om znížení alebo vysadení entkaponu alebo inej súčasne podávanej dopaminergnej medikácie. Ak sa to považuje
za nutné, náhradu Staleva levodopou a inhibítorom DDK bez entakaponu alebo inej dopaminergnej liečby je treba previesť pomaly a zvýšenie dávkovania levodopy môže byť nevyhnutné.
- Ak sa vyžaduje celková anestéza, v liečbe Stalevom je možné pokračovať kým je pacientovi dovolené perorálne prijímať tekutiny a lieky. Ak je potrebné liečbu dočasne zastaviť, Stalevo možno opäť podať v rovnakom dennom dávkovaní ako pred tým, akonáhle je možné prijímať perorálnu liečbu.
- Pravidelné hodnotenie hepatálnych, hematopoetických, kardiovaskulárnych a renálnych funkcií sa odporúča počas predĺženej liečby Stalevom.
- U pacientov, ktorí trpia hnačkou, sa odporúča sledovať ich hmotnosť, aby sa predišlo jej potenciálne nadmernej strate.
- Stalevo obsahuje sacharózu a preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, malabsorpcie glukózy-galaktózy alebo nedostatku sacharózy-izomaltózy nesmú tento liek užívať.
- U pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených agonistami dopamínu a inými dopamínergickými látkami, ako je Stalevo, boli hlásené patologické hranie hazardných hier, zvýšené libido a hypersexualita.
- U pacientov, u ktorých sa vyskytne progredujúca anorexia, asténia a pokles telesnej hmotnosti v pomerne krátkom čase, sa má zvážiť vyhodnotenie celkového stavu lekárom, vrátane funkcie pečene.
4.5 Liekové a iné interakcie
Iné antiparkinsoniká: Doteraz sa nevyskytli známky interakcií ktoré by zamedzili súčasnému používaniu štandardných antiparkinsoník a Staleva. Entakapon môže vo vysokých dávkach ovplyvniť absorpciu karbidopy. Žiadne interakcie s karbidopou však neboli pozorované v rámci odporúčaného liečebného plánu (200 mg entakaponu až 10-krát denne). Interakcie medzi entakaponom a selegilínom boli vyšetrované v štúdiách s opakovanými dávkami u pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených levodopou/inhibítorom DDK a neboli pozorované žiadne interakcie. Denná dávka 10 mg selegilínu nesmie byť prekročená, keď sa selegilín používa so Stalevom.
Pri súčasnom podávaní nasledujúcich liečiv a levodopy sa musí postupovať opatrne.
Antihypertenzíva: Symptomatická posturála hypotenzia sa môže objaviť, keď sa levodopa pridá k liečbe pacientov, ktorí už užívajú antihypertenzíva. Môže sa vyžadovať úprava dávkovania antihypertenzíva.
Antidepresíva: Zriedkavo boli v prípade súčasného používania tricyklických antidepresív a levodopy/karbidopy hlásené reakcie vrátane hypertenzie a dyskinézy. Interakcie medzi entakaponom a imipramínom a medzi entakaponom a moklobemidom boli zisťované v štúdii s jednorazovou dávkou u zdravých pacientov. Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Významný počet pacientov s Parkinsonovou chorobou bol liečený kombináciou levodopy, karbidopy a entakaponu s niekoľkými liečivami zahŕňajúcimi inhibítory MAO-A, tricyklické antidepresíva, inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu ako sú desipramín, maprotilín a venlafaxín a lieky, ktoré sú metabolizované COMT (napr. zlúčeniny štruktúrne podobné katecholu, paroxetín). Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Pri súčasnom používaní týchto liekov a Staleva sa však musí postupovať opatrne (pozri časti 4.3 a 4.4).
Iné liečivá: Antagonisti dopamínových receptorov (napr. niektoré antipsychotiká a antiemetiká), fenytoín a papaverín môžu znižovať terapeutické účinky levodopy. Pacienti užívajúci tieto lieky so Stalevom musia byť pozorne sledovaní pre prípad straty terapeutickej odpovede.
Kvôli afinite entakaponu k cytochrómu P450 2C9 in vitro (pozri časť 5.2) môže Stalevo potenciálne ovplyvňovať liečivá, ktorých metabolizmus závisí od tohto izoenzýmu, ako je S-warfarín. Avšak v interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi nespôsobil entakapon zmenu hladín S-warfarínu v plazme, zatiaľ čo sa hodnota AUC R-warfarínu zvýšila v priemere o 18% [CI90 11-26%]. Hodnoty
INR sa zvýšili v priemere o 13% [CI90 6-19%]. Preto sa odporúča kontrolovať INR, keď sa Stalevo začína podávať pacientom užívajúcim warfarín.
Iné formy interakcií: Keďže levodopa súťaží s určitými aminokyselinami, absorpcia Staleva môže byť znížená u niektorých pacientov s výživou s vysokým obsahom proteínov.
Levodopa a entakapon môžu so železom v gastrointestinálnom trakte tvoriť cheláty. Preto sa Stalevo a prípravky s obsahom železa musia užívať s rozdielom aspoň 2-3 hodín (pozri časť 4.8).
Stalevo môže byť podané pacientom s Parkinsonovou chorobou, ktorí užívajú vitamínové prípravky s obsahom pyridoxíniumchloridu (Vitamín B6).
In vitro údaje: Entakapon sa viaže na väzobné miesto II ľudského albumínu, na ktoré sa tiež viaže niekoľko iných liečiv vrátane diazepamu a ibuprofénu. Podľa údajov z in vitro štúdií sa významné vytesnenie pri terapeutických koncentráciách liečiv neočakáva. Preto sa náznaky takýchto interakcií doteraz neobjavili.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii príslušné údaje o používaní kombinácie levodopa/karbidopa/entakapon u gravidných žien. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu jednotlivých zlúčenín (pozri časť
5.3). Poteciálne riziko pre ľudí nie je známe. Stalevo sa nesmie používať v gravidite, iba ak prospech pre matku preváži nad možným rizikom pre plod.
Levodopa sa vylučuje v ľudskom materskom mlieku. Neexistujú dôkazy o tom, že je laktácia počas liečby levodopou potlačená. Karbidopa a entakapon sa vylučovali v materskom mlieku zvierat, ale nie je známe, či sa vylučujú v ľudskom materskom mlieku. Bezpečnosť levodopy, karbidopy alebo entakaponu pre dojča nie je známa. Ženy počas liečby Stalevom nesmú dojčiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Stalevo môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Levodopa, karbidopa a entakapon spoločne môžu spôsobovať závrat a symptomatické poruchy rovnováhy. Preto sa pri riadení vozidla a obsluhe strojov musí uplatňovať obozretnosť.
Pacienti liečení Stalevom, u ktorých sa objavia ospanlivosť a/alebo príhody náhleho upadnutia do spánku, musia byť poučení tak, aby sa zdržiavali vedenia vozidiel alebo vykonávania aktivít, pri ktorých by ich znížená bdelosť mohla ich alebo iné osoby vystaviť nebezpečiu vážnych úrazov alebo smrti (napr. obsluha strojov), kým tieto opakujúce sa príhody pominú (pozri časť 4.4).
4.8 Nežiaduce účinky
Nasledujúci časť popisuje nežiaduce účinky hlásené pre levodopu/karbidopu a pre entakapon použitý v kombinácii s levodopou/inhibítorom DDK.
Levodopa /karbidopa
Často sa vyskytujúce nežiaduce účinky levodopy/karbidopy sú spôsobené centrálnou
neurofarmakologickou aktivitou dopamínu. Tieto reakcie je zvyčajne možné zmierniť redukciou dávkovania levodopy. Najčastejšie sa vyskytujúcimi nežiaducimi účinkami sú dyskinézy vrátane choreiformných, dystonických a iných vôľou neovládaných pohybov. Svalové zášklby a blefarospazmus možno považovať za skoré náznaky pre zváženie redukcie dávkovania levodopy. Nevoľnosť, taktiež súvisiaca so zvýšenou centrálnou dopaminergnou aktivitou, je častým nežiaducim účinkom levodopy/karbidopy.
Iné nežiaduce účinky spojené s liečbou levodopou/karbidopou sú mentálne zmeny, vrátane
tendencií; a poruchy poznávania. Pridanie entakaponu k liečbe levodopou/inhibítorom DDK (karbidopa alebo benserazid), t.j. zahájenie liečby Stalevom u pacienta, ktorý ešte neužíval entakapon, môže zhoršiť niektoré z týchto mentálnych zmien.
Menej časté nežiaduce účinky liečby levodopou/karbidopou sú nepravidelný rytmus srdca a/alebo palpitácie, ortostatické hypotenzívne príhody, bradykinetické príhody ('on-off' fenomenón), anorexia, zvracanie, závrat a ospalosť.
S levodopou/karbidopou sa zriedkavo objavili gastrointestinálne krvácanie, tvorba duodenálnych vredov, hypertenzia, zápaly žíl, leukopénia, hemolytická a nehemolytická anémia, trombocytopénia, agranulocytóza, bolesť na hrudi, dyspnoe a parestézia.
Kŕče sa s levodopou/karbidopou objavili zriedkavo; avšak príčinný vzťah s liečbou levodopou/karbidopou nebol potvrdený.
U pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených agonistami dopamínu a inými dopamínergickými liekmi, ako je Stalevo, obzvlášť veľkými dávkami, boli hlásené prejavy patologického hrania hazardných hier, zvýšeného libida a hypersexuality. Tieto boli obyčajne reverzibilné po znížení dávky alebo po prerušení liečby.
Iné nežiaduce účinky, ktoré boli hlásené s levodopou a môžu preto byť potenciálnymi nežiaducimi účinkami Staleva, zahŕňajú:
Poruchy nervového systému: Ataxia, necitlivosť, zvýšené chvenie rúk, svalové zášklby, svalové kŕče, trizmus, aktivácia latentného Hornerovho syndrómu. Pády a poruchy chôdze patria taktiež medzi potenciálne nežiaduce účinky.
Ochorenia oka: Dvojité videnie, rozmazané videnie, rozšírené zreničky, okulogyrické záchvaty.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu: Sucho v ústach, horká chuť, nadmerné slinenie, dysfágia, bruxizmus, čkanie, bolesť a ťažkosti v oblasti brucha, zápcha, hnačka, plynnatosť čriev, pálivý pocit na jazyku.
Poruchy obličiek a močovej sústavy: Retencia moču, inkontinencia moču, tmavý moč, priapizmus.
Poruchy kože a podkožného tkaniva: Rumenec, zvýšené potenie, tmavý pot, vyrážky, vypadávanie vlasov.
Poruchy metabolizmu a výživy: Prírastok alebo strata hmotnosti, opuchy.
Psychiatrické poruchy a ochorenia: Zmätenosť, nespavosť, nočné mory, halucinácie, preludy, vzrušenosť, strach, eufória.
Rôzne: Slabosť, mdloby, únava, bolesť hlavy, chrapot, nevoľnosť, návaly tepla, pocit stimulácie, zvláštne črty dýchania, neuroleptický malígny syndróm, malígny melanóm.
Entakapon
Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky zapríčinené entakaponom súvisia so zvýšenou
dopaminergnou aktivitou a objavujú sa najbežnejšie na začiatku liečby. Redukcia dávkovania levodopy vedie k zníženiu závažnosti a frekvencie reakcií. Druhou hlavnou skupinou nežiaducich účinkov sú gastrointestinálne symptómy, vrátane napr. nevoľnosti, zvracania, bolesti brucha, zápchy a hnačky. Farba moča sa pri entakapone môže zmeniť na červenasto-hnedú, ale tento jav je neškodný.
Nasledujúce nežiaduce účinky uvedené v Tabuľke 1 boli zhromaždené z klinických štúdií s entakaponom a od uvedenia entakaponu na trh pre použitie v kombinácii s levodopou/inhibítorom DDK.
