SUBOXONE 12 MG/3 MG SUBLINGVÁLNY FILM flm slg 7x12 mg/3 mg (vre.PET/LDPE/Al/LDPE)

Prehľadný zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 zhŕňa nežiaduce reakcie hlásené z kľúčových klinických štúdií, v ktorých 342 zo 472
472 pacientov (72,5%) hlásilo nežiaduce reakcie a nežiaduce reakcie hlásené v postmarketingových
štúdiách.

Frekvencia možných vedľajších účinkov uvedených nižšie je definovaná podľa nasledujúcich
pravidiel:
Veľmi časté (≥1/10), Časté (≥1/100 až <1/10), Menej časté (≥1/1000 až <1/100), Neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1: S liečbou súvisiace nežiaduce reakcie hlásené v klinických a v postmarketingových
štúdiách buprenorfínu/naloxónu

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Infekcie a nákazy		Chrípka Infekcia Zápal hltanu Nádcha	Infekcia močových ciest Vaginálna infekcia
Poruchy krvi a lymfatického systému			Anémia Leukocytóza Leukopénia Lymfadenopatia Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému			Precitlivenosť	Anafylaktický šok
Poruchy metabolizmu a výživy			Znížená chuť do jedla Hyperglykémia Hyperlipidémia Hypoglykémia
Psychické poruchy	Nespavosť	Úzkosť Depresia Zníženie libida Nervozita Abnormálne myslenie	Abnormálne sny Agitovanosť Apatia Depersonalizácia Drogová závislosť Eufória Nepriateľstvo	Halucinácie
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy	Migréna Závraty Hypertónia Parestézia Ospalosť	Amnézia Záchvaty Hyperkinéza Poruchy reči Tremor	Pečeňová encefalopatia Synkopa
Poruchy oka		Tupozrakosť Poruchy slzenia	Zápal spojiviek Mióza
Poruchy ucha a labyrintu				Vertigo

P oruchy srdca a srdcovej činnosti			Angina pectoris Bradykardia Infarkt myokardu Búšenie srdca Tachykardia
P oruchy ciev		Hypertenzia Vazodilatácia	Hypotenzia	Ortostatická hypotenzia
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ	Astma Dýchavičnosť Zívanie	Bronchospazmus Útlm dýchania
P oruchy gastrointestinálne ho traktu	Zápcha Nevoľnosť	Bolesti brucha Hnačka Dyspepsia Nadúvanie Vracanie	Vred v ústach Zmena zafarbenia jazyka
P oruchy pečene a žlčových ciest				Hepatitída Akútna hepatitída Žltačka Hepatorenálny syndróm
P oruchy kože a podkožného tkaniva	Hyperhidróza	Svrbenie Vyrážka Žihľavka	Akné Alopécia Exfoliatívna dermatitída Suchá koža Hrčky na koži	Angioedém
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Bolesti chrbta Bolesť kĺbov Svalové kŕče Bolesť svalov	Artritída
P oruchy obličiek a močových ciest		Abnormality moču	Albuminúria Dyzúria Hematúria Nefrolitiáza Retencia moču
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov		Erektilná dysfunkcia	Amenorea Poruchy ejakulácie Menorágia Metrorágia
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	Drogové abstinenčné príznaky	Asténia Bolesť na hrudi Zimnica Horúčka Celková nevoľnosť Bolesť Periférny edém	Hypotermia	Drogové abstinenčné príznaky u novorodencov (pozri časť 4.6)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Abnormálny test funkcie pečene Pokles hmotnosti	Zvýšenie krvného kreatinínu	Zvýšené hodnoty transamináz
Ú r azy, otravy a komplikácie liečebného postupu		Poranenie	Prehriatie

Popis ďalších vybranýchnežiaducichreakcií zaznamenaných v rámci postmarketingovej fázy

V prípade zneužitia lieku vnútrožilovým podaním sú niektoré nežiaduce účinky viac priraďované
práve zneužitiu lieku ako pri podaní lieku v rámci liečby, takéto nežiaduce účinky zahrnujú lokálne reakcie, v niektorých prípadoch septické (absces, celulitus), potenciálne závažnú akútnu hepatitídu a iné akútne infekcie, ako napr. pneumóniu či endokarditídu (pozri časť 4.4).

U pacientov so závislosťou na drogách môže prvé podanie buprenorfínu spôsobiť abstinenčné príznaky podobné príznakom spojeným s naloxónom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Respiračná depresia v dôsledku depresie centrálneho nervového systému je hlavným symptómom
vyžadujúcim zákrok v prípade predávkovania, pretože môže viesť k zástave dýchania a smrti.
Medzi známky predávkovania môže patriť tiež ospalosť, tupozrakosť, mióza, hypotenzia, nevoľnosť,
vracanie a poruchy reči.

Liečba

Mali by sa zaviesť všeobecné podporné opatrenia, vrátane starostlivého monitorovania respiračnej
funkcie a funkcie srdca u pacienta. Mala by sa zaviesť symptomatická liečba depresie dýchacích ciest a opatrenia štandardnej intenzívnej starostlivosti. Musia sa zabezpečiť voľné dýchacie cesty pacienta a asistované alebo kontrolované dýchanie. Pacient by mal byť presunutý do prostredia, v ktorom je k dispozícii kompletné vybavenie pre resuscitáciu.

Ak pacient vracia, je treba dbať, aby nedošlo k vdýchnutiu zvratkov.

Použitie antagonistu opioidov (napr. naloxónu) sa odporúča aj napriek malému efektu, ktorý môže mať na zvrátenie respiračných symptómov buprenorfínu v porovnaní s jeho účinkami na plných agonistických opioidov.

Pri použití naloxónu by sa malo pri stanovení dĺžky liečby a nutného lekárskeho dohľadu vziať do úvahy dlhé trvanie účinkov buprenorfínu, aby sa predišlo účinkom predávkovania. Naloxón môže byť odstránený rýchlejšie ako buprenorfín, čo umožňuje návrat k predtým kontrolovaným symptómom predávkovania buprenorfínom, takže môže byť nevyhnutné pokračovať v infúziách. Ak nebude možné použiť infúzie, bude potrebné zopakovať dávkovanie naloxónu. Počiatočné dávky naloxónu sa môžu pohybovať až do 2 mg a opakovať každé 2 – 3 minúty, až kým sa nedosiahne uspokojivá reakcia. Začiatočná dávka by nemala prekročiť 10 mg. Prebiehajúce intravenózne infúzie sa budú titrovať až
do spozorovania pacientovej reakcie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na centrálnu nervovú sústavu, lieky používané na návykové
poruchy, ATC kód: N07BC51.

M echanizmus účinku


Buprenorfín je opioidný čiastočný agonista/antagonista, ktorý sa viaže na µ a κ (kappa) opioidné
receptory v mozgu. Jeho aktivita v opioidné odvykacej liečbe je daná pomalým reverzibilným uvoľňovaním jeho väzby na µ-opioidné receptory, ktoré počas dlhej doby môžu minimalizovať potrebu závislých pacientov na lieky.

Efekt stropu opioidných agonistov bol pozorovaný v priebehu klinických farmakologických štúdií u osôb závislých na opioidoch.

Naloxón je antagonistom µ-opioidných receptorov. Pri perorálnom alebo sublingválnom podaní v obvyklých dávkach u pacientov s abstinenčnými príznakmi po opioidoch, mal naloxón malý alebo žiaden farmakologický účinok kvôli tomu, že takmer celý podlieha prvému prechodu pečeňou. Ak sa však podáva intravenózne osobám závislým na opioidoch, prítomnosť naloxónu v Suboxone vyvoláva výrazný antagonistický účinok voči opioidom, abstinenčné príznaky na opioidy, a tým zabraňuje zneužitiu intravenóznym podaním.

Klinická účinnosť

Údaje o účinnosti a bezpečnosti pre buprenorfín/naloxón sú primárne odvodené z ročnej klinickej
štúdie, ktorá zahŕňala 4-týždňové randomizované dvojito zaslepené porovnanie buprenorfín/naloxónu, buprenorfínu a placeba, s následnou 48-týždňovou štúdiou bezpečnosti buprenorfín/naloxónu. V tejto štúdii bol 326 účastníkom závislým na heroíne náhodne pridelený buď buprenorfín/naloxón 16 mg denne, 16 mg buprenorfínu denne alebo placebo. U subjektov randomizovaných na aktívnu liečbu dávkovanie začalo s 8 mg buprenorfínu v 1. deň, v 2. deň nasledovalo 16 mg (dve 8 mg dávky) buprenorfínu. V 3. deň účastníkom randomizovaných na dávku buprenorfínu/naloxónu sa začala podávať kombinácia tabliet. Účastníci navštevovali kliniku denne (v pondelok až piatok) kvôli hodnoteniu dávkovania a účinnosti. Na víkendy sa poskytovali dávky na domáce použitie. Primárna porovnávacia štúdia mala zhodnotiť účinnosť buprenorfínu a buprenorfín/naloxónu individuálne
oproti placebu. Percento vzoriek moču odobratých trikrát týždenne, ktoré boli negatívne na opioidy neužívané v štúdii, bolo štatisticky vyššie u buprenorfínu/naloxónu v porovnaní s placebom
(p <0,0001) a u buprenorfínu v porovnaní s placebom (p <0,0001).

V dvojito zaslepenej, dvakrát mätúcej (double-dummy) štúdii paralelných skupín, ktorá porovnáva alkoholový roztok buprenorfínu s plne agonistickou aktívnou kontrolou, bolo 162 účastníkov randomizovaných do skupiny pre podávanie alkoholového sublingválneho roztoku buprenorfínu v dávke 8 mg/deň (dávka, ktorá je zhruba porovnateľná s dávkou 12 mg/deň buprenorfínu/naloxónu), alebo dve relatívne nízke dávky aktívnej kontroly, z ktorých jedna bola dostatočne nízka, aby slúžila ako alternatíva k placebu, počas 3 až 10 dennej fázy indukcie, 16-týždňovej udržiavacej fázy a 7- týždňovej detoxikačnej fázy. Buprenorfín bol titrovaný na udržiavaciu dávku do 3. dňa; dávky aktívnej kontroly boli titrované postupnejšie. Na základe udržania v liečbe a percenta vzoriek moču odobratých trikrát týždenne, ktoré boli negatívne na opioidy neužívané v štúdii, bol buprenorfín účinnejší ako nízka dávka kontroly pri udržaní jedincov závislých na heroín v liečbe a pri znížení ich užívania opioidov v priebehu liečby. Účinnosť buprenorfínu v dávke 8 mg denne bola podobná ako u stredne aktívnej kontrolnej dávke, ale ekvivalencia nebola preukázaná.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Buprenorfín

Absorpcia
Buprenorfín, keď sa podáva orálne, podlieha prvému metabolizmu s N-dealkyláciou a konjugáciou v
tenkom čreve a pečeni. Použitie tohto lieku orálnou cestou je preto nevhodné.

Maximálne koncentrácie plazmy sa dosiahnu v priebehu 90 minút po podaní sublingválne. Plazmové hladiny buprenorfínu zvýšené sublingválnou dávkou buprenorfínu/naloxónu. Aj Cmax aj AUC

buprenorfín sa zvyšovali so zvýšením dávky (v rozsahu 4-16 mg), i keď zvýšenie bolo nižšie než
úmerné dávke.

Farmakokinetický parameter	Suboxone 4 mg	Suboxone 8 mg	Suboxone 16 mg
Cmax ng/ml	1,84 (39)	3,0 (51)	5,95 (38)
AUC0-48 hod ng/ml	12,52 (35)	20,22 (43)	34,89 (33)

Distribúcia
Po absorpcii prechádza buprenorfín rýchlou distribučnou fázou (polčas distribúcie 2 až 5 hodín).

Biotransformácia a eliminácia
Buprenorfín sa metabolizuje 14-N-dealkyláciou a konjugáciou materskej molekuly a dealkylovaného
metabolitu. Klinické údaje potvrdzujú, že CYP3A4 je zodpovedný za N-dealkyláciu buprenorfínu. N-dealkylbuprenorfín je µ-opioidný agonista so slabou vlastnou aktivitou.

Vylúčenie buprenorfínu má bi- alebo tri-exponenciálny charakter, s priemerným polčasom z plazmy
32 hodín. Buprenorfín sa vylučuje hlavne stolicou, žlčovým vylučovaním metabolitov konjugovaných
s kyselinou glukurónovou (70%), zvyšok sa vylučuje močom.

Naloxón

Absorpcia a distribúcia
Po intravenóznom podaní sa naloxón rýchlo distribuuje (distribučný polčas je cca 4 minúty). Po perorálnom podaní je naloxón v plazme sotva detekovateľný; po podaní buprenorfínu/naloxónu pod jazyk, sú plazmatické koncentrácie naloxónu nízke a rýchlo klesajú.

Biotransformácia
Liek sa metabolizuje v pečeni, primárne glukurokonjugáciou a vylučuje močom. Naloxón má priemerný polčas eliminácie z plazmy 1,2 hodiny.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia
Žiadne farmakokinetické údaje u starších pacientov nie sú k dispozícii.

Porucha funkcie obličiek
Eliminácia obličkami hrá relatívne malú úlohu (asi 30%) v celkovom klírense buprenorfín/naloxónu. Žiadna úprava dávkovania na základe funkcie obličiek sa nevyžaduje, ale odporúča sa opatrnosť pri dávkovaní u účastníkov s ťažkým poškodením obličiek (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene
Vplyv poškodenia pečene na farmakokinetiku buprenorfínu a naloxónu bol vyhodnocovaný v post- marketingových štúdiách.

Tabuľka 3 zhŕňa výsledky z klinickej štúdie, v ktorej bola stanovená expozícia po jednorazovej dávke sublingválnych tabliet Suboxone 2/0,5 mg (buprenorfín/naloxón) u zdravých jedincov a u jedincov
s poškodením pečene.

Tabuľka 3. Vplyv poškodenia pečene na farmakokinetické parameter buprenorfínu a naloxónu po podaní SUBOXONE (zmeny oproti zdravým jedincom)
farmakokinetic ký parameter	Mierne poškodenie pečene (Childova- Pughova trieda A) (n=9)	Stredne závažné poškodenie pečene (Childova-Pughova trieda B) (n=8)	Závažné poškodenie pečene (Childova- Pughova trieda C) (n=8)
Buprenorfín
Cmax	1,2 násobný nárast	1,1 násobný nárast	1,7 násobný nárast
AUClast	Podobná ako kontrolné hodnoty	1,6 násobný nárast	2,8 násobný nárast
Naloxón
Cmax	Podobná ako kontrolné hodnoty	2,7 násobný nárast	11,3 násobný nárast
AUClast	0,2 násobný nárast	3,2 násobný nárast	14,0 násobný nárast

Celkovo zhrnuté, expozícia buprenorfínu v plazme sa zvýšila približne 3-krát u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene, zatiaľ čo expozícia naloxónu v plazme sa u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene zvýšila 14-krát.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Kombinácia buprenorfínu a naloxónu bola hodnotená v akútnych a opakovaných dávkach (až 90 dní u potkanov) v štúdiách toxicity u zvierat. Žiadne synergické zvýšenie toxicity nebolo pozorované. Nežiaduce účinky vychádzali zo známej farmakologickej aktivity opioidných agonistov alebo antagonistov.

Kombinácia (4:1) hydrochloridu buprenorfínu a naloxóniumchloridu nebola mutagénna pri bakteriálnej mutácii (Amesov test) a nebola klastogénna v cytogenetickom teste in vitro na ľudských lymfocytoch alebo v intravenóznom mikronukleárnom teste u potkanov.

Reprodukčné štúdie perorálnym podávaním buprenorfínu a naloxónu (v pomere 1:1) ukázali, že embryonálna letalita sa objavila u potkanov v prítomnosti maternálnej toxicity pri všetkých dávkach. Najnižšia dávka predstavovala expozície násobkom 1x pre buprenorfín a 5x pre naloxón pri maximálnej terapeutickej dávke u človeka vypočítanej podľa mg/m². Žiadna vývojová toxicita sa nepozorovala u králikov pri dávkach toxických pre matku. Ďalej nebola pozorovaná žiadna teratogenita u potkanov ani králikov. Peripostnatálna štúdia nebola vykonaná s buprenorfín/naloxónom, ale maternálne perorálne podávanie buprenorfínu vo vysokých dávkach počas tehotenstva a dojčenia malo za následok ťažký pôrod (možno v dôsledku sedatívneho účinku buprenorfínu), vysokú novorodeneckú úmrtnosť a mierne oneskorenie vo vývoji niektorých neurologických funkcií (povrchová lateralizácia a ľakavé reakcie) u novorodených potkanov.

Diétne podávanie buprenorfínu u potkanov v dávkach 500 ppm alebo vyšších vyvolalo zníženie
fertility preukázané znížením výskytu gravidity. Dávka 100 ppm (odhadované vystavenie približne
2,4-násobku buprenorfínu v ľudskej dávke 24 mg buprenorfínu/naloxónu na základe AUC, plazmatické hladiny naloxónu boli u potkanov pod limitom detekcie) nemá nepriaznivé účinky na fertility u samíc.

Štúdia karcinogenity buprenorfínu/naloxónu bola vykonaná u potkanov v dávke 7, 30 a
120 mg/kg/deň, s predpokladanou expozíciou násobenou 3 až 75 krát, prepočítané na ľudskú dennú

sublingválnu dávku 16 mg na mg/m2 základ. Štatisticky významné zvýšenie incidencie benígnych testikulárnych intersticiálnych (z Leydigových buniek) adenómov sa pozorovalo vo všetkých dávkových skupinách.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy manitol
kukuričný škrob povidón K 30 kyselina citrónová citrónan sodný magnéziumstearát acesulfam draselný
prírodná citrónová a limetková aróma

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

7 tabliet v blistroch papier/hliník/nylon/hliník/PVC.
28 tabliet v blistroch papier/hliník/nylon/hliník/PVC. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIÍ

Indivior Europe Limited
27 Windsor Place
Dublin 2
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/06/359/001

EU/1/06/359/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. septembra 2006
Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. septembra 2011



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu a na internetovej stránke Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv http://www.sukl.sk.

1. NÁZOV LIEKU

Suboxone 8 mg/2 mg sublingválne tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna sublingválna tableta obsahuje 8 mg buprenorfínu (vo forme hydrochloridu) a 2 mg naloxónu
(ako dihydrát hydrochloridu). Pomocné látky soznámymúčinkom
Každá sublingválna tableta obsahuje 168 mg laktózy (ako monohydrátu)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Sublingválna tableta

Biele hexagonálne bikonvexné tablety s priemerom 11 mm, s vyrazeným označením „N8“ na jednej strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Substitučná liečba závislosti na opioidoch, a to v rámci lekárskej, sociálnej a psychologickej liečby. Účelom zložky naloxón je zabrániť nesprávnemu intravenóznemu použitiu. Liečba je určená na použitie u dospelých a dospievajúcich nad 15 rokov, ktorí súhlasili s liečbou závislosti.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba musí byť pod dohľadom lekára so skúsenosťami v liečbe závislosti od opiátov/narkománii.

Predbežné opatrenia pred indukciou
Pred zahájením liečby by sa mal brať do úvahy typ závislosti na opioidoch (t.j. dlhodobo alebo krátkodobo pôsobiace opioidy), čas od posledného použitia opioidu a stupeň závislosti na opioidoch. Aby sa vylúčil abstinenčný stav, mala by sa vykonať len indukcia buprenorfínu/naloxónu alebo buprenorfínu, keď sú zrejmé objektívne a jasné známky abstinenčného syndrómu (prejavené napr. prostredníctvom výsledku, ktorý udáva mierny až stredný abstinenčný syndróm na schválenej klinickej škále pri závislosti od opioidov (Clinical Opioid Withdrawal Scale; COWS).

o U pacientov závislých od heroínu alebo krátkodobo pôsobiacich opioidov, by prvá dávka buprenorfínu/naloxónu mala byť podaná, keď sa objavia známky abstinencie, ale nie menej ako
6 hodín po poslednom požití dávky opioidu.

o U pacientov užívajúcich metadón, by sa mala dávka metadónu znížiť na maximálne 30 mg/deň pred začiatkom terapie buprenorfínom/naloxónom. Pri začatí podávania buprenorfínu/naloxónu by sa mal vziať do úvahy dlhý polčas metadónu. Prvá dávka buprenorfínu/naloxónu by sa mala podať, len ak sa objavia známky abstinencie, ale nie skôr ako 24 hodín od posledného užitia metadónu. Buprenorfín môže vyvolať abstinenčné príznaky u pacientov závislých od metadónu.

