngálna a faryngolaryngálna bolesť
^o Stomatitída a aftózna stomatitída
^p Abdominálna bolesť, bolesť v dolnej časti brucha, bolesť v hornej časti brucha
^q Perforácia gastrointestinálneho traktu a perforácia čreva
^r Kolitída a ischemická kolitída
^s Cholecystitída a akalkulózna cholecystitída
^t Žlté sfarbenie kože, zmeny sfarbenia kože a porucha pigmentácie
^u Psoriaziformná dermatitída, exfoliatívna vyrážka, vyrážka, erytémová vyrážka, folikulárna vyrážka,generalizovaná vyrážka, makulárna vyrážka, makulo-papulózna vyrážka, papulózna vyrážka a pruritická vyrážka
^v Kožná reakcia a porucha kože
^w Poškodenie a zmena sfarbenia nechtov
^x Únava a asténia
^y Opuch tváre, edém a periférny edém
^z Amyláza a zvýšená amyláza

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie a nákazy
Boli hlásené prípady závažných infekcií (s neutropéniou alebo bez neutropénie), vrátane prípadov so
smrteľným koncom. Boli hlásené prípady nekrotizujúcej fascititídy, vrátane perinea, niekedy smrteľné
(pozri tiež časť 4.4).

Poruchy krvi a lymfatického systému
Pokles absolútneho počtu neutrofilov 3. a 4. stupňa závažnosti bol v uvedenom poradí hlásený: u 10 %
a 1,7 % pacientov v štúdii fázy 3. s GIST, u 16 % a 1,6 % pacientov v štúdii fázy 3. s MRCC a u 13 % a 2,4 % pacientov v štúdii fázy 3. s pNET. Pokles počtu trombocytov 3. a 4. stupňa závažnosti bol
v uvedenom poradí hlásený: u 3,7 % a 0,4 % pacientov v štúdii fázy 3. s GIST, u 8,2 % a 1,1 %
pacientov v štúdii fázy 3. s MRCC a u 3,7 % a 1,2 % pacientov v štúdii fázy 3. s pNET (pozri časť 4.4).

Prípady krvácania boli hlásené u 18 % pacientov užívajúcich sunitinib v štúdii fázy 3. s GIST
v porovnaní so 17 % pacientov užívajúcich placebo. U pacientov užívajúcich sunitinib pre predtým
neliečený MRCC, sa krvácanie vyskytlo v 39 % v porovnaní s 11 % pacientov užívajúcich
interferón-α (IFN-α). U sedemnástich (4,5 %) pacientov liečených sunitinibom sa vyskytlo krvácanie 3. alebo vyššieho stupňa v porovnaní s 5 (1,7 %) pacientmi užívajúcimi IFN-α. U pacientov užívajúcich sunitinib pre MRCC rezistentný na cytokíny sa u 26 % objavilo krvácanie. Prípady krvácania, okrem epistaxy, sa vyskytli u 21,7 % pacientov užívajúcich sunitinib v štúdii fázy 3 s pNET v porovnaní s 9,85 % pacientov, ktorí dostávali placebo (pozri časť 4.4).

V klinických skúšaniach bolo krvácanie do nádoru hlásené približne u 2 % pacientov s GIST.

Poruchy imunitného systému
Boli hlásené hypersenzitívne reakcie vrátane angioedému (pozri časť 4.4).

Endokrinné poruchy
Hypotyreóza bola hlásená ako nežiaduca reakcia u 7 pacientov (4 %), ktorí dostávali sunitinib
v 2 štúdiách s MRCC rezistentným na cytokíny; u 61 pacientov (16 %), ktorí dostávali sunitinib
a u 3 pacientov (< 1 %) v skupine s IFN-α v štúdii s predtým neliečeným MRCC.

Okrem toho bolo hlásené zvýšenie hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (thyroid-stimulating hormone,
TSH) u 4 pacientov (2 %) s MRCC rezistentným na cytokíny. Celkovo malo 7 % pacientov z MRCC
populácie buď klinické, alebo laboratórne príznaky hypotyreózy, ktoré sa objavili počas liečby.
Získaná hypotyreóza bola zaznamenaná u 6,2 % pacientov s GIST liečených sunitinibom v porovnaní
s 1 % pacientov užívajúcich placebo. V štúdii fázy 3. s pNET sa u 6 pacientov (7,2 %) liečených
sunitinibom a u jedného pacienta (1,2 %) užívajúceho placebo hlásila hypotyreóza.

Funkcia štítnej žľazy bola prospektívne monitorovaná v 2 štúdiách u pacientov s karcinómom prsníka;
Sunitinib nie je schválený na použitie pri karcinóme prsníka. V jednej štúdii bola hypotyreóza hlásená u 15 (13,6 %) pacientov liečených sunitinibom a u 3 (2,9 %) pacientov so štandardnou liečbou. Zvýšenie hladín TSH v krvi bolo hlásené u 1 (0,9 %) pacienta liečeného sunitinibom a nebolo hlásené u žiadneho pacienta so štandardnou liečbou. Hypertyreóza nebola hlásená u žiadneho pacienta liečeného sunitinibom, bola však hlásená u 1 (1,0 %) pacienta so štandardnou liečbou. V druhej štúdii bola hypotyreóza hlásená celkovo u 31 (13 %) pacientov liečených sunitinibom a u 2 (0,8 %) pacientov liečených kapecitabínom. Zvýšenie hladín TSH v krvi bolo hlásené u 12 (5,0 %) pacientov liečených sunitinibom a nebolo hlásené u žiadneho pacienta liečeného kapecitabínom.
Hypertyreóza bola hlásená u 4 (1,7 %) pacientov liečených sunitinibom a nebola
hlásená u žiadneho pacienta liečeného kapecitabínom. Zníženie hladín TSH v krvi bolo hlásené
u 3 (1,3 %) pacientov liečených sunitinibom a nebolo hlásené u žiadneho pacienta liečeného
kapecitabínom. Zvýšenie hladín T4 bolo hlásené u 2 (0,8 %) pacientov liečených sunitinibom
a u 1 (0,4 %) pacienta liečeného kapecitabínom. Zvýšenie hladín T3 bolo hlásené u 1 (0,8 %) pacienta
liečeného sunitinibom a nebolo hlásené u žiadneho pacienta liečeného kapecitabínom. Všetky hlásené
príhody súvisiace so štítnou žľazou boli 1. – 2. stupňa (pozri časť 4.4).

Poruchy metabolizmu a výživy
U pacientov s pNET bola hlásená vyššia miera incidencie hypoglykemických udalostí v porovnaní
s pacientami s MRCC a GIST. Väčšina týchto nežiaducich udalostí pozorovaných v klinických
skúšaniach sa však nepovažuje za súvisiacu s liečbou v rámci skúšania (pozri časť 4.4).

Poruchy nervového systému
V klinických skúšaniach so sunitinibom a v rámci dohľadu po uvedení lieku na trh bolo u pacientov
hlásených niekoľko prípadov (< 1 %), niektoré z nich smrteľné, v ktorých sa udávali záchvaty
a prítomnosť rádiologicky potvrdeného RPLS. Záchvaty sa pozorovali u pacientov s rádiologicky
potvrdenými metastázami do mozgu alebo bez nich (pozri časť 4.4).

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
V klinických štúdiách boli poklesy ejekčnej frakcie ľavej komory (left ventricular ejection fraction,
LVEF) o ≥ 20 % a pod dolnú hranicu normy hlásené u približne 2 % pacientov s GIST liečených
sunitinibom, u 4 % pacientov s MRCC rezistentným na cytokíny a u 2 % pacientov s GIST, ktorí
užívali placebo. Tieto poklesy LVEF nejavili známky progresie a často sa upravili pri pokračovaní liečby. V štúdii s predtým neliečeným MRCC malo 27 % pacientov liečených sunitinibom a 15 %
pacientov liečených INF-α hodnotu LVEF pod dolnou hranicou normy. Dvom pacientom (< 1 %),
ktorí dostávali sunitinib, bolo diagnostikované CHF.
U pacientov s GIST boli hlásené: „zlyhávanie srdca“, „kongestívne zlyhávanie srdca“ alebo „zlyhanie
ľavej komory“ – konkrétne u 1,2 % pacientov liečených sunitinibom a u 1 % pacientov, ktorí užívali
placebo. V pivotnej štúdii fázy 3. u pacientov s GIST (n = 312) boli smrteľné srdcové reakcie súvisiace s liečbou hlásené u 1 % pacientov v každej skupine štúdie (t. j. v skupine so sunitinibom a v skupine s placebom). V štúdii fázy 2. u pacientov s MRCC rezistentným na cytokíny sa u 0,9 % pacientov vyskytol s liečbou súvisiaci smrteľný infarkt myokardu a v štúdii fázy 3. u predtým neliečených pacientov s MRCC sa smrteľné srdcové udalosti vyskytli u 0,6 % pacientov v skupine s IFN-α a u 0 % pacientov v skupine so sunitinibom. V štúdii fázy 3. u pacientov s pNET sa u jedného (1 %) pacienta, ktorý dostával sunitinib, vyskytlo smrteľné zlyhanie srdca súvisiace s liečbou.