Tabuľka 1. Nežiaduce účinky
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Dyskinéza
Časté: Zhoršenie parkinsonizmu, závraty, dystónia, hyperkinéza
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: Nevoľnosť
Časté: Hnačka, bolesť brucha, sucho v ústach, zápcha, zvracanie
Veľmi zriedkavé: Anorexia
Neznáme: Kolitída
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Veľmi časté: Zmena farby moča
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Erytematózne alebo makulopapulárne vyrážky
Veľmi zriedkavé: Urtikária
Neznáme: Zmena farby kože, vlasov, brady a nechtov
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: Únava, zvýšené potenie, pády
Veľmi zriedkavé: Úbytok hmotnosti
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Abnormálne hodnoty pečeňových funkčných testov
Neznáme: Hepatitída s prevažne cholestatickými charakterom (pozri časť 4.4).
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Časté: Nespavosť, halucinácie, zmätenosť, paroníria
Veľmi zriedkavé: Vzrušenosť
*Nežiaduce reakcie sú zoradené z hľadiska frekvencie, najčastejšie najskôr, s použitím nasledujúcej konvencie: Veľmi časté (≥1/10); časté (1≥100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov nemožno odhadnúť, keďže z klinických alebo epidemiologických štúdií nie je možné odvodiť nijaký odhad). Entakapon bol v spojení s levodopou viazaný na výskyt izolovaných prípadov nadmernej ospanlivosti počas dňa a príhod náhleho upadnutia do spánku.
Izolované prípady NMS boli hlásené po náhlom znížení alebo vysadení entkaponu alebo iných domapinergných medikácií.
Boli hlásené izolované prípady rabdomyolýzy.
Laboratórne testy:
Nasledujúce abnormálne výsledky laboratórnych testov boli hlásené pri liečbe levodopou/karbidopou a musia byť preto priznané pri liečbe pacientov Stalevom:
Zvyčajne sú hladiny močovinového dusíka v krvi, kreatinínu a kyseliny močovej nižšie počas podávania levodopy/karbidopy ako v prípade, keď je levodopa podávaná samostatne. Prechodné abnormality zahŕňajú zvýšené hodnoty močoviny, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirubínu a alkalickej fosfatázy v krvi.
Boli hlásené znížené hodnoty hemoglobínu, hematokritu, zvýšené hodnoty hladín sérovej glukózy a bielych krviniek, prítomnosť baktérií a krvi v moči.
Boli hlásené pozitívne Coombsove testy pre levodopu/karbidopu aj pre samotnú levodopu, ale hemolytická anémia je mimoriadne zriedkavá.
Levodopa/karbidopa môžu spôsobiť falošný pozitívny výsledok, keď sa na skúšku na močové ketóny použije lakmusový papierik a táto reakcia sa nemení zahriatím vzorky moču na bod varu. Použitie metód na báze glukózoxidázy môže vykázať falošné negatívne výsledky na glykozúriu.
4.9 Predávkovanie
Zvládnutie akútneho predávkovania Stalevom je podobné akútnemu predávkovaniu levodopou. Pyridoxín však na zvrátenie účinkov Staleva neúčinkuje. Odporúča sa hospitalizácia a musia sa uplatniť všeobecné podporné opatrenia s okamžitým výplachom žalúdka a opakovanými dávkami živočíšneho uhlia. To môže urýchliť elimináciu entakaponu obzvlášť spomalením jeho absorpcie/opätovného absorpcie z GI traktu. Primeraná funkčnosť respiračného, obehového a renálneho systému musí byť pozorne sledovaná a príslušné podporné opatrenia uplatnené. Musí sa
začať s kontrolou EKG a pozorným sledovaniím pacienta pre prípad možného vývoja arytmií. Ak sa to vyžaduje, musí sa podať náležitá antiarytmická terapiu. Musí sa zvážiť možnosť, že pacient okrem Staleva užil aj iné liečivá. Účinnosť dialýzy v liečbe predávkovania nie je známa.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonikum dopaminergikum. ATC kód: N04BA03
Podľa súčasných vedomostí súvisia symptómy Parkinsonovej choroby s depléciou dopamínu v corpus striatum. Dopamín neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Levodopa, prekurzor dopamínu, prestupuje hematoencefalickou bariérou a zmierňuje symptómy ochorenia. Keďže levodopa sa do značnej miery metabolizuje na periférii, len malá časť podanej dávky sa dostane do centrálneho nervového systému, keď sa levodopa podá bez inhibítorov metabolizujúceho enzýmu.
Karbidopa a benserazid sú periférne inhibítory DDK, ktoré tlmia periférny metabolizmus levodopy na dopamín a tak je pre mozog k dispozícii viac levodopy. Keď je rozsah dekarboxylácie levodopy znížený pomocou súčasného podania inhibítora DDK, je možné použiť nižšiu dávku levodopy a výskyt nežiaducich účinkov, ako je nevoľnosť, je znížený.
Inhibíciou dekarboxylázy inhibítorom DDK sa COMT stane hlavnou periférnou metabolickou dráhou katalyzujúcou premenu levodopy na 3-O-metyldopu (3-OMD), potenciálne škodlivý metabolit levodopy. Entakapon je reverzibilný, špecifický a prevažne periférne pôsobiaci inhibítor COMT určený na súčasné podávanie s levodopou. Entakapon spomaľuje klírens levodopy z krvného obehu, čo vedie k zvýšeniu hodnôt plochy pod krivkou (AUC) vo farmakokinetickom profile levodopy. V dôsledku toho je klinická odpoveď na každú dávku levodopy vystupňovaná a predĺžená.
Terapeutické účinky Staleva boli preukázané v dvoch dvojito slepých štúdiách III. fázy, v ktorých dostalo 376 pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu buď entakapon alebo placebo s každou dávkou levodopy/inhibítora DDK. Hodnoty denného “ON time” (obdobie stavu mobility) s entakaponom a bez neho boli zaznamenané pacientami v ich domácich denníkoch. V prvej štúdii entakapon zvýšil priemerné hodnoty denného “ON time” o 1 hod 20 min (CI 95% 45 min, 1h o 56min) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto zodpovedalo 8,3%-nému zvýšeniu rozsahu denného “ON time”. V dôsledku toho bol pokles denného “OFF time” (obdobie stavu zníženej mobility) 24% v skupine s entakaponom a 0% v skupine s placebom. V druhej štúdii sa priemerný rozsah denného “ON time” zvýšil o 4,5% (CI 95% 0,93%,
7,97%) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto znamená priemerný nárast 35 min v dennom “ON
time”. V súlade s tým poklesne denný “OFF time” o 18% v prípade entakaponu a o 5% v prípade
placeba. Pretože účinky tabliet Staleva sa zhodujú s účinkami 200 mg tablety entakaponu podanej súčasne s komerčne dostupnými prípravkami karbidopy/levodopy so štandardným uvoľňovaním v príslušných dávkach, sú tieto výsledky taktiež použiteľné pre popísanie účinkov Staleva.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Všeobecné vlastnosti liečiv
Absorpcia/distribúcia: V absorpcii levodopy, karbidopy a entakaponu sú podstatné inter- a intra-
individuálne odchýlky. Obe látky, levodopa a entakapon, sa rýchlo absorbujú a vylučujú. Karbidopa sa absorbuje a vylučuje nepatrne pomalšie v porovnaní s levodopou. Ak sa podáva samostatne bez ostatných dvoch liečiv, je biologická dostupnosť levodopy 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu
35% po perorálnej dávke 200 mg. Strava bohatá na veľké neutrálne aminokyseliny môže oneskoriť a znížiť absorpciu levodopy. Potrava neovplyvňuje významne absorpciu entakaponu. Distribučný objem levodopy (Vd 0,36–1,6 l/kg) a entakaponu (Vdss 0,27 l/kg), je pomerne malý, zatiaľčo pre karbidopu nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Levodopa sa viaže na proteíny plazmy iba do malej miery, asi 10-30%, karbidopa sa viaže približne
36%, kým entakapon sa na proteíny plazmy viaže do značnej miery (asi 98%), najmä na sérový albumín. Pri terapeutických koncentráciách entakapon nevytesňuje z väzby iné značne viazané liečivá (napr. warfarín, kyselinu salicylovú, fenylbutazón alebo diazepam), ani nie je týmito liečivami pri terapeutických alebo vyšších koncetráciách vo významnej miere vytesňovaný.
Metabolizmus a eliminácia: Levodopa je rozsiahle metabolizovaná na niekoľko metabolitov, dekarboxylácia dopadekarboxylázou (DDK) a O-metylácia katechol-O-metyltransferázou (COMT) sú najdôležitejšími metabolickými procesmi.
Karbidopa je metabolizovaná na dva hlavné metabolity, ktoré sa vylučujú v moči vo forme glukuronidov a nekonjugovaných zlúčenín. Nezmenená karbidopa predstavuje 30% celkovej exkrécie v moči.
Entakapon sa takmer úplne metabolizuje pred vylučovaním močom (10 až 20%) a žlčou/stolicou (80 až 90%). Hlavnou metabolickou dráhou je glukuronidácia entakaponu a jeho aktívnych metabolitov, cis-izoméru, ktorý predstavuje asi 5% celkového množstva v plazme.
Celkový klírens levodopy je v rozmedzí 0,55–1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmedzí 0,70 l/kg/h. Eliminačný polčas (t1/2) je 0,6–1,3 hodín pre levodopu, 2-3 hodiny pre karbidopu a 0,4–0,7 hodiny pre entakapon po ich samostatnom podaní.
Kvôli krátkym eliminačným polčasom nenastáva po opakovanom podaní pravá akumulácia levodopy alebo entakaponu.
Údaje z in vitro štúdií s použitím ľudských mikrozomálnych preparátov pečene naznačujú, že entakapon inhibuje cytochróm P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entakapon vykazoval slabú alebo žiadnu inhibíciu iných typov P450 izoenzýmov (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19), pozri časť 4.5.
Vlastnosti v závislosti od pacientov
Starší ľudia: Ak sa levodopa podáva bez karbidopy a entakaponu, je jej absorpcia u starších jedincov
výraznejšia a eliminácia pomalšia v porovnaní s mladšími jedincami. Avšak po skombinovaní karbidopy a levodopy je absorpcia levodopy podobná medzi staršími a mladšími jedincami, ale AUC hodnoty sú stále 1,5-krát vyššie u starších ľudí, a to kvôli zníženej aktivite DDK a nižšiemu klírens vzhľadom na vek. Nie sú známe významné rozdiely v AUC hodnotách karbidopy alebo entakaponu medzi mladšími (45 – 64 rokov) staršími jedincami (65 – 75 rokov).
Pohlavie: Biologická dostupnosť levodopy je významne vyššia u žien ako u mužov. Vo farmakokinetických štúdiách so Stalevom je biologická dostupnosť levodopy vyššia u žien ako u možov, najmä kvôli rozdielom v telesnej hmotnosti, kým s karbidopou a entakaponom nie sú známe rozdiely vzhľadom na pohlavie.
Poškodenie funkcie pečene: Metabolizmus entakaponu je spomalený u pacientov s miernym až stredným poškodením funkcie pečene (stupnica Child-Pugh, trieda A a B) a to vedie k zvýšeniu koncentrácie entakaponu v plazme počas fázy absorpcie a eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.3). Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky karbidopy a levodopy u pacientov s poškodením funkcie pečene, odporúča sa však, aby sa Stalevo pacietom s miernym alebo stredným poškodením funkcie pečene podávalo s opatrnosťou.
Poškodenie funkcie obličiek: Poškodenie funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Je však možné, že bude nutné zvážiť dlhšie dávkovacie intervaly Staleva u pacientov, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o levodope, karbidope a entakapone testované samostatne alebo v kombinácii založené na konvenčných štúdiách farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkach genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne zvláštne riziko pre ľudí. V štúdiách na toxicitu opakovaných dávok s entakaponom bola pozorovaná anémia, najpravdepodobnejšie kvôli schopnosti entakaponu tvoriť cheláty so železom. Ohľadom reprodukčnej toxicity entakaponu bolo pozorované zníženie hmotnosti plodu a mierne oneskorenie vývoja kostí u králikov vystavených systémovým hladinám v terapeutickom rozpätí. Levodopa a kombinácie karbidopy a levodopy spôsobili viscerálne a skeletálne malformácie králikov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety:
Sodná soľ kroskarmelózy MagnéziumstearátKukuričný škrob Manitol (E 421)
Povidón K30 (E1201)
Filmová vrstva: Glycerol 85 % (E 422) Hypromelóza Magnéziumstearát Polysorbát 80
Červený oxid železitý (E 172) SacharózaOxid titaničitý (E 171) Žltý oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľaše s PP-uzáverom
Veľkosti balenia:
10, 30, 100, 130, 175 a 250 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 Espoo
FÍNSKO
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/03/260/001-004
EU/1/03/260/013
EU/1/03/260/016
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE
17. október 2003
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 100 mg levodopy, 25 mg karbidopy a 200 mg entakaponu. Pomocná látka: Sacharóza.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta
Hnedasto- alebo sivasto-červené, okrúhle, bikonvexné tablety s označením ‘LCE 100’ na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Stalevo je indikované na liečbu pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní liečbou na báze levodopa/inhibítor dopadekarboxylázy (DDK).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Každá tableta je na perorálne podanie buď s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu liečebnú dávku a môže byť podaná len vcelku.