D ávkovanie

Začatie liečby (indukcia)
Odporúčaná počiatočná dávka u dospelých a dospievajúcich nad 15 rokov je jedna až dve tablety lieku Suboxone 2 mg/0,5 mg. Ďalšie jedna až dve tablety Suboxone 2 mg/0,5 mg môžu byť podané prvý deň v závislosti na individuálnych požiadavkách pacienta.
Pri začatí liečby sa pre zabezpečenie riadneho sublingválneho zavedenia dávky odporúča každodenný dohľad na dávkovanie a sledovanie reakcie pacienta na liečbu ako návod pre efektívne titrovanie dávky podľa klinickej účinnosti.

Úprava dávkovania a udržiavacia liečba
Po indukcii liečby v prvý deň, by mal byť pacient v priebehu niekoľkých najbližších dní postupne úpravou dávky, podľa klinického účinku u jednotlivého pacienta, stabilizovaný na udržiavaciu dávku. Titrácia dávky v krokoch po 2-8 mg buprenorfínu sa riadi opakovaným hodnotením klinického a psychologického stavu pacienta, a nemala by prekročiť maximálnu dennú dávku 24 mg buprenorfínu.

Menej ako denné dávkovanie
Po uspokojivej stabilizácií sa frekvencia dávok môže znížiť na podávanie každý druhý deň, pričom dávka je dvojnásobkom individuálne titrovanej dennej dávky. Napríklad pacient stabilizovaný na prijímanie dennej dávky 8 mg buprenorfínu, môže dostávať 16 mg buprenorfínu každý druhý deň, bez dávky v ostatných dňoch. U niektorých pacientov môže byť po úspešne dosiahnutej stabilizácii frekvencia podávania znížená na 3-krát týždenne (napríklad v pondelok, stredu a piatok). Dávka v pondelok a v stredu by mala byť dvojnásobkom individuálne titrovanej dennej dávky a piatková dávka by mala byť trojnásobkom individuálne titrovanej dennej dávky bez podania dávky v ostatných dňoch. Dávka podaná v ktorýkoľvek deň by však nemala prekročiť množstvo 24 mg buprenorfínu. Pre pacientov vyžadujúcich titrovanú dennú dávku v množstve viac ako 8 mg buprenorfínu/deň nemusí
byť tento režim dostatočný.

Ukončenie liečby
Ak pacient súhlasí, môže sa dávka po dosiahnutí uspokojivej stabilizácie postupne znižovať na nižšiu udržiavaciu dávku. V niektorých priaznivých prípadoch môže byť liečba ukončená. Dostupnosť dávok
2 mg/0,5 mg a 8 mg/2 mg umožňuje titráciu smerom k nižšiemu dávkovaniu. U pacientov, ktorí môžu vyžadovať nižšiu dávku buprenorfínu, sa môže použiť 0,4 mg buprenorfínu. Po znížení dávky lekárom by mali byť pacienti sledovaní kvôli potenciálnemu riziku recidívy.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia
Bezpečnosť a účinnosť buprenorfínu/naloxónu u starších pacientov nad 65 rokov nebola stanovená. Žiadne odporúčanie dávkovania nie je možné.

Porucha funkcie pečene
Prevedenie východiskových pečeňových testov a dokumentácia stavu vírusovej hepatitídy sa odporúča pred začatím liečby. Pacienti, ktorí sú pozitívni na vírusovú hepatitídu, pri súčasnom užívaní liekov (pozri časť 4.5) alebo majú súčasnú poruchu funkcie pečene, sú ohrození urýchleným poškodením pečene. Odporúča sa pravidelné sledovanie funkcie pečene (pozri časť 4.4).
Obidve liečivá Suboxone , buprenorfín a naloxón, sa extenzívne metabolizujú v pečeni a zvýšené plazmatické hladiny buprenorfínu a naloxónu boli zaznamenané u pacientov so stredne ťažkým a ťažkým poškodením pečene. Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu možných prejavov a symptómov z vysadenia opioidov, toxicity alebo predávkovania, ktoré sú spôsobené zvýšenou hladinou naloxónu a/alebo buprenorfínu. Nie je známe, či sú obe liečivá postihnuté v rovnakej miere.
Keďže farmakokinetika buprenorfínu/naloxónu môže byť u pacientov s poruchou funkcie pečene zmenená, u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúčajú nižšie počiatočné dávky a opatrná titrácia dávky. Buprenorfín/naloxón je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením pečene (pozri časť 4.3 a 5.2).

P orucha funkcie obličiek
U pacientov s poškodením obličiek nie je nutná úprava dávky buprenorfínu/naloxónu. Pri dávkovaní u
pacientov s ťažkým poškodením obličiek sa odporúča opatrnosť (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť buprenorfínu/naloxónu u detí mladších ako 15 rokov nebola stanovená. K
dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Lekári musia varovať pacientov, že sublingválna cesta je jedinou účinnou a bezpečnou cestou podania
tohto lieku (pozri časť 4.4). Tableta sa umiestni pod jazyk, kým sa úplne nerozpustí. Pacienti by
nemali prehĺtať alebo konzumovať potraviny alebo nápoje, kým sa tableta úplne nerozpustí.

Dávka sa skladá z viacerých tabliet Suboxone s odlišnou silou , ktoré môžu byť užívané všetky naraz
alebo v dvoch rozdelených dávkach; druhá dávka sa užíva ihneď po rozpustení prvej dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Závažná respiračná insuficiencia
Ťažká porucha funkcie pečene
Akútny alkoholizmus alebo delírium tremens.
Súbežné užívanie antagonistov opioidov (naltrexón, nalmefén) na liečbu závislosti od alkoholu alebo
opioidov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nesprávne užívanie, zneužívanieanevhodnéužívanie

Buprenorfín môže byť nesprávne užívaný alebo zneužívaný podobne ako ostatné opioidy, legálne
alebo nelegálne. Niektoré riziká nesprávneho užívania a zneužívania zahŕňajú predávkovanie, šírenie vírusových alebo lokalizovaných a systémových infekcií krvnou cestou, útlm dýchania a poškodenie pečene. Nesprávne užívanie buprenorfínu niekým iným ako zamýšľaným pacientom predstavuje ďalšie riziko nových závislých osôb na drogách, ktorí užívajú buprenorfín ako primárny zneužívaný liek, a môže k tomu dôjsť, ak je liek distribuovaný na nezákonné použitie priamo pacientom, alebo ak liek nie je chránený proti krádeži.

Liečba buprenorfínom / naloxónom v dávkach pod úrovňou optimálneho množstva môže viesť
k zneužitiu lieku pacientom a následnému predávkovaniu alebo opusteniu liečby. Pacient, ktorý užíva nižšie dávky buprenorfínu / naloxónu môže reagovať na nekontrolované abstinenčné príznaky samoliečbou opioidmi, alkoholom alebo inými sedatívami-hypnotikami, ako sú benzodiazepíny.

Aby sa minimalizovalo riziko nesprávneho použitia, zneužitia a nevhodného použitia, mali by lekári prijať vhodné opatrenia pri predpisovaní a výdaji buprenorfínu, ako je vyhýbanie sa predpisovaniu viacerých náplní na začiatku liečby, a organizovať následné návštevy pacienta s klinickým sledovaním podľa jeho potrieb.

Kombinácia buprenorfínu s naloxónom v Suboxone má zabrániť nesprávnemu užívaniu a zneužívaniu buprenorfínu. Intravenózne alebo intranazálne nesprávne užívanie Suboxone by malo byť menej pravdepodobné ako samotný buprenorfín pretože naloxón v Suboxone môže urýchliť abstinenčné príznaky u osôb závislých na heroíne, metadóne alebo iných opioidných agonistov.

R espiračná depresia

Popísaných bolo množstvo prípadov úmrtí v dôsledku respiračnej depresie, najmä pri podaní v
kombinácii s benzodiazepínami (pozri časť 4.5) alebo ak sa buprenorfín nepoužíval tak, ako je predpísané. Úmrtia boli hlásené aj v súvislosti so súčasným podávaním buprenorfínu s ďalšími depresormi ako je alkohol alebo iné opioidy. V prípade podania buprenorfínu osobám závislým od neopioidov, ktorých organizmus netoleruje účinky opioidov, môže dôjsť k potenciálne smrteľnej respiračnej depresii.

U pacientov s astmou alebo respiračnou nedostatočnosťou (napr. chronická obštrukčná choroba pľúc, cor pulmonale, znížená respiračná rezerva, hypoxia, hyperkapnia, už existujúca respiračná depresia alebo kyfoskolióza (zakrivenie chrbtice vedúce k potenciálnej dýchavičnosti)) sa musí tento liek používať opatrne.

Buprenorfín/naloxón môže spôsobiť vážnu a potenciálne smrteľnú respiračnú depresiu u detí a u osôb nezávislých na opioidoch, ktorí ho neúmyselne alebo úmyselne požijú. Pacienti musia byť
upozornení, aby blistre skladovali na bezpečnom mieste, neotvárali ich predčasne, uchovávali ich mimo dosahu detí a ďalších členov domácnosti a nepožívali liek v prítomnosti detí. V prípade neúmyselného požitia alebo podozrenia na požitie ihneď privolajte jednotku rýchlej lekárskej pomoci.

Depresia CNS

Buprenorfín/naloxón môže spôsobiť ospalosť, zvlášť pri užívaní spolu s alkoholom alebo s
depresormi centrálneho nervového systému (ako sú trankvilizéry, sedatíva a hypnotiká) (pozri časť
4.5).

Závislosť

Buprenorfín je čiastočný agonista μ (mí)-opiátového receptora a chronické podávanie vyvoláva
závislosť opiátoveho typu. Štúdie na zvieratách, rovnako ako klinické skúsenosti ukázali, že buprenorfín môže vyvolať závislosť, ale na nižšej úrovni ako plný agonista, napr. morfín.

Náhle prerušenie liečby sa neodporúča, pretože následkom môže byť abstinenčný syndróm, ktorý môže mať oneskorený nástup.

Hepatitída a poruchy pečeňových funkcií

V klinických štúdiách aj v správach o nežiaducich účinkov po uvedení na trh boli u osôb závislých na
opioidoch hlásené prípady akútneho poškodenia pečene. Spektrum abnormalít siaha od prechodných asymptomatických zvýšení pečeňových transamináz až po prípady zlyhania pečene, pečeňovej nekrózy, hepatorenálneho syndrómu, hepatálnej encefalopatie i úmrtia. V mnohých prípadoch prítomnosť mitochondriálnych porúch (genetické ochorenia, abnormality pečeňových enzýmov,
infikácia vírusmi hepatitídy typu B alebo hepatitídy typu C, nadmerná konzumácia alkoholu, anorexia, súčasné užívanie iných potenciálne hepatotoxických liekov) a pokračovanie v injekčnom užívaní lieku môže mať kauzálnu alebo pomocnú úlohu. Tieto faktory musia byť brané do úvahy pred predpísaním buprenorfínu/naloxónu a počas liečby. V prípade podozrenia na poškodenie pečene sa vyžaduje ďalšie biologické a etiologické zhodnotenie. V závislosti od výsledkov sa môže užívanie lieku opatrne prerušiť tak, aby sa predišlo abstinenčným príznakom, a aby sa zabránilo návratu k užívaniu nelegálnych drog. Pokiaľ sa v liečbe pokračuje, musí sa činnosť pečene starostlivo sledovať.

Precipitácia opiátového abstinenčnéhosyndrómu

Pri začatí liečby buprenorfínom/naloxónom si musí byť lekár vedomý čiastočného agonistického
profilu buprenorfínu, ktorý môže urýchliť abstinenciu pacientov závislých na opioidoch, najmä ak je podávaný v dobe kratšej ako 6 hodín od poslednej dávky heroínu alebo iného krátkodobo pôsobiaceho opioidu, alebo ak je podávaný v dobe kratšej ako 24 hodín od poslednej dávky metadónu. Počas doby

prechodu z buprenorfínu alebo metadónu na buprenorfín/naloxón by sa malo u pacientov pozorne sledovať, odkedy boli hlásené abstinenčné príznaky. Aby sa zabránilo precipitácií abstinencie, musí sa vykonať indukcia buprenorfín/naloxónu, keď sú zrejmé objektívne príznaky abstinenčného syndrómu (pozri časť 4.2).
Abstinenčné príznaky môžu byť spojené so suboptimálnym dávkovaním. Poruchafunkciepečene

Vplyv poškodenia pečene na farmakokinetiku buprenorfínu a naloxónu bol vyhodnocovaný v post-
marketingových štúdiách. Obidve liečivá Suboxone , buprenorfín a naloxón, sa extenzívne metabolizujú v pečeni a po podaní jednorazovej dávky boli zaznamenané vyššie plazmatické hladiny buprenorfínu a naloxónu u pacientov so stredne ťažkým a ťažkým poškodením pečene. Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu možných prejavov a symptómov z vysadenia opioidov, toxicity alebo predávkovania, ktoré sú spôsobené zvýšenou hladinou naloxónu a/alebo buprenorfínu. Suboxone sublingválne tablety musia byť používané s opatrnosťou u pacientov so stredným až stredne vážnym poškodením pečene (pozri časť 4.3 a 5.2). Buprenorfín/naloxón je kontraindikovaný u pacientov
so závažnou pečeňovou nedostatočnosťou.

Porucha funkcie obličiek

Vylučovanie obličkami môže trvať dlhšie, pretože 30 % podanej dávky sa vylučuje prostredníctvom
obličiek. Metabolity buprenorfínu sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek akumulujú. Pri určovaní dávky u pacientov s vážnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) treba postupovať opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

Použitie u dospievajúcich (vek15-<18)

Vzhľadom na nedostatok údajov u dospievajúcich (vo veku 15 -<18), mali by sa pacienti v tejto
vekovej skupine počas liečby pozorne sledovať.

Inhibítory CYP 3A

Liečivá, ktoré inhibujú enzým CYP3A4, môžu zvýšiť koncentrácie buprenorfínu. Môže byť potrebné
zníženie dávky buprenorfín/naloxónu. U pacientov už liečených inhibítormi CYP3A4 by sa mala dávka buprenorfín/naloxónu starostlivo titrovať, pretože znížená dávka môže byť u týchto pacientov dostačujúca (pozri časť 4.5).

Všeobecné upozornenia týkajúce sa podávania opioidov

Opioidy môžu vyvolať ortostatickú hypotenziu u ambulantných pacientov.

Opioidy môžu zvýšiť tlak mozgovomiechového moku a spôsobiť tak záchvaty. Preto u pacientov s poranením hlavy, intrakraniálnymi léziami alebo inými okolnosťami, ktoré zvyšujú tlak mozgovomiechového moku, ako aj u pacientov s anamnézou záchvatov v minulosti, je nutné používať opioidy s opatrnosťou.

U pacientov s hypotenziou, hypertrofiou prostaty alebo stenózou uretry sa vyžaduje opatrnosť.

Opioidmi vyvolaná mióza, zmeny v úrovni vedomia či zmeny vo vnímaní bolesti ako symptómu ochorenia môžu narušiť vyhodnotenie stavu pacienta alebo učiniť diagnózu alebo klinický priebeh sprievodného ochorenia nejasným.

Opatrnosť pri používaní opioidov sa vyžaduje u pacientov s myxodémom, hypotyreózou alebo
adrenokortikálnou nedostatočnosťou (napr. Addisonova choroba).

Opioidy preukázateľne zvyšujú tlak v žlčovode a je ich nutné používať s opatrnosťou u pacientov s dysfunkciou žlčových ciest.

Opatrne treba postupovať pri podávaní opioidov starším alebo zoslabeným pacientom.

Na základe skúseností s morfínom (pozri časť 4.5) môže súčasné užívanie inhibítorov
monoaminooxidázy (MAOI - monoamine oxidase inhibitors) zvýšiť účinky opioidov.

Suboxone obsahuje laktózu: Pacienti so zriedkavým dedičnými problémami galaktózovej intolerancie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Suboxone sa nemá užívať spoločne:

• s alkoholickými nápojmi alebo liekmi obsahujúcimi alkohol, pretože alkohol zvyšuje sedatívny účinok buprenorfínu (pozri časť 4.7).

Suboxone sa má opatrne používať pri súčasnom podávaní následovných liekov:

o benzodiazepíny: Táto kombinácia môže viesť k úmrtiu v dôsledku respiračnej depresie centrálneho pôvodu. Z tohto dôvodu sa musia dávky obmedziť a musí sa zabrániť tejto kombinácii v prípadoch, keď existuje riziko zneužitia. Pacienti sa musia upozorniť, že počas užívania tohto lieku je extrémne nebezpečné samoaplikovať benzodiazepíny bez predpisu, a mali by byť upozornení, aby súčasne s týmto výrobkom užívali benzodiazepíny len podľa pokynov svojho lekára (pozri časť 4.4).

o ďalšie lieky tlmiace centrálný nervový systém, ostatné opioidné deriváty (napr. metadón, analgetiká a antitusiká), niektoré antidepresíva, sedatívne antagonisty H 1-receptorov, barbituráty, anxiolytiká iné ako benzodiazepíny, neuroleptiká, klonidín a príbuzné látky: tieto kombinácie zvyšujú depresiu centrálneho nervového systému. Zníženie úrovne pozornosti môže byť nebezpečné pre riadenie a obsluhovanie strojov.

o okrem toho môže byť po podaní úplného opioidného agonistu pacientom užívajúcim buprenorfín/naloxón náročné dosiahnuť dostatočnú analgéziu. Vzhľadom k tomu existuje možnosť predávkovania úplným agonistom, najmä pri pokusoch o prekonanie účinkov čiastočného agonistu buprenorfínu alebo poklese úrovne buprenorfínu v plazme.

o naltrexón a nalmefén sú antagonisti opioidov, ktorý dokážu zablokovať farmakologické účinky buprenorfínu. Počas liečby je súbežné podávanie buprenorfínu/naloxónu kontraindikované vzhľadom na potenciálne nebezpečné interakcie, ktoré môžu urýchliť náhly nástup dlhých a intenzívnych abstinenčných príznakov v spojitosti s opioidmi (pozri časť 4.3).

o Inhibítory CYP3A4: výsledkom štúdie interakcie buprenorfínu s ketokonazolom (účinným inhibítorom CYP3A4) bolo zvýšenie Cmax a AUC (area under the curve - plocha pod krivkou) buprenorfínu (približne o 50 % respektíve 70 %) a v menšej miere aj norbuprenorfínu. Pacienti užívajúci liek Suboxone by mali byť starostlivo monitorovaní a môžu vyžadovať v kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. inhibítory proteázy ako ritonavir, nelfinavir alebo indinavir, alebo azolové látky ako ketokonazol alebo itrakonazol, makrolidové antibiotiká) zníženie dávky.

o Induktory CYP3A4: Súčasné užívanie induktorov CYP3A4 a buprenorfínu môže znížiť koncentrácie buprenorfínu v plazme a potenciálne vyústiť k suboptimálnej liečbe závislosti na opioidoch buprenorfínom. V prípade súčasného podávania induktorov (napr. fenobarbital, karbamazepín, fenytoín, rifampicín) sa odporúča dôkladne monitorovať pacientov užívajúcich

o na základe skúseností s morfínom môže súčasné užívanie inhibítorov monoaminooxidázy
(MAOI - monoamine oxidase inhibitors) zvýšiť účinky opioidov

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Žiadne dostatočné údaje o použití liečiva Suboxone u tehotných žien nie sú k dispozícii. Štúdie na
zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Ku koncu tehotenstva môže buprenorfín vyvolať útlm dýchania u novorodenca, a to dokonca aj po krátkej dobe podávania. Dlhodobé podávanie buprenorfínu počas posledných troch mesiacov gravidity môže spôsobiť abstinenčný syndróm u novorodenca (napr. hypertónia, novorodenecký tremor, novorodenecká agitácia, myoklonus alebo kŕčové záchvaty). K syndrómu dochádza zvyčajne oneskorene niekoľko hodín až niekoľko dní po pôrode.