Poruchy ciev
Hypertenzia
V klinických skúšaniach bola hypertenzia veľmi častou nežiaducou reakciou. Dávka sunitinibu bola
znížená alebo jeho podávanie dočasne prerušené približne u 2,7 % pacientov, u ktorých sa
vyskytla hypertenzia. U žiadneho z týchto pacientov nebola liečba sunitinibom natrvalo ukončená.
U 4,7 % pacientov s nádormi sa vyskytla závažná hypertenzia (> 200 mmHg systolického alebo
110 mmHg diastolického tlaku krvi). Hypertenzia bola hlásená približne u 33,9 % pacientov, ktorí
dostávali sunitinib na liečbu predtým neliečeného MRCC, v porovnaní s 3,6 % pacientov liečených
IFN-α. Závažná hypertenzia bola hlásená u 12 % predtým neliečených pacientov užívajúcich sunitinib
a u < 1 % pacientov liečených IFN-α. Hypertenzia bola hlásená u 26,5 % pacientov užívajúcich
sunitinib v štúdii fázy 3. s pNET v porovnaní so 4,9 % pacientov užívajúcich placebo. Závažná
hypertenzia bola hlásená u 10 % pacientov s pNET užívajúcich sunitinib a u 3 % pacientov
užívajúcich placebo.

Venózne trombembolické príhody
Venózne trombembolické príhody súvisiace s liečbou boli hlásené u približne 1,0 % pacientov s
nádormi, ktorí dostávali sunitinib v rámci klinických skúšaní, vrátane GIST a RCC.

U siedmich pacientov (3 %) užívajúcich sunitinib a u žiadneho pacienta užívajúceho placebo sa
v štúdii fázy 3. s GIST vyskytli venózne trombembolické príhody; u 5 zo 7 išlo o hlbokú venóznu
trombózu (deep venous thrombosis, DVT) 3. stupňa a u 2 išlo o 1. alebo 2. stupeň. Štyria z týchto 7
pacientov s GIST ukončili liečbu po prvom spozorovaní DVT.

U trinástich pacientov (3 %) užívajúcich sunitinib v štúdii fázy 3. na predtým neliečený MRCC
a u 4 pacientov (2 %) v 2 štúdiách s MRCC rezistentným na cytokíny boli hlásené venózne
trombembolické príhody. U deviatich z týchto pacientov sa vyskytla pľúcna embólia; 1 bola 2. stupňa
a 8 bolo 4. stupňa. Osem z týchto pacientov malo DVT; jeden 1. stupňa, dvaja 2. stupňa, štyria
3. stupňa a jeden 4. stupňa. U jedného pacienta s pľúcnou embóliou v štúdii s MRCC rezistentným
na cytokíny bolo prerušené podávanie lieku.

U pacientov s predtým neliečeným MRCC užívajúcich IFN-α bolo hlásených 6 (2 %) venóznych
trombembolických príhod; 1 pacient (< 1 %) mal DVT 3. stupňa a 5 pacientov (1 %) malo pľúcnu
embóliu, všetci 4. stupňa.

V štúdii fázy 3. u pacientov s pNET boli venózne trombembolické príhody hlásené u 1 (1,2 %)
pacienta v skupine so sunitinibom a u 5 (6,1 %) pacientov v skupine s placebom. U dvoch z týchto
pacientov užívajúcich placebo išlo o DVT, pričom u 1 pacienta bola 2. stupňa a u 1 bola 3. stupňa.

V registračných štúdiách u pacientov s GIST, MRCC a pNET neboli hlásené žiadne prípady
so smrteľným koncom. Prípady so smrteľným koncom sa pozorovali po uvedení lieku na trh.

V štúdiách fázy 3. u pacientov, ktorí dostávali sunitinib, sa prípady pľúcnej embólie pozorovali
približne u 3,1 % pacientov s GIST a približne u 1,2 % pacientov s MRCC. V štúdii fázy 3. u pacientov s pNET, ktorí dostávali sunitinib, nebola hlásená žiadna pľúcna embólia. Zriedkavé prípady so smrteľným koncom sa pozorovali po uvedení lieku na trh.

Pacienti, u ktorých sa vyskytla pľúcna embólia v predchádzajúcich 12 mesiacoch, boli vylúčení
z klinických štúdií so sunitinibom.

U pacientov, ktorí dostávali sunitinib v registračných štúdiách fázy 3., boli pľúcne príhody (t. j.
dyspnoe, pleurálny výpotok, pľúcna embólia alebo pľúcny edém) hlásené približne u 17,8 % pacientov
s GIST, približne u 26,7 % pacientov s MRCC a u 12 % pacientov s pNET.

Približne 22,2 % pacientov s nádormi, vrátane GIST a MRCC, ktorí v klinických skúšaniach dostávali
sunitinib, malo pľúcne príhody.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
U pacientov liečených sunitinibom pre GIST alebo MRCC sa pankreatitída sa pozorovala menej často
(< 1 %). V štúdii fázy 3. u pacientov s pNET nebola hlásená žiadna pankreatitída súvisiaca s liečbou
(pozri časť 4.4).

Smrteľné gastrointestinálne krvácanie bolo hlásené u 0,98 % pacientov, ktorí dostávali placebo
v štúdii fázy 3. s GIST.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Bola hlásená hepatálna dysfunkcia, ktorá môže zahŕňať odchýlky testov pečeňových funkcií,
hepatitídu alebo zlyhanie pečene (pozri časť 4.4).

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Boli hlásené prípady pyoderma gangrenosum, vo všeobecnosti reverzibilné po prerušení liečby
sunitinibom (pozri časť 4.4).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Boli hlásené prípady myopatie a/alebo rabdomyolýzy, niektoré s akútnym renálnym zlyhaním.
Pacienti s prejavmi alebo príznakmi svalovej toxicity majú byť liečení štandardnými lekárskymi
postupmi (pozri časť 4.4).

Boli hlásené prípady vytvorenia fistuly, niekedy spojené s nekrózou nádoru a regresiou, v niektorých
prípadoch so smrteľným koncom (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených sunitinibom boli hlásené prípady osteonekrózy čeľuste, z ktorých sa väčšina
vyskytla u pacientov, ktorí mali identifikované rizikové faktory pre osteonekrózu čeľuste, zvlášť
expozíciu intravenóznym bifosfonátom a/alebo stomatologické ochorenie v anamnéze vyžadujúce
invazívny stomatologický zákrok (pozri tiež časť 4.4).

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Údaje z predklinických (in vitro a in vivo) štúdií pri dávkach vyšších, ako je odporúčaná dávka pre
ľudí, ukazujú, že sunitinib má potenciál inhibovať repolarizačný proces srdcového akčného potenciálu
(napr. predĺženie QT-intervalu).

Predĺženie QTc-intervalu na viac ako 500 ms bolo hlásené u 0,5 % a zmeny o viac ako 60 ms oproti
vstupnej hodnote boli hlásené u 1,1 % zo 450 pacientov s nádorom; oba z týchto parametrov sú uznané
ako potenciálne signifikantné zmeny. Pri približne dvojnásobných terapeutických koncentráciách sa
ukázalo, že sunitinib predlžuje QTcF-interval (korekcia QT-intervalu podľa Fridericia).

Predĺženie QTc-intervalu sa skúmalo v skúšaní s 24 pacientmi vo veku 20 – 87 rokov s pokročilými
malignitami. Výsledky tejto štúdie ukázali, že sunitinib mal vplyv na QTc-interval (definovaný ako
priemerná zmena upravená vzhľadom k placebu o > 10 ms s 90 % horným limitom intervalu
spoľahlivosti (confidence interval, CI) > 15 ms) pri terapeutickej koncentrácii (3. deň) pri použití
korekčnej metódy oproti vstupnej hodnote v rámci dňa a pri koncentrácii vyššej, ako je terapeutická
(9. deň) pri použití oboch korekčných metód oproti vstupnej hodnote. Žiaden pacient nemal hodnotu
QTc-intervalu > 500 ms. Hoci sa vplyv na QTcF-interval pozoroval na 3. deň 24 hodín po podaní
dávky (t. j. pri terapeutickej koncentrácii v plazme očakávanej po podaní odporúčanej úvodnej dávky
50 mg) pri použití korekčnej metódy oproti vstupnej hodnote v rámci dňa, klinický význam tohto
nálezu nie je jasný.

Pri použití rozsiahlych sériových vyšetrení EKG v časoch korešpondujúcich buď s terapeutickou,
alebo vyššou ako terapeutickou expozíciou sa u žiadneho z pacientov v hodnotiteľnej alebo
ITT-populácii nepozoroval výskyt predĺženia QTc-intervalu, ktorý by sa považoval za „závažný“ (t. j.
rovný alebo väčší ako 3. stupeň podľa všeobecných terminologických kritérií pre nežiaduce účinky
[common terminology criteria for adverse events, CTCAE] verzia 3.0).