Optimálne denné dávkovanie musí byť stanovené u každého pacienta opatrnou titráciou levodopy. Denná dávka sa musí optimalizovať pokiaľ možno s použitím tabliet s jednou z troch dostupných síl (50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg, alebo 150/37,5/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).
Pacienti musia byť poučení tak, aby v každom čase podania dávky užili iba jednu tabletu. U pacientov, ktorí denne užívajú menej ako 70-100 mg karbidopy, je väčšia pravdepodobnosť výskytu nevoľnosti a zvracania. Zatiaľ čo je skúsenosť s celkovou dennou dávkou viac ako 200 mg karbidopy obmedzená, maximálna odporúčaná denná dávka entakaponu je 2000 mg, a tak je maximálna denná dávka Staleva
10 tabliet za deň.
Stalevo zvyčajne používajú pacienti, ktorí sú aktuálne liečení zodpovedajúcimi dávkami levodopy/inhibítora DDK a entakaponu so štandardným uvoľňovaním.
Ako uskutočniť prechod pacientov, ktorí užívajú prípravky s obsahom levodopy/inhibítora DDK (karbidopa alebo benserazid) a tablety entakaponu, na Stalevo
a. Pacienti, ktorí sú aktuálne liečení entakaponom a prípravkom s obsahom levodopy/ karbidopy so štandardným uvoľňovaním v dávkach zhodujúcich sa so silou tablety Staleva, môžu prejsť priamo na liečbu príslušnými tabletami Staleva. Napríklad, pacient užívajúci jednu tabletu s obsahom 100/25 mg levodopy/karbidopy s jednou tabletou entakaponu 200 mg štyrikrát denne, môže užiť jednu tabletu
100/25/200 mg Staleva štyrikrát denne namiesto zvyčajných dávok levodopy/karbidopy a entakaponu.
b. Na začiatku liečby Stalevom u pacientov aktuálne liečených dávkami entakaponu a levodopy/karbidopy, ktoré sa nezhodujú s dávkami v tabletách Staleva 100/25/200 mg (alebo
50/12,5/200 mg, alebo 150/37,5/200 mg), sa dávkovanie Staleva musí opatrne vytitrovať na optimálnu klinickú odpoveď. Na začiatku sa dávkovanie Staleva musí nastaviť tak, aby čo najviac zodpovedalo aktuálne používanej celkovej dennej dávke levodopy.
c. Na začiatku liečby Stalevom u pacientov aktuálne liečených entakaponom a levodopou/benserazidom v liekoch so štandardným uvoľňovaním ukončite podávanie levodopy/benserazidu predošlú noc a začnite podávanie Staleva nasledujúce ráno. Začnite s takým dávkovaním Staleva, ktoré zabezpečí buď rovnaké alebo mierne vyššie (5-10%) dávky levodopy.
Ako uskutočniť prechod pacientov, ktorí neužívajú entakapon, na Stalevo
Zahájenie liečby Stalevom je možné zvážiť s dávkami zodpovedajúcimi aktuálnej liečbe u niektorých pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní pri svojej aktuálnej liečbe levodopou/ inhibítorom DDK so štandardným uvoľňovaním. Avšak priamy prechod z levodopy/inhibítora DDK na Stalevo sa neodporúča u pacientov, ktorí trpia dyskinézami, alebo ktorých denné dávky levodopy prevyšujú
800 mg. U takýchto pacientov sa odporúča podávať entakapon ako osobitnú liečbu (entakapon tablety)
a ak je to nutné, upraviť dávku levodopy pred prechodom na Stalevo.
Entakapon stupňuje účinky levodopy. Preto môže byť predovšetkým u pacientov s dyskinézami nevyhnutné znížiť dávkovanie levodopy o 10-30% počas prvých dní až prvých týždňov po začatí liečby Stalevom. Dennú dávku levodopy možno v závislosti od klinického stavu pacienta znížiť predĺžením dávkovacích intervalov a/alebo redukciou množstva levodopy v jednej dávke.
Úprava dávkovania v priebehu liečby
Ak sa vyžaduje podanie vyšších dávok levodopy, musí sa zvážiť zvýšenie frekvencie dávok a/alebo použitie alternatívnej sily Staleva v rámci odporúčaní pre dávkovanie.
Ak sa vyžaduje podanie nižších dávok levodopy, musí sa znížiť celkové denné dávkovanie Staleva buď znížením frekvencie podania predĺžením intervalov medzi dávkami, alebo znížením sily Staleva počas podania.
Ak sú súčasne s tabletou Staleva podávané iné lieky s obsahom levodopy, musia sa nasledovať odporúčania ohľadom maximálneho dávkovania.
Prerušenie liečby Stalevom: Ak je liečba Stalevom (levodopa/karbidopa/entakapon) prerušená a pacient je prevedený na liečbu s levodopou/inhibítorom DDK bez podania entakaponu, je nevyhnutné upraviť dávkovanie iných antiparkinsoník, predovšetkým levodopy, aby sa dosiahla dostatočná úroveň kontroly symptómov parkinsonizmu.
Deti a dospievajúci: Bezpečnosť a účinnosť Staleva u pacientov vo veku menej ako 18 rokov nebola stanovená. Preto nemožno používanie lieku odporučiť u pacientov vo veku menej ako 18 rokov.
Starší ľudia: U starších pacientov nie sú potrebné žiadne úpravy dávkovania.
Poškodenie funkcie pečene: Stalevo sa odporúča podávať opatrne pacientom s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Je možné, že bude potrebné znížiť dávku (pozri časť 5.2).
Poškodenie funkcie obličiek: Poškodenie funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie so zameraním na farmakokinetiku levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením funkcie obličiek, preto sa má Stalevo opatrne podávať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek vrátane tých, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 5.2).
4.3 Kontraindikácie
- Známa precitlivenosť na liečivá alebo na niektorú z pomocných látok.
- Ťažké poškodenie funkcie pečene.
- Glaukóm s uzavretým uhlom.
- Feochromocytóm.
- Súčasné používanie Staleva s neselektívnymi inhibítormi monoamínoxidázy (MAO-A a MAO- B) (napr. fenelzín, tranylcypromín).
- Súčasné používanie selektívneho MAO-A inhibítora a selektívneho MAO-B inhibítora (pozri časť 4.5).
- Predošlá anamnéza neuroleptického malígneho syndrómu (NMS) a/alebo netraumatickej rabdomyolýzy.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
- Stalevo sa neodporúča pre liečbu extrapyramidálnych reakcií vyvolaných liekmi.
- Liečba Stalevom sa musí podávať opatrne pacientom s ťažkým kardiovaskulárnym alebo pľúcnym ochorením, bronchiálnou astmou, ochorením obličiek, pečene alebo žliaz s vnútorným vylučovaním, alebo s peptickým vredom, alebo kŕčmi v anamnéze.
- U pacientov s anamnézou myokardiálneho infarktu, ktorí majú pretrvávajúce atriálne uzlové alebo ventrikulárne arytmie, musia byť kardiálne funkcie obzvlášť pozorne sledované v období začiatočných úprav dávkovania.
- Všetci pacienti liečení Stalevom musia byť pozorne sledovaní pre prípad vývoja mentálnych zmien, depresie so samovražednými tendenciami a iného závažného spoločensky škodlivého správania. Pacienti s psychózami pozorovanými v minulosti alebo súčasnosti musia byť liečení s opatrnosťou.
- Súčasné podávanie antipsychotík s blokujúcimi účinkami na dopamínové receptory, obzvlášť antagonistov receptora D2, sa musí vykonávať s obozretnosťou a pacient musí byť pozorne sledovaný pre prípad straty antiparkinsonických účinkov alebo zhoršenia parkinsonických príznakov.
- Pacientov s chronickým glaukómom s otvoreným uhlom je možné liečiť Stalevom s opatrnosťou za predpokladu, že je vnútroočný tlak dobre kontrolovaný a pacient je pozorne sledovaný pre prípad zmien vnútroočného tlaku.
- Stalevo môže vyvolať ortostatickú hypotenziu. Preto sa Stalevo musí podávať opatrne pacientom užívajúcich iné lieky, ktoré môžu spôsobiť ortostatickú hypotenziu.
- Entakapon bol v spojení s levodopou viazaný na výskyt ospanlivosti a/alebo príhod náhleho upadnutia do spánku u pacientov s Parkinsonovou chorobou, a preto sa pri vedení vozidiel a obsluhe strojov musí postupovať obozretne (pozri časť 4.7).
- V klinických štúdiách sa nežiaduce dopaminergné účinky, napr. dyskinéza, vyskytovali častejšie u pacientov, ktorí užívali entakapon a antagonistov dopamínu (akým je bromokriptín), selegilín alebo amantadín, v porovnaní s tými, ktorí v tejto kombinácii užívali placebo. Dávky iných antiparkinsoník bude možno nutné upraviť, keď sa liečba Stalevom nahrádza u pacienta, ktorý nie je aktuálne liečený s entakaponom.
- U pacientov s Parkinsonovou chorobou bola sekundárne k ťažkej dyskinéze a neuroleptickému malígnemu syndrómu (NMS) zriedkavo pozorovaná rabdomyolýza. Preto každé náhle zníženie dávkovania alebo prerušenie podávania levodopy musí byť pozorne sledované, obzvlášť u pacientov, ktorí dostávajú aj neuroleptiká. NMS, vrátane rabdomyolýzy a hypertermie, je charakterizovaný motorickými symptómami (stuhlosť, myoklonus, chvenie), zmenami mentálneho stavu (napr. vzrušenie, zmätenosť, kóma), hypertermiou, poruchou autonomických funkcií (tachykardia, nestály tlak krvi) a zvýšenými hladinami sérovej kreatinínfosfokinázy. V individuálnych prípadoch môžu byť zreteľné iba niektoré z týchto príznakov a/alebo nálezov. Skorá diagnóza je dôležitá pre náležitú liečbu NMS. Syndróm podobný neuroleptickému malígnemu syndrómu zahŕňajúci svalovú stuhlosť, zvýšenú telesnú teplotu, mentálne zmeny a zvýšenie sérovej kreatinínfosfokinázy bol hlásený v súvislosti s náhlym prerušením podávania antiparkinsoník. V spojení s liečbou entakaponom neboli v kontrolovaných štúdiách, kde bolo podávanie entakaponu náhle prerušené, hlásené NMS ani rabdomyolýza. Od uvedenia entakaponu na trh boli hlásené izolované prípady NMS, zvlášť po náhlom znížení alebo vysadení entkaponu alebo inej súčasne podávanej dopaminergnej medikácie. Ak sa to považuje
za nutné, náhradu Staleva levodopou a inhibítorom DDK bez entakaponu alebo inej dopaminergnej liečby je treba previesť pomaly a zvýšenie dávkovania levodopy môže byť nevyhnutné.
- Ak sa vyžaduje celková anestéza, v liečbe Stalevom je možné pokračovať kým je pacientovi dovolené perorálne prijímať tekutiny a lieky. Ak je potrebné liečbu dočasne zastaviť, Stalevo možno opäť podať v rovnakom dennom dávkovaní ako pred tým, akonáhle je možné prijímať perorálnu liečbu.
- Pravidelné hodnotenie hepatálnych, hematopoetických, kardiovaskulárnych a renálnych funkcií sa odporúča počas predĺženej liečby Stalevom.