Vzhľadom na dlhý polčas premeny buprenorfínu sa má na konci tehotenstva zvážiť niekoľkodňové pozorovanie novorodenca, aby sa zabránilo riziku respiračnej depresie či abstinenčného syndrómu u novorodenca.

Okrem toho je nutné, aby používanie buprenorfínu/naloxónu počas tehotenstva posúdil lekár a aby liečba pokračovala len v prípade, že potenciálne výhody prevažujú nad potenciálnymi rizikami pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či naloxón prechádza do materského mlieka. Buprenorfín a jeho metabolity sa vylučujú
do materského mlieka. U potkanov sa zistilo, že buprenorfín inhibuje laktáciu. Preto je potrebné prerušiť dojčenie počas liečby liekom Suboxone.

Fertilita

Štúdie na zvieratách vo vysokých dávkach (pri systémovej expozícii > 2,4 krát vyššej ako expozícia
u človeka pri maximálnej odporúčanej dávke 24 mg buprenorfínu na základe AUC) preukázali
zníženie fertility u samíc. Pozri časť 5.3.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Buprenorfín/naloxón má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ak je podaný pacientom závislých od opiátov. Tento liek môže spôsobiť ospalosť, závraty alebo poruchy myslenia, a to najmä počas indukcie liečby a zmene dávkovania. Ak je užívaný spolu s alkoholom alebo depresormi centrálneho nervového systému, je pravdepodobné, že účinok bude ešte výraznejší (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pacienti sa musia upozorniť na nebezpečenstvá riadenia vozidiel alebo obsluhy strojov pre prípad, že buprenorfín/naloxón môže nepriaznivo ovplyvniť ich schopnosti zapojiť sa do týchto činností

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce účinky súvisiace s liečbou počas pilotných klinických štúdií
patrili zápchy a príznaky obyčajne spojené s abstinenčným stavom (napr. nespavosť, bolesť hlavy, nevoľnosť, nadmerné potenie a bolesť). Niektoré správy o záchvatoch, vracaní, hnačke, zvýšených hodnotách pečeňových testov sa považujú za závažné.

Prehľadný zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 zhŕňa nežiaduce reakcie hlásené z kľúčových klinických štúdií, v ktorých 342 zo 472
472 pacientov (72,5%) hlásilo nežiaduce reakcie a nežiaduce reakcie hlásené v postmarketingových
štúdiách.

Frekvencia možných vedľajších účinkov uvedených nižšie je definovaná podľa nasledujúcich pravidiel:
Veľmi časté (≥1/10), Časté (≥1/100 až <1/10), Menej časté (≥1/1000 až <1/100), Neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1: S liečbou súvisiace nežiaduce reakcie hlásené v klinických a v postmarketingových
štúdiách buprenorfínu/naloxónu

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Infekcie a nákazy		Chrípka Infekcia Zápal hltanu Nádcha	Infekcia močových ciest Vaginálna infekcia
Poruchy krvi a lymfatického systému			Anémia Leukocytóza Leukopénia Lymfadenopatia Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému			Precitlivenosť	Anafylaktický šok
Poruchy metabolizmu a výživy			Znížená chuť do jedla Hyperglykémia Hyperlipidémia Hypoglykémia
Psychické poruchy	Nespavosť	Úzkosť Depresia Zníženie libida Nervozita Abnormálne myslenie	Abnormálne sny Agitovanosť Apatia Depersonalizácia Drogová závislosť Eufória Nepriateľstvo	Halucinácie
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy	Migréna Závraty Hypertónia Parestézia Ospalosť	Amnézia Záchvaty Hyperkinéza Poruchy reči Tremor	Pečeňová encefalopatia Synkopa
Poruchy oka		Tupozrakosť Poruchy slzenia	Zápal spojiviek Mióza
Poruchy ucha a labyrintu				Vertigo

P oruchy srdca a srdcovej činnosti			Angina pectoris Bradykardia Infarkt myokardu Búšenie srdca Tachykardia
P oruchy ciev		Hypertenzia Vazodilatácia	Hypotenzia		Ortostatická hypotenzia
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ	Astma Dýchavičnosť Zívanie		Bronchospazmus Útlm dýchania
P oruchy gastrointestinálne ho traktu	Zápcha Nevoľnosť	Bolesti brucha Hnačka Dyspepsia Nadúvanie Vracanie	Vred v ústach Zmena zafarbenia jazyka
P oruchy pečene a žlčových ciest					Hepatitída Akútna hepatitída Žltačka Hepatorenálny syndróm
P oruchy kože a podkožného tkaniva	Hyperhidróza	Svrbenie Vyrážka Žihľavka		Akné Alopécia Exfoliatívna dermatitída Suchá koža Hrčky na koži	Angioedém
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Bolesti chrbta Bolesť kĺbov Svalové kŕče Bolesť svalov		Artritída
P oruchy obličiek a močových ciest		Abnormality moču		Albuminúria Dyzúria Hematúria Nefrolitiáza Retencia moču
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov		Erektilná dysfunkcia		Amenorea Poruchy ejakulácie Menorágia Metrorágia
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	Drogové abstinenčné príznaky	Asténia Bolesť na hrudi Zimnica Horúčka Celková nevoľnosť Bolesť Periférny edém		Hypotermia	Drogové abstinenčné príznaky u novorodencov (pozri časť 4.6)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Abnormálny test funkcie pečene Pokles hmotnosti		Zvýšenie krvného kreatinínu	Zvýšené hodnoty transamináz
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného		Poranenie		Prehriatie

postupu

Popis ď alších vybraných nežiaducich reakcií zaznamenaných v rámci postmarketingovej fázy

V prípade zneužitia lieku vnútrožilovým podaním sú niektoré nežiaduce účinky viac priraďované
práve zneužitiu lieku ako pri podaní lieku v rámci liečby, takéto nežiaduce účinky zahrnujú lokálne reakcie, v niektorých prípadoch septické (absces, celulitus),, potenciálne závažnú akútnu hepatitídu a iné akútne infekcie, ako napr, pneumóniu či endokarditídu (pozri časť 4.4).

U pacientov so závislosťou na drogách môže prvé podanie buprenorfínu spôsobiť abstinenčné príznaky podobné príznakom spojeným s naloxónom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Respiračná depresia v dôsledku depresie centrálneho nervového systému je hlavným symptómom
vyžadujúcim zákrok v prípade predávkovania, pretože môže viesť k zástave dýchania a smrti.
Medzi známky predávkovania môže patriť tiež ospalosť, tupozrakosť, mióza, hypotenzia, nevoľnosť,
vracanie a poruchy reči.

Liečba

Mali by sa zaviesť všeobecné podporné opatrenia, vrátane starostlivého monitorovania respiračnej
funkcie a funkcie srdca u pacienta. Mala by sa zaviesť symptomatická liečba depresie dýchacích ciest a opatrenia štandardnej intenzívnej starostlivosti. Musia sa zabezpečiť voľné dýchacie cesty pacienta
a asistované alebo kontrolované dýchanie. Pacient by mal byť presunutý do prostredia, v ktorom je k
dispozícii kompletné vybavenie pre resuscitáciu.

Ak pacient vracia, je treba dbať, aby nedošlo k vdýchnutiu zvratkov.

Použitie antagonistu opioidov (napr. naloxónu) sa odporúča aj napriek malému efektu, ktorý môže mať na zvrátenie respiračných symptómov buprenorfínu v porovnaní s jeho účinkami na plných agonistických opioidov.

Pri použití naloxónu by sa malo pri stanovení dĺžky liečby a nutného lekárskeho dohľadu vziať do úvahy dlhé trvanie účinkov buprenorfínu, aby sa predišlo účinkom predávkovania. Naloxón môže byť odstránený rýchlejšie ako buprenorfín, čo umožňuje návrat k predtým kontrolovaným symptómom predávkovania buprenorfínom, takže môže byť nevyhnutné pokračovať v infúziách. Ak nebude možné použiť infúzie, bude potrebné zopakovať dávkovanie naloxónu. Počiatočné dávky naloxónu sa môžu pohybovať až do 2 mg a opakovať každé 2 – 3 minúty, až kým sa nedosiahne uspokojivá reakcia. Začiatočná dávka by nemala prekročiť 10 mg. Prebiehajúce intravenózne infúzie sa budú titrovať až
do spozorovania pacientovej reakcie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na centrálnu nervovú sústavu, lieky používané na návykové
poruchy, ATC kód: N07BC51.

M echanizmus účinku


Buprenorfín je opioidný čiastočný agonista/antagonista, ktorý sa viaže na µ a κ(kappa) opioidné
receptory v mozgu. Jeho aktivita v opioidné odvykacej liečbe je daná pomalým reverzibilným uvoľňovaním jeho väzby na µ-opioidné receptory, ktoré počas dlhej doby môžu minimalizovať potrebu závislých pacientov na lieky.

Efekt stropu opioidných agonistov bol pozorovaný v priebehu klinických farmakologických štúdií u osôb závislých na opioidoch.

Naloxón je antagonistom µ-opioidných receptorov. Pri perorálnom alebo sublingválnom podaní v obvyklých dávkach u pacientov s abstinenčnými príznakmi po opioidoch, mal naloxón malý alebo žiaden farmakologický účinok kvôli tomu, že takmer celý podlieha prvému prechodu pečeňou. Ak sa však podáva intravenózne osobám závislým na opioidoch, prítomnosť naloxónu v Suboxone vyvoláva výrazný antagonistický účinok voči opioidom, abstinenčné príznaky na opioidy, a tým zabraňuje zneužitiu intravenóznym podaním.

Klinická účinnosť

Údaje o účinnosti a bezpečnosti pre buprenorfín/naloxón sú primárne odvodené z ročnej klinickej
štúdie, ktorá zahŕňala 4-týždňové randomizované dvojito zaslepené porovnanie buprenorfín/naloxónu, buprenorfínu a placeba, s následnou 48-týždňovou štúdiou bezpečnosti buprenorfín/naloxónu. V tejto štúdii bol 326 účastníkom závislým na heroíne náhodne pridelený buď buprenorfín/naloxón 16 mg denne, 16 mg buprenorfínu denne alebo placebo. U subjektov randomizovaných na aktívnu liečbu dávkovanie začalo s 8 mg buprenorfínu v 1. deň, v 2. deň nasledovalo 16 mg (dve 8 mg dávky) buprenorfínu. V 3. deň účastníkom randomizovaných na dávku buprenorfínu/naloxónu sa začala podávať kombinácia tabliet. Účastníci navštevovali kliniku denne (v pondelok až piatok) kvôli hodnoteniu dávkovania a účinnosti. Na víkendy sa poskytovali dávky na domáce použitie. Primárna porovnávacia štúdia mala zhodnotiť účinnosť buprenorfínu a buprenorfín/naloxónu individuálne
oproti placebu. Percento vzoriek moču odobratých trikrát týždenne, ktoré boli negatívne na opioidy
neužívané v štúdii, bolo štatisticky vyššie u buprenorfínu/naloxónu v porovnaní s placebom
(p <0,0001) a u buprenorfínu v porovnaní s placebom (p <0,0001).

V dvojito zaslepenej, dvakrát mätúcej (double-dummy) štúdii paralelných skupín, ktorá porovnáva alkoholový roztok buprenorfínu s plne agonistickou aktívnou kontrolou, bolo 162 účastníkov randomizovaných do skupiny pre podávanie alkoholového sublingválneho roztoku buprenorfínu v dávke 8 mg/deň (dávka, ktorá je zhruba porovnateľná s dávkou 12 mg/deň buprenorfínu/naloxónu), alebo dve relatívne nízke dávky aktívnej kontroly, z ktorých jedna bola dostatočne nízka, aby slúžila ako alternatíva k placebu, počas 3 až 10 dennej fázy indukcie, 16-týždňovej udržiavacej fázy a 7- týždňovej detoxikačnej fázy. Buprenorfín bol titrovaný na udržiavaciu dávku do 3. dňa; dávky aktívnej kontroly boli titrované postupnejšie. Na základe udržania v liečbe a percenta vzoriek moču odobratých trikrát týždenne, ktoré boli negatívne na opioidy neužívané v štúdii, bol buprenorfín účinnejší ako nízka dávka kontroly pri udržaní jedincov závislých na heroín v liečbe a pri znížení ich užívania opioidov v priebehu liečby. Účinnosť buprenorfínu v dávke 8 mg denne bola podobná ako u stredne aktívnej kontrolnej dávke, ale ekvivalencia nebola preukázaná.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Buprenorfín

Absorpcia
Buprenorfín, keď sa podáva orálne, podlieha prvému metabolizmu s N-dealkyláciou a konjugáciou v
tenkom čreve a pečeni. Použitie tohto lieku orálnou cestou je preto nevhodné.

Maximálne koncentrácie plazmy sa dosiahnu v priebehu 90 minút po podaní sublingválne. Plazmové hladiny buprenorfínu zvýšené sublingválnou dávkou buprenorfínu/naloxónu. Aj Cmax aj AUC buprenorfín sa zvyšovali so zvýšením dávky (v rozsahu 4-16 mg), i keď zvýšenie bolo nižšie než úmerné dávke.

Farmakokinetický parameter	Suboxone 4 mg	Suboxone 8 mg	Suboxone 16 mg
Cmax ng/ml	1,84 (39)	3,0 (51)	5,95 (38)
AUC0-48 hod ng/ml	12,52 (35)	20,22 (43)	34,89 (33)

Distribúcia
Po absorpcii prechádza buprenorfín rýchlou distribučnou fázou (polčas distribúcie 2 až 5 hodín).

Biotransformácia a eliminácia
Buprenorfín sa metabolizuje14-N-dealkyláciou a konjugáciou materskej molekuly a dealkylovaného
metabolitu. Klinické údaje potvrdzujú, že CYP3A4 je zodpovedný za N-dealkyláciu buprenorfínu. N-dealkylbuprenorfín je µ-opioidný agonista so slabou vlastnou aktivitou.

Vylúčenie buprenorfínu má bi- alebo tri-exponenciálny charakter, s priemerným polčasom z plazmy
32 hodín.
Buprenorfín sa vylučuje hlavne stolicou, žlčovým vylučovaním metabolitov konjugovaných s kyselinou glukurónovou (70%), zvyšok sa vylučuje močom.

Naloxón

Absorpcia a distribúcia
Po intravenóznom podaní sa naloxón rýchlo distribuuje (distribučný polčas je cca 4 minúty). Po perorálnom podaní je naloxón v plazme sotva detekovateľný; po podaní buprenorfínu/naloxónu pod jazyk, sú plazmatické koncentrácie naloxónu nízke a rýchlo klesajú.

Biotransformácia
Liek sa metabolizuje v pečeni, primárne glukurokonjugáciou a vylučuje močom. Naloxón má
priemerný polčas eliminácie z plazmy 1,2 hodiny.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia
Žiadne farmakokinetické údaje u starších pacientov nie sú k dispozícii.

Porucha funkcie obličiek
Eliminácia obličkami hrá relatívne malú úlohu (asi 30%) v celkovom klírense buprenorfín/naloxónu. Žiadna úprava dávkovania na základe funkcie obličiek sa nevyžaduje, ale odporúča sa opatrnosť pri dávkovaní u účastníkov s ťažkým poškodením obličiek (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene
Vplyv poškodenia pečene na farmakokinetiku buprenorfínu a naloxónu bol vyhodnocovaný v post- marketingových štúdiách.

Tabuľka 3 zhŕňa výsledky z klinickej štúdie, v ktorej bola stanovená expozícia po jednorazovej dávke sublingválnych tabliet Suboxone 2/0,5 mg (buprenorfín/naloxón) u zdravých jedincov a u jedincov
s poškodením pečene.

T abuľka 3. Vplyv poškodenia pečene na farmakokinetické parameter buprenorfínu a naloxónu po podaní SUBOXONE (zmeny oproti zdravým jedincom)
f armakokinetic ký parameter	Mierne poškodenie pečene (Childova- Pughova trieda A) (n=9)	Stredne závažné poškodenie pečene (Childova-Pughova trieda B) ( n=8)	Z ávažné poškodenie pečene (Childova- Pughova trieda C) (n=8)
B uprenorfín
Cmax	1,2 násobný nárast	1,1 násobný nárast	1,7 násobný nárast
AUClast	Podobná ako kontrolné hodnoty	1,6 násobný nárast	2,8 násobný nárast
N aloxón
Cmax	Podobná ako kontrolné hodnoty	2,7 násobný nárast	11,3 násobný nárast
AUClast	0,2 násobný nárast	3,2 násobný nárast	14,0 násobný nárast

Celkovo zhrnuté, expozícia buprenorfínu v plazme sa zvýšila približne 3-krát u pacientov s ťažkým
poškodením funkcie pečene, zatiaľ čo expozícia naloxónu v plazme sa u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene zvýšila 14-krát.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Kombinácia buprenorfínu a naloxónu bola hodnotená v akútnych a opakovaných dávkach (až 90 dní u potkanov) v štúdiách toxicity u zvierat. Žiadne synergické zvýšenie toxicity nebolo pozorované. Nežiaduce účinky vychádzali zo známej farmakologickej aktivity opioidných agonistov alebo antagonistov.

Kombinácia (4:1) hydrochloridu buprenorfínu a naloxóniumchloridu nebola mutagénna pri bakteriálnej mutácii (Amesov test) a nebola klastogénna v cytogenetickom teste in vitro na ľudských lymfocytoch alebo v intravenóznom mikronukleárnom teste u potkanov.

Reprodukčné štúdie perorálnym podávaním buprenorfínu a naloxónu (v pomere 1:1) ukázali, že embryonálna letalita sa objavila u potkanov v prítomnosti maternálnej toxicity pri všetkých dávkach. Najnižšia dávka predstavovala expozície násobkom 1x pre buprenorfín a 5x pre naloxón pri maximálnej terapeutickej dávke u človeka vypočítanej podľa mg/m². Žiadna vývojová toxicita sa nepozorovala u králikov pri dávkach toxických pre matku. Ďalej nebola pozorovaná žiadna teratogenita u potkanov ani králikov. Peripostnatálna štúdia nebola vykonaná s buprenorfín/naloxónom, ale maternálne perorálne podávanie buprenorfínu vo vysokých dávkach počas tehotenstva a dojčenia malo za následok ťažký pôrod (možno v dôsledku sedatívneho účinku buprenorfínu), vysokú novorodeneckú úmrtnosť a mierne oneskorenie vo vývoji niektorých neurologických funkcií (povrchová lateralizácia a ľakavé reakcie) u novorodených potkanov.

Diétne podávanie buprenorfínu u potkanov v dávkach 500 ppm alebo vyšších vyvolalo zníženie fertility preukázané znížením výskytu gravidity. Dávka 100 ppm (odhadované vystavenie približne
2,4-násobku buprenorfínu v ľudskej dávke 24 mg buprenorfínu/naloxónu na základe AUC, plazmatické hladiny naloxónu boli u potkanov pod limitom detekcie) nemá nepriaznivé účinky na fertility u samíc.

Štúdia karcinogenity buprenorfínu/naloxónu bola vykonaná u potkanov v dávke 7, 30 a
120 mg/kg/deň, s predpokladanou expozíciou násobenou 3 až 75 krát, prepočítané na ľudskú dennú sublingválnu dávku 16 mg na mg/m2 základ. Štatisticky významné zvýšenie incidencie benígnych testikulárnych intersticiálnych (z Leydigových buniek) adenómov sa pozorovalo vo všetkých dávkových skupinách.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy manitol
kukuričný škrob povidón K 30 kyselina citrónová citrónan sodný magnéziumstearát acesulfam draselný
prírodná citrónová a limetková aróma

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

7 tabliet v blistroch papier/hliník/nylon/hliník/PVC.
28 tabliet v blistroch papier/hliník/nylon/hliník/PVC.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIÍ

Indivior Europe Limited
27 Windsor Place
Dublin 2
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/06/359/003
EU/1/06/359/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. septembra 2006
Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. septembra 2011



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu a na internetovej stránke Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv http://www.sukl.sk.