Pri terapeutických koncentráciách v plazme bola maximálna priemerná zmena QTcF-intervalu
(korekcia podľa Fridericia) oproti vstupnej hodnote 9 ms (90 % CI: 15,1 ms). Pri približne
dvojnásobných terapeutických koncentráciách bola maximálna zmena QTcF-intervalu oproti vstupnej
hodnote 15,4 ms (90 % CI: 22,4 ms). Moxifloxacín (400 mg), ktorý sa používal ako pozitívna
kontrola, vykazoval maximálnu priemernú zmenu QTcF-intervalu 5,6 ms oproti vstupnej hodnote. Ani
u jedného účastníka nebol účinok na QTc-interval vyšší ako 2. stupeň (CTCAE, verzia 3.0) (pozri
časť 4.4).

Dlhodobá bezpečnosť pri MRCC
Dlhodobá bezpečnosť sunitinibu u pacientov s MRCC sa analyzovala v 9 ukončených klinických
skúšaniach, realizovaných v prvej línii liečby u pacientov refraktérnych na bevacizumab a cytokíny.
Analýza zahŕňala 5 739 pacientov, z ktorých sa 807 (14 %) liečilo ≥ 2 roky až 6 rokov. U tých
807 pacientov, ktorí sa dlhodobo liečili sunitinibom, sa väčšina nežiaducich reakcií súvisiacich
s liečbou (treatment-related adverse events, TRAE) po prvýkrát zaznamenala v rámci prvých
6 mesiacov až 1 roka a potom boli stabilné alebo sa ich frekvencia časom znižovala. Výnimkou bola
hypotyreóza, ktorej výskyt časom postupne narastal, pričom sa počas 6-ročného obdobia
zaznamenávali nové prípady. Neukázalo sa, že by sa predĺžená liečba sunitinibom spájala s novými
typmi TRAE.

Pediatrická populácia
Bezpečnostný profil sunitinibu bol odvodený zo štúdie fázy 1 so zvyšujúcou sa dávkou, otvorenej
štúdie fázy 2., štúdie fázy 1/2 s jednou liečebnou skupinou a z publikácií, ako je uvedené nižšie.

Štúdia fázy 1. so zvyšujúcou sa dávkou perorálneho sunitinibu sa uskutočnila u 35 pacientov, pričom 30 z nich bolo pediatrických pacientov (vo veku 3 až 17 rokov) a 5 mladých dospelých pacientov (vo
veku 18 až 21 rokov), s refraktérnymi nádormi, pričom u väčšiny z nich sa primárne diagnostikoval
mozgový nádor. U všetkých účastníkov štúdie došlo k nežiaducim reakciám na liek. Väčšina z týchto
reakcií bola závažná (stupeň toxicity ≥ 3) a zahŕňala aj srdcovú toxicitu. Najbežnejšími nežiaducimi
reakciami na liek boli gastrointestinálna (GI) toxicita, neutropénia, únava a zvýšenie ALT. Riziko
srdcových nežiaducich reakcií na liek sa ukázalo byť vyššie u tých pediatrických pacientov, ktorí boli
predtým vystavení ožarovaniu srdca alebo antracyklínu, v porovnaní s pediatrickými pacientmi bez
predchádzajúcej expozície. U týchto pediatrických pacientov, ktorí predtým neboli vystavení
antracyklínom alebo ožarovaniu srdca, bola identifikovaná maximálne tolerovaná dávka (MTD) (pozri
časť 5.1).

Otvorená štúdia fázy 2. sa uskutočnila u 29 pacientov, z ktorých 27 bolo pediatrických pacientov (vo
veku 3 až 16 rokov) a 2 boli mladí dospelí pacienti (vo veku 18 až 19 rokov) s rekurentným/progresívnym/refraktérnym gliómom vysokého stupňa (high grade glioma, HGG) alebo ependymómom. V žiadnej zo skupín sa nevyskytli nežiaduce reakcie 5. stupňa. Najbežnejšími
(≥ 10 %) nežiaducimi udalosťami súvisiacimi s liečbou boli pokles počtu neutrofilov (6 [20,7 %] pacientov) a vnútrolebečné krvácanie (3 [10,3 %] pacientov).

Štúdia fázy 1/2 s jednou liečebnou skupinou sa uskutočnila u 6 pediatrických pacientov (vo veku 13 až 16 rokov) s pokročilým neresektovateľným GIST. Najčastejšími nežiaducimi reakciami na liek boli hnačka, nevoľnosť, pokles počtu bielych krviniek, neutropénia a bolesť hlavy, každá u 3 (50 %) pacientov primárne 1. alebo 2. stupňa závažnosti. U štyroch zo 6 (66,7 %) pacientov sa vyskytli nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou 3. – 4. stupňa (3. stupňa boli hypofosfatémia, neutropénia
a trombocytopénia, každá u 1 pacienta, a 4. stupňa bola neutropénia u 1 pacienta). V tejto štúdii
neboli hlásené žiadne závažné nežiaduce udalosti (serious adverse events ,SAE) ani nežiaduce reakcie na liek 5. stupňa. V klinickej štúdii aj publikáciách bol bezpečnostný profil konzistentný so známym bezpečnostným profilom u dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistuje žiadne špecifické antidotum na predávkovanie Sunitinibom Xantis a liečba predávkovania má spočívať vo všeobecných podporných opatreniach. V indikovaných prípadoch sa môže odstránenie neabsorbovaného liečiva dosiahnuť vracaním alebo výplachom žalúdka. Boli hlásené prípady predávkovania; niektoré prípady boli spojené s nežiaducimi reakciami v súlade so známym bezpečnostným profilom sunitinibu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory proteínkinázy; ATC kód: L01XE04.

Mechanizmus účinku
Sunitinib inhibuje početné receptorové tyrozínkinázy (RTK), ktoré sa podieľajú na raste nádoru, neoangiogenéze a metastatickom šírení nádoru. Sunitinib bol identifikovaný ako inhibítor receptorov pre doštičkový rastový faktor (PDGFRα a PDGFRβ), receptorov pre rastový faktor cievneho endotelu (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru pre faktor kmeňových buniek (KIT), tyrozínkinázy 3 podobnej Fms (FLT3), receptoru pre faktor stimulujúci kolónie (CSF-1R) a receptoru pre neurotrofický faktor odvodený od gliálnej línie buniek (RET). V biochemických a bunkových testoch vykazuje primárny metabolit podobnú účinnosť ako sunitinib.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Klinická bezpečnosť a účinnosť sunitinibu bola skúmaná v liečbe pacientov s GIST, ktorí boli rezistentní na imatinib (t.j. počas alebo po liečbe imatinibom u nich došlo k progresii ochorenia), alebo netolerovali imatinib (t.j. počas liečby imatinibom u nich vznikli prejavy závažnej toxicity, ktoré znemožnili pokračovať v liečbe), v liečbe pacientov s MRCC a liečbe pacientov s neresekovateľným pNET.

Účinnosť je pri GIST založená na čase do progresie nádoru (time to tumour progression, TTP) a  zlepšení prežívania, u pacientov s doteraz neliečeným MRCC na prežívaní bez progresie (PFS), resp. na miere objektívnej odpovede (ORR) pri MRCC rezistentnom na cytokíny a na PFS u pacientov s pNET.

Gastrointestinálne stromálne tumory
U pacientov s GIST po zlyhaní liečby imatinibom (medián maximálnej dennej dávky 800 mg) v dôsledku rezistencie alebo intolerancie bola vykonaná počiatočná otvorená štúdia so stúpajúcimi dávkami sunitinibu. Deväťdesiatsedem pacientov bolo zaradených do štúdie pri rôznom dávkovaní a schémach podávania; 55 pacientov dostávalo 50 mg sunitinibu v odporúčanej liečebnej schéme 4 týždne liečba /2 týždne prestávka („schéma 4/2“).
Medián TTP bol v tejto štúdii 34 týždňov (95 % IS = 22,0; 46,0 týždňov).
 
U pacientov s GIST, ktorí netolerovali imatinib alebo u nich počas alebo po tejto liečbe ochorenie progredovalo (medián maximálnej dennej dávky imatinibu 800 mg), bola vykonaná randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia 3. fázy so sunitinibom. V tejto štúdii bolo randomizovaných 312 pacientov (2 : 1) na perorálne podávanie 50 mg sunitinibu alebo placeba raz za deň v schéme 4/2 až do progresie ochorenia alebo do vyradenia zo štúdie kvôli inej príčine (207 pacientov dostávalo sunitinib, 105 pacientov placebo). Primárny cieľ v rámci hodnotenia účinnosti v tejto štúdii bol TTP definovaný ako čas od randomizácie po prvý objektívny dôkaz progresie nádoru. V čase vopred stanovenej predbežnej analýzy bol medián TTP pri liečbe sunitinibom 28,9 týždňa (95 % IS = 21,3; 34,1 týždňa) podľa hodnotenia investigátorov a 27,3 týždňa (95 % IS = 16,0; 32,1 týždňa) podľa hodnotenia nezávislej komisie a zároveň bol štatisticky signifikantne dlhší ako TTP pri liečbe placebom 5,1 týždňa (95 % IS = 4,4 ; 10,1 týždňa) podľa hodnotenia investigátorov a 6,4 týždňa (95 % IS = 4,4; 10,0 týždňa) podľa hodnotenia nezávislej komisie. Rozdiel v celkovom prežívaní (overall survival, OS) vychádzal štatisticky v prospech sunitinibu [miera rizika (hazard ratio, HR): 0,491 (95 % IS: 0,290 – 0,831)]; riziko úmrtia bolo v skupine s placebom dvakrát vyššie v porovnaní so skupinou so sunitinibom.