- U pacientov, ktorí trpia hnačkou, sa odporúča sledovať ich hmotnosť, aby sa predišlo jej potenciálne nadmernej strate.
- Stalevo obsahuje sacharózu a preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, malabsorpcie glukózy-galaktózy alebo nedostatku sacharózy-izomaltózy nesmú tento liek užívať.
- U pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených agonistami dopamínu a inými dopamínergickými látkami, ako je Stalevo, boli hlásené patologické hranie hazardných hier, zvýšené libido a hypersexualita.
- U pacientov, u ktorých sa vyskytne progredujúca anorexia, asténia a pokles telesnej hmotnosti v pomerne krátkom čase, sa má zvážiť vyhodnotenie celkového stavu lekárom, vrátane funkcie pečene.
4.5 Liekové a iné interakcie
Iné antiparkinsoniká: Doteraz sa nevyskytli známky interakcií ktoré by zamedzili súčasnému používaniu štandardných antiparkinsoník a Staleva. Entakapon môže vo vysokých dávkach ovplyvniť absorpciu karbidopy. Žiadne interakcie s karbidopou však neboli pozorované v rámci odporúčaného liečebného plánu (200 mg entakaponu až 10-krát denne). Interakcie medzi entakaponom a selegilínom boli vyšetrované v štúdiách s opakovanými dávkami u pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených levodopou/inhibítorom DDK a neboli pozorované žiadne interakcie. Denná dávka 10 mg selegilínu nesmie byť prekročená, keď sa selegilín používa so Stalevom.
Pri súčasnom podávaní nasledujúcich liečiv a levodopy sa musí postupovať opatrne.
Antihypertenzíva: Symptomatická posturála hypotenzia sa môže objaviť, keď sa levodopa pridá k liečbe pacientov, ktorí už užívajú antihypertenzíva. Môže sa vyžadovať úprava dávkovania antihypertenzíva.
Antidepresíva: Zriedkavo boli v prípade súčasného používania tricyklických antidepresív a levodopy/karbidopy hlásené reakcie vrátane hypertenzie a dyskinézy. Interakcie medzi entakaponom a imipramínom a medzi entakaponom a moklobemidom boli zisťované v štúdii s jednorazovou dávkou u zdravých pacientov. Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Významný počet pacientov s Parkinsonovou chorobou bol liečený kombináciou levodopy, karbidopy a entakaponu s niekoľkými liečivami zahŕňajúcimi inhibítory MAO-A, tricyklické antidepresíva, inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu ako sú desipramín, maprotilín a venlafaxín a lieky, ktoré sú metabolizované COMT (napr. zlúčeniny štruktúrne podobné katecholu, paroxetín). Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Pri súčasnom používaní týchto liekov a Staleva sa však musí postupovať opatrne (pozri časti 4.3 a 4.4).
Iné liečivá: Antagonisti dopamínových receptorov (napr. niektoré antipsychotiká a antiemetiká), fenytoín a papaverín môžu znižovať terapeutické účinky levodopy. Pacienti užívajúci tieto lieky so Stalevom musia byť pozorne sledovaní pre prípad straty terapeutickej odpovede.
Kvôli afinite entakaponu k cytochrómu P450 2C9 in vitro (pozri časť 5.2) môže Stalevo potenciálne ovplyvňovať liečivá, ktorých metabolizmus závisí od tohto izoenzýmu, ako je S-warfarín. Avšak v interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi nespôsobil entakapon zmenu hladín S-warfarínu v plazme, zatiaľ čo sa hodnota AUC R-warfarínu zvýšila v priemere o 18% [CI90 11-26%]. Hodnoty
INR sa zvýšili v priemere o 13% [CI90 6-19%]. Preto sa odporúča kontrolovať INR, keď sa Stalevo začína podávať pacientom užívajúcim warfarín.
Iné formy interakcií: Keďže levodopa súťaží s určitými aminokyselinami, absorpcia Staleva môže byť znížená u niektorých pacientov s výživou s vysokým obsahom proteínov.
Levodopa a entakapon môžu so železom v gastrointestinálnom trakte tvoriť cheláty. Preto sa Stalevo a prípravky s obsahom železa musia užívať s rozdielom aspoň 2-3 hodín (pozri časť 4.8).
Stalevo môže byť podané pacientom s Parkinsonovou chorobou, ktorí užívajú vitamínové prípravky s obsahom pyridoxíniumchloridu (Vitamín B6).
In vitro údaje: Entakapon sa viaže na väzobné miesto II ľudského albumínu, na ktoré sa tiež viaže niekoľko iných liečiv vrátane diazepamu a ibuprofénu. Podľa údajov z in vitro štúdií sa významné vytesnenie pri terapeutických koncentráciách liečiv neočakáva. Preto sa náznaky takýchto interakcií doteraz neobjavili.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii príslušné údaje o používaní kombinácie levodopa/karbidopa/entakapon u gravidných žien. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu jednotlivých zlúčenín (pozri časť
5.3). Poteciálne riziko pre ľudí nie je známe. Stalevo sa nesmie používať v gravidite, iba ak prospech pre matku preváži nad možným rizikom pre plod.
Levodopa sa vylučuje v ľudskom materskom mlieku. Neexistujú dôkazy o tom, že je laktácia počas liečby levodopou potlačená. Karbidopa a entakapon sa vylučovali v materskom mlieku zvierat, ale nie je známe, či sa vylučujú v ľudskom materskom mlieku. Bezpečnosť levodopy, karbidopy alebo entakaponu pre dojča nie je známa. Ženy počas liečby Stalevom nesmú dojčiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Stalevo môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Levodopa, karbidopa a entakapon spoločne môžu spôsobovať závrat a symptomatické poruchy rovnováhy. Preto sa pri riadení vozidla a obsluhe strojov musí uplatňovať obozretnosť.
Pacienti liečení Stalevom, u ktorých sa objavia ospanlivosť a/alebo príhody náhleho upadnutia do spánku, musia byť poučení tak, aby sa zdržiavali vedenia vozidiel alebo vykonávania aktivít, pri ktorých by ich znížená bdelosť mohla ich alebo iné osoby vystaviť nebezpečiu vážnych úrazov alebo smrti (napr. obsluha strojov), kým tieto opakujúce sa príhody pominú (pozri časť 4.4).
4.8 Nežiaduce účinky
Nasledujúci časť popisuje nežiaduce účinky hlásené pre levodopu/karbidopu a pre entakapon použitý v kombinácii s levodopou/inhibítorom DDK.
Levodopa /karbidopa
Často sa vyskytujúce nežiaduce účinky levodopy/karbidopy sú spôsobené centrálnou
neurofarmakologickou aktivitou dopamínu. Tieto reakcie je zvyčajne možné zmierniť redukciou dávkovania levodopy. Najčastejšie sa vyskytujúcimi nežiaducimi účinkami sú dyskinézy vrátane choreiformných, dystonických a iných vôľou neovládaných pohybov. Svalové zášklby a blefarospazmus možno považovať za skoré náznaky pre zváženie redukcie dávkovania levodopy. Nevoľnosť, taktiež súvisiaca so zvýšenou centrálnou dopaminergnou aktivitou, je častým nežiaducim účinkom levodopy/karbidopy.
Iné nežiaduce účinky spojené s liečbou levodopou/karbidopou sú mentálne zmeny, vrátane paranoidnej predstavivosti a psychotických príhod; depresia s alebo bez vývoja samovražedných
tendencií; a poruchy poznávania. Pridanie entakaponu k liečbe levodopou/inhibítorom DDK (karbidopa alebo benserazid), t.j. zahájenie liečby Stalevom u pacienta, ktorý ešte neužíval entakapon, môže zhoršiť niektoré z týchto mentálnych zmien.
Menej časté nežiaduce účinky liečby levodopou/karbidopou sú nepravidelný rytmus srdca a/alebo palpitácie, ortostatické hypotenzívne príhody, bradykinetické príhody ('on-off' fenomenón), anorexia, zvracanie, závrat a ospalosť.
S levodopou/karbidopou sa zriedkavo objavili gastrointestinálne krvácanie, tvorba duodenálnych vredov, hypertenzia, zápaly žíl, leukopénia, hemolytická a nehemolytická anémia, trombocytopénia, agranulocytóza, bolesť na hrudi, dyspnoe a parestézia.
Kŕče sa s levodopou/karbidopou objavili zriedkavo; avšak príčinný vzťah s liečbou levodopou/karbidopou nebol potvrdený.
U pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených agonistami dopamínu a inými dopamínergickými liekmi, ako je Stalevo, obzvlášť veľkými dávkami, boli hlásené prejavy patologického hrania hazardných hier, zvýšeného libida a hypersexuality. Tieto boli obyčajne reverzibilné po znížení dávky alebo po prerušení liečby.
Iné nežiaduce účinky, ktoré boli hlásené s levodopou a môžu preto byť potenciálnymi nežiaducimi účinkami Staleva, zahŕňajú:
Poruchy nervového systému: Ataxia, necitlivosť, zvýšené chvenie rúk, svalové zášklby, svalové kŕče, trizmus, aktivácia latentného Hornerovho syndrómu. Pády a poruchy chôdze patria taktiež medzi potenciálne nežiaduce účinky.
Ochorenia oka: Dvojité videnie, rozmazané videnie, rozšírené zreničky, okulogyrické záchvaty.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu: Sucho v ústach, horká chuť, nadmerné slinenie, dysfágia, bruxizmus, čkanie, bolesť a ťažkosti v oblasti brucha, zápcha, hnačka, plynnatosť čriev, pálivý pocit na jazyku.
Poruchy obličiek a močovej sústavy: Retencia moču, inkontinencia moču, tmavý moč, priapizmus.
Poruchy kože a podkožného tkaniva: Rumenec, zvýšené potenie, tmavý pot, vyrážky, vypadávanie vlasov.
Poruchy metabolizmu a výživy: Prírastok alebo strata hmotnosti, opuchy.
Psychiatrické poruchy a ochorenia: Zmätenosť, nespavosť, nočné mory, halucinácie, preludy, vzrušenosť, strach, eufória.
Rôzne: Slabosť, mdloby, únava, bolesť hlavy, chrapot, nevoľnosť, návaly tepla, pocit stimulácie, zvláštne črty dýchania, neuroleptický malígny syndróm, malígny melanóm.
Entakapon
Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky zapríčinené entakaponom súvisia so zvýšenou
dopaminergnou aktivitou a objavujú sa najbežnejšie na začiatku liečby. Redukcia dávkovania levodopy vedie k zníženiu závažnosti a frekvencie reakcií. Druhou hlavnou skupinou nežiaducich účinkov sú gastrointestinálne symptómy, vrátane napr. nevoľnosti, zvracania, bolesti brucha, zápchy a hnačky. Farba moča sa pri entakapone môže zmeniť na červenasto-hnedú, ale tento jav je neškodný.
Nasledujúce nežiaduce účinky uvedené v Tabuľke 1 boli zhromaždené z klinických štúdií s entakaponom a od uvedenia entakaponu na trh pre použitie v kombinácii s levodopou/inhibítorom DDK.
Tabuľka 1. Nežiaduce účinky
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Dyskinéza
Časté: Zhoršenie parkinsonizmu, závraty, dystónia, hyperkinéza
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: Nevoľnosť
Časté: Hnačka, bolesť brucha, sucho v ústach, zápcha, zvracanie
Veľmi zriedkavé: Anorexia
Neznáme: Kolitída
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Veľmi časté: Zmena farby moča
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Erytematózne alebo makulopapulárne vyrážky
Veľmi zriedkavé: Urtikária
Neznáme: Zmena farby kože, vlasov, brady a nechtov
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: Únava, zvýšené potenie, pády
Veľmi zriedkavé: Úbytok hmotnosti
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Abnormálne hodnoty pečeňových funkčných testov
Neznáme: Hepatitída s prevažne cholestatickými charakterom (pozri časť 4.4).
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Časté: Nespavosť, halucinácie, zmätenosť, paroníria
Veľmi zriedkavé: Vzrušenosť
*Nežiaduce reakcie sú zoradené z hľadiska frekvencie, najčastejšie najskôr, s použitím nasledujúcej konvencie: Veľmi časté (≥1/10); časté (1≥100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov nemožno odhadnúť, keďže z klinických alebo epidemiologických štúdií nie je možné odvodiť nijaký odhad). Entakapon bol v spojení s levodopou viazaný na výskyt izolovaných prípadov nadmernej ospanlivosti počas dňa a príhod náhleho upadnutia do spánku.