1. NÁZOV LIEKU

Suboxone 16 mg/4 mg sublingválne tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna sublingválna tableta obsahuje 16 mg buprenorfínu (vo forme hydrochloridu) a 4 mg naloxónu
(ako dihydrát hydrochloridu).
Pomocnélátkysoznámymúčinkom
Každá sublingválna tableta obsahuje 156,64 mg laktózy (ako monohydrátu)

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Sublingválna tableta

Biele okrúhle bikonvexné tablety s priemerom 10,5 mm, s vyrazeným označením „N16“ na jednej
strane.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Substitučná liečba závislosti na opioidoch, a to v rámci lekárskej, sociálnej a psychologickej liečby. Účelom zložky naloxón je zabrániť nesprávnemu intravenóznemu použitiu. Liečba je určená na použitie u dospelých a dospievajúcich nad 15 rokov, ktorí súhlasili s liečbou závislosti.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba musí byť pod dohľadom lekára so skúsenosťami v liečbe závislosti od opiátov/narkománii.

Predbežné opatrenia pred indukciou
Pred zahájením liečby by sa mal brať do úvahy typ závislosti na opioidoch (t.j. dlhodobo alebo krátkodobo pôsobiace opioidy), čas od posledného použitia opioidu a stupeň závislosti na opioidoch. Aby sa vylúčil abstinenčný stav, mala by sa vykonať len indukcia buprenorfínu/naloxónu alebo buprenorfínu, keď sú zrejmé objektívne a jasné známky abstinenčného syndrómu (prejavené napr. prostredníctvom výsledku, ktorý udáva mierny až stredný abstinenčný syndróm na schválenej klinickej škále pri závislosti od opioidov (Clinical Opioid Withdrawal Scale; COWS).

o U pacientov závislých od heroínu alebo krátkodobo pôsobiacich opioidov, by prvá dávka
buprenorfínu/naloxónu mala byť podaná, keď sa objavia známky abstinencie, ale nie menej ako
6 hodín po poslednom požití dávky opioidu.

o U pacientov užívajúcich metadón, by sa mala dávka metadónu znížiť na maximálne 30 mg/deň pred začiatkom terapie buprenorfínom/naloxónom. Pri začatí podávania buprenorfínu/naloxónu by sa mal vziať do úvahy dlhý polčas metadónu. Prvá dávka buprenorfínu/naloxónu by sa mala podať, len ak sa objavia známky abstinencie, ale nie skôr ako 24 hodín od posledného užitia metadónu. Buprenorfín môže vyvolať abstinenčné príznaky u pacientov závislých od metadónu.

D ávkovanie

Začatie liečby (indukcia)
Odporúčaná počiatočná dávka u dospelých a dospievajúcich nad 15 rokov je jedna až dve tablety lieku Suboxone 2 mg/0,5 mg. Ďalšie jedna až dve tablety Suboxone 2 mg/0,5 mg môžu byť podané prvý deň v závislosti na individuálnych požiadavkách pacienta.
Pri začatí liečby sa pre zabezpečenie riadneho sublingválneho zavedenia dávky odporúča každodenný dohľad na dávkovanie a sledovanie reakcie pacienta na liečbu ako návod pre efektívne titrovanie dávky podľa klinickej účinnosti.

Úprava dávkovania a udržiavacia liečba
Po indukcii liečby v prvý deň, by mal byť pacient v priebehu niekoľkých najbližších dní postupne úpravou dávky, podľa klinického účinku u jednotlivého pacienta, stabilizovaný na udržiavaciu dávku. Titrácia dávky v krokoch po 2-8 mg buprenorfínu sa riadi opakovaným hodnotením klinického a psychologického stavu pacienta, a nemala by prekročiť maximálnu dennú dávku 24 mg buprenorfínu.

Menej ako denné dávkovanie
Po uspokojivej stabilizácií sa frekvencia dávok môže znížiť na podávanie každý druhý deň, pričom dávka je dvojnásobkom individuálne titrovanej dennej dávky. Napríklad pacient stabilizovaný na prijímanie dennej dávky 8 mg buprenorfínu, môže dostávať 16 mg buprenorfínu každý druhý deň, bez dávky v ostatných dňoch. U niektorých pacientov môže byť po úspešne dosiahnutej stabilizácii frekvencia podávania znížená na 3-krát týždenne (napríklad v pondelok, stredu a piatok). Dávka v pondelok a v stredu by mala byť dvojnásobkom individuálne titrovanej dennej dávky a piatková dávka by mala byť trojnásobkom individuálne titrovanej dennej dávky bez podania dávky v ostatných dňoch. Dávka podaná v ktorýkoľvek deň by však nemala prekročiť množstvo 24 mg buprenorfínu. Pre pacientov vyžadujúcich titrovanú dennú dávku v množstve viac ako 8 mg buprenorfínu /deň nemusí byť tento režim dostatočný.

Ukončenie liečby
Ak pacient súhlasí, môže sa dávka po dosiahnutí uspokojivej stabilizácie postupne znižovať na nižšiu udržiavaciu dávku. V niektorých priaznivých prípadoch môže byť liečba ukončená. Dostupnosť dávok
2 mg/0,5 mg a 8 mg/2 mg umožňuje titráciu smerom k nižšiemu dávkovaniu. U pacientov, ktorí môžu vyžadovať nižšiu dávku buprenorfínu, sa môže použiť 0,4 mg buprenorfínu. Po znížení dávky lekárom by mali byť pacienti sledovaní kvôli potenciálnemu riziku recidívy.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia
Bezpečnosť a účinnosť buprenorfínu/naloxónu u starších pacientov nad 65 rokov nebola stanovená. Žiadne odporúčanie dávkovania nie je možné.

Porucha funkcie pečene
Prevedenie východiskových pečeňových testov a dokumentácia stavu vírusovej hepatitídy sa odporúča pred začatím liečby. Pacienti, ktorí sú pozitívni na vírusovú hepatitídu, pri súčasnom užívaní liekov (pozri časť 4.5) alebo majú súčasnú poruchu funkcie pečene, sú ohrození urýchleným poškodením pečene. Odporúča sa pravidelné sledovanie funkcie pečene (pozri časť 4.4).
Obidve liečivá Suboxone, buprenorfín a naloxón, sa extenzívne metabolizujú v pečeni a zvýšené plazmatické hladiny buprenorfínu a naloxónu boli zaznamenané u pacientov so stredne ťažkým a ťažkým poškodením pečene. Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu možných prejavov a symptómov z vysadenia opioidov, toxicity alebo predávkovania, ktoré sú spôsobené zvýšenou hladinou naloxónu a/alebo buprenorfínu. Nie je známe, či sú obe liečivá postihnuté v rovnakej miere.
Keďže farmakokinetika buprenorfínu/naloxónu môže byť u pacientov s poruchou funkcie pečene zmenená, u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúčajú nižšie počiatočné dávky a opatrná titrácia dávky. Buprenorfín/naloxón je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením pečene (pozri časť 4.3 a 5.2).

P orucha funkcie obličiek
U pacientov s poškodením obličiek nie je nutná úprava dávky buprenorfínu/naloxónu. Pri dávkovaní u pacientov s ťažkým poškodením obličiek sa odporúča opatrnosť (klírens kreatinínu < 30 ml/min)
(pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť buprenorfínu/naloxónu u detí mladších ako 15 rokov nebola stanovená.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Lekári musia varovať pacientov, že sublingválna cesta je jedinou účinnou a bezpečnou cestou podania
tohto lieku (pozri časť 4.4). Tableta sa umiestni pod jazyk, kým sa úplne nerozpustí. Pacienti by nemali prehĺtať alebo konzumovať potraviny alebo nápoje, kým sa tableta úplne nerozpustí.

Dávka sa môže skladať z viacerých tabliet Suboxone s odlišnou silou, ktoré môžu byť užívané všetky naraz alebo v dvoch rozdelených dávkach; druhá dávka sa užíva ihneď po rozpustení prvej dávky.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Závažná respiračná insuficiencia
Ťažká porucha funkcie pečene
Akútny alkoholizmus alebo delírium tremens.
Súbežné užívanie antagonistov opioidov (naltrexón, nalmefén) na liečbu závislosti od alkoholu alebo
opioidov.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nesprávne užívanie, zneužívanieanevhodnéužívanie

Buprenorfín môže byť nesprávne užívaný alebo zneužívaný podobne ako ostatné opioidy, legálne
alebo nelegálne. Niektoré riziká nesprávneho užívania a zneužívania zahŕňajú predávkovanie, šírenie vírusových alebo lokalizovaných a systémových infekcií krvnou cestou, útlm dýchania a poškodenie pečene. Nesprávne užívanie buprenorfínu niekým iným ako zamýšľaným pacientom predstavuje ďalšie riziko nových závislých osôb na drogách, ktorí užívajú buprenorfín ako primárny zneužívaný liek, a môže k tomu dôjsť, ak je liek distribuovaný na nezákonné použitie priamo pacientom, alebo ak liek nie je chránený proti krádeži.

Liečba buprenorfínom / naloxónom v dávkach pod úrovňou optimálneho množstva môže viesť
k zneužitiu lieku pacientom a následnému predávkovaniu alebo opusteniu liečby. Pacient, ktorý užíva nižšie dávky buprenorfínu / naloxónu môže reagovať na nekontrolované abstinenčné príznaky samoliečbou opioidmi, alkoholom alebo inými sedatívami-hypnotikami, ako sú benzodiazepíny

Aby sa minimalizovalo riziko nesprávneho použitia, zneužitia a nevhodného použitia, mali by lekári prijať vhodné opatrenia pri predpisovaní a výdaji buprenorfínu, ako je vyhýbanie sa predpisovaniu viacerých náplní na začiatku liečby, a organizovať následné návštevy pacienta s klinickým sledovaním podľa jeho potrieb.

Kombinácia buprenorfínu s naloxónom v Suboxone má zabrániť nesprávnemu užívaniu a zneužívaniu buprenorfínu. Intravenózne alebo intranazálne nesprávne užívanie Suboxone by malo byť menej pravdepodobné ako samotný buprenorfín pretože naloxón v Suboxone môže urýchliť abstinenčné príznaky u osôb závislých na heroíne, metadóne alebo iných opioidných agonistov.

R espiračná depresia

Popísaných bolo množstvo prípadov úmrtí v dôsledku respiračnej depresie, najmä pri podaní v
kombinácii s benzodiazepínami (pozri časť 4.5) alebo ak sa buprenorfín nepoužíval tak, ako je predpísané. Úmrtia boli hlásené aj v súvislosti so súčasným podávaním buprenorfínu s ďalšími depresormi ako je alkohol alebo iné opioidy. V prípade podania buprenorfínu osobám závislým od neopioidov, ktorých organizmus netoleruje účinky opioidov, môže dôjsť k potenciálne smrteľnej respiračnej depresii.

U pacientov s astmou alebo respiračnou nedostatočnosťou (napr. chronická obštrukčná choroba pľúc, cor pulmonale, znížená respiračná rezerva, hypoxia, hyperkapnia, už existujúca respiračná depresia alebo kyfoskolióza (zakrivenie chrbtice vedúce k potenciálnej dýchavičnosti)) sa musí tento liek používať opatrne.

Buprenorfín/naloxón môže spôsobiť vážnu a potenciálne smrteľnú respiračnú depresiu u detí a osôb nezávislých na opioidoch, ktorí ho neúmyselne alebo úmyselne požijú. Pacienti musia byť upozornení, aby blistre skladovali na bezpečnom mieste, neotvárali ich predčasne, uchovávali ich mimo dosahu detí a ďalších členov domácnosti a nepožívali liek v prítomnosti detí. V prípade
neúmyselného požitia alebo podozrenia na požitie ihneď privolajte jednotku rýchlej lekárskej pomoci.

Depresia CNS

Buprenorfín/naloxón môže spôsobiť ospalosť, zvlášť pri užívaní spolu s alkoholom alebo s
depresormi centrálneho nervového systému (ako sú trankvilizéry, sedatíva a hypnotiká) (pozri časť
4.5).

Závislosť

Buprenorfín je čiastočný agonista μ (mí)-opiátového receptora a chronické podávanie vyvoláva
závislosť opiátoveho typu. Štúdie na zvieratách, rovnako ako klinické skúsenosti ukázali, že buprenorfín môže vyvolať závislosť, ale na nižšej úrovni ako plný agonista, napr. morfín.

Náhle prerušenie liečby sa neodporúča, pretože následkom môže byť abstinenčný syndróm, ktorý môže mať oneskorený nástup.

Hepatitída a poruchy pečeňových funkcií

V klinických štúdiách aj v správach o nežiaducich účinkov po uvedení na trh boli u osôb závislých na
opioidoch hlásené prípady akútneho poškodenia pečene. Spektrum abnormalít siaha od prechodných asymptomatických zvýšení pečeňových transamináz až po prípady zlyhania pečene, pečeňovej nekrózy, hepatorenálneho syndrómu, hepatálnej encefalopatie i úmrtia. V mnohých prípadoch prítomnosť mitochondriálnych porúch (genetické ochorenia, abnormality pečeňových enzýmov,
infikácia vírusmi hepatitídy typu B alebo hepatitídy typu C, nadmerná konzumácia alkoholu, anorexia, súčasné užívanie iných potenciálne hepatotoxických liekov) a pokračovanie v injekčnom užívaní lieku môže mať kauzálnu alebo pomocnú úlohu. Tieto faktory musia byť brané do úvahy pred predpísaním buprenorfínu/naloxónu a počas liečby. V prípade podozrenia na poškodenie pečene sa vyžaduje ďalšie biologické a etiologické zhodnotenie. V závislosti od výsledkov sa môže užívanie lieku opatrne prerušiť tak, aby sa predišlo abstinenčným príznakom, a aby sa zabránilo návratu k užívaniu nelegálnych drog. Pokiaľ sa v liečbe pokračuje, musí sa činnosť pečene starostlivo sledovať.

Precipitácia opiátového abstinenčnéhosyndrómu

Pri začatí liečby buprenorfínom/naloxónom si musí byť lekár vedomý čiastočného agonistického
profilu buprenorfínu, ktorý môže urýchliť abstinenciu pacientov závislých na opioidoch, najmä ak je podávaný v dobe kratšej ako 6 hodín od poslednej dávky heroínu alebo iného krátkodobo pôsobiaceho opioidu, alebo ak je podávaný v dobe kratšej ako 24 hodín od poslednej dávky metadónu. Počas doby

prechodu z buprenorfínu alebo metadónu na buprenorfín/naloxón by sa malo u pacientov pozorne sledovať, odkedy boli hlásené abstinenčné príznaky. Aby sa zabránilo precipitácií abstinencie, musí sa vykonať indukcia buprenorfín/naloxónu, keď sú zrejmé objektívne príznaky abstinenčného syndrómu (pozri časť 4.2).
Abstinenčné príznaky môžu byť spojené so suboptimálnym dávkovaním. Poruchafunkciepečene

Vplyv poškodenia pečene na farmakokinetiku buprenorfínu a naloxónu bol vyhodnocovaný v post-
marketingových štúdiách. Obidve liečivá Suboxone , buprenorfín a naloxón, sa extenzívne metabolizujú v pečeni a po podaní jednorazovej dávky boli zaznamenané vyššie plazmatické hladiny buprenorfínu a naloxónu u pacientov so stredne ťažkým a ťažkým poškodením pečene. Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu možných prejavov a symptómov z vysadenia opioidov, toxicity alebo predávkovania, ktoré sú spôsobené zvýšenou hladinou naloxónu a/alebo buprenorfínu. Suboxone sublingválne tablety musia byť používané s opatrnosťou u pacientov so stredným až stredne vážnym poškodením pečene (pozri časť 4.3 a 5.2). Buprenorfín/naloxón je kontraindikovaný u pacientov
so závažnou pečeňovou nedostatočnosťou.

Porucha funkcie obličiek

Vylučovanie obličkami môže trvať dlhšie, pretože 30 % podanej dávky sa vylučuje prostredníctvom
obličiek. Metabolity buprenorfínu sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek akumulujú. Pri určovaní dávky u pacientov s vážnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) treba postupovať opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

Použitie u dospievajúcich(vek15-<18)

Vzhľadom na nedostatok údajov u dospievajúcich (vo veku 15 -<18), mali by sa pacienti v tejto
vekovej skupine počas liečby pozorne sledovať.

Inhibítory CYP 3A

Liečivá, ktoré inhibujú enzým CYP3A4, môžu zvýšiť koncentrácie buprenorfínu. Môže byť potrebné
zníženie dávky buprenorfín/naloxónu. U pacientov už liečených inhibítormi CYP3A4 by sa mala dávka buprenorfín/naloxónu starostlivo titrovať, pretože znížená dávka môže byť u týchto pacientov dostačujúca (pozri časť 4.5).

Všeobecné upozornenia týkajúce sa podávania opioidov

Opioidy môžu vyvolať ortostatickú hypotenziu u ambulantných pacientov.

Opioidy môžu zvýšiť tlak mozgovomiechového moku a spôsobiť tak záchvaty. Preto je u pacientov s poranením hlavy, intrakraniálnymi léziami alebo inými okolnosťami, ktoré zvyšujú tlak mozgovomiechového moku, ako aj u pacientov s anamnézou záchvatov v minulosti, je nutné používať opioidy s opatrnosťou.

U pacientov s hypotenziou, hypertrofiou prostaty alebo stenózou uretry sa vyžaduje opatrnosť.

Opioidmi vyvolaná mióza, zmeny v úrovni vedomia či zmeny vo vnímaní bolesti ako symptómu ochorenia môžu narušiť vyhodnotenie stavu pacienta alebo učiniť diagnózu alebo klinický priebeh sprievodného ochorenia nejasným.

Opatrnosť pri používaní opioidov sa vyžaduje u pacientov s myxodémom, hypotyreózou alebo
adrenokortikálnou nedostatočnosťou (napr. Addisonova choroba).

Opioidy preukázateľne zvyšujú tlak v žlčovode a je nutné ich používať s opatrnosťou u pacientov s dysfunkciou žlčových ciest.
Opatrne treba postupovať pri podávaní opioidov starším alebo zoslabeným pacientom. Na základe skúseností s morfínom (pozri časť 4.5) môže súčasné užívanie inhibítorov
monoaminooxidázy (MAOI - monoamine oxidase inhibitors) zvýšiť účinky opioidov.

Suboxone obsahuje laktózu: Pacienti so zriedkavým dedičnými problémami galaktózovej intolerancie
nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Suboxone sa nemá užívať spoločne:

• s alkoholickými nápojmi alebo liekmi obsahujúcimi alkohol, pretože alkohol zvyšuje sedatívny účinok buprenorfínu (pozri časť 4.7).

Suboxone sa má opatrne používať pri súčasnom podávaní nasledovných liekov:

o benzodiazepíny: Táto kombinácia môže viesť k úmrtiu v dôsledku respiračnej depresie centrálneho pôvodu. Z tohto dôvodu sa musia dávky obmedziť a musí sa zabrániť tejto kombinácii v prípadoch, keď existuje riziko zneužitia. Pacienti sa musia upozorniť, že počas užívania tohto lieku je extrémne nebezpečné samoaplikovať benzodiazepíny bez predpisu, a mali by byť upozornení, aby súčasne s týmto výrobkom užívali benzodiazepíny len podľa pokynov svojho lekára (pozri časť 4.4).

o ďalšie lieky tlmiace centrálny nervový systém, ostatné opioidné deriváty (napr. metadón, analgetiká a antitusiká), niektoré antidepresíva, sedatívne antagonisty H 1-receptorov, barbituráty, anxiolytiká iné ako benzodiazepíny, neuroleptiká, klonidín a príbuzné látky: tieto kombinácie zvyšujú depresiu centrálneho nervového systému. Zníženie úrovne pozornosti môže byť nebezpečné pre riadenie a obsluhovanie strojov.

o okrem toho môže byť po podaní úplného opioidného agonistu pacientom užívajúcim buprenorfín/naloxón náročné dosiahnuť dostatočnú analgéziu. Vzhľadom k tomu existuje možnosť predávkovania úplným agonistom, najmä pri pokusoch o prekonanie účinkov čiastočného agonistu buprenorfínu alebo poklese úrovne buprenorfínu v plazme.

o naltrexón a nalmefén sú antagonisti opioidov, ktorý dokážu zablokovať farmakologické účinky buprenorfínu. Počas liečby je súbežné podávanie buprenorfínu/naloxónu kontraindikované vzhľadom na potenciálne nebezpečné interakcie, ktoré môžu urýchliť náhly nástup dlhých a intenzívnych abstinenčných príznakov v spojitosti s opioidmi (pozri časť 4.3).

o Inhibítory CYP3A4: výsledkom štúdie interakcie buprenorfínu s ketokonazolom (účinným inhibítorom CYP3A4) bolo zvýšenie Cmax a AUC (area under the curve - plocha pod krivkou) buprenorfínu (približne o 50 % respektíve 70 %) a v menšej miere aj norbuprenorfínu. Pacienti užívajúci liek Suboxone by mali byť starostlivo monitorovaní a môžu vyžadovať v kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. inhibítory proteázy ako ritonavir, nelfinavir alebo indinavir, alebo azolové látky ako ketokonazol alebo itrakonazol, makrolidové antibiotiká) zníženie dávky.

o Induktory CYP3A4: Súčasné užívanie induktorov CYP3A4 a buprenorfínu môže znížiť koncentrácie buprenorfínu v plazme a potenciálne vyústiť k suboptimálnej liečbe závislosti na opioidoch buprenorfínom. V prípade súčasného podávania induktorov (napr. fenobarbital, karbamazepín, fenytoín, rifampicín) sa odporúča dôkladne monitorovať pacientov užívajúcich

o na základe skúseností s morfínom môže súčasné užívanie inhibítorov monoaminooxidázy
(MAOI - monoamine oxidase inhibitors) zvýšiť účinky opioidov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Žiadne dostatočné údaje o použití liečiva Suboxone u tehotných žien nie sú k dispozícii. Štúdie na
zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Ku koncu tehotenstva môže buprenorfín vyvolať útlm dýchania u novorodenca, a to dokonca aj po krátkej dobe podávania. Dlhodobé podávanie buprenorfínu počas posledných troch mesiacov gravidity môže spôsobiť abstinenčný syndróm u novorodenca (napr. hypertónia, novorodenecký tremor, novorodenecká agitácia, myoklonus alebo kŕčové záchvaty). K syndrómu dochádza zvyčajne oneskorene niekoľko hodín až niekoľko dní po pôrode.

Vzhľadom na dlhý polčas premeny buprenorfínu sa má na konci tehotenstva zvážiť niekoľkodňové pozorovanie novorodenca, aby sa zabránilo riziku respiračnej depresie či abstinenčného syndrómu u novorodenca.

Okrem toho je nutné, aby používanie buprenorfínu/naloxónu počas tehotenstva posúdil lekár a aby liečba pokračovala len v prípade, že potenciálne výhody prevažujú nad potenciálnymi rizikami pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či naloxón prechádza do materského mlieka. Buprenorfín a jeho metabolity sa vylučujú
do materského mlieka. U potkanov sa zistilo, že buprenorfín inhibuje laktáciu. Preto je potrebné prerušiť dojčenie počas liečby liekom Suboxone.

Fertilita

Štúdie na zvieratách vo vysokých dávkach (pri systémovej expozícii > 2,4 krát vyššej ako expozícia u
človeka pri maximálnej odporúčanej dávke 24 mg buprenorfínu na základe AUC) preukázali zníženie fertility u samíc. Pozri časť 5.3.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Buprenorfín/naloxón má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ak je podaný pacientom závislých od opiátov. Tento liek môže spôsobiť ospalosť, závraty alebo poruchy myslenia, a to najmä počas indukcie liečby a zmene dávkovania. Ak je užívaný spolu s alkoholom alebo depresormi centrálneho nervového systému, je pravdepodobné, že účinok bude ešte výraznejší (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pacienti sa musia upozorniť na nebezpečenstvá riadenia vozidiel alebo obsluhy strojov pre prípad, že buprenorfín/naloxón môže nepriaznivo ovplyvniť ich schopnosti zapojiť sa do týchto činností

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce účinky súvisiace s liečbou počas pilotných klinických štúdií
patrili zápchy a príznaky obyčajne spojené s abstinenčným stavom (napr. nespavosť, bolesť hlavy, nevoľnosť, nadmerné potenie a bolesť). Niektoré správy o záchvatoch, vracaní, hnačke, zvýšených hodnotách pečeňových testov sa považujú za závažné.

Prehľadný zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľka 1 zhŕňa nežiaduce reakcie hlásené z kľúčových klinických štúdií, v ktorých 342 zo 472
472 pacientov (72,5%) hlásilo nežiaduce reakcie a nežiaduce reakcie hlásené v postmarketingových štúdiách.

Frekvencia možných vedľajších účinkov uvedených nižšie je definovaná podľa nasledujúcich
pravidiel:
Veľmi časté (≥1/10), Časté (≥1/100 až <1/10), Menej časté (≥1/1000 až <1/100), Neznáme (z
dostupných údajov).

Tabuľka 1: S liečbou súvisiace nežiaduce reakcie hlásené v klinických a v postmarketingových
štúdiách buprenorfínu/naloxónu

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Infekcie a nákazy		Chrípka Infekcia Zápal hltanu Nádcha	Infekcia močových ciest Vaginálna infekcia
Poruchy krvi a lymfatického systému			Anémia Leukocytóza Leukopénia Lymfadenopatia Trombocytopénia
Poruchy imunitného systému			Precitlivenosť	Anafylaktický šok
Poruchy metabolizmu a výživy			Znížená chuť do jedla Hyperglykémia Hyperlipidémia Hypoglykémia
Psychické poruchy	Nespavosť	Úzkosť Depresia Zníženie libida Nervozita Abnormálne myslenie	Abnormálne sny Agitovanosť Apatia Depersonalizácia Drogová závislosť Eufória Nepriateľstvo	Halucinácie
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy	Migréna Závraty Hypertónia Parestézia Ospalosť	Amnézia Záchvaty Hyperkinéza Poruchy reči Tremor	Pečeňová encefalopatia Synkopa
Poruchy oka		Tupozrakosť Poruchy slzenia	Zápal spojiviek Mióza
Poruchy ucha a labyrintu				Vertigo

P oruchy srdca a srdcovej činnosti			Angina pectoris Bradykardia Infarkt myokardu Búšenie srdca Tachykardia
P oruchy ciev		Hypertenzia Vazodilatácia	Hypotenzia	Ortostatická hypotenzia
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ	Astma Dýchavičnosť Zívanie	Bronchospazmus Útlm dýchania
P oruchy gastrointestinálne ho traktu	Zápcha Nevoľnosť	Bolesti brucha Hnačka Dyspepsia Nadúvanie Vracanie	Vred v ústach Zmena zafarbenia jazyka
P oruchy pečene a žlčových ciest				Hepatitída Akútna hepatitída Žltačka Hepatorenálny syndróm
P oruchy kože a podkožného tkaniva	Hyperhidróza	Svrbenie Vyrážka Žihľavka	Akné Alopécia Exfoliatívna dermatitída Suchá koža Hrčky na koži	Angioedém
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Bolesti chrbta Bolesť kĺbov Svalové kŕče Bolesť svalov	Artritída
P oruchy obličiek a močových ciest		Abnormality moču	Albuminúria Dyzúria Hematúria Nefrolitiáza Retencia moču
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov		Erektilná dysfunkcia	Amenorea Poruchy ejakulácie Menorágia Metrorágia
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	Drogové abstinenčné príznaky	Asténia Bolesť na hrudi Zimnica Horúčka Celková nevoľnosť Bolesť Periférny edém	Hypotermia	Drogové abstinenčné príznaky u novorodencov (pozri časť 4.6)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Abnormálny test funkcie pečene Pokles hmotnosti	Zvýšenie krvného kreatinínu	Zvýšené hodnoty transamináz
Ú r azy, otravy a komplikácie liečebného postupu		Poranenie	Prehriatie

Popis ďalších vybranýchnežiaducichreakciízaznamenanýchvrámci postmarketingovej fázy

V prípade zneužitia lieku vnútrožilovým podaním sú niektoré nežiaduce účinky viac priraďované
práve zneužitiu lieku ako pri podaní lieku v rámci liečby, takéto nežiaduce účinky zahrnujú lokálne reakcie, v niektorých prípadoch septické (absces, celulitus), potenciálne závažnú akútnu hepatitídu a iné akútne infekcie, ako napr. pneumóniu či endokarditídu (pozri časť 4.4).

U pacientov so závislosťou na drogách môže prvé podanie buprenorfínu spôsobiť abstinenčné
príznaky podobné príznakom spojeným s naloxónom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Symptómy

Respiračná depresia v dôsledku depresie centrálneho nervového systému je hlavným symptómom
vyžadujúcim zákrok v prípade predávkovania, pretože môže viesť k zástave dýchania a smrti.
Medzi známky predávkovania môže patriť tiež ospalosť, tupozrakosť, mióza, hypotenzia, nevoľnosť, vracanie a poruchy reči.

Liečba

Mali by sa zaviesť všeobecné podporné opatrenia, vrátane starostlivého monitorovania respiračnej
funkcie a funkcie srdca u pacienta. Mala by sa zaviesť symptomatická liečba depresie dýchacích ciest
a opatrenia štandardnej intenzívnej starostlivosti. Musia sa zabezpečiť voľné dýchacie cesty pacienta a asistované alebo kontrolované dýchanie. Pacient by mal byť presunutý do prostredia, v ktorom je k dispozícii kompletné vybavenie pre resuscitáciu.

Ak pacient vracia, je treba dbať, aby nedošlo k vdýchnutiu zvratkov.

Použitie antagonistu opioidov (napr. Naloxónu) sa odporúča aj napriek malému efektu, ktorý môže mať na zvrátenie respiračných symptómov buprenorfínu v porovnaní s jeho účinkami na plných agonistických opioidov.

Pri použití naloxónu by sa malo pri stanovení dĺžky liečby a nutného lekárskeho dohľadu vziať do úvahy dlhé trvanie účinkov buprenorfínu, aby sa predišlo účinkom predávkovania. Naloxón môže byť odstránený rýchlejšie ako buprenorfín, čo umožňuje návrat k predtým kontrolovaným symptómom predávkovania buprenorfínom, takže môže byť nevyhnutné pokračovať v infúziách. Ak nebude možné použiť infúzie, bude potrebné zopakovať dávkovanie naloxónu. Počiatočné dávky naloxónu sa môžu pohybovať až do 2 mg a opakovať každé 2 – 3 minúty, až kým sa nedosiahne uspokojivá reakcia. Začiatočná dávka by nemala prekročiť 10 mg. Prebiehajúce intravenózne infúzie sa budú titrovať až
do spozorovania pacientovej reakcie.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na centrálnu nervovú sústavu, lieky používané na návykové poruchy, ATC kód: N07BC51.

M echanizmus účinku


Buprenorfín je opioidný čiastočný agonista/antagonista, ktorý sa viaže na µ a κ (kappa) opioidné
receptory v mozgu. Jeho aktivita v opioidné odvykacej liečbe je daná pomalým reverzibilným uvoľňovaním jeho väzby na µ-opioidné receptory, ktoré počas dlhej doby môžu minimalizovať potrebu závislých pacientov na lieky.

Efekt stropu opioidných agonistov bol pozorovaný v priebehu klinických farmakologických štúdií u osôb závislých na opioidoch.

Naloxón je antagonistom µ-opioidných receptorov. Pri perorálnom alebo sublingválnom podaní v obvyklých dávkach u pacientov s abstinenčnými príznakmi po opioidoch, mal naloxón malý alebo žiaden farmakologický účinok kvôli tomu, že takmer celý podlieha prvému prechodu pečeňou. Ak sa však podáva intravenózne osobám závislým na opioidoch, prítomnosť naloxónu v Suboxone vyvoláva výrazný antagonistický účinok voči opioidom, abstinenčné príznaky na opioidy, a tým zabraňuje zneužitiu intravenóznym podaním.

Klinická účinnosť

Údaje o účinnosti a bezpečnosti pre buprenorfín/naloxón sú primárne odvodené z ročnej klinickej
štúdie, ktorá zahŕňala 4-týždňové randomizované dvojito zaslepené porovnanie buprenorfín/naloxónu, buprenorfínu a placeba, s následnou 48-týždňovou štúdiou bezpečnosti buprenorfín/naloxónu. V tejto štúdii bol 326 účastníkom závislým na heroíne náhodne pridelený buď buprenorfín/naloxón 16 mg denne, 16 mg buprenorfínu denne alebo placebo. U subjektov randomizovaných na aktívnu liečbu dávkovanie začalo s 8 mg buprenorfínu v 1. deň, v 2. deň nasledovalo 16 mg (dve 8 mg dávky) buprenorfínu. V 3. deň účastníkom randomizovaných na dávku buprenorfínu/naloxónu sa začala podávať kombinácia tabliet. Účastníci navštevovali kliniku denne (v pondelok až piatok) kvôli hodnoteniu dávkovania a účinnosti. Na víkendy sa poskytovali dávky na domáce použitie. Primárna porovnávacia štúdia mala zhodnotiť účinnosť buprenorfínu a buprenorfín/naloxónu individuálne
oproti placebu. Percento vzoriek moču odobratých trikrát týždenne, ktoré boli negatívne na opioidy neužívané v štúdii, bolo štatisticky vyššie u buprenorfínu/naloxónu v porovnaní s placebom
(p <0,0001) a u buprenorfínu v porovnaní s placebom (p <0,0001).

V dvojito zaslepenej, dvakrát mätúcej (double-dummy) štúdii paralelných skupín, ktorá porovnáva alkoholový roztok buprenorfínu s plne agonistickou aktívnou kontrolou, bolo 162 účastníkov randomizovaných do skupiny pre podávanie alkoholového sublingválneho roztoku buprenorfínu v dávke 8 mg/deň (dávka, ktorá je zhruba porovnateľná s dávkou 12 mg/deň buprenorfínu/naloxónu), alebo dve relatívne nízke dávky aktívnej kontroly, z ktorých jedna bola dostatočne nízka, aby slúžila ako alternatíva k placebu, počas 3 až 10 dennej fázy indukcie, 16-týždňovej udržiavacej fázy a 7- týždňovej detoxikačnej fázy. Buprenorfín bol titrovaný na udržiavaciu dávku do 3. dňa; dávky aktívnej kontroly boli titrované postupnejšie. Na základe udržania v liečbe a percenta vzoriek moču odobratých trikrát týždenne, ktoré boli negatívne na opioidy neužívané v štúdii, bol buprenorfín účinnejší ako nízka dávka kontroly pri udržaní jedincov závislých na heroín v liečbe a pri znížení ich užívania opioidov v priebehu liečby. Účinnosť buprenorfínu v dávke 8 mg denne bola podobná ako u stredne aktívnej kontrolnej dávke, ale ekvivalencia nebola preukázaná.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Buprenorfín

Absorpcia
Buprenorfín, keď sa podáva orálne, podlieha prvému metabolizmu s N-dealkyláciou a konjugáciou v
tenkom čreve a pečeni. Použitie tohto lieku orálnou cestou je preto nevhodné.

Maximálne koncentrácie plazmy sa dosiahnu v priebehu 90 minút po podaní sublingválne. Plazmové hladiny buprenorfínu zvýšené sublingválnou dávkou buprenorfínu/naloxónu. Aj Cmax aj AUC

buprenorfín sa zvyšovali so zvýšením dávky (v rozsahu 4-16 mg), i keď zvýšenie bolo nižšie než
úmerné dávke.

Farmakokinetický parameter	Suboxone 4 mg	Suboxone 8 mg	Suboxone 16 mg
Cmax ng/ml	1,84 (39)	3,0 (51)	5,95 (38)
AUC0-48 hod ng/ml	12,52 (35)	20,22 (43)	34,89 (33)

Distribúcia
Po absorpcii prechádza buprenorfín rýchlou distribučnou fázou (polčas distribúcie 2 až 5 hodín).

Biotransformácia a eliminácia
Buprenorfín sa metabolizuje 14-N-dealkyláciou a konjugáciou materskej molekuly a dealkylovaného
metabolitu. Klinické údaje potvrdzujú, že CYP3A4 je zodpovedný za N-dealkyláciu buprenorfínu. N-dealkylbuprenorfín je µ-opioidný agonista so slabou vlastnou aktivitou.

Vylúčenie buprenorfínu má bi- alebo tri-exponenciálny charakter, s priemerným polčasom z plazmy
32 hodín. Buprenorfín sa vylučuje hlavne stolicou, žlčovým vylučovaním metabolitov konjugovaných s kyselinou glukurónovou (70%), zvyšok sa vylučuje močom.

Naloxón

Absorpcia a distribúcia
Po intravenóznom podaní sa naloxón rýchlo distribuuje (distribučný polčas je cca 4 minúty). Po perorálnom podaní je naloxón v plazme sotva detekovateľný; po podaní buprenorfínu/naloxónu pod jazyk, sú plazmatické koncentrácie naloxónu nízke a rýchlo klesajú.

Biotransformácia
Liek sa metabolizuje v pečeni, primárne glukurokonjugáciou a vylučuje močom. Naloxón má priemerný polčas eliminácie z plazmy 1,2 hodiny.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia
Žiadne farmakokinetické údaje u starších pacientov nie sú k dispozícii.

Porucha funkcie obličiek
Eliminácia obličkami hrá relatívne malú úlohu (asi 30%) v celkovom klírense buprenorfín/naloxónu. Žiadna úprava dávkovania na základe funkcie obličiek sa nevyžaduje, ale odporúča sa opatrnosť pri dávkovaní u účastníkov s ťažkým poškodením obličiek (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene
Vplyv poškodenia pečene na farmakokinetiku buprenorfínu a naloxónu bol vyhodnocovaný v post- marketingových štúdiách.

Tabuľka 3 zhŕňa výsledky z klinickej štúdie, v ktorej bola stanovená expozícia po jednorazovej dávke sublingválnych tabliet Suboxone 2/0,5 mg (buprenorfín/naloxón) u zdravých jedincov a u jedincov
s poškodením pečene.

T abuľka 3. Vplyv poškodenia pečene na farmakokinetické parameter buprenorfínu a naloxónu po podaní SUBOXONE (zmeny oproti zdravým jedincom)
f armakokinetic ký parameter	Mierne poškodenie pečene (Childova- Pughova trieda A) (n=9)	Stredne závažné poškodenie pečene (Childova-Pughova trieda B) ( n=8)	Z ávažné poškodenie pečene (Childova- Pughova trieda C) (n=8)
B uprenorfín
Cmax	1,2 násobný nárast	1,1 násobný nárast	1,7 násobný nárast
AUClast	Podobná ako kontrolné hodnoty	1,6 násobný nárast	2,8 násobný nárast
N aloxón
Cmax	Podobná ako kontrolné hodnoty	2,7 násobný nárast	11,3 násobný nárast
AUClast	0,2 násobný nárast	3,2 násobný nárast	14,0 násobný nárast

Celkovo zhrnuté, expozícia buprenorfínu v plazme sa zvýšila približne 3-krát u pacientov s ťažkým
poškodením funkcie pečene, zatiaľ čo expozícia naloxónu v plazme sa u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene zvýšila 14-krát.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Kombinácia buprenorfínu a naloxónu bola hodnotená v akútnych a opakovaných dávkach (až 90 dní u potkanov) v štúdiách toxicity u zvierat. Žiadne synergické zvýšenie toxicity nebolo pozorované. Nežiaduce účinky vychádzali zo známej farmakologickej aktivity opioidných agonistov alebo antagonistov.

Kombinácia (4:1) hydrochloridu buprenorfínu a naloxóniumchloridu nebola mutagénna pri bakteriálnej mutácii (Amesov test) a nebola klastogénna v cytogenetickom teste in vitro na ľudských lymfocytoch alebo v intravenóznom mikronukleárnom teste u potkanov.

Reprodukčné štúdie perorálnym podávaním buprenorfínu a naloxónu (v pomere 1:1) ukázali, že embryonálna letalita sa objavila u potkanov v prítomnosti maternálnej toxicity pri všetkých dávkach. Najnižšia dávka predstavovala expozície násobkom 1x pre buprenorfín a 5x pre naloxón pri maximálnej terapeutickej dávke u človeka vypočítanej podľa mg/m². Žiadna vývojová toxicita sa nepozorovala u králikov pri dávkach toxických pre matku. Ďalej nebola pozorovaná žiadna teratogenita u potkanov ani králikov. Peripostnatálna štúdia nebola vykonaná s buprenorfín/naloxónom, ale maternálne perorálne podávanie buprenorfínu vo vysokých dávkach počas tehotenstva a dojčenia malo za následok ťažký pôrod (možno v dôsledku sedatívneho účinku buprenorfínu), vysokú novorodeneckú úmrtnosť a mierne oneskorenie vo vývoji niektorých neurologických funkcií (povrchová lateralizácia a ľakavé reakcie) u novorodených potkanov.

Diétne podávanie buprenorfínu u potkanov v dávkach 500 ppm alebo vyšších vyvolalo zníženie fertility preukázané znížením výskytu gravidity. Dávka 100 ppm (odhadované vystavenie približne
2,4-násobku buprenorfínu v ľudskej dávke 24 mg buprenorfínu/naloxónu na základe AUC, plazmatické hladiny naloxónu boli u potkanov pod limitom detekcie) nemá nepriaznivé účinky na fertility u samíc.

Štúdia karcinogenity buprenorfínu/naloxónu bola vykonaná u potkanov v dávke 7, 30 a
120 mg/kg/deň, s predpokladanou expozíciou násobenou 3 až 75 krát, prepočítané na ľudskú dennú sublingválnu dávku 16 mg na mg/m2 základ. Štatisticky významné zvýšenie incidencie benígnych testikulárnych intersticiálnych (z Leydigových buniek) adenómov sa pozorovalo vo všetkých dávkových skupinách.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy manitol
kukuričný škrob povidón K 30 kyselina citrónová citrónan sodný magnéziumstearát acesulfam draselný
prírodná citrónová a limetková aróma

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

7 tabliet v blistroch papier/hliník/nylon/hliník/PVC.
28 tabliet v blistroch papier/hliník/nylon/hliník/PVC. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIÍ

Indivior Europe Limited
27 Windsor Place
Dublin 2
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/06/359/005
EU/1/06/359/006

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. septembra 2006
Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. septembra 2011



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu a na internetovej stránke Štátneho ústavu pre kontrolu liečiv http://www.sukl.sk.

1. NÁZOV LIEKU

Suboxone 2 mg/0,5 mg sublingválny film Suboxone 4 mg/1 mg sublingválny film Suboxone 8 mg/2 mg sublingválny film Suboxone 12 mg/3 mg sublingválny film



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Suboxone 2 mg/0,5 mg sublingválny film
Jeden film obsahuje 2 mg buprenorfínu (vo forme buprenorfínium-chloridu) a 0,5 mg naloxónu (vo forme dihydrátu naloxónium-chloridu).
Pomocnélátkysoznámymúčinkom
Jeden film obsahuje 5,87 mg tekutého maltitolu a 0,01 mg oranžovo-žltého farbiva (E 110).

Suboxone 4 mg/1mg sublingválny film
Jeden film obsahuje 4 mg buprenorfínu (vo forme buprenorfínium-chloridu) a 1 mg naloxónu (vo forme dihydrátu naloxónium-chloridu).
Pomocnélátkysoznámymúčinkom
Jeden film obsahuje 11,74 mg tekutého maltitolu a 0,02 mg oranžovo-žltého farbiva (E 110).

Suboxone 8 mg/2 mg sublingválny film
Jeden film obsahuje 8 mg buprenorfínu (vo forme buprenorfínium-chloridu) a 2 mg naloxónu (vo forme dihydrátu naloxónium-chloridu).
Pomocnélátkysoznámymúčinkom
Jeden film obsahuje 6,02 mg tekutého maltitolu a 0,02 mg oranžovo-žltého farbiva (E 110).

Suboxone12mg/3mg sublingválny film
Jeden film obsahuje 12 mg buprenorfínu (vo forme buprenorfínium-chloridu) a 3 mg naloxónu (vo forme dihydrátu naloxónium-chloridu).
Pomocné látky so známym účinkom
Jeden film obsahuje 9,03 mg tekutého maltitolu a 0,02 mg oranžovo-žltého farbiva (E 110). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Sublingválny film

Suboxone 2 mg/0,5 mg sublingválny film
Oranžový, obdĺžnikový film s nominálnymi rozmermi 22,0 mm x 12,8 mm, silou 2 mg/0,5 mg a bielym nápisom „N2“.

Suboxone 4 mg/1mg sublingválny film
Oranžový, obdĺžnikový film s nominálnymi rozmermi 22,0 mm x 25,6 mm, silou 4 mg/1 mg a bielym nápisom „N4“.

Suboxone 8 mg/2 mg sublingválny film
Oranžový, obdĺžnikový film s nominálnymi rozmermi 22,0 mm x 12,8 mm, silou 8 mg/2 mg a bielym nápisom „N8“.

Suboxone12mg/3mg sublingválny film
Oranžový, obdĺžnikový film s nominálnymi rozmermi 22,0 mm x 19,2 mm, silou 12 mg/3 mg a bielym nápisom „N12“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Substitučná liečba závislosti na opioidoch v rámci lekárskej, sociálnej a psychologickej liečby. Zámerom zložky naloxón je zabrániť nesprávnemu intravenóznemu použitiu. Suboxone je indikovaný dospelým a dospievajúcim vo veku nad 15 rokov, ktorí súhlasili s liečbou svojej závislosti.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečba musí prebiehať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou závislosti na
opiátoch/narkománie.

Opatrenia pred indukciou
Pred začatím liečby sa má zobrať do úvahy závislosť na type opioidu (t.j. dlhodobo alebo krátkodobo pôsobiace opioidy), čas od posledného použitia opioidu a stupeň závislosti na opioidoch. Liečba buprenorfínom/naloxónom alebo iba buprenorfínom sa má indukovať v prípade, že sú zjavné objektívne a jasné prejavy abstinenčného stavu (preukázané napr. miernym až stredným skóre abstinenčného syndrómu podľa schválenej Klinickej škály abstinenčného stavu pri závislosti od opioidov (Clinical Opioid Withdrawal Scale, COWS)), aby sa zabránilo vzniku abstinenčného stavu.
- U pacientov závislých na heroíne alebo krátkodobo pôsobiacich opioidoch musí byť prvá dávka buprenorfínu/naloxónu podaná, keď sa objavia prejavy abstinenčného stavu, ale nie skôr ako
6 hodín od poslednej dávky opioidu.
- U pacientov liečených metadónom sa pred začiatkom terapie buprenorfínom/naloxónom musí
dávka metadónu znížiť na najviac 30 mg/deň. Pri začatí podávania buprenorfínu/naloxónu sa
má do úvahy zobrať dlhý polčas metadónu. Prvá dávka buprenorfínu/naloxónu sa má podať, len ak sa objavia prejavy abstinenčného stavu, ale nie skôr ako 24 hodín od poslednej dávky metadónu. U pacientov závislých na metadóne môže buprenorfín vyvolať abstinenčné príznaky.

Dávkovanie

Začatie liečby (indukcia)
Odporúčaná úvodná dávka u dospelých a dospievajúcich vo veku nad 15 rokov sú dva Suboxone sublingválne filmy 2 mg/0,5 mg alebo jeden Suboxone sublingválny film 4 mg/1 mg. Toto dávkovanie sa môže dosiahnuť užitím dvoch Suboxone sublingválnych filmov 2 mg/0,5 mg v jednej dávke alebo jedného Suboxone sublingválneho filmu 4 mg/1 mg. Aby sa minimalizovali abstinenčné príznaky
a pacient zotrval na liečbe, je môžné túto dávku v prvý deň zopakovať dvakrát.'

Vzhľadom na mierne vyššiu expozíciu naloxónu pri bukálnom než pri sublingválnom podaní sa odporúča, aby sa pri indukcii použilo sublingválne miesto podania, aby sa expozícia naloxónu minimalizovala a znížilo sa riziko vyvolania abstinenčného stavu.

Pri začatí liečby sa odporúča denný dohľad pri podávaní, aby sa zabezpečilo správne sublingválne umiestnenie dávky a sledovala sa reakcie pacienta na liečbu, čo slúži na účinné titrovanie dávky podľa klinického účinku.

Stabilizácia dávky a udržiavacia liečba
Po indukcii liečby v prvý deň musí byť pacient rýchlo stabilizovaný na primeranej udržiavacej dávke, vytitrovaním takej dávky, ktorá udrží pacienta na liečbe a potlačí abstinenčné príznaky po vysadení opioidu, a ktorá sa bude upravovať po opakovanom hodnotení klinického a psychologického stavu pacienta. Maximálna jednorazová denná dávka nemá prekročiť 24 mg buprenorfínu.

V priebehu udržiavacej liečby môže byť nutné pacienta opakovane nastavovať na novú udržiavaciu dávku podľa meniacich sa potrieb pacienta.

M enej časté ako denné dávkovanie
Po dosiahnutí uspokojivej stabilizácie sa frekvencia dávok lieku Suboxone môže znížiť na podávanie každý druhý deň, s dávkou zodpovedajúcou dvojnásobku individuálne titrovanej dennej dávky. Napríklad pacient nastavený na dennú dávku 8 mg/2 mg môže dostávať 16 mg/4 mg každý druhý deň, bez podania dávky v zvyšných dňoch. Po úspešne dosiahnutej stabilizácii môže byť frekvencia podávania Suboxonu u niektorých pacientov znížená na 3-krát týždenne (napríklad v pondelok, stredu a piatok). Dávka v pondelok a v stredu má byť dvojnásobkom individuálne titrovanej dennej dávky
a piatková dávka má byť trojnásobkom individuálne titrovanej dennej dávky, bez podania dávky v zvyšných dňoch. Dávka podaná v ktorýkoľvek deň však nemá prekročiť 24 mg. U pacientov, ktorých stav vyžaduje titrovanú dennú dávku viac ako 8 mg/deň, nemusí byť tento režim vhodný.

Ukončenie liečby lekárom
Ak po dosiahnutí uspokojivej stabilizácie pacient súhlasí, dávka sa môže postupne znižovať na nižšiu udržiavaciu dávku. V niektorých priaznivých prípadoch sa môže liečba ukončiť. Dostupnosť sublingválnych filmov v dávkach 2 mg/0,5 mg, 4 mg/1 mg a 8 mg/2 mg umožňuje titráciu k nižšiemu dávkovaniu. U pacientov, ktorých stav vyžaduje nižšiu dávku buprenorfínu, sa môžu použiť sublingválne tablety 0,4 mg. Po ukončení liečby lekárom majú byť pacienti kvôli možnej recidíve sledovaní.

Striedanie medzi sublingválnym a bukálnym miestom podávania
Systémová expozícia buprenorfínu pri bukálnom a sublingválnom podávaním filmu Suboxone je približne rovnaká (pozri časť 5.2). Preto je po ukončení indukcie možné, aby pacienti striedali bukálne a sublingválne podávanie bez výrazného rizika pod- alebo predávkovania.

Striedanie buprenorfínu a buprenorfínu/naloxónu
Pri sublingválnom používaní majú buprenorfín a buprenorfín/naloxón podobné klinické účinky a sú zameniteľné; avšak pred prechodom z buprenorfínu/naloxónu na buprenorfín majú so zmenou súhlasiť predpisujúci lekár, aj pacient a u pacienta je potrebné sledovať prípadnú potrebu úpravy dávky.

Striedanie sublingválnej tablety a filmu (ak je to možné)
U pacientov prechádzajúcich zo sublingválnych tabliet Suboxone na film Suboxone sa má začať
s rovnakou dávkou, ako pri podávaní predchádzajúceho lieku. Pri výmene liekov však môže byť nutná úprava dávky. Vzhľadom na potencionálne vyššiu relatívnu biodostupnosť filmu Suboxone
v porovnaní so sublingválnymi tabletami Suboxone majú byť pacienti, ktorí prešli zo sublingválnych tabliet na film, sledovaní s ohľadom na možné predávkovanie. Pacienti, ktorí prešli z filmu na sublingválne tablety, majú byť sledovaní s ohľadom na abstinenčný stav alebo iné náznaky poddávkovania. V klinických štúdiách sa konzistentne nepreukázala podobnosť farmakokinetiky Suboxone filmu a jeho kombinácií a zodpovedajúcich dávok sublingválnych tabliet Suboxone (pozri časť 5.2). Pri zmene medzi filmom Suboxone a sublingválnymi tabletami Suboxone má byť pacient sledovaný pre prípad potreby upraviť dávku. Kombinovanie rôznych foriem lieku alebo voľné prechádzanie medzi filmom a sublingválnymi tabletami sa neodporúča.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia
Bezpečnosť a účinnosť buprenorfínu/naloxónu u starších pacientov vo veku nad 65 rokov neboli stanovené. Žiadne odporúčanie dávkovania nie je možné.

Porucha funkcie pečene
Keďže farmakokinetika buprenorfínu/naloxónu môže byť u pacientov s poruchou funkcie pečene zmenená, u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúčajú nižšie úvodné dávky a opatrná titrácia dávky. Buprenorfín/naloxón je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 5.2).

P orucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je nutná úprava dávky buprenorfínu/naloxónu. Pri určovaní dávky u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min.) sa musí postupovať opatrne (pozri časti 4.4 a 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť buprenorfínu/naloxónu u detí mladších ako 15 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Iba sublingválne použitie a/alebo bukálne použitie.

Pri indukcii sa má buprenorfín/naloxón podávať sublingválne. Pri udržiavacej liečbe sa môže film
Suboxone aplikovať bukálne a/alebo sublingválne.

Film sa nemá prehĺtať. Film sa umiestni pod jazyk alebo na vnútornú stranu jedného z líc, kým sa úplne nerozpustí. Odporúča sa, aby si pacienti pred užitím dávky zvlhčili ústnu dutinu. Kým sa tableta úplne nerozpustí, nemajú pacienti prehĺtať alebo konzumovať potraviny alebo nápoje. Film sa nemá
po umiestnení presúvať, pacientovi sa má predviesť správna technika podávania.

Pri bukálnom použití sa má jeden film umiestniť na vnútornú stranu pravého alebo ľavého líca. Ak je na dosiahnutie predpísanej dávky potrebný ďalší film, má sa umiestniť na protiľahlú stranu. Film musí byť ponechaný na vnútornej strane líca, kým sa úplne nerozpustí. Ak je na dosiahnutie predpísanej dávky potrebný tretí film, má sa umiestniť na vnútornú stranu pravého alebo ľavého líca po rozpustení prvých dvoch filmov.

Pri sublingválnom použití sa má jeden film umiestniť pod jazyk. Ak je na dosiahnutie predpísanej dávky potrebný ďalší film, má sa umiestniť pod jazyk na protiľahlú stranu. Film musí byť ponechaný pod jazykom, kým sa úplne nerozpustí. Ak je na dosiahnutie predpísanej dávky potrebný tretí film, má sa umiestniť pod jazyk po rozpustení prvých dvoch filmov.

Denná dávka môže byť tvorená viacerými filmami Suboxone rôznych síl. Tie sa môžu užiť všetky naraz alebo v dvoch rozdelených častiach. Druhá časť sa podá sublingválne a/alebo bukálne hneď po rozpustení prvej časti.

Súčasne sa nemajú podať viac ako dva filmy. Je nutné zaistiť, aby sa filmy neprekrývali.

Film nie je určený na delenie na menšie dávky.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
• Závažná respiračná insuficiencia
• Ťažká porucha funkcie pečene
• Akútny alkoholizmus alebo delírium tremens
• Súbežné užívanie antagonistov opioidov (naltrexón, nalmefén) na liečbu závislosti na alkohole
alebo opioidoch

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nesprávne užívanie, zneužívanieanevhodnéužívanie

Buprenorfín, podobne ako iné legálne alebo nelegálne opioidy sa môže nesprávne užívať alebo
zneužívať. Niektoré riziká nesprávneho užívania a zneužívania sú predávkovanie, šírenie vírusových

alebo lokalizovaných a systémových infekcií krvnou cestou, útlm dýchania a poškodenie pečene. Nesprávne užívanie buprenorfínu inou osobou ako pacientom, ktorému je liek určený, predstavuje navyše riziko vzniku ďalšej závislosti na drogách u osôb, ktoré zneužívajú buprenorfín ako primárnu drogu. Môže k tomu dôjsť, ak liek nezákonné distribuuje priamo pacient, ktorému je liek určený alebo ak nie je liek chránený proti krádeži.

Liečba buprenorfínom/naloxónom v suboptimálnych dávkach môže viesť k nesprávnemu použitiu lieku pacientom a následnému predávkovaniu alebo zanechaniu liečby. Pacient, ktorý užíva nižšie ako odporúčané dávky buprenorfínu/naloxónu, môže reagovať na nekontrolované abstinenčné príznaky samoliečbou opioidmi, alkoholom alebo inými sedatívami-hypnotikami, ako sú benzodiazepíny.

Aby sa minimalizovalo riziko nesprávneho použitia, zneužitia a nevhodného použitia, mali by lekári prijať vhodné opatrenia pri predpisovaní a výdaji buprenorfínu, ako sú nepredpisovanie viacerých dávok na začiatku liečby a uskutočňovanie následných kontrolných návštev s klinickým sledovaním pacienta, vhodným pre jeho potreby.

Kombinácia buprenorfínu s naloxónom v lieku Suboxone má zabrániť nesprávnemu užívaniu
a zneužívaniu buprenorfínu. Predpokladá sa menšia pravdepodobnosť nesprávneho používania
Suboxonu intravenózne alebo intranazálne, ako v prípade samotného buprenorfínu, pretože naloxón
v lieku Suboxone môže urýchliť abstinenčný stav u osôb závislých na heroíne, metadóne alebo iných opioidných agonistoch.

Respiračný útlm

Bolo opísaných viacero prípadov úmrtí v dôsledku respiračného útlmu, najmä pri podaní buprenorfínu
v kombinácii s benzodiazepínami (pozri časť 4.5) alebo ak sa buprenorfín používal ináč, ako je predpísané. Úmrtia boli hlásené aj v súvislosti so súbežným podávaním buprenorfínu s ďalšími utlmujúcimi látkami, ako alkohol alebo iné opioidy. V prípade podania buprenorfínu osobám závislým na neopioidoch, ktorí netolerujú účinky opioidov, môže dôjsť k potenciálne smrteľnému respiračnému útlmu.

Tento liek sa musí používať s opatrnosťou u pacientov s astmou alebo respiračnou nedostatočnosťou (napr. chronická obštrukčná choroba pľúc, cor pulmonale, znížená respiračná rezerva, hypoxia, hyperkapnia, už existujúci respiračný útlm alebo kyfoskolióza (zakrivenie chrbtice potenciálne vedúce k dýchavičnosti)).

Pri neúmyselnom alebo úmyselnom užití deťmi a osobami bez závislosti môže buprenorfín/naloxón spôsobiť závažný a potenciálne smrteľný respiračný útlm. Pacientov je nutné upozorniť, aby vrecko skladovali na bezpečnom mieste, neotvárali ho predčasne, uchovávali ho mimo dosahu detí a ďalších členov domácnosti a nepožívali liek v prítomnosti detí. V prípade náhodného užitia alebo podozrenia na užitie tohto lieku ihneď kontaktujte lekársku pohotovosť.

Útlm CNS

Buprenorfín/naloxón môže spôsobiť ospalosť, zvlášť pri užívaní spolu s alkoholom alebo s látkami
tlmiacimi centrálny nervový systém (central nervous system, CNS) (ako sú benzodiazepíny, trankvilizéry, sedatíva alebo hypnotiká; pozri časti 4.5 a 4.7).

Rizikoprisúbežnomužitíliekovsosedatívnymúčinkomakonapr.benzodiazepínovalebopríbuzných
liekov

Súbežné použitie buprenorfínu/naloxónu a liekov so sedatívnym účinkom ako napr. benzodiazepínov
alebo podobných liekov môže vyústiť do sedácie, respiračného útlmu, kómy a úmrtia. Kvôli týmto rizikám má byť súbežné predpisovanie s týmito sedatívnymi liekmi obmedzené na pacientov, ktorí nemajú možnosť inej alternatívnej liečby. Pri rozhodnutí súbežne predpísať buprenorfín/naloxón
a sedatívne lieky sa má využiť najnižšia účinná dávka sedatíva a čo najkratšia dĺžka liečby.

U pacientov sa majú dôsledne kontrolovať prejavy a príznaky respiračného útlmu a sedácie. Vzhľadom na to sa dôrazne odporúča informovať pacientov a ich opatrovníkov, aby si tieto príznaky všímali (pozri časť 4.5).

Závislosť

Buprenorfín je čiastočný agonista μ (mí)-opiátového receptora a chronické podávanie vyvoláva
závislosť opioidového typu. Štúdie na zvieratách, rovnako ako klinické skúsenosti, ukázali, že buprenorfín môže vyvolať závislosť, ale na nižšej úrovni ako plný agonista, napr. morfín.

Náhle prerušenie liečby sa neodporúča, pretože následkom môže byť abstinenčný syndróm, ktorý môže mať oneskorený nástup.

Hepatitída a poruchyfunkciepečene
V klinických skúšaniach aj v správach o nežiaducich účinkoch po uvedení lieku na trh boli u osôb závislých na opioidoch hlásené prípady akútneho poškodenia pečene. Spektrum abnormalít siaha od prechodných asymptomatických zvýšení pečeňových transamináz, až po prípady zlyhania pečene, pečeňovej nekrózy, hepatorenálneho syndrómu, hepatálnej encefalopatie i úmrtia. V mnohých prípadoch prítomnosť existujúcich mitochondriálnych porúch (genetické ochorenia, abnormality pečeňových enzýmov, infekcia vírusmi hepatitídy typu B alebo hepatitídy typu C, nadmerná konzumácia alkoholu, anorexia, súbežné užívanie iných potenciálne hepatotoxických liekov)
a pokračovanie v injekčnom užívaní drogy môže mať kauzálnu alebo pomocnú úlohu. Tieto prídavné faktory sa musia zobrať do úvahy pred predpísaním buprenorfínu/naloxónu a počas liečby. V prípade podozrenia na poruchu funkcie pečene sa vyžaduje ďalšie biologické a etiologické zhodnotenie.
V závislosti na výsledkoch sa môže užívanie lieku opatrne prerušiť tak, aby sa predišlo abstinenčným príznakom a aby sa zabránilo návratu k užívaniu nelegálnych drog. Pokiaľ sa v liečbe pokračuje, musí sa funkcia pečene starostlivo sledovať.

Vyvolanie opiátového abstinenčnéhosyndrómu

Pri začatí liečby buprenorfínom/naloxónom si musí byť lekár vedomý čiastočného agonistického
profilu buprenorfínu, ktorý môže urýchliť abstinenčný stav pacientov závislých na opioidoch, najmä ak sa podáva v dobe kratšej ako 6 hodín od poslednej dávky heroínu alebo iného krátkodobo pôsobiaceho opioidu alebo ak sa podáva v dobe kratšej ako 24 hodín od poslednej dávky metadónu. Počas doby prechodu z buprenorfínu alebo metadónu na buprenorfín/naloxón majú byť pacienti pozorne sledovaní vzhľadom na skutočnosť, že boli hlásené abstinenčné príznaky. Aby sa zabránilo vzniku abstinenčného stavu, má sa vykonať indukcia buprenorfínom/naloxónom, keď sú zrejmé objektívne príznaky abstinenčného stavu (pozri časť 4.2).

Abstinenčné príznaky môžu byť spojené so suboptimálnym dávkovaním.

Porucha funkcie pečene

Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku buprenorfínu a naloxónu sa vyhodnocoval
v štúdiách po uvedení lieku na trh. Buprenorfín aj naloxón sa extenzívne metabolizujú v pečeni
a v porovnaní so zdravými jedincami boli u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene zaznamenané zvýšené plazmatické hladiny buprenorfínu, aj naloxónu. Pacienti majú byť sledovaní z dôvodu možných prejavov a príznakov abstinenčného stavu, toxicity alebo predávkovania, ktoré sú spôsobené zvýšenou hladinou naloxónu a/alebo buprenorfínu.

Pred začatím liečby sa odporúča vyšetrenie východiskových testov funkcie pečeňe a zdokumentovanie stavu vírusovej hepatitídy. Pacienti, ktorí sú pozitívni na vírusovú hepatitídu, súbežne užívajú lieky (pozri časť 4.5) a/alebo už majú poruchu funkcie pečene, sú viac ohrození poškodením pečene. Odporúča sa pravidelné sledovanie funkcie pečene (pozri časť 4.4).

Buprenorfín/naloxón sa musí používať s opatrnosťou u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.3 a 5.2). Buprenorfín/naloxón je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou pečeňovou nedostatočnosťou.

Porucha funkcie obličiek

Keďže 30 % podanej dávky sa vylučuje obličkami, môže byť renálne vylučovanie predĺžené.
Metabolity buprenorfínu sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek akumulujú. Pri určovaní dávky u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min.) sa odporúča postupovať opatrne (pozri časti 4.2 a 5.2).

CYP3A inhibítory

Lieky, ktoré inhibujú enzým CYP3A4, môžu zvýšiť koncentrácie buprenorfínu. Môže byť potrebné
zníženie dávky buprenorfínu/naloxónu. U pacientov už liečených inhibítormi CYP3A4 sa má dávka buprenorfínu/naloxónu starostlivo titrovať, pretože u týchto pacientov môže byť dostatočná nižšia dávka (pozri časť 4.5).

Účinky na orgánové systémy

Opioidy môžu vyvolať ortostatickú hypotenziu u ambulantných pacientov.

Opioidy môžu zvýšiť tlak mozgovomiechového moku a spôsobiť tak záchvaty. Preto je u pacientov s poranením hlavy, intrakraniálnymi léziami alebo inými stavmi, ktoré môžu zvýšiť tlak mozgovomiechového moku, ako aj u pacientov s anamnézou kŕčov v minulosti, nutné opioidy používať s opatrnosťou.

U pacientov s hypotenziou, hypertrofiou prostaty alebo stenózou uretry sa pri použití opioidov vyžaduje opatrnosť.

Opioidmi vyvolaná mióza, zmeny úrovne vedomia, či zmeny vo vnímaní bolesti ako príznaku ochorenia môžu narušiť vyhodnotenie stavu pacienta alebo sťažiť diagnostiku alebo zhodnotenie klinického priebehu sprievodného ochorenia.

Opatrnosť pri používaní opioidov sa vyžaduje u pacientov s myxedémom, hypotyreózou alebo adrenokortikálnou nedostatočnosťou (napr. Addisonova choroba).

Opioidy preukázateľne zvyšujú tlak v žlčovode a je nutné ich používať s opatrnosťou u pacientov s dysfunkciou žlčových ciest.

Je nutné postupovať opatrne pri podávaní opioidov starším alebo zoslabeným pacientom.

Na základe skúseností s morfínom (pozri časť 4.5) môže súbežné užívanie inhibítorov
monoaminooxidázy (monoamine oxidase inhibitors, MAOI) zvýšiť účinky opioidov.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje tekutý maltitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami fruktózovej
intolerancie nesmú užívať tento liek.
Tento liek obsahuje oranžovo-žlté farbivo (E 110). Oranžovo-žlté farbivo môže spôsobiť alergické
reakcie.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednom filme, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

Pediatrická populácia

Použitie u dospievajúcich (vek 15 - < 18 rokov)
Vzhľadom na nedostatok údajov u dospievajúcich (vo veku 15 - < 18 rokov) majú byť pacienti v tejto
vekovej skupine počas liečby sledovaní pozornejšie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Buprenorfín/naloxón sa nemá užívať spoločne s:

• alkoholickými nápojmi alebo liekmi obsahujúcimi alkohol, pretože alkohol zvyšuje sedatívny účinok buprenorfínu (pozri časť 4.7).

Buprenorfín/naloxón sa má používať opatrne pri podávaní spolu:
• So sedatívami ako napríklad benzodiazepíny alebo príbuzné lieky
Súbežné podávanie opioidov so sedatívami ako napríklad benzodiazepíny alebo príbuzné lieky môže zvýšiť riziko sedácie, respiračného útlmu, kómy a smrti kvôli prídavnému tlmiacemu účinku na CNS. Dávka a dĺžka súbežného podávania sedatív majú byť limitované (pozri
časť 4.4). Pacientov je potrebné upozorniť, že počas užívania tohto lieku je mimoriadne nebezpečné svojvoľne si podávať benzodiazepíny bez predpisu a tiež ich upozorniť, aby súbežne s týmto liekom používali benzodiazepíny len podľa pokynov lekára (pozri časť 4.4)

• S ďalšími liekmi, ktoré tlmia centrálny nervový systém, ďalšími opioidnými derivátmi (napr. metadónom, analgetikami a antitusikami), niektorými antidepresívami, sedatívnymi antagonistami H1-receptoru, barbiturátmi, anxiolytikami inými ako benzodiazepíny, neuroleptikami, klonidínom a príbuznými látkami: tieto kombinácie zvyšujú útlm centrálneho nervového systému. Zníženie úrovne pozornosti môže byť nebezpečné pre vedenie vozidiel
a obsluhovanie strojov.

• Okrem toho môže byť u pacientov užívajúcich buprenorfín/naloxón náročné dosiahnuť dostatočnú analgéziu po podaní úplného opioidného agonistu. Vzhľadom na to existuje možnosť predávkovania úplným agonistom, najmä pri pokusoch o prekonanie účinkov čiastočného agonistu buprenorfínu alebo pri poklese hladín buprenorfínu v plazme.

• Naltrexón a nalmefén sú antagonisti opioidov, ktoré dokážu zablokovať farmakologické účinky buprenorfínu. Počas liečby je súbežné podávanie buprenorfínu/naloxónu kontraindikované, vzhľadom na potenciálne nebezpečné interakcie, ktoré môžu urýchliť náhly nástup dlhých
a intenzívnych príznakov z vysadenia opioidov (pozri časť 4.3).

• S inhibítormi CYP3A4: výsledkom štúdie interakcie buprenorfínu s ketokonazolom (účinným inhibítorom CYP3A4) bolo zvýšenie Cmax a plochy pod krivkou (area under the curve, AUC) buprenorfínu (približne o 50 % a 70 % v danom poradí) a v menšej miere aj norbuprenorfínu. Pri kombinácii liečby s účinnými inhibítormi CYP3A4 (napr. inhibítormi proteázy ako ritonavir, nelfinavir alebo indinavir alebo azolovými antimykotikami ako ketokonazol alebo itrakonazol, makrolidovými antibiotikami) majú byť pacienti užívajúci liek Suboxone starostlivo sledovaní a môže byť potrebné zníženie dávky.

• S induktormi CYP3A4: Súbežné používanie induktorov CYP3A4 a buprenorfínu môže znížiť koncentrácie buprenorfínu v plazme a potenciálne vyústiť do suboptimálnej liečby závislosti na opioidoch buprenorfínom. V prípade súbežného podávania induktorov (napr. fenobarbital, karbamazepín, fenytoín, rifampicín) sa odporúča pacientov liečených buprenorfínom/naloxónom dôkladne sledovať. Podľa toho môže byť potrebné prispôsobiť dávku buprenorfínu, či induktora CYP3A4.

• Na základe skúseností s morfínom môže súbežné používanie MAOI zvýšiť účinky opioidov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití buprenorfínu/naloxónu
u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Ku koncu gravidity môže buprenorfín vyvolať respiračný útlm u novorodenca a to dokonca aj po krátkej dobe podávania. Dlhodobé podávanie buprenorfínu počas posledných troch mesiacov gravidity môže spôsobiť abstinenčný syndróm u novorodenca (napr. hypertónia, novorodenecký tremor, novorodenecká agitácia, myoklonus alebo kŕčové záchvaty). K syndrómu dochádza zvyčajne oneskorene niekoľko hodín, až niekoľko dní po pôrode.

Vzhľadom na dlhý polčas buprenorfínu sa má na konci gravidity zvážiť niekoľkodňový monitoring novorodenca, aby sa zabránilo riziku respiračného útlmu či abstinenčného syndrómu u novorodenca.

Okrem toho je nutné, aby používanie buprenorfínu/naloxónu počas gravidity posúdil lekár. Liečba buprenorfínom/naloxónom počas gravidity sa má použiť len v prípade, že potenciálne výhody prevažujú nad potenciálnymi rizikami pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa naloxón vylučuje do ľudského mlieka. Buprenorfín a jeho metabolity sa vylučujú
do ľudského mlieka. U potkanov sa zistilo, že buprenorfín inhibuje laktáciu. Preto má byť laktácia
počas liečby liekom Suboxone ukončená.

Fertilita

Štúdie na zvieratách preukázali pri vysokých dávkach zníženie fertility u samíc (pri systémovej
expozícii > 2,4-krát vyššej ako expozícia u človeka pri maximálnej odporúčanej dávke 24 mg
buprenorfínu, na základe AUC, pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Buprenorfín/naloxón má malý až mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, ak je podaný pacientom závislým na opiátoch. Tento liek môže spôsobiť ospalosť, závraty alebo poruchy myslenia, a to najmä počas indukcie liečby a zmene dávkovania. Ak sa užíva spolu s alkoholom alebo liekmi utlmujúcimi centrálny nervový systému, je pravdepodobné, že účinok bude ešte výraznejší (pozri časti 4.4 a 4.5).

Pacientov je nutné upozorniť na nebezpečenstvo pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov v prípade,
že buprenorfín/naloxón nepriaznivo ovplyvňuje ich schopnosti vykonávať tieto činností.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce účinky súvisiace s liečbou počas pilotných klinických štúdií
patrili zápcha a príznaky bežne spojené s drogovým abstinenčným stavom (napr. nespavosť, bolesť hlavy, nauzea, hyperhidróza a bolesť). Niektoré hlásenia záchvatov, vracania, hnačky a zvýšených hodnôt pečeňových testov sa považovali za závažné.

Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce účinky súvisiace so sublingválnym alebo bukálnym podaním buprenorfínu/naloxónu patrili orálna hypoestézia a orálny slizničný erytém, v danom poradí. Ďalšie nežiaduce účinky spojené s liečbou, ktoré boli hlásené u viac ako jedného pacienta, boli zápcha,

glosodýnia a vracanie.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Zahrnuté sú aj nežiaduce reakcie hlásené v priebehu sledovania po uvedení lieku na trh.

Frekvencia možných nežiaducich účinkov uvedených nižšie je definovaná podľa nasledujúcej
konvencie:
Veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), neznáme
(z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou hlásené v klinických skúšaniach a počas sledovania buprenorfínu/naloxónu po uvedení lieku na trh

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Infekcie a nákazy		Chrípka, infekcia, zápal hltanu, nádcha	Infekcia močových ciest, vaginálna infekcia
Poruchy krvi a lymfatického systému			Anémia, leukocytóza, leukopénia, lymfadenopatia, trombocytopénia
Poruchy imunitného systému			Reakcia precitlivenosti	Anafylaktický šok
Poruchy metabolizmu a výživy			Znížená chuť do jedla, hyperglykémia, hyperlipidémia, hypoglykémia
Psychické poruchy	Nespavosť	Úzkosť, depresia, zníženie libida, nervozita, nezvyčajné myslenie	Nezvyčajné sny, agitovanosť, apatia, depersonalizácia, drogová závislosť, eufória, hostilita	Halucinácie
Poruchy nervového systému	Bolesti hlavy	Migréna, závraty, hypertónia, parestézia, somnolencia	Amnézia, poruchy pozornosti, hyperkinézia, záchvaty, poruchy reči, tras	Pečeňová encefalopatia, synkopa
Poruchy oka		Tupozrakosť, poruchy slzenia	Zápal spojoviek, mióza, rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu				Závraty

T rieda orgánových systémov	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	N eznáme
P oruchy srdca a srdcovej činnosti			Angina pectoris, bradykardia, infarkt myokardu, palpitácie, tachykardia
P oruchy ciev		Hypertenzia, vazodilatácia	Hypotenzia	Ortostatická hypotenzia
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Kašeľ	Astma, dýchavičnosť, zívanie	Bronchospazmus, útlm dýchania
P oruchy gastrointestinálne ho traktu	Zápcha, Nauzea	Bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, nadúvanie, orálny slizniční erytém, vracanie	Orálna hypoestézia glosodýnia vred v ústach, opuch ústnej dutiny, bolesť ústnej dutiny, orálna parestézia, zmena zafarbenia jazyka	Glositída, stomatitída
P oruchy pečene a žlčových ciest		Abnormálna funkcia pečene		Hepatitída, akútna hepatitída, žltačka, pečeňová nekróza, hepatorenálny syndróm
P oruchy kože a podkožného tkaniva	Hyperhidróza	Svrbenie, vyrážka, žihľavka	Akné, alopécia, exfoliatívna dermatitída, suchá koža, hrčky na koži	Angioedém
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Bolesti chrbta, bolesť kĺbov, svalové kŕče, bolesť svalov	Artritída
P oruchy obličiek a močových ciest		Abnormality moču	Albuminúria, dyzúria, hematúria, nefrolitiáza, retencia moču
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov		Erektilná dysfunkcia	Amenorea, poruchy ejakulácie, menorágia, metrorágia
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	Abstinenčný syndróm z vysadenia drogy	Asténia, bolesť na hrudi, zimnica, horúčka, celková	Hypotermia	Novorodenecký abstinenčný syndróm z vysadenia drogy

T rieda orgánových systémov	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	N eznáme
		nevoľnosť, bolesť, periférny edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia		Abnormálny test funkcie pečene, pokles hmotnosti	Zvýšenie hladiny kreatinínu v krvi	Zvýšené hodnoty transamináz
Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu		Poranenie	Prehriatie, otrava (intoxikácia)

Popis ď alších vybraných nežiaducich reakcií

V prípade nesprávneho intravenózneho použitia lieku sú niektoré nežiaduce reakcie skôr pripisované
nesprávnemu užitiu, než lieku; takéto nežiaduce reakcie sú lokálne reakcie, v niektorých prípadoch septické (absces, celulitída) a hlásené boli aj potenciálne závažná akútna hepatitída a iné infekcie, ako napr. pneumónia či endokarditída (pozri časť 4.4).

U pacientov so zjavnou závislosťou na drogách môže prvé podanie buprenorfínu spôsobiť príznaky abstinenčného syndrómu, podobné príznakom spojeným s naloxónom (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Respiračný útlm v dôsledku útlmu centrálneho nervového systému je primárnym príznakom, ktorý
v prípade predávkovania vyžaduje intervenciu, pretože môže viesť k zástave dýchania a k smrti. Medzi prejavy predávkovania môže patriť tiež ospalosť, tupozrakosť, mióza, hypotenzia, nauzea, vracanie a/alebo poruchy reči.

Liečba

Majú sa uplatniť všeobecné podporné opatrenia, vrátane starostlivého monitorovania respiračnej
funkcie a funkcie srdca pacienta. Rovnako sa majú uplatniť symptomatická liečba respiračného útlmu a štandardné opatrenia intenzívnej starostlivosti. U pacienta sa musia zabezpečiť voľné dýchacie cesty a asistovaná alebo kontrolovaná ventilácia. Pacient má byť presunutý do zariadenia, kde je
k dispozícii kompletné vybavenie pre resuscitáciu.

Ak pacient vracia, je nutné predchádzať vdýchnutiu zvratkov.

Aj napriek malému účinku, ktorý môže mať na zvrátenie respiračných príznakov buprenorfínu,
v porovnaní s účinkami na úplné agonistické opioidy, sa odporúča použitie antagonistu opioidov
(napr. naloxónu).

Ak sa použije naloxón, musí sa pri stanovení dĺžky liečby a nutného lekárskeho dohľadu, ktoré sú potrebné pre zvrátenie účinkov predávkovania, zobrať do úvahy dlhé trvanie účinkov buprenorfínu.

Keďže naloxón môže byť vylúčený rýchlejšie ako buprenorfín, môže dôjsť k návratu predtým kontrolovaných symptómom predávkovania buprenorfínom a môže byť potrebná kontinuálna infúzia. Ak nie je možné podať infúziu, je potrebné zopakovať dávkovanie naloxónu. Rýchlosť prebiehajúcej intravenóznej infúzie sa titruje podľa reakcie pacienta.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá na nervovú sústavu, lieky používané na návykové poruchy,
ATC kód: N07BC51.

Mechanizmus účinku

Buprenorfín je opioidný čiastočný agonista/antagonista, ktorý sa viaže na μ a κ (kappa) opioidné
receptory v mozgu. Jeho aktivita v opioidnej udržiavacej liečbe je daná pomalým reverzibilným uvoľňovaním jeho väzby na μ-opioidné receptory, ktoré počas dlhšej doby môže u závislých pacientov minimalizovať potrebu drogy.

V priebehu klinických farmakologických štúdií u osôb závislých na opioidoch bol pozorovaný efekt stropu opioidných agonistov.

Naloxón je antagonistom μ-opioidných receptorov. Pri perorálnom alebo sublingválnom podaní
v obvyklých dávkach pacientom s opiátovým abstinenčným stavom má naloxón malý alebo žiaden farmakologický účinok, pretože je pri prvej pasáži takmer úplne metabolizovaný. Ak sa však podá intravenózne osobám závislým na opioidoch, prítomnosť naloxónu v lieku Suboxone vyvoláva výrazný antagonistický účinok voči opioidom a príznaky z vysadenia opioidov, čím zabraňuje zneužitiu intravenózneho podania.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Údaje o účinnosti a bezpečnosti buprenorfínu/naloxónu sú primárne odvodené z ročného klinického
skúšania, ktoré zahŕňalo 4-týždňové randomizované, dvojito zaslepené porovnanie buprenorfínu/naloxónu, buprenorfínu a placeba, s následnou 48-týždňovou štúdiou bezpečnosti buprenorfínu/naloxónu. V tomto skúšaní bol 326 účastníkom závislým na heroíne náhodne pridelený buď buprenorfín/naloxón 16 mg denne, buprenorfín 16 mg denne alebo placebo. U subjektov randomizovaných na akýkoľvek z aktívnych liekov začalo dávkovanie 1. deň s 8 mg buprenorfínu,
2. deň nasledovalo 16 mg (dve 8 mg dávky) buprenorfínu. Na 3. deň boli tí účastníci, ktorí boli randomizovaní na užívanie buprenorfínu/naloxónu, prevedení na podávanie kombinovanej tablety. Kvôli hodnoteniu dávkovania a účinnosti navštevovali subjekty kliniku denne (v pondelok až piatok). Na víkendy dostávali dávky na domáce použitie. Primárné porovnanie štúdie malo jednotlivo zhodnotiť účinnosť buprenorfínu a buprenorfínu/naloxónu oproti placebu. Percento vzoriek moču odobratých trikrát týždenne, negatívnych na opioidy užívané mimo štúdie, bolo štatisticky vyššie
u buprenorfínu/naloxónu v porovnaní s placebom (p < 0,0001) a u buprenorfínu v porovnaní s placebom (p < 0,0001).

V dvojito zaslepenej, dvojito mätúcej štúdii paralelných skupín, ktorá porovnáva etanolový roztok buprenorfínu s plne agonistickou aktívnou kontrolou, bolo randomizovaných 162 subjektov do skupín na podávanie etanolového sublingválneho roztoku buprenorfínu v dávke 8 mg/deň (dávka zhruba porovnateľná s dávkou 12 mg/deň buprenorfínu/naloxónu), alebo dvoch relatívne nízkych dávok aktívnej kontroly, z ktorých jedna bola dostatočne nízka, aby slúžila ako alternatíva k placebu, počas
3 až 10 dennej fázy indukcie, 16-týždňovej udržiavacej fázy a 7-týždňovej detoxikačnej fázy. Buprenorfín bol titrovaný na udržiavaciu dávku do 3. dňa; dávky aktívnej kontroly boli titrované postupnejšie. Na základe zotrvania na liečbe a percenta vzoriek moču negatívnych na opioidy užívané mimo štúdie, ktoré boli odobraté trikrát týždenne, bol v porovnaní s nízkou kontrolnou dávkou

buprenorfín účinnejší v zotrvaní jedincov závislých na heroíne na liečbe a v znížení užívania opioidov v priebehu liečby. Účinnosť buprenorfínu v dávke 8 mg denne bola podobná ako u strednej dávky aktívnej kontroly, ale ekvivalencia nebola preukázaná.

V multicentrickej randomizovanej kontrolovanej štúdii užívalo 92 pacientov po úvodných 7 dňoch podávania sublingválnych tabliet Suboxone buď film Suboxone alebo sublingválne tablety Suboxone. Trvalo v priemere 4 minúty, kým sa viditeľne rozpustili sublingválne tablety a v priemere 3 minúty, kým sa viditeľne rozpustil sublingválny film. Čo sa týka možnosti odstránenia filmu aplikovaného sublingválne, preukázalo sa, že po 30 sekundách od podania jednotlivého filmu nebol žiaden
z účastníkov štúdie schopný odstrániť časť filmu alebo celý film. Ak sa ale podali 2 alebo viac filmov, bolo pravdepodobnejšie, že účastníci boli po 30 sekundách schopní odstrániť časť filmu alebo celý film. V rovnakom čase sa nemajú podať viac ako 2 filmy (pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Buprenorfín

Absorpcia
Pri perorálnom podaní podlieha buprenorfín pri prvej pasáži metabolizmu N-dealkyláciou
a glukurokonjugáciou v tenkom čreve a v pečeni. Použitie tohto lieku perorálnou cestou je preto nevhodné.

Plazmatické hladiny buprenorfínu sa zvyšovali so zvyšujúcou sa sublingválnou dávkou buprenorfínu/naloxónu. Variabilita plazmatických hladín buprenorfínu medzi pacientmi bola široká, ale variabilita u jednotlivých pacientov bola nízka.

Tabuľka 2. Farmakokinetické parametre (priemer ± SD) buprenorfínu a naloxónu po sublingválnom podaní filmu Suboxone

Farmakokinetický parameter	Dávka filmu Suboxone (mg)
	2 mg/0,5 mg	4 mg/1 mg*	8 mg/2 mg	12 mg/3 mg
Buprenorfín
Cmax (ng/ml)	0,947 ± 0,374	1,40 ± 0,687	3,37 ± 1,80	4,55 ± 2,50
Tmax (hod) medián, (min.- max.)	1,53 (0,75 - 4,0)	1,50 (0,5; 3,0)	1,25 (0,75 - 4,0)	1,50 (0,5; 3,0)
AUCinf (ng.hod/ml)	8,654 ± 2,854	13,71 ± 5,875	30,45 ± 13,03	42,06 ± 14,64
t1/2 (hod)	33,41 ± 13,01	24,30 ± 11,03	32,82 ± 9,81	34,66 ± 9,16
Norbuprenorfín
Cmax (ng/ml)	0,312 ± 0,140	0,617 ± 0,311	1,40 ± 1,08	2,37 ± 1,87
Tmax (h) medián, (min.- max.)	1,38 (0,5 - 8,0)	1,25 (0,5; 48,0)	1,25 (0,75 - 12,0)	1,25 (0,75; 8,0)
AUCinf (ng.h/ml)	14,52 ± 5,776	23,73 ± 10,60	54,91 ± 36,01	71,77 ± 29,38
t1/2 (hod)	56,09 ± 31,14	45,96 ± 40,13	41,96 ± 17,92	34,36 ± 7,92
Naloxón
Cmax (ng/ml)	0,054 ± 0,023	0,0698 ± 0,0378	0,193 ± 0,091	0,238 ± 0,144
Tmax (h) medián, (min.- max.)	0,75 (0,5 - 2,0)	0,75 (0,5; 1,5)	0,75 (0,5 - 1,25)	0,75 (0,50; 1,25)
AUCinf (ng.h/ml)	0,137 ± 0,043	0,204 ± 0,108	0,481 ± 0,201	0,653 ± 0,309
t1/2 (hod)	5,00 ± 5,52	3,91 ± 3,37	6,25 ± 3,14	11,91 ± 13,80

*Nie sú dostupné údaje pre film so silou 4 mg/1 mg, zložením zodpovedá filmu so silou 2 mg/0,5 mg a má rovnakú veľkosť ako 2 x film so silou 2 mg/0,5 mg.

T abuľka 3. Zmeny farmakokinetických parametrov pre film Suboxone podávaný sublingválne
alebo bukálne v porovnaní so subligválnou tabletou Suboxone

Dávkovanie	Farmak okineti cký parame ter	Nárast buprenorfínu			Farmakok inetický parameter	Nárast naloxónu
		Sublingv álny film porovnan ý so sublin gválnou tabletou	Bukálny film porovnan ý so sublin gválnou tabletou	Bukálny film porovnan ý so subling válnym filmom		Sublingv álny film porovnan ý so sublin gválnou tabletou	Bukálny film porovnan ý so sublin gválnou tabletou	Bukálny film porovnan ý so subling válnym filmom
1 × 2 mg/0,5 mg	Cmax	22 %	25 %	-	Cmax	-	-	-
	AUC0- posledný	-	19 %	-	AUC0- posledný	-	-	-
2 × 2 mg/0,5 mg	Cmax	-	21 %	21 %	Cmax	-	17 %	21 %
	AUC0- posledný	-	23 %	16 %	AUC0- posledný	-	22 %	24 %
1 × 8 mg/2 mg	Cmax	28 %	34 %	-	Cmax	41 %	54 %	-
	AUC0- posledný	20 %	25 %	-	AUC0- posledný	30 %	43 %	-
1 × 12 mg/3 mg	Cmax	37 %	47 %	-	Cmax	57 %	72 %	9 %
	AUC0- posledný	21 %	29 %	-	AUC0- posledný	45 %	57 %	-
1 × 8 mg/2 mg plus 2 × 2 mg/0,5 mg	Cmax	-	27 %	13 %	Cmax	17 %	38 %	19 %
	AUC0- posledný	-	23 %	-	AUC0- posledný	-	30 %	19 %

Poznámka 1. „–“ znamená žiadnu zmenu, keď 90 % intervalov spoľahlivosti pre pomery
geometrických priemerov hodnôt Cmax a AUC0-posledný sú v medziach medzi 80 % až 125 %.
Poznámka 2. Nie sú dostupné údaje pre film so silou 4 mg/1 mg, zostavením zodpovedá filmu so silou
2 mg/0,5 mg a má rovnakú veľkosť ako 2 x film so silou 2 mg/0,5 mg.

Distribúcia
Po absorpcii prechádza buprenorfín rýchlou distribučnou fázou (polčas distribúcie je 2 až 5 hodín).

Buprenorfín je vysoko lipofilný, čo vedie k rýchlej penetrácii cez hematoencefalickú bariéru.
Buprenorfín sa približne v 96 % viaže na proteín, primárne na alfa a beta globulín.

Biotransformácia
Buprenorfín je primárne metabolizovaný pečeňovým mikrozomálnym CYP3A4 pomocou
N-dealkylácie. Pôvodná molekula a primárny dealkylovaný metabolit norbuprenorfín podliehajú následnej glukuronidizácii. In vitro sa norbuprenorfín viaže na opioidné receptory, nie je však známe, či norbuprenorfín prispieva k celkovému efektu buprenorfínu/naloxónu.

Eliminácia
Eliminácia buprenorfínu má bi- alebo tri-exponenciálny charakter, s priemerným terminálnym
polčasom eliminácie z plazmy, ktorý je uvedený v tabuľke 2.
Buprenorfín sa vylučuje stolicou, vylučovaním glukurokonjugovaných metabolitov žlčou (~70 %), zvyšok sa vylučuje močom (~30 %).

Linearita/nelinearita
Cmax a AUC buprenorfínu sa lineárne zvyšovali so zvýšením dávky (v rozsahu 4 až 16 mg), i keď
zvýšenie nebolo priamo úmerné dávke.

N aloxón

A bsorpcia
Priemerná vrcholová koncentrácia naloxónu v plazme bola príliš nízka, aby sa dala odhadnúť primeranosť dávky a u siedmych z ôsmych testovaných subjektov, ktorí mali hladiny naloxónu
v plazme nad hranicou určenia (0,05 ng/ml), nebol naloxón zistený po 2 hodinách od podania dávky. Nepreukázalo sa, že by naloxón ovplyvňoval farmakokinetiku buprenorfínu a obe formulácie, buprenorfín sublingválne tablety a buprenorfín/naloxón sublingválny film, dosahujú podobné koncentrácie buprenorfínu v plazme.

Distribúcia
Približne 45 % naloxónu sa viaže na proteín, primárne na albumín.

Biotransformácia
Naloxón sa metabolizuje v pečeni, primárne glukurokonjugáciou a vylučuje sa močom.
Naloxón podlieha priamej glukuronidizácii na naloxón-3-glukuronid a rovnako aj N-dealkylácii a redukcii 6-oxo skupiny.

Eliminácia
Naloxón sa vylučuje močom s priemerným polčasom vylučovania z plazmy od 2 do 12 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia
K dispozícii nie sú žiadne farmakokinetické údaje u starších pacientov.

Porucha funkcie obličiek
Vylučovanie obličkami hrá relatívne malú úlohu (~30 %) v celkovom klírense buprenorfínu/naloxónu. Nevyžaduje sa žiadna úprava dávkovania na základe funkcie obličiek , ale odporúča sa opatrnosť pri dávkovaní u pacientov s ťažkým poškodením obličiek (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene
Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku buprenorfínu bol hodnotený v štúdiách po uvedení lieku na trh. Tabuľka 4 zhŕňa výsledky z klinického skúšania, v ktorom bola stanovená expozícia buprenorfínom a naloxónom po podaní buprenorfínu/naloxónu 2 mg/0,5 mg sublingválnej tablety zdravým jedincom a jedincom s rôznym stupňom poruchy funkcie pečene.

Tabuľka 4. Vplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetické parametre buprenorfínu
a naloxónu po podaní Suboxone (zmeny oproti zdravým jedincom)

Farmakokin etický parameter	Mierna porucha funkcie pečene (Childova-Pughova trieda A) (n = 9)	Stredne ťažká porucha funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B) (n = 8)	Ťažká porucha funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) (n = 8)
Buprenorfín
Cmax	1,2-násobný nárast	1,1-násobný nárast	1,7-násobný nárast
AUCposledný	Podobná ako kontrolné hodnoty	1,6-násobný nárast	2,8-násobný nárast
Naloxón
Cmax	Podobná ako kontrolné hodnoty	2,7-násobný nárast	11,3-násobný nárast
AUCposledný	0,2-násobný nárast	3,2-násobný nárast	14,0-násobný nárast

Celkovo sa expozícia buprenorfínu v plazme zvýšila približne 3-krát u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, zatiaľ čo expozícia naloxónu v plazme sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene zvýšila 14-krát.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity na zvieratách bola hodnotená kombinácia buprenorfínu a naloxónu pri akútnej
a opakovanej dávke (u potkanov až do 90 dní). Nepozorovalo sa žiadne synergické zvýšenie toxicity. Nežiaduce účinky vychádzali zo známej farmakologickej aktivity látok obsahujúcich opioidné agonisty a/alebo antagonisty.

Kombinácia (4:1) buprenorfínium-chloridu a naloxónium-chloridu nebola v teste bakteriálnej mutácie
(Amesov test) mutagénna a v cytogenetickom teste in vitro na ľudských lymfocytoch alebo
v intravenóznom mikronukleárnom teste u potkanov nebola klastogénna.

Reprodukčné štúdie s perorálnym podávaním buprenorfínu:naloxónu (v pomere 1:1) preukázali výskyt embryonálnej letality u potkanov, s prítomnosťou maternálnej toxicity pri všetkých dávkach. Najnižšia študovaná dávka predstavovala násobky expozície, 1-násobok pri buprenorfíne a 5-násobok pri naloxóne, pričom maximálna terapeutická dávka pre človeka sa počítala na základe mg/m². Pri dávkach toxických pre matku sa nepozorovala žiadna vývojová toxicita u králikov. Taktiež sa nepozorovala žiadna teratogenita u potkanov ani u králikov. Peri-postnatálna štúdia
s buprenorfínom/naloxónom nebola vykonaná, ale perorálne podávanie buprenorfínu matke
vo vysokých dávkach počas tehotenstva a dojčenia malo za následok ťažký pôrod (možno v dôsledku sedatívneho účinku buprenorfínu), vysokú novorodeneckú úmrtnosť a mierne oneskorenie vo vývoji niektorých neurologických funkcií (povrchová lateralizácia a úľaková reakcia) u novorodených potkanov.

Podávanie buprenorfínu/naloxónu potkanom v krmive v dávkach 500 ppm, alebo vyšších vyvolalo zníženie fertility preukázané znížením frekvencie počatia u samíc. Dávka 100 ppm v krmive (odhadovaná expozícia približne 2,4-násobku buprenorfínu pri ľudskej dávke 24 mg buprenorfínu/naloxónu na základe AUC, boli plazmatické hladiny naloxónu u potkanov pod limitom detekcie) nemala žiadne nežiaduce účinky na fertilitu u samíc.

Štúdia karcinogenity buprenorfínu/naloxónu bola vykonaná u potkanov s dávkami 7 mg/kg/deň,
30 mg/kg/deň a 120 mg/kg/deň, s odhadovanými násobkami expozícií 3- až 75-krát, zodpovedajúcich ľudskej dennej sublingválnej dávke 16 mg prepočítanej na základe mg/m2. Vo všetkých dávkových skupinách sa pozorovalo štatisticky významné zvýšenie incidencií benígnych testikulárnych intersticiálnych (z Leydigových buniek) adenómov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Makrogol
Tekutý maltitol
Prírodná limetková aróma
Hypromelóza Kyselina citrónová Acesulfám, draselná soľ Citrónan sodný
Oranžovo-žlté farbivo (E 110)

Potlačový atrament
Propylénglykol (E1520)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Filmy sú balené samostatne vo vreckách s detskou poistkou, pozostávajúcich zo štyroch zložených vrstiev polyetylén tereftalátu (polyethylene terephthalate, PET), polyetylénu nízkej hustoty (low density polyethylene, LDPE), hliníkovej fólie a polyetylénu nízkej hustoty (low-density polyethylene, LDPE), ktorý je na okrajoch tepelne zatavený.

Veľkosti balení: 7 × 1, 14 × 1 a 28 × 1 sublingválnych filmov.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Indivior Europe Limited
27 Windsor Place
Dublin 2
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

Suboxone 2 mg/0,5 mg sublingválny film EU/1/06/359/007 7 × 1 sublingválny film EU/1/06/359/008 14 × 1 sublingválny film EU/1/06/359/009 28 × 1 sublingválny film

Suboxone 4 mg/1mg sublingválny film EU/1/06/359/010 7 × 1 sublingválny film EU/1/06/359/011 14 × 1 sublingválny film EU/1/06/359/012 28 × 1 sublingválny film

Suboxone 8 mg/2 mg sublingválny film EU/1/06/359/013 7 × 1 sublingválny film EU/1/06/359/014 14 × 1 sublingválny film EU/1/06/359/015 28 × 1 sublingválny film

Suboxone 12 mg/3 mg sublingválny film EU/1/06/359/016 7 × 1 sublingválny film EU/1/06/359/017 14 × 1 sublingválny film EU/1/06/359/018 28 × 1 sublingválny film



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 26. septembra 2006
Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. septembra 2011



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/