Po predbežnej analýze účinnosti a bezpečnosti na základe odporúčania nezávislej komisie na monitorovanie dát a bezpečnosti (DSMB) bola štúdia odslepená a pacientom v skupine s placebom bola ponúknutá otvorená liečba sunitinibom.

V otvorenej fáze štúdie dostávalo sunitinib celkovo 255 pacientov vrátane 99 pacientov, ktorí boli pôvodne liečení placebom.

Analýza primárnych a sekundárnych cieľov v otvorenej fáze štúdie opakovane potvrdila výsledky získané v čase predbežnej analýzy, ako je uvedené dole v Tabuľke 2:

Tabuľka 2 – Súhrn cieľov účinnosti (ITT populácia) pre GIST

	Dvojitozaslepená liečbaa
	Medián (95 % IS)		Miera rizika		Liečebná skupina s placebom s prestupom na aktívnu liečbub
Cieľ	Sunitinib	Placebo	(95 % IS)	Hodnota p
Primárny
TTP (týždne)
Predbežná analýza	27,3 (16,0 až 32,1)	6,4 (4,4 až 10,0)	0,329 (0,233 až 0,466)	< 0,001	-
Finálna analýza	26,6 (16,0 až 32,1)	6,4 (4,4 až 10,0)	0,339 (0,244 až 0,472)	< 0,001	10,4 (4,3 až 22,0)
Sekundárny
PFS (týždne)c
Predbežná analýza	24,1 (11,1 až 28,3)	6,0 (4,4 až 9,9)	0,333 (0,238 až 0,467)	< 0,001	-
Finálna analýza	22,9 (10,9 až 28,0)	6,0 (4,4 až 9,7)	0,347 (0,253 až 0,475)	< 0,001	-
ORR (%)d
Predbežná analýza	6,8 (3,7 až 11,1)	0 (-)	NA	0,006	-
Finálna analýza	6,6 (3,8 až 10,5)	0 (-)	NA	0,004	10,1 (5,0 až 17,8)
OS (týždne)e
Predbežná analýza	-	-	0,491 (0,290 až 0,831)	0,007	-
Finálna analýza	72,7 (61,3 až 83,0)	64,9 (45,7 až 96,0)	0,876 (0,679 až 1,129)	0,306	-

Skratky: IS = interval spoľahlivosti; ITT = intent-to-treat; NA = neaplikovateľné; ORR = miera objektívnej odpovede; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie; TTP = čas do progresie nádoru.
^a Výsledky dvojito zaslepenej liečby pochádzajú z ITT populácie s použitím merania centrálneho
rádiológa tam, kde to bolo vhodné.
^b Výsledky účinnosti pre 99 subjektov, ktorým bola zmenená liečba z placeba na sunitinib po
odslepení.
Vstupné hodnoty boli vymazané v čase zmeny liečby a analýza účinnosti je založená na hodnotení investigátorov.
^c Predbežné hodnoty PFS boli aktualizované na základe prepočítania pôvodných údajov.
^d Výsledky pre ORR sú udávané ako percento pacientov, u ktorých bola potvrdená odpoveď v rámci
95 % IS.
^e Medián nebol dosiahnutý, pretože údaje ešte neboli zrelé.

Medián OS v ITT populácii bol 72,7 týždňa v skupine pacientov liečených sunitinibom a 64,9 týždňa  v skupine pacientov na placebe (HR 0,876; 95 % IS: 0,679 až 1,129, p = 0,306). V tejto analýze boli do liečebného ramena s placebom zaradení aj pacienti pôvodne randomizovaní na placebo, ktorí následne boli liečení sunitinibom v otvorenej fáze štúdie.

Doteraz neliečený metastatický karcinóm z obličkových buniek
Randomizovaná multicentrická medzinárodná štúdia 3. fázy hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť sunitinibu v porovnaní s interferónom IFN-α bola vykonaná u pacientov s doteraz neliečeným karcinómom z obličkových buniek MRCC. Sedemstopäťdesiat pacientov bolo randomizovaných do liečebných ramien 1:1; pacienti boli liečení buď sunitinibom v opakovaných 6-týždňových cykloch pozostávajúcich zo 4 týždňov perorálneho podávania 50 mg denne, po ktorých nasledovali 2 týždne bez liečby (Schéma 4/2), alebo IFN-α podávaným ako subkutánna injekcia s 3 miliónmi jednotiek (MU) prvý týždeň, 6 MU druhý týždeň a 9 MU tretí týždeň a potom 3-krát týždenne obdeň.

Medián trvania liečby sunitinibom bol 11,1 mesiacov (rozsah: 0,4 - 46,1) a 4,1 mesiacov (rozsah 0,1 - 45,6) pri liečbe IFN-α. S liečbou súvisiace závažné nežiaduce udalosti (treatment related serious adverse events, TRSAEs) boli hlásené u 23,7 % pacientov liečených sunitinibom a u
6,9 % pacientov liečených IFN-α. Avšak miera prerušenia z dôvodu nežiaducich udalostí bola
20 % pri sunitinibe a 23 % pri IFN-α. Prerušenie podávania sa vyskytlo u 202 pacientov (54 %) na sunitinibe a 141 pacientov (39 %) na IFN-α. Redukcia dávky sa vyskytla u 194 pacientov
(52 %) na sunitinibe  a 98 pacientov (27 %) na IFN-α. Pacienti boli liečení do progresie ochorenia alebo do odstúpenia zo štúdie. Primárnym cieľom hodnotenia účinnosti bolo prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS). Plánovaná priebežná analýza ukázala štatisticky signifikantnú výhodu pre sunitinib oproti IFN-α, v tejto štúdii medián PFS pre sunitinibom liečenú skupinu bol 47,3 týždňa v porovnaní s 22,0 týždňami pre skupinu liečenú IFN-α; miera rizika bola 0,415 (95 % IS = 0,320 až 0,539, p-hodnota < 0,001). Ostatné ciele zahŕňali mieru objektívnej odpovede (objective response rate, ORR), OS a bezpečnosť. Centrálne rádiologické vyšetrenia boli pozastavené po dosiahnutí primárneho cieľa. V čase finálnej analýzy bola ORR stanovená na podklade vyšetrení investigátormi 46 % (95 % IS: 41 až 51) pre rameno so sunitinibom a 12,0 % (95 % IS: 9 až 16) pre rameno s IFN-α (p < 0,001).

Liečba sunitinibom bola spojená s dlhším prežívaním v porovnaní s IFN-α. Medián OS bol 114,6 týždňa pre skupinu so sunitinibom (95 % IS: 100,1 až 142,9 týždňov) a 94,9 týždňov pre skupinu s IFN-α (95 % IS: 77,7 až 117,0 týždňov) pri miere rizika 0,821 (95 % IS: 0,673 až 1,001; p = 0,0510 podľa nestratifikovaného “log-rank“ testu).

Celkové PFS a OS pozorované v ITT populácii, tak ako boli stanovené vyšetrením v centrálnom rádiologickom laboratóriu, sú zhrnuté v tabuľke uvedenej nižšie:

Tabuľka 3 – Súhrn cieľov účinnosti (ITT populácia) u predtým neliečeného mRCC

Súhrn výsledkov prežívania bez progresie		Sunitinib (N=375)	IFN-α (N=375)
Pacienti, u ktorých ochorenie neprogredovalo, alebo ktorí nezomreli [n (%)]		161 (42,9)	176 (46,9)
Pacienti, u ktorých bola pozorovaná progresia, alebo ktorí zomreli [n (%)]		214 (57,1)	199 (53,1)
PFS (týždne)
Kvartil (95 % IS)
25 %		22,7 (18,0 až 34,0)	10,0 (7,3 až 10,3)
50 %		48,3 (46,4 až 58,3)	22,1 (17,1 až 24.0)
75 %		84,3 (72,9 až 95,1)	58,1 (45,6 až 82,1)
Nestratifikovaná analýza
Miera rizika (sunitinib oproti IFN-α)		0,5268
95 % IS pre mieru rizika		(0,4316 až 0,6430)
Hodnota pa		< 0,0001
Súhrn výsledkov celkového prežívania
Pacienti, o ktorých nie je známe, že zomreli [n (%)]	185 (49,3)			175 (46,7)
Pacienti, u ktorých bolo zistené úmrtie [n (%)]	190 (50,7)			200 (53,3)
OS (týždne)
Kvartil (95 % IS)
25 %	56,6 (48,7 až 68,4)			41,7 (32,6 až 51,6)
50 %	114,6 (100,1 až 142,9)			94,9 (77,7 až 117,0)
75 %	NA (NA až NA)			NA (NA až NA)
Nestratifikovaná analýza
Miera rizika (sunitinib oproti IFN-α)	0,8209
95 % IS pre mieru rizika	(0,6730 až 1,0013)
Hodnota pa	0,0510