Izolované prípady NMS boli hlásené po náhlom znížení alebo vysadení entkaponu alebo iných domapinergných medikácií.
Boli hlásené izolované prípady rabdomyolýzy.
Laboratórne testy:
Nasledujúce abnormálne výsledky laboratórnych testov boli hlásené pri liečbe levodopou/karbidopou a musia byť preto priznané pri liečbe pacientov Stalevom:
Zvyčajne sú hladiny močovinového dusíka v krvi, kreatinínu a kyseliny močovej nižšie počas podávania levodopy/karbidopy ako v prípade, keď je levodopa podávaná samostatne. Prechodné abnormality zahŕňajú zvýšené hodnoty močoviny, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirubínu a alkalickej fosfatázy v krvi.
Boli hlásené znížené hodnoty hemoglobínu, hematokritu, zvýšené hodnoty hladín sérovej glukózy a bielych krviniek, prítomnosť baktérií a krvi v moči.
Boli hlásené pozitívne Coombsove testy pre levodopu/karbidopu aj pre samotnú levodopu, ale hemolytická anémia je mimoriadne zriedkavá.
Levodopa/karbidopa môžu spôsobiť falošný pozitívny výsledok, keď sa na skúšku na močové ketóny použije lakmusový papierik a táto reakcia sa nemení zahriatím vzorky moču na bod varu. Použitie metód na báze glukózoxidázy môže vykázať falošné negatívne výsledky na glykozúriu.
4.9 Predávkovanie
Zvládnutie akútneho predávkovania Stalevom je podobné akútnemu predávkovaniu levodopou. Pyridoxín však na zvrátenie účinkov Staleva neúčinkuje. Odporúča sa hospitalizácia a musia sa uplatniť všeobecné podporné opatrenia s okamžitým výplachom žalúdka a opakovanými dávkami živočíšneho uhlia. To môže urýchliť elimináciu entakaponu obzvlášť spomalením jeho absorpcie/opätovného absorpcie z GI traktu. Primeraná funkčnosť respiračného, obehového a renálneho systému musí byť pozorne sledovaná a príslušné podporné opatrenia uplatnené. Musí sa
začať s kontrolou EKG a pozorným sledovaniím pacienta pre prípad možného vývoja arytmií. Ak sa to vyžaduje, musí sa podať náležitá antiarytmická terapiu. Musí sa zvážiť možnosť, že pacient okrem Staleva užil aj iné liečivá. Účinnosť dialýzy v liečbe predávkovania nie je známa.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonikum dopaminergikum. ATC kód: N04BA03
Podľa súčasných vedomostí súvisia symptómy Parkinsonovej choroby s depléciou dopamínu v corpus striatum. Dopamín neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Levodopa, prekurzor dopamínu, prestupuje hematoencefalickou bariérou a zmierňuje symptómy ochorenia. Keďže levodopa sa do značnej miery metabolizuje na periférii, len malá časť podanej dávky sa dostane do centrálneho nervového systému, keď sa levodopa podá bez inhibítorov metabolizujúceho enzýmu.
Karbidopa a benserazid sú periférne inhibítory DDK, ktoré tlmia periférny metabolizmus levodopy na dopamín a tak je pre mozog k dispozícii viac levodopy. Keď je rozsah dekarboxylácie levodopy znížený pomocou súčasného podania inhibítora DDK, je možné použiť nižšiu dávku levodopy a výskyt nežiaducich účinkov, ako je nevoľnosť, je znížený.
Inhibíciou dekarboxylázy inhibítorom DDK sa COMT stane hlavnou periférnou metabolickou dráhou katalyzujúcou premenu levodopy na 3-O-metyldopu (3-OMD), potenciálne škodlivý metabolit levodopy. Entakapon je reverzibilný, špecifický a prevažne periférne pôsobiaci inhibítor COMT určený na súčasné podávanie s levodopou. Entakapon spomaľuje klírens levodopy z krvného obehu, čo vedie k zvýšeniu hodnôt plochy pod krivkou (AUC) vo farmakokinetickom profile levodopy. V dôsledku toho je klinická odpoveď na každú dávku levodopy vystupňovaná a predĺžená.
Terapeutické účinky Staleva boli preukázané v dvoch dvojito slepých štúdiách III. fázy, v ktorých dostalo 376 pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu buď entakapon alebo placebo s každou dávkou levodopy/inhibítora DDK. Hodnoty denného “ON time” (obdobie stavu mobility) s entakaponom a bez neho boli zaznamenané pacientami v ich domácich denníkoch. V prvej štúdii entakapon zvýšil priemerné hodnoty denného “ON time” o 1 hod 20 min (CI 95% 45 min, 1h o 56min) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto zodpovedalo 8,3%-nému zvýšeniu rozsahu denného “ON time”. V dôsledku toho bol pokles denného “OFF time” (obdobie stavu zníženej mobility) 24% v skupine s entakaponom a 0% v skupine s placebom. V druhej štúdii sa priemerný rozsah denného “ON time” zvýšil o 4,5% (CI 95% 0,93%,
7,97 %) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto znamená priemerný nárast 35 min v dennom
“ON time”. V súlade s tým poklesne denný “OFF time” o 18% v prípade entakaponu a o 5% v prípade placeba. Pretože účinky tabliet Staleva sa zhodujú s účinkami 200 mg tablety entakaponu podanej súčasne s komerčne dostupnými prípravkami karbidopy/levodopy so štandardným uvoľňovaním v príslušných dávkach, sú tieto výsledky taktiež použiteľné pre popísanie účinkov Staleva.
5.3 Farmakokinetické vlastnosti
Všeobecné vlastnosti liečiv
Absorpcia/distribúcia: V absorpcii levodopy, karbidopy a entakaponu sú podstatné inter- a intra-
individuálne odchýlky. Obe látky, levodopa a entakapon, sa rýchlo absorbujú a vylučujú. Karbidopa sa absorbuje a vylučuje nepatrne pomalšie v porovnaní s levodopou. Ak sa podáva samostatne bez ostatných dvoch liečiv, je biologická dostupnosť levodopy 15-33%, karbidopy 40-70% a entakaponu
35% po perorálnej dávke 200 mg. Strava bohatá na veľké neutrálne aminokyseliny môže oneskoriť a znížiť absorpciu levodopy. Potrava neovplyvňuje významne absorpciu entakaponu. Distribučný objem levodopy (Vd 0,36–1,6 l/kg) a entakaponu (Vdss 0,27 l/kg), je pomerne malý, zatiaľčo pre karbidopu nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Levodopa sa viaže na proteíny plazmy iba do malej miery, asi 10-30%, karbidopa sa viaže približne
36%, kým entakapon sa na proteíny plazmy viaže do značnej miery (asi 98%), najmä na sérový albumín. Pri terapeutických koncentráciách entakapon nevytesňuje z väzby iné značne viazané liečivá (napr. warfarín, kyselinu salicylovú, fenylbutazón alebo diazepam), ani nie je týmito liečivami pri terapeutických alebo vyšších koncetráciách vo významnej miere vytesňovaný.
Metabolizmus a eliminácia: Levodopa je rozsiahle metabolizovaná na niekoľko metabolitov, dekarboxylácia dopadekarboxylázou (DDK) a O-metylácia katechol-O-metyltransferázou (COMT) sú najdôležitejšími metabolickými procesmi.
Karbidopa je metabolizovaná na dva hlavné metabolity, ktoré sa vylučujú v moči vo forme glukuronidov a nekonjugovaných zlúčenín. Nezmenená karbidopa predstavuje 30% celkovej exkrécie v moči.
Entakapon sa takmer úplne metabolizuje pred vylučovaním močom (10 až 20%) a žlčou/stolicou (80 až 90%). Hlavnou metabolickou dráhou je glukuronidácia entakaponu a jeho aktívnych metabolitov, cis-izoméru, ktorý predstavuje asi 5% celkového množstva v plazme.
Celkový klírens levodopy je v rozmedzí 0,55–1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmedzí 0,70 l/kg/h. Eliminačný polčas (t1/2) je 0,6–1,3 hodín pre levodopu, 2-3 hodiny pre karbidopu a 0,4–0,7 hodiny pre entakapon po ich samostatnom podaní.
Kvôli krátkym eliminačným polčasom nenastáva po opakovanom podaní pravá akumulácia levodopy alebo entakaponu.
Údaje z in vitro štúdií s použitím ľudských mikrozomálnych preparátov pečene naznačujú, že entakapon inhibuje cytochróm P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entakapon vykazoval slabú alebo žiadnu inhibíciu iných typov P450 izoenzýmov (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19), pozri časť 4.5
Vlastnosti v závislosti od pacientov
Starší ľudia: Ak sa levodopa podáva bez karbidopy a entakaponu, je jej absorpcia u starších jedincov
výraznejšia a eliminácia pomalšia v porovnaní s mladšími jedincami. Avšak po skombinovaní karbidopy a levodopy je absorpcia levodopy podobná medzi staršími a mladšími jedincami, ale AUC hodnoty sú stále 1,5-krát vyššie u starších ľudí, a to kvôli zníženej aktivite DDK a nižšiemu klírens vzhľadom na vek. Nie sú známe významné rozdiely v AUC hodnotách karbidopy alebo entakaponu medzi mladšími (45 – 64 rokov) staršími jedincami (65 – 75 rokov).
Pohlavie: Biologická dostupnosť levodopy je významne vyššia u žien ako u mužov. Vo farmakokinetických štúdiách so Stalevom je biologická dostupnosť levodopy vyššia u žien ako u možov, najmä kvôli rozdielom v telesnej hmotnosti, kým s karbidopou a entakaponom nie sú známe rozdiely vzhľadom na pohlavie.
Poškodenie funkcie pečene: Metabolizmus entakaponu je spomalený u pacientov s miernym až stredným poškodením funkcie pečene (stupnica Child-Pugh, trieda A a B) a to vedie k zvýšeniu koncentrácie entakaponu v plazme počas fázy absorpcie a eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.3). Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky karbidopy a levodopy u pacientov s poškodením funkcie pečene, odporúča sa však, aby sa Stalevo pacietom s miernym alebo stredným poškodením funkcie pečene podávalo s opatrnosťou.
Poškodenie funkcie obličiek: Poškodenie funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Je však možné, že bude nutné zvážiť dlhšie dávkovacie intervaly Staleva u pacientov, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o levodope, karbidope a entakapone testované samostatne alebo v kombinácii založené na konvenčných štúdiách farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkach genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne zvláštne riziko pre ľudí. V štúdiách na toxicitu opakovaných dávok s entakaponom bola pozorovaná anémia, najpravdepodobnejšie kvôli schopnosti entakaponu tvoriť cheláty so železom. Ohľadom reprodukčnej toxicity entakaponu bolo pozorované zníženie hmotnosti plodu a mierne oneskorenie vývoja kostí u králikov vystavených systémovým hladinám v terapeutickom rozpätí. Levodopa a kombinácie karbidopy a levodopy spôsobili viscerálne a skeletálne malformácie králikov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety:
Sodná soľ kroskarmelózy MagnéziumstearátKukuričný škrob Manitol (E 421)Povidón K30 (E1201)
Filmová vrstva:
Glycerol 85 % (E 422)Hypromelóza
MagnéziumstearátPolysorbát 80Červený oxid železitý (E 172)SacharózaOxid titaničitý (E 171)Žltý oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľaše s PP-uzáverom
Veľkosti balenia:
10, 30, 100, 130, 175 a 250 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 Espoo
FÍNSKO
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/03/260/005-008
EU/1/03/260/014
EU/1/03/260/017
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE
17. október 2003
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 150 mg levodopy, 37,5 mg karbidopy a 200 mg entakaponu. Pomocná látka: Sacharóza.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta
Hnedasto- alebo sivasto-červené okrúhle, bikonvexné tablety s označením ‘LCE 150’ na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Stalevo je indikované na liečbu pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní liečbou na báze levodopa/inhibítor dopadekarboxylázy (DDK).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Každá tableta je na perorálne podanie buď s jedlom alebo bez jedla (pozri časť 5.2). Jedna tableta obsahuje jednu liečebnú dávku a môže byť podaná len vcelku.