Skratky: IS = interval spoľahlivosti; INF-α = interferón-alfa; ITT = intent-to-treat; n = počet pacientov; NA = neaplikovateľné; OS = celkové prežívanie; PFS = prežívanie bez progresie.
^a Podľa dvojstranného log-rank testu

Metastatický karcinóm z obličkových buniek rezistentný na cytokíny
U pacientov refraktérnych na predchádzajúcu cytokínovú liečbu interleukínom 2 alebo IFN-α bola vykonaná klinická štúdia 2. fázy so sunitinibom. Šesťdesiatim trom pacientom sa podávala začiatočná dávka sunitinibu 50 mg perorálne raz denne počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovali 2 týždne bez liečby, aby sa zavŕšil kompletný 6-týždňový cyklus (Schéma 4/2). Primárnym cieľom v rámci hodnotenia účinnosti bola ORR hodnotená na podklade kritérií pre odpoveď na liečbu u solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST).'
V tejto štúdii bola miera objektívnej odpovede 36,5 % (95 % IS: 24,7 % až 49,6 %) a medián času do progresie (TTP) bol 37,7 týždňa (95 % IS: 24,0 až 46,4 týždňa).

U pacientov s MRCC refraktérnych na predchádzajúcu cytokínovú liečbu bola vykonaná podporná, otvorená, multicentrická štúdia s jednou liečebnou skupinou, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť sunitinibu. Sunitinib sa podával 106 pacientom v dávke minimálne 50 mg denne podľa Schémy 4/2.

Primárnym cieľom v rámci hodnotenia účinnosti bola v tejto štúdii ORR. Sekundárne ciele boli TTP, trvanie odpovede (duration of response, DR) a OS.

V tejto štúdii bola ORR 35,8 % (95 % IS: 26,8% až 47,5 %). Medián pre DR a OS sa doteraz nedosiahol.

Pankreatické neuroendokrinné nádory
Podporná otvorená, multicentrická štúdia 2. fázy hodnotila účinnosť a bezpečnosť monoterapie sunitinibom v dávke 50 mg denne v Schéme 4/2 [4 týždne liečba, 2-týždňová prestávka v liečbe]
u pacientov s neresekovateľným pNET. V kohorte 66 pacientov s nádorom z buniek pankreatických ostrovčekov bola primárnym cieľom miera odpovede 17 %.

U pacientov s neresekovateľným pNET sa vykonala pivotná multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia 3. fázy s monoterapiou sunitinibom.

Pacienti, u ktorých sa vyžadovalo, aby mali potvrdenú progresiu za základe RECIST kritérií v rámci predchádzajúcich 12 mesiacov, boli randomizovaní (1:1) na liečbu buď sunitinibom v dávke 37,5 mg raz denne bez plánovanej prestávky v liečbe (n = 86) alebo placebom (n = 85).

Primárnym cieľom bolo porovnanie PFS u pacientov užívajúcich sunitinib a u pacientov užívajúcich placebo. Ostatné ciele zahŕňali OS, ORR, subjektívne výsledky udávané pacientami (Patient-reported Outcomes, PRO) a bezpečnosť.

Demografické charakteristiky skupín liečených sunitinibom a placebom boli porovnateľné. Navyše malo 49 % pacientov liečených sunitinibom a 52 % pacientov na placebe nefunkčné nádory a 92 % pacientov v oboch ramenách malo metastázy v pečeni.

Použitie somatostatínových analógov bolo v štúdii povolené.

Celkovo 66 % pacientov na sunitinibe v porovnaní so 72 % pacientov na placebe dostávalo predchádzajúcu systémovú liečbu. Navyše 24 % pacientov na sunitinibe v porovnaní s 22 % pacientov na placebe dostávalo analógy somatostatínu.

Pri PFS hodnotenom investigátormi sa pozorovala klinicky signifikantná výhoda sunitinibu oproti placebu. Medián PFS bol 11,4 mesiacov pre skupinu so sunitinibom v porovnaní s 5,5 mesiacmi pre skupinu s placebom [miera rizika: 0,418 (95 % IS: 0,263 až 0,662), p = 0,0001]; podobné výsledky sa pozorovali, ak sa na stanovenie progresie ochorenia použili odvodené vyšetrenia odpovede nádorov založené na aplikácii RECIST kritérií na merania nádorov investigátormi, ako je uvedené v Tabuľke 4. Miera rizika v prospech sunitinibu sa pozorovala vo všetkých podskupinách pacientov odvodených od hodnotených vstupných charakteristík vrátane analýzy podľa počtu predchádzajúcich systémových terapií. Celkovo 29 pacientov v ramene so sunitinibom a 24 pacientov v ramene s placebom neužívalo predtým žiadnu systémovú terapiu; u týchto pacientov bola miera rizika pre PFS 0,365 (95 % IS:0,156 - 0,857), p = 0,0156. Podobne u 57 pacientov v ramene so sunitinibom (vrátane 28 pacientov s 1 predchádzajúcou systémovou terapiou a 29 pacientov s 2 a viac predchádzajúcimi systémovými terapiami) a u 61 pacientov v ramene s placebom (vrátane 25 pacientov s 1 predchádzajúcou systémovou terapiou a 36 pacientov s 2 a viac predchádzajúcimi systémovými terapiami), bola miera rizika pre PFS 0,456 (95 % IS: 0,264 až 0,787), p = 0,0036.
Tam, kde bola progresia založená na meraní nádorov udávanom investigátormi a kde všetci pacienti cenzurovaní pre iné príčiny ako ukončenie štúdie boli považovaní za PFS príhody, sa vykonala analýza senzitivity PFS. Táto analýza poskytla konzervatívny odhad liečebného efektu sunitinibu a podporila primárnu analýzu tým, že demonštrovala mieru rizika 0,507 (95% IS: 0,350 až 0,733), p = 0,000193. Pivotná štúdia s pankreatickým NET bola predčasne ukončená na odporúčanie nezávislého Výboru pre monitorovanie liekov (Drug Monitoring Committee) a primárny cieľ sa založil na hodnotení investigátorov, pričom obe skutočnosti mohli ovplyvniť odhad efektu liečby.
S cieľom vylúčiť skreslenia (bias) v hodnotení PFS založenom na vyšetreniach investigátorov sa vykonalo zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie skenov; toto hodnotenie potvrdilo hodnotenie investigátorov, ako je uvedené v Tabuľke 4.

Tabuľka 4 – Výsledky účinnosti pNET zo štúdie 3. fázy

Parametre účinnosti	Sunitinib (n = 86)	Placebo (n = 85)	HR (95 % IS)	Hodnota p
Prežívanie bez progresie [medián, mesiace (95 % IS)] podľa hodnotenia investigátorov	11,4 (7,4; 19,8)	5,5 (3,6; 7,4)	0,418 (0,263; 0,662)	0,0001a
Prežívanie bez progresie [medián, mesiace (95 % IS)] podľa odvodených vyšetrení odpovede nádorov založených na aplikácii RECIST kritérií na merania nádorov investigátormi	12,6 (7,4; 16,9)	5,4 (3,5; 6,0)	0,401 (0,252; 0,640)	0,000066a
Prežívanie bez progresie [medián, mesiace (95 % IS)] podľa zaslepeného nezávislého centrálneho prehodnotenia vyšetrení nádorov	12,6 (11,1; 20.6)	5,8 (3,8; 7,2)	0,315 (0,181; 0,546)	0,000015a
Celkové prežívanie [sledovanie počas 5 rokov] [medián, mesiace (95 % IS)]	38,6 (25,6; 56,4)	29,1 (16,4; 36,8)	0,730 (0,504; 1,057)	0,0940a
Miera objektívnej odpovede [%, (95 % IS)]	9,3 (3,2; 15,4)	0	NA	0,0066b

Skratky: IS = interval spoľahlivosti, N = počet pacientov; NA = neaplikovateľné,
pNET = pankreatické neuroendokrinné nádory, RECIST = kritériá na hodnotenie odpovede u nádorov.
^a2-stranný nestratifikovaný log-rank test
^bFisherov exaktný test

Obr. 1 – Kaplanova-Meierova krivka PFS v štúdii 3. fázy s pNET


0 3 6 9 12 15 18 21
Čas (mesiace)
Počet ohrozených subjektov
Sunitinib 86 52 34 20 15 4 2
Placebo 85 42 20 9 2 2 2
Skratky: CI = interval spoľahlivosti; N = počet pacientov; PFS = prežívanie bez progresie;
pNET = pankreatické neuroendokrinné nádory.

Údaje o OS neboli zrelé v čase ukončenia štúdie [20,6 mesiacov (95 % IS: 20,6; NR) pre skupinu so sunitinibom v porovnaní s NR (95 % IS: 15,5; NR) pre skupinu s placebom, miera rizika: 0,409 (95 % IS: 0,187; 0,894), p = 0,204]. V ramene so sunitinibom sa vyskytlo 9 úmrtí a v ramene s placebom 21 úmrtí.

Po progresii ochorenia boli pacienti odslepení a pacientom, ktorí užívali placebo, bola ponúknutá nezaslepená liečba sunitinibom v samostatnej pokračovacej štúdii. V dôsledku predčasného ukončenia štúdie bola liečba ostávajúcich pacientov odslepená a bola im ponúknutá nezaslepená liečba sunitinibom v pokračovacej štúdii. Celkovo 59 z 85 pacientov (69,4 %) zo skupiny s placebom prešlo na nezaslepenú liečbu sunitinibom po progresii ochorenia alebo pri odslepení v čase predčasného ukončenia. OS pozorované po 5 rokoch sledovania v pokračujúcej štúdii preukázalo mieru rizika 0,730 (95 % IS: 0,504; 1,057).

Výsledky dotazníka kvality života od Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C-30) ukázali, že celková všeobecná so zdravím súvisiaca kvalita života a päť funkčných domén (fyzická, funkčná, kognitívna, emocionálna a sociálna) sa zachovali u pacientov liečených sunitinibom v porovnaní s placebom s obmedzenými nežiaducimi symptomatickými prejavmi.

Vykonala sa medzinárodná, multicentrická, jednoramenná, otvorená štúdia fázy 4. hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť sunitinibu u pacientov s progredujúcim, pokročilým/metastatickým, dobre diferencovaným, neresekovateľným pNET.

Stošesť pacientov (61 pacientov v kohorte bez predchádzajúcej liečby a 45 pacientov v kohorte neskoršej línie) dostalo perorálne liečbu sunitinibom s dávkou 37,5 mg jedenkrát denne v režime kontinuálneho denného dávkovania (CDD – continuous daily dosing).

Medián PFS hodnotený skúšajúcim lekárom bol 13,2 mesiaca v celkovej populácii (95 % IS: 10,9; 16,7) aj v kohorte bez predchádzajúcej liečby (95 % IS: 7,4; 16,8).

Pediatrická populácia
Skúsenosti s užívaním sunitinibu u pediatrických pacientov sú obmedzené (pozri časť 4.2).
Štúdia fázy I. so zvyšujúcou sa dávkou perorálneho sunitinibu sa uskutočnila u 35 pacientov, pričom 30 bolo pediatrických pacientov (vo veku 3 až 17 rokov) a 5 mladých dospelých pacientov (vo veku 18 až 21 rokov), s refraktérnymi solídnymi nádormi, pričom väčšina z nich mala pri zaradení do štúdie primárne diagnostikovaný mozgový nádor. V prvej časti štúdie sa pozorovala dávku obmedzujúca kardiotoxicita, a preto sa štúdia zmenila tak, aby sa vylúčili pacienti, ktorí boli predtým vystavení potenciálne kardiotoxickým terapiám (vrátane antracyklínov) alebo ožarovaniu srdca. V druhej časti štúdie, do ktorej boli zahrnutí pacienti s predchádzajúcou protinádorovou liečbou, ale bez rizikových faktorov srdcovej toxicity, bol sunitinib vo všeobecnosti tolerovateľný a klinicky manažovateľný v dávke 15 mg/m² denne v Schéme 4/2. U žiadneho zo subjektov sa nedosiahla kompletná odpoveď alebo čiastočná odpoveď. Stabilizované ochorenie sa pozorovalo u 6 pacientov (17 %). Jeden pacient s GIST sa zapojil do štúdie na dávkovej úrovni 15 mg/m², pričom sa nedokázal žiadny prínos terapie. Celkovo sa pozorovali podobné nežiaduce reakcie na liek ako u dospelých (pozri časť 4.8).

Otvorená štúdia fázy 2. sa uskutočnila u 29 pacientov, pričom 27 bolo pediatrických pacientov (vo veku 3 až 16 rokov) a 2 boli mladí dospelí pacienti (vo veku 18 až 19 rokov), s HGG alebo ependymómom. Štúdia bola uzatvorená v čase plánovanej predbežnej analýzy kvôli nedostatočnej kontrole ochorenia. Medián PFS bol 2,3 mesiaca v skupine HGG a 2,7 mesiaca v skupine ependymómu. Medián celkového OS bol 5,1 mesiaca v skupine HGG a 12,3 mesiaca v skupine ependymómu. Najbežnejšími (≥ 10 %) hlásenými nežiaducimi udalosťami súvisiacimi s liečbou u pacientov v oboch skupinách dohromady boli pokles počtu neutrofilov (6 pacientov [20,7 %]) a vnútrolebečné krvácanie (3 pacienti [10,3 %]) (pozri časť 4.8).

Z údajov zo štúdie fázy 1/2 s perorálnym sunitinibom uskutočnenej u 6 pediatrických pacientov s GIST vo veku 13 rokov až 16 rokov, ktorí dostávali sunitinib v schéme 4/2 v dávkach medzi 15 mg/m² denne a 30 mg/m² denne, a z dostupných publikovaných údajov (20 pediatrických pacientov alebo mladých dospelých pacientov s GIST) vyplynulo, že liečba sunitinibom viedla k stabilizácii ochorenia u 18 z 26 (69,2 %) pacientov buď po zlyhaní imatinibu či jeho neznášanlivosti (16 pacientov so stabilným ochorením z 21), alebo de novo/po operácii (2 pacienti so stabilným ochorením z 5). V štúdii fázy 1/2 sa stabilné ochorenie a progresia ochorenia pozorovali každé u 3 zo 6 pacientov (1 pacient dostával imatinib ako neoadjuvantnú liečbu a 1 pacient dostával imatinib ako adjuvantnú liečbu). V tejto štúdii sa u 4 zo 6 pacientov (66,7 %) vyskytli nežiaduce udalosti súvisiace s liečbou 3.‑4. stupňa (3. stupňa boli hypofosfatémia, neutropénia a trombocytopénia, každá u 1 pacienta, a 4. stupňa bola neutropénia u 1 pacienta). Okrem toho boli v publikáciách hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie na liek 3. stupňa u 5 pacientov: únava (2), gastrointestinálne nežiaduce reakcie na liek (vrátane hnačky) (2), hematologické nežiaduce reakcie na liek (vrátane anémie) (2), cholecystitída (1), hypertyroidizmus (1) a mukozitída (1).

Uskutočnila sa populačná farmakokinetická (PK) a farmakokineticko-farmakodynamická (PK/PD) analýza za účelom extrapolovať PK a kľúčové ukazovatele bezpečnosti a účinnosti sunitinibu u pediatrických pacientov s GIST (vo veku 6 až 17 rokov). Táto analýza bola založená na údajoch získaných od dospelých pacientov s GIST alebo solídnymi nádormi a od pediatrických pacientov so solídnymi nádormi. Na základe modelových analýz sa ukázalo, že nižší vek a menšia veľkosť tela nemajú negatívny vplyv na bezpečnosť a účinnosť vo vzťahu k plazmatickej expozícii sunitinibu. Neukázalo sa, že by bol pomer prínosu a rizika pre sunitinib negatívne ovplyvnený nižším vekom a menšou veľkosťou tela, a na tento pomer mala hlavný vplyv jeho plazmatická expozícia.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so sunitinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu karcinómu z obličkových buniek a karcinómu obličkovej panvičky (okrem nefroblastómu, nefroblastomatózy, jasnobunkového sarkómu, mezoblastického nefrómu, renálneho medulárneho karcinómu a rabdoidného tumoru obličky) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so sunitinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu gastroenteropankreatických neuroendokrinných tumorov (okrem neuroblastómu, neuroganglioblastómu, feochromocytómu) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

PK sunitinibu bola hodnotená u 135 zdravých dobrovoľníkov a 266 pacientov so solídnymi nádormi. PK bola podobná u celej sledovanej populácie so solídnymi nádormi a u zdravých dobrovoľníkov.

Pri dávkovaní od 25 mg do 100 mg proporcionálne s dávkou rastie plocha pod krivkou plazmatickej koncentrácie v čase (AUC = area under curve) a C_max. Pri opakovanom dennom podávaní sa sunitinib kumuluje 3- až 4-násobne a jeho primárny aktívny metabolit sa kumuluje 7- až 10-násobne. Ustálené koncentrácie sunitinibu a jeho primárneho aktívneho metabolitu sa dosiahnu do 10 až 14 dní. Na 14. deň sú kombinované plazmatické koncentrácie sunitinibu a jeho aktívneho metabolitu 62,9 - 101 ng/ml, čo predstavujú cieľové koncentrácie predpokladané z predklinických údajov na inhibíciu receptorovej fosforylácie in vitro, ktorá vedie in vivo k zastaveniu/redukcii rastu nádorov. Primárny aktívny metabolit tvorí 23 až 37 % celkovej expozície. Pri opakovanom dennom podávaní alebo opakovaných liečebných cykloch v testovaných dávkových režimoch sa nepozorovali žiadne signifikantné zmeny farmakokinetiky sunitinibu alebo jeho primárneho aktívneho metabolitu.

Absorpcia
Po perorálnom podaní sunitinibu sa maximálna koncentrácia (C_max) obvykle pozoruje po 6 - 12 hodinách času do dosiahnutia maximálnej koncentrácie (T_max) po podaní.

Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť sunitinibu.

Distribúcia
V in vitro testoch sa sunitinib, resp. jeho primárny aktívny metabolit viazal na bielkoviny ľudskej plazmy v 95 %, resp. 90 % bez evidentnej závislosti od koncentrácie. Zdanlivý distribučný objem sunitinibu (V_d) bol veľký, 2 230 l, čo svedčí o distribúcii do tkanív.

Metabolické interakcie
In vitro kalkulované hodnoty Ki pre všetky cytochrómové testované izoformy P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11) ukazujú, že je nepravdepodobné, aby sunitinib a jeho primárny aktívny metabolit indukovali, v akomkoľvek klinicky významnom rozsahu, metabolizmus iných liečiv, ktoré by mohli byť metabolizované týmito enzýmami.

Biotransformácia
Sunitinib je primárne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4, izoformy cytochrómu P450, pričom vzniká jeho primárny aktívny metabolit, deetylsunitinib, ktorý sa takisto ďalej metabolizuje prostredníctvom toho istého izoenzýmu.

Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu sunitinibu so silným induktormi alebo inhibítormi CYP3A4, lebo môžu byť zmenené plazmatické hladiny sunitinibu (pozri časti 4.4 a 4.5).

Eliminácia
Vylučovanie sa deje predovšetkým prostredníctvom stolice (61 %), vylučovanie nezmeneného liečiva a jeho metabolitov obličkami dosahuje 16 % podanej dávky. Sunitinib a jeho primárny aktívny metabolit boli hlavnými zlúčeninami, ktoré boli identifikované v plazme, moči a stolici, čo predstavovalo 91,5 %, 86,4 %, resp. 73,8 % rádioaktivity v odobratých vzorkách. Menej významné metabolity boli identifikované v moči a stolici, ale spravidla sa nezistili v plazme. Celkový klírens perorálnej dávky (CL/F) je 34 – 62 l/h. Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom boli eliminačné polčasy sunitinibu a jeho primárneho aktívneho deetylmetabolitu približne 40 - 60 hodín a 80 - 110 hodín.

Súbežné podávanie s liekmi, ktoré sú inhibítormi BCRP
In vitro je sunitinib substrátom pre efluxný transportér BCRP. V štúdii A6181038 súbežné podávanie s gefitinibom, inhibítorom BCRP, nevyústilo do klinicky relevantného účinku na C_max a AUC sunitinibu alebo celkového lieku (sunitinib + metabolit) (pozri časť 4.5). Táto štúdia bola multicentrická, otvorená štúdia fázy 1/2 skúmajúca bezpečnosť/tolerovateľnosť, maximálnu tolerovanú dávku a protinádorovú aktivitu sunitinibu v kombinácii s gefitinibom u pacientov s MRCC. Ako sekundárny cieľ štúdie sa vyhodnocovala PK gefitinibu (250 mg denne) a sunitinibu (37,5 mg [1. kohorta, n = 4] alebo 50 mg [2. kohorta, n = 7] denne s režimom 4 týždne liečba, po ktorej nasledovali 2 týždne bez liečby), keď sa podávali súbežne. Zmeny v PK parametroch sunitinibu nemali žiadny klinický význam a nepoukazovali na žiadne interakcie medzi liekmi. Avšak vzhľadom na relatívne nízky počet pacientov (tzn. N = 7 + 4) a strednú až veľkú variabilitu medzi pacientmi v ich farmakokinetických parametroch, sa PK zistenia z tejto štúdie, týkajúce sa interakcie medzi liekmi, musia interpretovať opatrne.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene
Sunitinib a jeho primárny metabolit sa metabolizujú prevažne v pečeni. Systémové expozície po jednorazovej dávke sunitinibu boli u jedincov s miernou alebo stredne závažnou (trieda A a B klasifikácie podľa Child-Pugha) poruchou funkcie pečene podobné v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene. Sunitinib sa neskúmal u jedincov so závažnou (trieda C klasifikácie podľa Child-Pugha) poruchou funkcie pečene.

Zo štúdií u pacientov s nádorovým ochorením boli vylúčení pacienti s hodnotou ALT alebo AST > 2,5 x ULN (upper limit of normal = horný limit normy) alebo s hodnotou > 5,0 x ULN, ak bolo zvýšenie spôsobené metastázami do pečene.

Poruchafunkcie obličiek
Populačné PK analýzy ukázali, že zdanlivý klírens (CL/F) sunitinibu nebol ovplyvnený klírensom kreatinínu (CL_cr )v rámci meraného rozmedzia (42 - 347 ml/min). Systémové expozície po podaní jednotlivej dávky sunitinibu boli podobné u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu CL_cr < 30 ml/min) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (CL_cr > 80 ml/min). Aj keď sa sunitinib a jeho primárny metabolit neeliminovali prostredníctvom hemodialýzy u pacientov s ESRD, celkové systémové expozície boli nižšie o 47 % pre sunitinib a 31 % pre jeho primárny metabolit v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.

Hmotnosť, skóre
Populačné PK analýzy hodnotiace demografické údaje naznačujú, že nie sú potrebné úpravy dávky vzhľadom na hmotnosť alebo skóre podľa ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

Pohlavie
Dostupné údaje ukazujú, že ženy môžu mať asi o 30 % nižší zdanlivý klírens (CL/F) sunitinibu ako muži, tento rozdiel však nevyžaduje úpravu dávky.

Pediatrická populácia
Skúsenosti s používaním sunitinibu u pediatrických pacientov sú obmedzené (pozri časť 4.2).
Realizovali sa populačné PK analýzy spojených dátových súborov od dospelých pacientov s GIST a
nádormi a pediatrických pacientov s nádormi. Uskutočnili sa postupné kovariančné modelové analýzy
na vyhodnotenie účinku veku a veľkosti tela (telesnej hmotnosti alebo plochy povrchu tela), ako aj
iných spoločných premenných na dôležité PK parametre pre sunitinib a jeho aktívny metabolit. Pokiaľ
ide o testované spoločné premenné súvisiace s vekom a veľkosťou tela bol vek signifikantnou
spoločnou premennou pre zdanlivý klírens sunitinibu (čím nižší vek pediatrického pacienta, tým nižší
zdanlivý klírens). Podobne signifikantnou spoločnou premennou zdanlivého klírensu aktívneho
metabolitu bola plocha povrchu tela (čím menšia plocha povrchu tela, tým nižší zdanlivý klírens).

Ďalej, na základe integrovanej populačnej PK analýzy združených údajov z 3 pediatrických štúdií
(2 pediatrické štúdie nádoru a 1 pediatrická štúdia GIST; vek: 6 rokov až 11 rokov a 12 rokov až
17 rokov) bola významnou spoločnou premennou zdanlivého klírensu sunitinibu a jeho aktívneho
metabolitu počiatočná plocha povrchu tela (BSA). Na základe tejto analýzy sa predpokladá, že dávka
približne 20 mg/m² denne (rozsah BSA: 1,10 – 1,87 m² ) u pediatrických pacientov poskytne
plazmatické expozície sunitinibu a jeho aktívneho metabolitu porovnateľné (75 až 125 % AUC)
s tými, ktoré sa vyskytujú u dospelých s GIST, ktorým sa podáva sunitinib 50 mg denne v schéme 4/2
(AUC 1 233 ng.hod./ml). V pediatrických štúdiách bola východisková dávka sunitinibu 15 mg/m² (na
základe maximálne tolerovanej dávky (MTD) identifikovanej v štúdii fázy I so zvyšujúcou sa dávkou ,
pozri časť 5.1), ktorá sa u pediatrických pacientov s GIST zvyšovala na 22,5 mg/m² a následne na
30 mg/m² (tak, aby nepresiahla celkovú dávku 50 mg/deň) na základe individuálnej
bezpečnosti/znášanlivosti pacienta. Okrem toho bola v súlade so zverejnenou literatúrou
o pediatrických pacientoch s GIST vypočítaná východisková dávka v rozsahu od 16,6 mg/m² až
36 m/m² , pričom sa dávky zvýšili až na 40,4 mg/m² (nepresahujúc celkovú dávku 50 mg/deň).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity na potkanoch a opiciach boli pri opakovanom podávaní v trvaní do 9 mesiacov primárne účinky na cieľové orgány zistené v tráviacom trakte (vracanie a hnačka u opíc); v nadobličkách (kortikálna kongescia a/alebo hemorágia u potkanov a opíc, s nekrózou a následnou fibrózou u potkanov); v hemolymfopoetickom systéme (hypocelularita kostnej drene a lymfoidná deplécia týmu, sleziny a lymfatických uzlín); v exokrinnej časti pankreasu (degranulácia acinárnych buniek s nekrózou jednotlivých buniek); v slinných žľazách (acinárna hypertrofia); v kostných spojeniach (zhrubnutie rastových platničiek); v maternici (atrofia); a vo vaječníkoch (spomalený vývoj folikulov). Všetky tieto nálezy sa vyskytli pri klinicky relevantných expozičných plazmatických hladinách sunitinibu. Ďalšie účinky pozorované v iných štúdiách zahŕňali: predĺženie QTc intervalu, pokles LVEF a atrofiu semenníkových tubulov, zmnoženie mezangia v obličke, hemorágie v tráviacom trakte a na sliznici úst a hypertrofiu buniek prednej hypofýzy. Predpokladá sa, že zmeny na maternici (atrofia endometria) a rastovej platničke kostí (zahustenie epifyzárnej chrupavky alebo dysplázia chrupavky) súvisia s farmakologickým účinkom sunitinibu. Väčšina týchto prejavov bola reverzibilná po 2 až 6 týždňoch bez liečby.

Genotoxicita
Genotoxický potenciál sunitinibu bol hodnotený in vitro a in vivo. Sunitinib nebol mutagénny pre baktérie pri metabolickej aktivácii v pečeni potkanov. In vitronevyvolal sunitinib štrukturálne chromozómové aberácie v lymfocytoch z periférnej krvi človeka. In vitro sa pozorovala na lymfocytoch z periférnej krvi človeka polyploidia (numerické chromozómové aberácie) v prítomnosti aj neprítomnosti metabolickej aktivácie. U potkanov nebol sunitinib in vivo klastogénny v kostnej dreni. Hlavný aktívny metabolit sa nehodnotil z hľadiska genotoxického potenciálu.

Karcinogenita
V 1-mesačnej štúdii s perorálnym plnením žalúdka sondou zameranej na zistenie rozsahu dávky
s CDD (v dávkach 0, 10, 25, 75 alebo 200 mg/kg/deň) u rasH2 transgénnych myší sa pri najvyššej testovanej dávke (200 mg/kg/deň) pozoroval karcinóm a hyperplázia Brunnerovych žliaz duodena.

U rasH2 transgénnych myší bola uskutočnená 6-mesačná štúdia s perorálnym plnením žalúdka sondou zameraná na karcinogenitu s denným podávaním (v dávkach 0, 8, 25, 75 [znížená na 50] mg/kg/deň). Gastroduodenálne karcinómy, zvýšený výskyt sprievodných hemangiosarkómov a/alebo hyperplázia sliznice žalúdka boli pozorované pri dávkach ≥ 25 mg/kg/deň následne po 1- až 6-mesačnej dobe podávania (≥ 7,3-násobok AUC u pacientov, ktorým sa podávala odporúčaná denná dávka).

V 2-ročnej štúdii zameranej na karcinogenicitu u potkanov (v dávkach 0; 0,33; 1 alebo 3 mg/kg/deň) malo podávanie sunitinibu počas 28-dňového cyklu s následnou 7-dňovou prestávkou v liečbe za následok zvýšenie incidencie feochromocytómu a hyperpláziu drene nadobličky samcov potkanov pri dávke 3 mg/kg/deň po > 1-ročnom podávaní (≥ 7,8-násobok AUC u pacientov liečených odporúčanou dennou dávkou). Nádor Brunnerových žliaz duodéna sa objavil u samíc pri dávke ≥ 1 mg/kg/deň a u samcov pri dávke 3 mg/kg/deň a hyperplázia buniek sliznice v žľazovom tkanive žalúdka bola evidentná u samcov pri dávke 3 mg/kg/deň, čo predstavuje ≥ 0,9-, 7,8- a 7,8-násobok AUC v uvedenom poradí u pacientov, ktorým sa podávala odporúčaná denná dávka. Význam malígnych nálezov pozorovaných u (rasH2 transgénnych) myší a potkanov v rámci štúdií karcinogenicity počas liečby sunitinibom pre človeka nie je známy.

Reprodukčná a vývojová toxicita
V štúdiách reprodukčnej toxicity sa nepozorovalo žiadne ovplyvnenie fertility samcov alebo samíc. Avšak v štúdiách toxicity na potkanoch a opiciach sa pri opakovanom podávaní pri dosiahnutí klinicky významných systémových expozičných hladín pozorovalo ovplyvnenie fertility samíc vo forme folikulárnej atrézie, degenerácie žltých teliesok, zmien na endometriu v maternici a poklese hmotnosti maternice a vaječníkov. Pri plazmatických expozičných hladinách predstavujúcich 25-násobok systémovej expozície u ľudí sa pozorovalo ovplyvnenie fertility samcov potkanov vo forme tubulárnej atrofie v semenníkoch, zníženia počtu spermatozoí v nadsemenníkoch a koloidnej deplécie v prostate a semenných vačkoch.

U potkanov bola zjavná embryonálno-fetálna mortalita vo forme signifikantného poklesu živých plodov, zvýšeného počtu resorpcií, zvýšenia postimplantačných strát a celkovej straty vrhu u 8 z 28 gravidných samíc pri plazmatických expozičných hladinách predstavujúcich 5,5-násobok systémovej expozície u ľudí. U králikov došlo pri plazmatických expozičných hladinách predstavujúcich 3-násobok systémovej expozície u ľudí k poklesu hmotnosti gravidnej maternice a počtu živých plodov v dôsledku zvýšeného počtu resorpcií, zvýšených postimplantačných strát, ako aj celkovej straty vrhu u 4 zo 6 gravidných samíc. Liečba sunitinibom počas organogenézy viedla u potkanov k vývojovým chybám pri > 5 mg/kg/deň pozostávajúcim zo zvýšenej incidencie malformácií kostry plodu, charakterizovaných predovšetkým ako spomalená osifikácia hrudných/bedrových stavcov, ktoré sa vyskytli pri plazmatických expozičných hladinách predstavujúcich 5,5-násobok systémovej expozície u ľudí. U králikov predstavovali vývojové chyby častejší výskyt rázštepu pery pri plazmatických expozičných hladinách približne rovnakých ako hladiny pozorované v klinickej praxi; a rázštep pery a podnebia sa vyskytol častejšie pri plazmatických expozičných hladinách predstavujúcich 2,7-násobok systémovej expozície u ľudí.

Sunitinib (v dávkach 0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/deň) bol hodnotený v štúdii zameranej na pre- a postnatálny vývoj u gravidných potkanov. Počas gestácie a laktácie sa znížili prírastky telesnej hmotnosti samíc pri dávke > 1 mg/kg/deň, ale nepozorovala sa žiadna reprodukčná toxicita u samíc až do 3 mg/kg/deň (odhadovaná expozícia > 2,3-násobok AUC u pacientov, ktorým sa podávala odporúčaná denná dávka). Pri dávke 3 mg/kg/deň sa u mláďat pozoroval pokles telesnej hmotnosti počas obdobia pred aj po odstavení. Žiadna vývojová toxicita sa nepozorovala pri dávke 1 mg/kg/deň (približná expozícia > 0,9-násobok AUC u pacientov, ktorým sa podávala odporúčaná denná dávka).


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

mikrokryštalická celulóza (E460)

manitol (E421)
kroskarmelóza, sodná soľ
povidón (E1201)
stearát horečnatý (E470b)
Sunitinib Xantis 12,5 mg tvrdé kapsuly
Obal kapsuly
červený oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)
želatína

Potlačový atrament, biely
šelak
oxid titaničitý (E171)
propylénglykol (E1520)

Sunitinib Xantis 25 mg tvrdé kapsuly
Obal kapsuly
čierny oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)
želatína

Potlačový atrament, biely
šelak
oxid titaničitý (E171)
propylénglykol (E1520)

Sunitinib Xantis 37,5 mg tvrdé kapsuly
Obal kapsuly
žltý oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)
želatína

Potlačový atrament, čierny
šelak
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol (E1520)
hydroxid hlinitý (E527)

Sunitinib Xantis 50 mg tvrdé kapsuly
Obal kapsuly
čierny oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)
žltý oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)
želatína

Potlačový atrament, biely
šelak
oxid titaničitý (E171)
propylénglykol (E1520)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Papierová škatuľka obsahujúca príslušný počet transparentných hliníkovo-OPA/Alu/PVC blistrov alebo jednu fľašu s vysokohustotného polyetylénu (HDPE) a písomnú informáciu pre používateľa.

Škatuľka s hliníkovo-OPA/Alu/PVC blistrami obsahujúcimi 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých kapsúl.

Škatuľka s hliníkovo-OPA/Alu/PVC perforovanými blistrami s jednotlivými dávkami obsahujúcimi 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 60, 90 a 100 tvrdých kapsúl.

Škatuľka s fľašami z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým (PP) detským bezpečnostným uzáverom (skrutkovacím uzáverom) obsahujúcimi 30 tvrdých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

XANTIS PHARMA LIMITED
Lemesou 5 EUROSURE TOWER
1st floor, Flat/Office 101 2112, Nicosia
Cyprus


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Sunitinib Xantis 12,5 mg tvrdé kapsuly: 44/0137/20-S
Sunitinib Xantis 25 mg tvrdé kapsuly: 44/0138/20-S
Sunitinib Xantis 37,5 mg tvrdé kapsuly: 44/0139/20-S
Sunitinib Xantis 50 mg tvrdé kapsuly: 44/0140/20-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

06/2020