Optimálne denné dávkovanie musí byť stanovené u každého pacienta opatrnou titráciou levodopy. Denná dávka sa musí optimalizovať pokiaľ možno s použitím tabliet s jednou z troch dostupných síl (50/12,5/200 mg, 100/25/200 mg, alebo 150/37,5/200 mg levodopa/karbidopa/entakapon).
Pacienti musia byť poučení tak, aby v každom čase podania dávky užili iba jednu tabletu. U pacientov, ktorí denne užívajú menej ako 70-100 mg karbidopy, je väčšia pravdepodobnosť výskytu nevoľnosti a zvracania. Zatiaľ čo je skúsenosť s celkovou dennou dávkou viac ako 200 mg karbidopy obmedzená, maximálna odporúčaná denná dávka entakaponu je 2000 mg, a tak je maximálna denná dávka Staleva
10 tabliet za deň.
Stalevo zvyčajne používajú pacienti, ktorí sú aktuálne liečení zodpovedajúcimi dávkami levodopy/inhibítora DDK a entakaponu so štandardným uvoľňovaním.
Ako uskutočniť prechod pacientov, ktorí užívajú prípravky s obsahom levodopy/inhibítora DDK (karbidopa alebo benserazid) a tablety entakaponu, na Stalevo
a. Pacienti, ktorí sú aktuálne liečení entakaponom a prípravkom s obsahom levodopy/ karbidopy so štandardným uvoľňovaním v dávkach zhodujúcich sa so silou tablety Staleva, môžu prejsť priamo na liečbu príslušnými tabletami Staleva. Napríklad, pacient užívajúci jednu tabletu s obsahom
150/37,5 mg levodopy/karbidopy s jednou tabletou entakaponu 200 mg štyrikrát denne, môže užiť jednu tabletu 150/37,5/200 mg Staleva štyrikrát denne namiesto zvyčajných dávok levodopy/karbidopy a entakaponu.
b. Na začiatku liečby Stalevom u pacientov aktuálne liečených dávkami entakaponu a levodopy/karbidopy, ktoré sa nezhodujú s dávkami v tabletách Staleva 150/37,5/200 mg (alebo
50/12,5/200 mg, alebo 100/25/200 mg), sa dávkovanie Staleva musí opatrne vytitrovať na optimálnu klinickú odpoveď. Na začiatku sa dávkovanie Staleva musí nastaviť tak, aby čo najviac zodpovedalo aktuálne používanej celkovej dennej dávke levodopy.
c. Na začiatku liečby Stalevom u pacientov aktuálne liečených entakaponom a levodopou/benserazidom v liekoch so štandardným uvoľňovaním ukončite podávanie levodopy/benserazidu predošlú noc a začnite podávanie Staleva nasledujúce ráno. Začnite s takým dávkovaním Staleva, ktoré zabezpečí buď rovnaké alebo mierne vyššie (5-10%) dávky levodopy.
Ako uskutočniť prechod pacientov, ktorí neužívajú entakapon, na Stalevo'
Zahájenie liečby Stalevom je možné zvážiť s dávkami zodpovedajúcimi aktuálnej liečbe u niektorých pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu, ktorí nie sú stabilizovaní pri svojej aktuálnej liečbe levodopou/ inhibítorom DDK so štandardným uvoľňovaním. Avšak priamy prechod z levodopy/inhibítora DDK na Stalevo sa neodporúča u pacientov, ktorí trpia dyskinézami, alebo ktorých denné dávky levodopy prevyšujú
800 mg. U takýchto pacientov sa odporúča podávať entakapon ako osobitnú liečbu (entakapon tablety)
a ak je to nutné, upraviť dávku levodopy pred prechodom na Stalevo.
Entakapon stupňuje účinky levodopy. Preto môže byť predovšetkým u pacientov s dyskinézami nevyhnutné znížiť dávkovanie levodopy o 10-30% počas prvých dní až prvých týždňov po začatí liečby Stalevom. Dennú dávku levodopy možno v závislosti od klinického stavu pacienta znížiť predĺžením dávkovacích intervalov a/alebo redukciou množstva levodopy v jednej dávke.
Úprava dávkovania v priebehu liečby
Ak sa vyžaduje podanie vyšších dávok levodopy, musí sa zvážiť zvýšenie frekvencie dávok a/alebo použitie alternatívnej sily Staleva v rámci odporúčaní pre dávkovanie.
Ak sa vyžaduje podanie nižších dávok levodopy, musí sa znížiť celkové denné dávkovanie Staleva buď znížením frekvencie podania predĺžením intervalov medzi dávkami, alebo znížením sily Staleva počas podania.
Ak sú súčasne s tabletou Staleva podávané iné lieky s obsahom levodopy, musia sa nasledovať odporúčania ohľadom maximálneho dávkovania.
Prerušenie liečby Stalevom: Ak je liečba Stalevom (levodopa/karbidopa/entakapon) prerušená a pacient je prevedený na liečbu s levodopou/inhibítorom DDK bez podania entakaponu, je nevyhnutné upraviť dávkovanie iných antiparkinsoník, predovšetkým levodopy, aby sa dosiahla dostatočná úroveň kontroly symptómov parkinsonizmu.
Deti a dospievajúci: Bezpečnosť a účinnosť Staleva u pacientov vo veku menej ako 18 rokov nebola stanovená. Preto nemožno používanie lieku odporučiť u pacientov vo veku menej ako 18 rokov.
Starší ľudia: U starších pacientov nie sú potrebné žiadne úpravy dávkovania.
Poškodenie funkcie pečene: Stalevo sa odporúča podávať opatrne pacientom s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene. Je možné, že bude potrebné znížiť dávku (pozri časť 5.2).
Poškodenie funkcie obličiek: Poškodenie funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie so zameraním na farmakokinetiku levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením funkcie obličiek, preto sa má Stalevo opatrne podávať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek vrátane tých, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 5.2).
- Známa precitlivenosť na liečivá alebo na niektorú z pomocných látok.
- Ťažké poškodenie funkcie pečene.
- Glaukóm s uzavretým uhlom.
- Feochromocytóm.
- Súčasné používanie Staleva s neselektívnymi inhibítormi monoamínoxidázy (MAO-A a MAO- B) (napr. fenelzín, tranylcypromín).
- Súčasné používanie selektívneho MAO-A inhibítora a selektívneho MAO-B inhibítora (pozri časť 4.5).
- Predošlá anamnéza neuroleptického malígneho syndrómu (NMS) a/alebo netraumatickej rabdomyolýzy.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
- Stalevo sa neodporúča pre liečbu extrapyramidálnych reakcií vyvolaných liekmi.
- Liečba Stalevom sa musí podávať opatrne pacientom s ťažkým kardiovaskulárnym alebo pľúcnym ochorením, bronchiálnou astmou, ochorením obličiek, pečene alebo žliaz s vnútorným vylučovaním, alebo s peptickým vredom, alebo kŕčmi v anamnéze.
- U pacientov s anamnézou myokardiálneho infarktu, ktorí majú pretrvávajúce atriálne uzlové alebo ventrikulárne arytmie, musia byť kardiálne funkcie obzvlášť pozorne sledované v období začiatočných úprav dávkovania.
- Všetci pacienti liečení Stalevom musia byť pozorne sledovaní pre prípad vývoja mentálnych zmien, depresie so samovražednými tendenciami a iného závažného spoločensky škodlivého správania. Pacienti s psychózami pozorovanými v minulosti alebo súčasnosti musia byť liečení s opatrnosťou.
- Súčasné podávanie antipsychotík s blokujúcimi účinkami na dopamínové receptory, obzvlášť antagonistov receptora D2, sa musí vykonávať s obozretnosťou a pacient musí byť pozorne sledovaný pre prípad straty antiparkinsonických účinkov alebo zhoršenia parkinsonických príznakov.
- Pacientov s chronickým glaukómom s otvoreným uhlom je možné liečiť Stalevom s opatrnosťou za predpokladu, že je vnútroočný tlak dobre kontrolovaný a pacient je pozorne sledovaný pre prípad zmien vnútroočného tlaku.
- Stalevo môže vyvolať ortostatickú hypotenziu. Preto sa Stalevo musí podávať opatrne pacientom užívajúcich iné lieky, ktoré môžu spôsobiť ortostatickú hypotenziu.
- Entakapon bol v spojení s levodopou viazaný na výskyt ospanlivosti a/alebo príhod náhleho upadnutia do spánku u pacientov s Parkinsonovou chorobou, a preto sa pri vedení vozidiel a obsluhe strojov musí postupovať obozretne (pozri časť 4.7).
- V klinických štúdiách sa nežiaduce dopaminergné účinky, napr. dyskinéza, vyskytovali častejšie u pacientov, ktorí užívali entakapon a antagonistov dopamínu (akým je bromokriptín), selegilín alebo amantadín, v porovnaní s tými, ktorí v tejto kombinácii užívali placebo. Dávky iných antiparkinsoník bude možno nutné upraviť, keď sa liečba Stalevom nahrádza u pacienta, ktorý nie je aktuálne liečený s entakaponom.
- U pacientov s Parkinsonovou chorobou bola sekundárne k ťažkej dyskinéze a neuroleptickému malígnemu syndrómu (NMS) zriedkavo pozorovaná rabdomyolýza. Preto každé náhle zníženie dávkovania alebo prerušenie podávania levodopy musí byť pozorne sledované, obzvlášť u pacientov, ktorí dostávajú aj neuroleptiká. NMS, vrátane rabdomyolýzy a hypertermie, je charakterizovaný motorickými symptómami (stuhlosť, myoklonus, chvenie), zmenami mentálneho stavu (napr. vzrušenie, zmätenosť, kóma), hypertermiou, poruchou autonomických funkcií (tachykardia, nestály tlak krvi) a zvýšenými hladinami sérovej kreatinínfosfokinázy. V individuálnych prípadoch môžu byť zreteľné iba niektoré z týchto príznakov a/alebo nálezov. Skorá diagnóza je dôležitá pre náležitú liečbu NMS. Syndróm podobný neuroleptickému malígnemu syndrómu zahŕňajúci svalovú stuhlosť, zvýšenú telesnú teplotu, mentálne zmeny a zvýšenie sérovej kreatinínfosfokinázy bol hlásený v súvislosti s náhlym prerušením podávania antiparkinsoník. V spojení s liečbou entakaponom neboli v kontrolovaných štúdiách, kde bolo podávanie entakaponu náhle prerušené, hlásené NMS ani rabdomyolýza. Od uvedenia entakaponu na trh boli hlásené izolované prípady NMS, zvlášť po náhlom znížení alebo vysadení entkaponu alebo inej súčasne podávanej dopaminergnej medikácie. Ak sa to považuje
za nutné, náhradu Staleva levodopou a inhibítorom DDK bez entakaponu alebo inej dopaminergnej liečby je treba previesť pomaly a zvýšenie dávkovania levodopy môže byť nevyhnutné.
- Ak sa vyžaduje celková anestéza, v liečbe Stalevom je možné pokračovať kým je pacientovi dovolené perorálne prijímať tekutiny a lieky. Ak je potrebné liečbu dočasne zastaviť, Stalevo možno opäť podať v rovnakom dennom dávkovaní ako pred tým, akonáhle je možné prijímať perorálnu liečbu.
- Pravidelné hodnotenie hepatálnych, hematopoetických, kardiovaskulárnych a renálnych funkcií sa odporúča počas predĺženej liečby Stalevom.
- U pacientov, ktorí trpia hnačkou, sa odporúča sledovať ich hmotnosť, aby sa predišlo jej potenciálne nadmernej strate.
- Stalevo obsahuje sacharózu a preto pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy, malabsorpcie glukózy-galaktózy alebo nedostatku sacharózy-izomaltózy nesmú tento liek užívať.
- U pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených agonistami dopamínu a inými dopamínergickými látkami, ako je Stalevo, boli hlásené patologické hranie hazardných hier, zvýšené libido a hypersexualita.
- U pacientov, u ktorých sa vyskytne progredujúca anorexia, asténia a pokles telesnej hmotnosti v pomerne krátkom čase, sa má zvážiť vyhodnotenie celkového stavu lekárom, vrátane funkcie pečene.
4.5 Liekové a iné interakcie
Iné antiparkinsoniká: Doteraz sa nevyskytli známky interakcií ktoré by zamedzili súčasnému používaniu štandardných antiparkinsoník a Staleva. Entakapon môže vo vysokých dávkach ovplyvniť absorpciu karbidopy. Žiadne interakcie s karbidopou však neboli pozorované v rámci odporúčaného liečebného plánu (200 mg entakaponu až 10-krát denne). Interakcie medzi entakaponom a selegilínom boli vyšetrované v štúdiách s opakovanými dávkami u pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených levodopou/inhibítorom DDK a neboli pozorované žiadne interakcie. Denná dávka 10 mg selegilínu nesmie byť prekročená, keď sa selegilín používa so Stalevom.
Pri súčasnom podávaní nasledujúcich liečiv a levodopy sa musí postupovať opatrne.
Antihypertenzíva: Symptomatická posturála hypotenzia sa môže objaviť, keď sa levodopa pridá k liečbe pacientov, ktorí už užívajú antihypertenzíva. Môže sa vyžadovať úprava dávkovania antihypertenzíva.
Antidepresíva: Zriedkavo boli v prípade súčasného používania tricyklických antidepresív a levodopy/karbidopy hlásené reakcie vrátane hypertenzie a dyskinézy. Interakcie medzi entakaponom a imipramínom a medzi entakaponom a moklobemidom boli zisťované v štúdii s jednorazovou dávkou u zdravých pacientov. Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Významný počet pacientov s Parkinsonovou chorobou bol liečený kombináciou levodopy, karbidopy a entakaponu s niekoľkými liečivami zahŕňajúcimi inhibítory MAO-A, tricyklické antidepresíva, inhibítory spätného vychytávania noradrenalínu ako sú desipramín, maprotilín a venlafaxín a lieky, ktoré sú metabolizované COMT (napr. zlúčeniny štruktúrne podobné katecholu, paroxetín). Neboli pozorované žiadne farmakodynamické interakcie. Pri súčasnom používaní týchto liekov a Staleva sa však musí postupovať opatrne (pozri časti 4.3 a 4.4).
Iné liečivá: Antagonisti dopamínových receptorov (napr. niektoré antipsychotiká a antiemetiká), fenytoín a papaverín môžu znižovať terapeutické účinky levodopy. Pacienti užívajúci tieto lieky so Stalevom musia byť pozorne sledovaní pre prípad straty terapeutickej odpovede.
Kvôli afinite entakaponu k cytochrómu P450 2C9 in vitro (pozri časť 5.2) môže Stalevo potenciálne ovplyvňovať liečivá, ktorých metabolizmus závisí od tohto izoenzýmu, ako je S-warfarín. Avšak v interakčnej štúdii so zdravými dobrovoľníkmi nespôsobil entakapon zmenu hladín S-warfarínu v plazme, zatiaľ čo sa hodnota AUC R-warfarínu zvýšila v priemere o 18% [CI90 11-26%]. Hodnoty
INR sa zvýšili v priemere o 13% [CI90 6-19%]. Preto sa odporúča kontrolovať INR, keď sa Stalevo začína podávať pacientom užívajúcim warfarín.
Iné formy interakcií: Keďže levodopa súťaží s určitými aminokyselinami, absorpcia Staleva môže byť znížená u niektorých pacientov s výživou s vysokým obsahom proteínov.
Levodopa a entakapon môžu so železom v gastrointestinálnom trakte tvoriť cheláty. Preto sa Stalevo a prípravky s obsahom železa musia užívať s rozdielom aspoň 2-3 hodín (pozri časť 4.8).
Stalevo môže byť podané pacientom s Parkinsonovou chorobou, ktorí užívajú vitamínové prípravky s obsahom pyridoxíniumchloridu (Vitamín B6).
In vitro údaje: Entakapon sa viaže na väzobné miesto II ľudského albumínu, na ktoré sa tiež viaže niekoľko iných liečiv vrátane diazepamu a ibuprofénu. Podľa údajov z in vitro štúdií sa významné vytesnenie pri terapeutických koncentráciách liečiv neočakáva. Preto sa náznaky takýchto interakcií doteraz neobjavili.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii príslušné údaje o používaní kombinácie levodopa/karbidopa/entakapon u gravidných žien. Štúdie na zvieratách ukázali reprodukčnú toxicitu jednotlivých zlúčenín (pozri časť
5.3). Poteciálne riziko pre ľudí nie je známe. Stalevo sa nesmie používať v gravidite, iba ak prospech pre matku preváži nad možným rizikom pre plod.
Levodopa sa vylučuje v ľudskom materskom mlieku. Neexistujú dôkazy o tom, že je laktácia počas liečby levodopou potlačená. Karbidopa a entakapon sa vylučovali v materskom mlieku zvierat, ale nie je známe, či sa vylučujú v ľudskom materskom mlieku. Bezpečnosť levodopy, karbidopy alebo entakaponu pre dojča nie je známa. Ženy počas liečby Stalevom nesmú dojčiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Stalevo môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Levodopa, karbidopa a entakapon spoločne môžu spôsobovať závrat a symptomatické poruchy rovnováhy. Preto sa pri riadení vozidla a obsluhe strojov musí uplatňovať obozretnosť.
Pacienti liečení Stalevom, u ktorých sa objavia ospanlivosť a/alebo príhody náhleho upadnutia do spánku, musia byť poučení tak, aby sa zdržiavali vedenia vozidiel alebo vykonávania aktivít, pri ktorých by ich znížená bdelosť mohla ich alebo iné osoby vystaviť nebezpečiu vážnych úrazov alebo smrti (napr. obsluha strojov), kým tieto opakujúce sa príhody pominú (pozri časť 4.4).
4.8 Nežiaduce účinky
Nasledujúci časť popisuje nežiaduce účinky hlásené pre levodopu/karbidopu a pre entakapon použitý v kombinácii s levodopou/inhibítorom DDK.
Levodopa /karbidopa
Často sa vyskytujúce nežiaduce účinky levodopy/karbidopy sú spôsobené centrálnou
neurofarmakologickou aktivitou dopamínu. Tieto reakcie je zvyčajne možné zmierniť redukciou dávkovania levodopy. Najčastejšie sa vyskytujúcimi nežiaducimi účinkami sú dyskinézy vrátane choreiformných, dystonických a iných vôľou neovládaných pohybov. Svalové zášklby a blefarospazmus možno považovať za skoré náznaky pre zváženie redukcie dávkovania levodopy. Nevoľnosť, taktiež súvisiaca so zvýšenou centrálnou dopaminergnou aktivitou, je častým nežiaducim účinkom levodopy/karbidopy.
Iné nežiaduce účinky spojené s liečbou levodopou/karbidopou sú mentálne zmeny, vrátane paranoidnej predstavivosti a psychotických príhod; depresia s alebo bez vývoja samovražedných
tendencií; a poruchy poznávania. Pridanie entakaponu k liečbe levodopou/inhibítorom DDK (karbidopa alebo benserazid), t.j. zahájenie liečby Stalevom u pacienta, ktorý ešte neužíval entakapon, môže zhoršiť niektoré z týchto mentálnych zmien.
Menej časté nežiaduce účinky liečby levodopou/karbidopou sú nepravidelný rytmus srdca a/alebo palpitácie, ortostatické hypotenzívne príhody, bradykinetické príhody ('on-off' fenomenón), anorexia, zvracanie, závrat a ospalosť.
S levodopou/karbidopou sa zriedkavo objavili gastrointestinálne krvácanie, tvorba duodenálnych vredov, hypertenzia, zápaly žíl, leukopénia, hemolytická a nehemolytická anémia, trombocytopénia, agranulocytóza, bolesť na hrudi, dyspnoe a parestézia.
Kŕče sa s levodopou/karbidopou objavili zriedkavo; avšak príčinný vzťah s liečbou levodopou/karbidopou nebol potvrdený.
U pacientov s Parkinsonovou chorobou liečených agonistami dopamínu a inými dopamínergickými liekmi, ako je Stalevo, obzvlášť veľkými dávkami, boli hlásené prejavy patologického hrania hazardných hier, zvýšeného libida a hypersexuality. Tieto boli obyčajne reverzibilné po znížení dávky alebo po prerušení liečby.
Iné nežiaduce účinky, ktoré boli hlásené s levodopou a môžu preto byť potenciálnymi nežiaducimi účinkami Staleva, zahŕňajú:
Poruchy nervového systému: Ataxia, necitlivosť, zvýšené chvenie rúk, svalové zášklby, svalové kŕče, trizmus, aktivácia latentného Hornerovho syndrómu. Pády a poruchy chôdze patria taktiež medzi potenciálne nežiaduce účinky.
Ochorenia oka: Dvojité videnie, rozmazané videnie, rozšírené zreničky, okulogyrické záchvaty.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu: Sucho v ústach, horká chuť, nadmerné slinenie, dysfágia, bruxizmus, čkanie, bolesť a ťažkosti v oblasti brucha, zápcha, hnačka, plynnatosť čriev, pálivý pocit na jazyku.
Poruchy obličiek a močovej sústavy: Retencia moču, inkontinencia moču, tmavý moč, priapizmus.
Poruchy kože a podkožného tkaniva: Rumenec, zvýšené potenie, tmavý pot, vyrážky, vypadávanie vlasov.
Poruchy metabolizmu a výživy: Prírastok alebo strata hmotnosti, opuchy.
Psychiatrické poruchy a ochorenia: Zmätenosť, nespavosť, nočné mory, halucinácie, preludy, vzrušenosť, strach, eufória.
Rôzne: Slabosť, mdloby, únava, bolesť hlavy, chrapot, nevoľnosť, návaly tepla, pocit stimulácie, zvláštne črty dýchania, neuroleptický malígny syndróm, malígny melanóm.
Entakapon
Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce účinky zapríčinené entakaponom súvisia so zvýšenou
dopaminergnou aktivitou a objavujú sa najbežnejšie na začiatku liečby. Redukcia dávkovania levodopy vedie k zníženiu závažnosti a frekvencie reakcií. Druhou hlavnou skupinou nežiaducich účinkov sú gastrointestinálne symptómy, vrátane napr. nevoľnosti, zvracania, bolesti brucha, zápchy a hnačky. Farba moča sa pri entakapone môže zmeniť na červenasto-hnedú, ale tento jav je neškodný.
Nasledujúce nežiaduce účinky uvedené v Tabuľke 1 boli zhromaždené z klinických štúdií s entakaponom a od uvedenia entakaponu na trh pre použitie v kombinácii s levodopou/inhibítorom DDK.
Tabuľka 1. Nežiaduce účinky
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: Dyskinéza
Časté: Zhoršenie parkinsonizmu, závraty, dystónia, hyperkinéza
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: Nevoľnosť
Časté: Hnačka, bolesť brucha, sucho v ústach, zápcha, zvracanie
Veľmi zriedkavé: Anorexia
Neznáme: Kolitída
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Veľmi časté: Zmena farby moča
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Zriedkavé: Erytematózne alebo makulopapulárne vyrážky
Veľmi zriedkavé: Urtikária
Neznáme: Zmena farby kože, vlasov, brady a nechtov
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: Únava, zvýšené potenie, pády
Veľmi zriedkavé: Úbytok hmotnosti
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Zriedkavé: Abnormálne hodnoty pečeňových funkčných testov
Neznáme: Hepatitída hlavne s cholestatickými charakterom (pozri časť 4.4).
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Časté: Nespavosť, halucinácie, zmätenosť, paroníria
Veľmi zriedkavé: Vzrušenosť
*Nežiaduce reakcie sú zoradené z hľadiska frekvencie, najčastejšie najskôr, s použitím nasledujúcej konvencie: Veľmi časté (≥1/10); časté (1≥100 až <1/10); menej časté (≥1/1000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov nemožno odhadnúť, keďže z klinických alebo epidemiologických štúdií nie je možné odvodiť nijaký odhad).
Entakapon bol v spojení s levodopou viazaný na výskyt izolovaných prípadov nadmernej ospanlivosti
počas dňa a príhod náhleho upadnutia do spánku.
Izolované prípady NMS boli hlásené po náhlom znížení alebo vysadení entkaponu alebo iných domapinergných medikácií.
Boli hlásené izolované prípady rabdomyolýzy.
Laboratórne testy:
Nasledujúce abnormálne výsledky laboratórnych testov boli hlásené pri liečbe levodopou/karbidopou a musia byť preto priznané pri liečbe pacientov Stalevom:
Zvyčajne sú hladiny močovinového dusíka v krvi, kreatinínu a kyseliny močovej nižšie počas podávania levodopy/karbidopy ako v prípade, keď je levodopa podávaná samostatne. Prechodné abnormality zahŕňajú zvýšené hodnoty močoviny, AST (SGOT), ALT (SGPT), LDH, bilirubínu a alkalickej fosfatázy v krvi.
Boli hlásené znížené hodnoty hemoglobínu, hematokritu, zvýšené hodnoty hladín sérovej glukózy a bielych krviniek, prítomnosť baktérií a krvi v moči.
Boli hlásené pozitívne Coombsove testy pre levodopu/karbidopu aj pre samotnú levodopu, ale hemolytická anémia je mimoriadne zriedkavá.
Levodopa/karbidopa môžu spôsobiť falošný pozitívny výsledok, keď sa na skúšku na močové ketóny použije lakmusový papierik a táto reakcia sa nemení zahriatím vzorky moču na bod varu. Použitie metód na báze glukózoxidázy môže vykázať falošné negatívne výsledky na glykozúriu.
4.9 Predávkovanie
Zvládnutie akútneho predávkovania Stalevom je podobné akútnemu predávkovaniu levodopou. Pyridoxín však na zvrátenie účinkov Staleva neúčinkuje. Odporúča sa hospitalizácia a musia sa uplatniť všeobecné podporné opatrenia s okamžitým výplachom žalúdka a opakovanými dávkami živočíšneho uhlia. To môže urýchliť elimináciu entakaponu obzvlášť spomalením jeho absorpcie/opätovného absorpcie z GI traktu. Primeraná funkčnosť respiračného, obehového a renálneho systému musí byť pozorne sledovaná a príslušné podporné opatrenia uplatnené. Musí sa
začať s kontrolou EKG a pozorným sledovaniím pacienta pre prípad možného vývoja arytmií. Ak sa to vyžaduje, musí sa podať náležitá antiarytmická terapiu. Musí sa zvážiť možnosť, že pacient okrem Staleva užil aj iné liečivá. Účinnosť dialýzy v liečbe predávkovania nie je známa.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonikum dopaminergikum. ATC kód: N04BA03
Podľa súčasných vedomostí súvisia symptómy Parkinsonovej choroby s depléciou dopamínu v corpus striatum. Dopamín neprestupuje hematoencefalickou bariérou. Levodopa, prekurzor dopamínu, prestupuje hematoencefalickou bariérou a zmierňuje symptómy ochorenia. Keďže levodopa sa do značnej miery metabolizuje na periférii, len malá časť podanej dávky sa dostane do centrálneho nervového systému, keď sa levodopa podá bez inhibítorov metabolizujúceho enzýmu.
Karbidopa a benserazid sú periférne inhibítory DDK, ktoré tlmia periférny metabolizmus levodopy na dopamín a tak je pre mozog k dispozícii viac levodopy. Keď je rozsah dekarboxylácie levodopy znížený pomocou súčasného podania inhibítora DDK, je možné použiť nižšiu dávku levodopy a výskyt nežiaducich účinkov, ako je nevoľnosť, je znížený.
Inhibíciou dekarboxylázy inhibítorom DDK sa COMT stane hlavnou periférnou metabolickou dráhou katalyzujúcou premenu levodopy na 3-O-metyldopu (3-OMD), potenciálne škodlivý metabolit levodopy. Entakapon je reverzibilný, špecifický a prevažne periférne pôsobiaci inhibítor COMT určený na súčasné podávanie s levodopou. Entakapon spomaľuje klírens levodopy z krvného obehu, čo vedie k zvýšeniu hodnôt plochy pod krivkou (AUC) vo farmakokinetickom profile levodopy. V dôsledku toho je klinická odpoveď na každú dávku levodopy vystupňovaná a predĺžená.
Terapeutické účinky Staleva boli preukázané v dvoch dvojito slepých štúdiách III. fázy, v ktorých dostalo 376 pacientov s Parkinsonovou chorobou a kolísaním motorických funkcií na konci dávkovacieho intervalu buď entakapon alebo placebo s každou dávkou levodopy/inhibítora DDK. Hodnoty denného “ON time” (obdobie stavu mobility) s entakaponom a bez neho boli zaznamenané pacientami v ich domácich denníkoch. V prvej štúdii entakapon zvýšil priemerné hodnoty denného “ON time” o 1 hod 20 min (CI 95% 45 min, 1h o 56min) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto zodpovedalo 8,3%-nému zvýšeniu rozsahu denného “ON time”. V dôsledku toho bol pokles denného
placebom. V druhej štúdii sa priemerný rozsah denného “ON time” zvýšil o 4,5% (CI 95% 0,93%,
7,97%) v porovnaní so základnými hodnotami. Toto znamená priemerný nárast 35 min v dennom “ON
time”. V súlade s tým poklesne denný “OFF time” o 18% v prípade entakaponu a o 5% v prípade placeba. Pretože účinky tabliet Staleva sa zhodujú s účinkami 200 mg tablety entakaponu podanej súčasne s komerčne dostupnými prípravkami karbidopy/levodopy so štandardným uvoľňovaním v príslušných dávkach, sú tieto výsledky taktiež použiteľné pre popísanie účinkov Staleva.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Všeobecné vlastnosti liečiv
Absorpcia/distribúcia: V absorpcii levodopy, karbidopy a entakaponu sú podstatné inter- a intra-
individuálne odchýlky. Obe látky, levodopa a entakapon, sa rýchlo absorbujú a vylučujú. Karbidopa sa absorbuje a vylučuje nepatrne pomalšie v porovnaní s levodopou. Ak sa podáva samostatne bez ostatných dvoch liečiv, je biologická dostupnosť levodopy 15 - 33%, karbidopy 40 -70% a entakaponu
35% po perorálnej dávke 200 mg. Strava bohatá na veľké neutrálne aminokyseliny môže oneskoriť a znížiť absorpciu levodopy. Potrava neovplyvňuje významne absorpciu entakaponu. Distribučný objem levodopy (Vd 0,36–1,6 l/kg) a entakaponu (Vdss 0,27 l/kg), je pomerne malý, zatiaľčo pre karbidopu nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Levodopa sa viaže na proteíny plazmy iba do malej miery, asi 10-30%, karbidopa sa viaže približne
36%, kým entakapon sa na proteíny plazmy viaže do značnej miery (asi 98%), najmä na sérový albumín. Pri terapeutických koncentráciách entakapon nevytesňuje z väzby iné značne viazané liečivá (napr. warfarín, kyselinu salicylovú, fenylbutazón alebo diazepam), ani nie je týmito liečivami pri terapeutických alebo vyšších koncetráciách vo významnej miere vytesňovaný.
Metabolizmus a eliminácia: Levodopa je rozsiahle metabolizovaná na niekoľko metabolitov, dekarboxylácia dopadekarboxylázou (DDK) a O-metylácia katechol-O-metyltransferázou (COMT) sú najdôležitejšími metabolickými procesmi.
Karbidopa je metabolizovaná na dva hlavné metabolity, ktoré sa vylučujú v moči vo forme glukuronidov a nekonjugovaných zlúčenín. Nezmenená karbidopa predstavuje 30% celkovej exkrécie v moči.
Entakapon sa takmer úplne metabolizuje pred vylučovaním močom (10 až 20%) a žlčou/stolicou (80 až 90%). Hlavnou metabolickou dráhou je glukuronidácia entakaponu a jeho aktívnych metabolitov, cis-izoméru, ktorý predstavuje asi 5% celkového množstva v plazme.
Celkový klírens levodopy je v rozmedzí 0,55–1,38 l/kg/h a entakaponu v rozmedzí 0,70 l/kg/h. Eliminačný polčas (t1/2) je 0,6–1,3 hodín pre levodopu, 2-3 hodiny pre karbidopu a 0,4–0,7 hodiny pre entakapon po ich samostatnom podaní.
Kvôli krátkym eliminačným polčasom nenastáva po opakovanom podaní pravá akumulácia levodopy alebo entakaponu.
Údaje z in vitro štúdií s použitím ľudských mikrozomálnych preparátov pečene naznačujú, že entakapon inhibuje cytochróm P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). Entakapon vykazoval slabú alebo žiadnu inhibíciu iných typov P450 izoenzýmov (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A a CYP2C19), pozri časť 4.5
Vlastnosti v závislosti od pacientov
Starší ľudia: Ak sa levodopa podáva bez karbidopy a entakaponu, je jej absorpcia u starších jedincov
výraznejšia a eliminácia pomalšia v porovnaní s mladšími jedincami. Avšak po skombinovaní karbidopy a levodopy je absorpcia levodopy podobná medzi staršími a mladšími jedincami, ale AUC hodnoty sú stále 1,5-krát vyššie u starších ľudí, a to kvôli zníženej aktivite DDK a nižšiemu klírens
vzhľadom na vek. Nie sú známe významné rozdiely v AUC hodnotách karbidopy alebo entakaponu medzi mladšími (45 – 64 rokov) staršími jedincami (65 – 75 rokov).
Pohlavie: Biologická dostupnosť levodopy je významne vyššia u žien ako u mužov. Vo farmakokinetických štúdiách so Stalevom je biologická dostupnosť levodopy vyššia u žien ako u možov, najmä kvôli rozdielom v telesnej hmotnosti, kým s karbidopou a entakaponom nie sú známe rozdiely vzhľadom na pohlavie.
Poškodenie funkcie pečene: Metabolizmus entakaponu je spomalený u pacientov s miernym až stredným poškodením funkcie pečene (stupnica Child-Pugh, trieda A a B) a to vedie k zvýšeniu koncentrácie entakaponu v plazme počas fázy absorpcie a eliminácie (pozri časti 4.2 a 4.3). Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky karbidopy a levodopy u pacientov s poškodením funkcie pečene, odporúča sa však, aby sa Stalevo pacietom s miernym alebo stredným poškodením funkcie pečene podávalo s opatrnosťou.
Poškodenie funkcie obličiek: Poškodenie funkcie obličiek nemá vplyv na farmakokinetiku entakaponu. Neboli hlásené osobitné štúdie farmakokinetiky levodopy a karbidopy u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Je však možné, že bude nutné zvážiť dlhšie dávkovacie intervaly Staleva u pacientov, ktorí dostávajú dialyzačnú liečbu (pozri časť 4.2).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje o levodope, karbidope a entakapone testované samostatne alebo v kombinácii založené na konvenčných štúdiách farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovaných dávkach genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne zvláštne riziko pre ľudí. V štúdiách na toxicitu opakovaných dávok s entakaponom bola pozorovaná anémia, najpravdepodobnejšie kvôli schopnosti entakaponu tvoriť cheláty so železom. Ohľadom reprodukčnej toxicity entakaponu bolo pozorované zníženie hmotnosti plodu a mierne oneskorenie vývoja kostí u králikov vystavených systémovým hladinám v terapeutickom rozpätí. Levodopa a kombinácie karbidopy a levodopy spôsobili viscerálne a skeletálne malformácie králikov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety:
Sodná soľ kroskarmelózy Magnéziumstearát Kukuričný škrob
Manitol (E 421) Povidón K30 (E1201)
Filmová vrstva: Glycerol 85% (E 422) Hypromelóza Magnéziumstearát Polysorbát 80
Červený oxid železitý (E 172) Sacharóza
Oxid titaničitý (E 171) Žltý oxid železitý (E 172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľaše s PP-uzáverom
Veľkosti balenia:
10, 30, 100, 130, 175 a 250 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Orion Corporation
Orionintie 1
FIN-02200 Espoo
FÍNSKO
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/03/260/009-012
EU/1/03/260/015
EU/1/03/260/018
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE
17. október 2003
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU