SPECTRILA 10 000 U PRÁŠOK NA PRÍPRAVU INFÚZNEHO KONCENTRÁTU plc ifc 5x10 000 U (liek.inj.skl.)

Pred začiatkom liečby sa majú stanoviť hladiny bilirubínu, pečeňových transamináz a koagulačné parametre (napr. parciálny tromboplastínový čas [PTT], protrombínový čas [PT], antitrombín III
a fibrinogén).
Po podaní akéhokoľvek prípravku obsahujúceho asparaginázu sa odporúča starostlivé monitorovanie hladín bilirubínu, pečeňových transamináz, glukózy v krvi/moči, koagulačných parametrov (napr. PTT, PT, antitrombín III, fibrinogén a D-dimér), amylázy, lipázy, triglyceridov a cholesterolu.

Akútnapankreatitída
Liečba asparaginázou sa má u pacientov s rozvíjajúcou sa akútnou pankreatitídou ukončiť. Akútna pankreatitída sa rozvinula u menej ako 10 % pacientov. V zriedkavých prípadoch sa vyskytla hemoragická alebo nekrotizujúca pankreatitída. Boli hlásené izolované prípady s fatálnymi
následkami. Klinické symptómy zahŕňajú bolesť brucha, nauzeu, vracanie a anorexiu. Sérové amylázy a lipázy sú zvyčajne zvýšené, hoci u niektorých pacientov môžu byť kvôli porušenej syntéze proteínov
normálne. Pacienti so závažnou hypertriglyceridémiou majú zvýšené riziko rozvoja akútnej pankreatitídy.
Títo pacienti sa nemajú ďalej liečiť žiadnym prípravkom obsahujúcim asparaginázu (pozri tiež časť 4.3 a 4.8).

Hepatotoxicita
V zriedkavých prípadoch bolo popísané závažné poškodenie funkcie pečene vrátane cholestázy, ikteru, nekrózy pečene a zlyhania pečene s fatálnymi následkami (pozri časti 4.8 a 4.5). Pečeňové
parametre sa majú pred a počas liečby asparaginázou starostlivo monitorovať.
Liečba asparaginázou sa má prerušiť, ak sa u pacientov rozvinie závažné poškodenie funkcie pečene
(bilirubín > 3-násobok ULN; transaminázy > 10-násobok ULN), závažná hypertriglyceridémia, hyperglykémia alebo porucha koagulácie (napr. trombóza venóznych sínusov, závažné krvácanie).

Alergiaaanafylaxia
Z dôvodu rizika závažných anafylaktických reakcií sa asparagináza nemá podávať ako bolusová intravenózna injekcia.
Môže sa použiť predchádzajúci intrakutánny test alebo malá intravenózna testovacia dávka. Avšak
žiadny z týchto postupov neumožňuje presne predpovedať, u ktorých pacientov dôjde k alergickej reakcii.
Ak sa objavia alergické príznaky, podávanie asparaginázy sa musí okamžite ukončiť a musí sa podať príslušná liečba, ktorá môže zahŕňať antihistaminiká a kortikosteroidy.

Poruchykoagulácie
Vzhľadom na inhibíciu syntézy proteínov (znížená syntéza faktorov II, V, VII, VIII a IX, proteínov C
a S, antitrombínu III [AT III]) spôsobenú asparaginázou sa môžu objaviť poruchy koagulácie, ktoré sa môžu prejaviť buď ako trombóza, diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC) alebo krvácanie. Riziko trombózy sa zdá byť vyššie ako riziko krvácania. Boli tiež opísané symptomatické trombózy spojené s použitím centrálnych venóznych katétrov.
Približne polovica trombotických príhod je lokalizovaná v mozgových cievach. Môže sa vyskytnúť trombóza venóznych sínusov. Ischemické mozgové príhody sú zriedkavé.
V súvislosti s cievnymi komplikáciami je tiež popisované získané alebo geneticky podmienené
zníženie fyziologických inhibítorov koagulácie (proteín C, proteín S, antitrombín).
Pred a počas liečby asparaginázou je dôležité časté hodnotenie koagulačných parametrov. V prípadoch zníženia AT III sa má vyhľadať rada odborníka.

Hyperglykemickéstavy
Asparagináza môže vyvolávať hyperglykémiu ako následok zníženej produkcie inzulínu. Navyše môže znižovať sekréciu inzulínu z pankreatických β-buniek a poškodzovať funkciu inzulínového
receptora. Tento syndróm obyčajne spontánne vymizne. Avšak v zriedkavých prípadoch môže mať za
následok diabetickú ketoacidózu. Súbežná liečba kortikosteroidmi prispieva k tomuto účinku. Hladiny glukózy v sére a v moči sa majú pravidelne monitorovať a upravovať podľa klinickej indikácie.

Protinádorové l i eky
Deštrukcia nádorových buniek indukovaná asparaginázou môže uvoľniť veľké množstvo kyseliny močovej, čo vedie k hyperurikémii. Súčasné podávanie protinádorových liekov prispieva k tomuto účinku. Vzniku urátovej nefropatie možno predchádzať agresívnou alkalinizáciou moču a užívaním alopurinolu.

Glukokortikoidy
U detí s genetickými protrombotickými rizikovými faktormi (mutácie faktoru V G1691A, variácia protrombinu G20210A, genotyp metylenetetrahydrofolát reduktáza [MTHFR] T677T, zvýšený
lipoproteín A, hyperhomocysteinémia) sa pozorovalo vyššie riziko trombózy počas indukčnej liečby
asparaginázou a prednizónom.

Antikoncepcia
V priebehu a minimálne 3 mesiace po ukončení užívania asparaginázy musí byť použitá účinná antikoncepcia. Keďže nepriama interakcia medzi zložkami perorálnej antikoncepcie a asparaginázou nemôže byť vylúčená, perorálna antikoncepcia sa v tejto klinickej situácii nepovažuje za dostatočne bezpečnú (pozri časť 4.6).

Pacientispozitívnym„filadelfskýmchromozómom“
Účinnosť a bezpečnosť Spectrily u pacientov s pozitívnym „filadelfským chromozómom“ nebola stanovená.

Odporúčané kontrolné vyšetrenia prepacientovvšetkýchvekovýchskupín

Aktivita asparaginázy
Za účelom vylúčenia zrýchlenej redukcie aktivity asparaginázy sa môže vykonať stanovenie úrovne aktivity asparaginázy v sére alebo v plazme. Úrovne sa majú merať optimálne tri dni po poslednom podaní asparaginázy, t.j. zvyčajne hneď pred podaním ďalšej dávky asparaginázy. Nízke úrovne aktivity asparaginázy sú často sprevádzané výskytom protilátok proti asparagináze. V takýchto prípadoch sa má zvážiť prechod na iný prípravok obsahujúci asparaginázu. V prvom rade sa má vyhľadať rada odborníka.

Hypoalbuminémia
U pacientov liečených asparaginázou sa ako výsledok poškodenia syntézy proteínov veľmi často znižuje hladina sérových bielkovín (najmä albumínu). Keďže sérové bielkoviny majú význam pri
väzbe a prenose niektorých aktívnych látok, je potrebné pravidelne monitorovať hladinu sérových bielkovín.

Hyperamonémia
U všetkých pacientov s nevysvetlenými neurologickými príznakmi alebo závažným a dlhodobým vracaním majú byť stanovené hladiny amoniaku v plazme. V prípade hyperamonémie so závažnými
klinickými príznakmi majú byť prijaté terapeutické a farmakologické opatrenia na rapídne zníženie
hodnôt amoniaku v plazme (napr. obmedzenie príjmu proteínov a hemodialýza), má sa začať
s navodením reverzie katabolických stavov, zvýšením odstraňovania dusíkatých odpadov a má sa vyhľadať rada odborníka.

Syndróm reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie
Syndróm reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS) sa môže zriedkavo objaviť počas liečby akoukoľvek asparaginázou (pozri časť 4.8). Tento syndróm je v zobrazení magnetickou rezonanciou (magnetic resonance imaging, MRI) charakterizovaný reverzibilnými (od niekoľkých dní až mesiacov) léziami/edémom, predovšetkým
v zadnej oblasti mozgu. Príznaky RPLS v podstate zahŕňajú vysoký krvný tlak, záchvaty, bolesti hlavy, zmeny v duševnom stave a akútne zhoršenie zraku (predovšetkým kortikálnu slepotu alebo
homonymnú hemianopsiu). Nie je jasné či je RPLS spôsobený asparaginázou, súčasnou liečbou alebo
základnými ochoreniami.

RPLS sa lieči symptomaticky prijatím opatrení na liečbu akýchkoľvek záchvatov. Tiež môže byť potrebné ukončenie liečby alebo zníženie dávky súčasne podávaných imunosupresív. Má sa vyhľadať rada odborníka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Všeobecne
Asparagináza môže zvýšiť toxicitu iných liekov prostredníctvom jej vplyvu na funkciu pečene, napr. zvýšiť hepatotoxicitu potenciálne hepatotoxických liekov, zvýšiť toxicitu liekov
metabolizovaných pečeňou alebo viazaných na plazmatické bielkoviny a zmeniť farmakokinetiku
a farmakodynamiku liekov viazaných na plazmatické bielkoviny. Preto je u pacientov užívajúcich iné lieky, ktoré sa metabolizujú pečeňou, potrebná opatrnosť.
Pečeňové parametre sa majú monitorovať pri súbežnom podávaní potenciálne hepatotoxických liekov
a asparaginázy (pozri časti 4.4 a 4.8).

Myelosupresívnelátky
Počas liečby režimami obsahujúcimi asparaginázu sa môže objaviť myelosupresia, ktorá potenciálne ovplyvňuje všetky tri bunkové línie, a infekcie. Hlavnými prispievajúcimi faktormi sú súbežná liečba
myelosupresívnymi liekmi a liekmi, ktoré môžu zapríčiniť infekcie. U pacientov je potrebné dôkladne sledovať známky a príznaky myelosupresie a infekcie (pozri časť 4.8).

Vinkristín
Toxicita vinkristínu môže byť aditívna k toxicite asparaginázy pri súčasnom podávaní oboch látok. Preto sa má vinkristín podávať 3 až 24 hodín pred podaním asparaginázy za účelom minimalizácie
toxicity.

Glukokortikoidya/aleboantikoagulanciá
Súčasné podávanie glukokortikoidov a/alebo antikoagulancií s asparaginázou môže zvýšiť riziko zmeny v koagulačných parametroch (pozri časť 4.4).
To môže podporovať sklon ku krvácaniu (antikoagulanciá) alebo trombóze (glukokortikoidy). Preto je
potrebná opatrnosť, ak sú v rovnakom čase podávané antikoagulanciá (napr. kumarín, heparín, dipyridamol, kyselina acetylsalicylová alebo nesteroidné antiflogistiká) alebo glukokortikoidy.

Metotrexát(MTX)
Preukázalo sa, že sekundárna inhibícia syntézy proteínov pri deplécii asparagínu indukovanej asparaginázou zmierňuje cytotoxický účinok MTX, ktorý pre svoju protinádorovú aktivitu vyžaduje
bunkovú replikáciu. Tento antagonizmus je pozorovaný, ak je asparagináza podávaná pred alebo
súčasne s metotrexátom. Naopak, protinádorové účinky metotrexátu sú zosilnené, ak je asparagináza podaná 24 hodín po liečbe metotrexátom. Bolo preukázané, že tento režim znižuje gastrointestinálne a hematologické účinky metotrexátu.

Cytarabín
Laboratórne údaje in vitro a in vivo naznačujú, že účinnosť vysokej dávky cytarabínu je znížená po predchádzajúcom podaním asparaginázy. Avšak pri podaní asparaginázy po cytarabíne bol pozorovaný synergický účinok. Tento účinok bol najvýraznejší pri liečebnom intervale okolo
120 hodín.

Očkovanie
Súčasná vakcinácia živými vakcínami zvyšuje riziko závažnej infekcie. Imunizácia živými vakcínami má preto prebehnúť najskôr po 3 mesiacoch od dokončenia cyklu antileukemickej liečby.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ž eny vo fertilnom veku/ A ntikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu a vyhnúť sa otehotneniu počas liečby chemoterapiou obsahujúcou asparaginázu. Keďže nepriama interakcia medzi zložkami perorálnej antikoncepcie a asparaginázou nemôže byť vylúčená, perorálna antikoncepcia sa v tejto klinickej situácii nepovažuje za dostatočne bezpečnú. U žien vo fertilnom veku majú byť použité iné metódy ako perorálna antikoncepcia (pozri časť 4.4). Muži majú dodržiavať účinné antikoncepčné opatrenia a byť poučení o tom, aby nesplodili dieťa počas užívania asparaginázy. Časové obdobie po liečbe asparaginázou, kedy je bezpečné otehotnieť alebo splodiť dieťa, nie je známe. Ako preventívne opatrenie sa odporúča čakať po dobu troch mesiacov po ukončení liečby. Avšak liečba inými chemoterapeutikami sa má tiež vziať do úvahy.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití asparaginázy u gravidných žien. Neboli uskutočnené žiadne reprodukčné štúdie s asparaginázou na zvieratách, ale štúdie s inými prípravkami asparaginázy u myší,
potkanov, kurčiat a králikov preukázali embryotoxické a teratogénne účinky (pozri časť 5.3). Na
základe výsledkov zo štúdií na zvieratách a mechanizmu účinku sa Spectrila sa nemá používať počas gravidity ak klinický stav ženy nevyžaduje liečbu asparaginázou.

Dojčenie
Nie je známe, či sa asparagináza vylučuje do ľudského mlieka. Keďže u dojčených detí sa môžu objaviť potenciálne závažné nežiaduce účinky, liečba Spectrilou sa má počas dojčenia ukončiť.

Fertilita
K dispozícii nie sú žiadne údaje o vplyve asparaginázy na fertilitu u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Spectrila má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, najmä pre jej potenciálne účinky na nervový a gastrointestinálny systém (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Primárna toxicita asparaginázy vyplýva z imunologických reakcií spôsobených expozíciou
bakteriálnemu proteínu. Hypersenzitívne reakcie sú v rozmedzí od prechodného začervenania alebo vyrážky a urtikárie až po bronchospazmus, angioedém a anafylaxiu.

Okrem toho môže mať liečba asparaginázou za následok poruchy v orgánových systémoch, ktoré vykazujú vysokú úroveň syntézy proteínov. Znížená syntéza proteínov môže viesť prevažne
k poškodeniu pečene, akútnej pankreatitíde, zníženej tvorbe inzulínu s hyperglykémiou, zníženej tvorbe koagulačných faktorov (predovšetkým fibrinogénu a antitrombínu III) vedúcej k poruche koagulácie (trombóza, krvácanie) a zníženej tvorbe lipoproteínov vedúcej k hypertriglyceridémii.

Najzávažnejšie vedľajšie účinky Spectrily zahŕňajú závažné hypersenzitívne reakcie ako je anafylaktický šok (zriedkavý), tromboembolické príhody (časté), akútnu pankreatitídu (časté) a závažnú hepatotoxicitu, napr. žltačku, nekrózu pečene , zlyhanie pečene (zriedkavé).

Najčastejšie pozorované (veľmi časté) vedľajšie účinky Spectrily zahŕňajú hypersenzitívne reakcie, hyperglykémiu, hypoalbuminémiu, nauzeu, vracanie, hnačku, bolesti brucha, opuchy, únavu a zmenu laboratórnych parametrov (napr. transamináz, bilirubínu, lipidov v krvi, koagulačných parametrov). Keďže Spectrila sa zvyčajne používa v kombinovanej liečbe s inými protinádorovými liekmi, vymedzenie nežiaducich účinkov iných liekov je často zložité.

T abuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nasledujúce nežiaduce reakcie uvedené v tabuľke 1 boli zhromaždené z klinických skúšaní
so Spectrilou u 125 detí s novodiagnostikovanou akútnou lymfoblastovou leukémiou, ako aj zo skúseností s inými prípravkami asparaginázy odvodenými od E.coli u detí a dospelých po uvedení
lieku na trh.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, pričom najčastejšie sú uvedené ako prvé. V každej skupine podľa frekvencie sú nežiaduce reakcie zobrazené podľa klesajúcej závažnosti.

Frekvencie v tejto tabuľke sú definované s použitím nasledujúcej konvencie:
Veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000
až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1
Trieda orgánových systémov Frekvencia a príznak
Infekcie a nákazy Neznáme
Infekcie

Poruchy krvi a lymfatického systému

Časté
Diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC), anémia,
leukopénia, trombocytopénia

Poruchy imunitného systému Veľmi časté
Precitlivenosť vrátane začervenania, vyrážky, hypotenzie, edému/angioedému, urtikárie, dyspnoe

Časté
Precitlivenosť vrátane bronchospazmu

Zriedkavé
Anafylaktický šok
Poruchy endokrinného systému Veľmi zriedkavé
Sekundárna hypotyreóza, hypoparatyreóza
Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté
Hyperglykémia, hypoalbuminémia

Časté
Hypoglykémia, znížená chuť do jedla, strata hmotnosti

Menej časté
Hyperurikémia, hyperamonémia

Zriedkavé
Diabetická ketoacidóza
Psychické poruchy Časté
Depresia, halucinácie, zmätenosť

T rieda orgánových systémov Frekvencia a príznak
Poruchy nervového systému Časté
Neurologické prejavy a príznaky vrátane agitovanosti, závratov a somnolencie

Menej časté
Bolesti hlavy

Zriedkavé
Ischemická cievna mozgová príhoda, syndróm reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS), kŕče, poruchy vedomia vrátane kómy

Veľmi zriedkavé
Tremor
Poruchy ciev Časté
Trombóza - prevažne trombóza kavernózneho sínusu alebo hlboká žilová trombóza, krvácanie

Poruchy gastrointestinálneho traktu

Veľmi časté
Hnačka, nauzea, vracanie, bolesť brucha

Časté
Akútna pankreatitída

Zriedkavé
Hemoragická pankreatitída, nekrotizujúca pankreatitída, parotitída

V eľmi zriedkavé
Pankreatitída s fatálnymi následkami, pankreatická pseudocysta,
Poruchy pečene a žlčových ciest Zriedkavé
Zlyhanie pečene s potenciálne fatálnymi následkami, nekróza pečene, cholestáza, žltačka

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Neznáme
Steatóza pečene
Veľmi časté
Edém, únava

Č asté
Bolesť (bolesť chrbta, bolesť kĺbov)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia  Veľmi časté
Zvýšenie hladín transamináz, bilirubínu v krvi, alkalickej fosfatázy
v krvi, cholesterolu v krvi, triglyceridov v krvi, lipoproteínov
s veľmi nízkou hustotou (VLDL), aktivity lipoproteínovej lipázy, urey v krvi, amoniaku, laktátdehydrogenázy (LDH) v krvi.
Zníženie antitrombínu III, fibrinogénu v krvi, cholesterolu v krvi,
lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL), celkových bielkovín

Časté
Zvýšenie amyláz, lipáz, abnormálny elektroencefalogram (EEG) (redukovaná alfa vlnová aktivita, zvýšená theta a delta vlnová aktivita)

O pis vybraných nežiaducichúčinkov

Poruchy imunitného systému
Spectrila môže indukovať tvorbu protilátok rôznych tried imunoglobulínov (IgG, IgM, IgE). Tieto protilátky môžu vyvolávať klinické alergické reakcie, inaktivovať aktivitu enzýmov alebo urýchliť elimináciu asparaginázy.
Alergické reakcie sa môžu prejavovať ako začervenanie, vyrážka, bolesť (bolesť chrbta, bolesť kĺbov, bolesť brucha), hypotenzia, edém/angioedém, urtikária, dyspnoe, bronchospazmus až anafylaktický
šok.
Pravdepodobnosť výskytu alergických reakcií sa zvyšuje s počtom podaných dávok; avšak vo veľmi zriedkavých prípadoch sa môžu objaviť pri prvej dávke asparaginázy. Väčšina reakcií precitlivenosti
na asparaginázu bola pozorovaná vo fázach následnej liečby (re-indukčná liečba, oneskorená
intenzifikácia).

V klinickom skúšaní u detí s novodiagnostikovanou ALL (štúdia MC-ASP.5/ALL) sa pozorovali alergické reakcie v nasledovných frekvenciách (tabuľka 2).

Tabuľka 2: Frekvencie pacientov s alergickými reakciami (MC-ASP.5/ALL; sada analýzy bezpečnosti)

Liečebná skupina Spectrila Referenčná asparagináza
Počet pacientov 97 101
Alergické reakcie počas12 hodín po infúzii
asparaginázy počas indukčnej liečby 2 (2,1 %) 5 (5,0 %)
Akákoľvek alergická udalosť* počas 24 hodín
po infúzii asparaginázy počas indukčnej liečby 16 (16 %) 24 (24 %)
*Zahŕňa všetky alergické reakcie počas12 hodín po infúzii asparaginázy a všetky nežiaduce účinky s CTCAE označením synkopa (mdloba), hypotenzia, vyrážka, začervenanie, pruritus, dyspnoe, reakcie v mieste vpichu alebo obštrukcia dýchacích ciest počas 24 hodín po infúzii asparaginázy


U žiadneho z 12 dojčiat vo veku < 1 rok sa počas liečby Spectrilou (štúdia MC-
ASP.6/INF).nepozorovali alergické reakcie.
V prípade výskytu alergických príznakov sa má podávanie Spectrily ihneď ukončiť (pozri časť 4.4).

Immunogenicita
V štúdii u detí/dospievajúcich vo veku 1 – 18 rokov s de novo ALL (štúdia MC-ASP.5/ALL) sa do 33. dňa indukčnej liečby namerali pozitívne anti-asparaginázové protilátky najmenej v jednom časovom bode u 10 pacientov v skupine so Spectrilou (10,3 %) a u 9 pacientov v referenčnej skupine (8,9 %).
V porovnateľnom podielu pacientov v oboch skupinách sa vyvinuli anti-asparaginázové protilátky pred začiatkom post-indukčnej fázy liečby (Spectrila 54,6 % vs referenčná E. coli-asparagináza
52,5 %). Väčšina anti-asparaginázových protilátok sa vyvinula v časovom období medzi poslednou
infúziou asparaginázy v 33. dni a začiatkom post-indukčnej liečby v 79. dni.
U žiadneho z 12 dojčiat vo veku < 1 rok sa počas liečby Spectrilou (štúdia MC-ASP.6/INF)
nepozorovali anti-asparaginázové protilátky .

Hypotyreóza
Bola hlásená prechodná sekundárna hypotyreóza spôsobená pravdepodobne znížením hladiny sérového tyroxín viažúceho globulínu v dôsledku inhibície syntézy proteínov indukovanej
asparaginázou.

Hypoalbuminémia
U pacientov liečených asparaginázou sa ako výsledok poškodenia syntézy proteínov veľmi často znižuje hladina sérových bielkovín (najmä albumínu) (pozri časť 4.4).. Ako následok
hypoalbuminémie sa môžu objaviť opuchy.

D yslipidémia
U pacientov liečených asparaginázou sa veľmi často pozorujú mierne až stredne závažné zmeny
v hodnotách krvných lipidov (napr. zvýšený alebo znížený cholesterol, zvýšené triglyceridy, zvýšená frakcia VLDL a znížená LDL, zvýšená aktivita lipoproteínovej lipázy), ktoré sú vo väčšine prípadov
prítomné bez klinických príznakov. Súčasné podávanie glukokortikoidov môže byť prispievajúcim
faktorom. Avšak v zriedkavých prípadoch bola hlásená závažná hypertriglyceridémia (triglyceridy
> 1 000 mg/dl), ktorá zvyšuje riziko rozvoja akútnej pankreatitídy. Hyperlipidémia spájaná s asparaginázou sa má liečiť v závislosti na jej závažnosti a klinických príznakoch.

Hyperamonémia
Hyperamonémia bola u pacientov liečených terapeutickými protokolmi obsahujúcimi asparaginázu hlásená menej často, obzvlášť ak pacienti trpia ešte navyše poruchou funkcie pečene. Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená závažná hyperamonémia, ktorá môže vyvolávať neurologické poruchy ako sú záchvaty a kóma.

Hyperglykémia a hypoglykémia
Počas liečby asparaginázou sa veľmi často pozorujú zmeny v endokrinnej funkcii pankreasu
a prejavujú sa prevažne ako hyperglykémia. Tieto reakcie sú zvyčajne prechodné. V zriedkavých prípadoch bola hlásená diabetická ketoacidóza.
U pacientov liečených asparaginázou bola často pozorovaná hypoglykémia, väčšinou bez klinických
príznakov. Mechanizmus vedúci k tejto reakcii nie je známy.

Poruchy nervového systému
Nežiaduce účinky centrálneho nervového systému pozorované u pacientov liečených liečebnými protokolmi obsahujúcimi asparaginázu, zahŕňajú zmeny na EEG, záchvaty, závraty, somnolenciu, kómu a bolesť hlavy.
Príčiny týchto porúch nervového systému nie sú jasné. Hyperamonémiu a trombózu venóznych sínusov nemožno vylúčiť.
Počas liečby režimami obsahujúcimi asparaginázu bol v zriedkavých prípadoch pozorovaný syndróm
reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS).

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Nauzea/vracanie sa veľmi často pozorujú u pacientov liečených liečebným režimami obsahujúcimi asparaginázu, ale zvyčajne sú len mierne. Tiež boli hlásené nechutenstvo, strata chuti do jedla, kŕče v bruchu, hnačka a úbytok hmotnosti.
Akútna pankreatitída sa rozvinula u menej ako 10 % pacientov. V zriedkavých prípadoch sa objavila hemoragická alebo nekrotizujúca pankreatitída. Boli hlásené izolované prípady s fatálnymi
následkami. V literatúre bolo hlásených niekoľko prípadov parotitídy spôsobenej asparaginázou.

Pediatrickápopulácia
Údaje o bezpečnosti Spectrily u dojčiat vo veku < 1 rok sú obmedzené.

Dospelíaďalšieosobitnéskupinypacientov
Kvalitatívne sú nežiaduce účinky vyvolané asparaginázou rovnaké u dospelých a detí; avšak niektoré z týchto nežiaducich účinkov (napr. tromboembolické príhody) sú známe vyššou frekvenciou výskytu
u dospelých pacientov v porovnaní s pediatrickou populáciou.

Vzhľadom k vyššej frekvencii komorbidít, ako sú porucha funkcie pečene a/alebo obličiek, pacienti vo veku > 55 rokov zvyčajne tolerujú liečbu asparaginázou horšie ako pediatrickí pacienti.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania asparaginázou s klinickými príznakmi. Neexistuje žiadne špecifické antidótum. Liečba je symptomatická a podporná.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká; Iné cytostatiká
ATC kód: L01XX02

Mechanizmusúčinku
Asparagináza hydrolyzuje asparagín na kyselinu asparágovú a amoniak. V porovnaní s normálnymi bunkami majú lymfoblastové nádorové bunky veľmi obmedzenú kapacitu pre syntézu asparagínu'
kvôli významne zníženej expresii asparagínsyntetázy. Preto vyžadujú asparagín, ktorý difunduje
z extracelulárneho prostredia. V dôsledku deplécie asparagínu v sére, ktorá je vyvolaná asparaginázou, je porušená syntéza proteínov v lymfoblastových nádorových bunkách, zatiaľ čo väčšina normálnych
buniek je ušetrená. Asparagináza môže byť toxická aj pre normálne bunky, ktoré sa rýchlo delia
a ktoré sú do určitej miery závislé na exogénnom prísune asparagínu.
Kvôli gradientu koncentrácie asparagínu medzi extra- a intravaskulárnym priestorom sú následne tiež znížené hladiny asparagínu v extravaskulárnych priestoroch, napr. v mozgovomiechovom moku.

Farmakodynamickéúčinky
V klinickom skúšaníi u detí s de novo ALL (štúdia MC-ASP.4/ALL) sa preukázalo, že bezprostredne po ukončení infúzie asparaginázou priemerné koncentrácie asparagínu v sére poklesli z koncentrácie pred dávkou približne 40 µM pod dolnú hranicu kvantifikácie bioanalytickej metódy (< 0,5 µM). Priemerné koncentrácie asparagínu v sére zostali pod 0,5 µM ihneď po skončení prvej infúzie asparaginázy až najmenej tri dni po skončení poslednej infúzie. Potom hladiny asparagínu v sére opäť vzrástli a vrátili sa k normálnym hodnotám v priebehu 1 – 3 týždňov.
Okrem asparagínu je asparagináza schopná štiepiť aj aminokyselinu glutamín na kyselinu glutámovú a amoniak, avšak s oveľa menšou účinnosťou. Klinické skúšania s asparaginázou preukázali, že
hladiny glutamínu sú ovplyvnené len mierne s veľmi vysokou interindividuálnou variabilitou. Ihneď
po skončení infúzie asparaginázy sa hladiny glutamínu v sére znížili maximálne o 50 % z hodnoty pred dávkou približne 400 µM, ale rýchlo sa vrátili k normálnym hodnotám v priebehu niekoľkých
hodín.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Štúdia u detí/dospievajúcich vo veku 1 – 18 rokov s de novo ALL
Účinnosť a bezpečnosť Spectrily sa porovnávala s natívnou E. coli - asparaginázou (referenčný liek)
v randomizovanej dvojito-zaslepenej klinickom skúšaní (štúdia MC-ASP.5/ALL, na základe liečebného protokolu DCOG ALL10 pre ALL) u 199 detí/dospievajúcich vo veku 1 – 18 rokov s de novo ALL. Pacienti dostávali 5 000 U/m² asparaginázy (Spectrila verzus referenčná E. coli – asparagináza) v 12., 15., 18., 21., 24., 27., 30. a 33. dni indukčnej liečby. Po indukčnej liečbe pacienti pokračovali v liečbe chemoterapeutickými režimami, ktoré zahŕňali aj ďalšiu liečbu asparaginázami. Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera pacientov s úplnou depléciou sérového asparagínu (definovaná ako hladiny sérového asparagínu pod dolnú hranicu kvantifikácie (< 0,5 µm) v každom momente od 12. dňa až do 33. dňa) počas indukčnej liečby. Cieľom štúdie bolo dokázať
non-inferioritu Spectrily proti referenčnej E. coli – asparagináze vzhľadom k primárnemu koncovému ukazovateľu.

Výsledky tejto štúdie sú sumarizované v tabuľke 3:

T abuľka 3: Výsledky účinnosti (MC-ASP.5/ALL; sada kompletnej analýzy)

L iečebná skupina Spectrila Referenčná asparagináza
Počet pacientov 98 101
Úplná deplécia sérového asparagínu
Áno 93 (94,9 %) 95 (94,1 %) Nie 2 (2,0 %) 2 (2,0 %) Nehodnotiteľné 3 (3,1 %) 4 (4,0 %) Rozdiel (95 % CIa); P hodnotab 0,8 % (-6,25 %; 8,04 %); P = 0,0028
Úplná deplécia asparagínu v CSF
Ánoc 82 (83,7 %) 88 (87,1 %) Nie 1 (1,0 %) 6 (5,9 %) Nehodnotiteľné 15 (15,3 %) 7 (6,9 %) Rozdiel (95 % CIa) -3,5 % (-13,67 %; 6,58 %)
Miera úplnej remisie na konci indukčnej liečby
Áno 90 (91,8 %) 97 (96,0 %) Nie 2 (2,0 %) 2 (2,0 %) Nehodnotiteľné / neznáme 6 (6,1 %) 2 (2,0 %) Rozdiel (95 % CIa) -4,2 % (-11,90 %; 2,81 %)
MRD stav na konci indukčnej liečby
MRD negatívne 29 (29,6 %) 32 (31,7 %) MRD pozitívne 63 (64,3 %) 60 (59,4 %) Nehodnotiteľné / neznáme 6 (6,1 %) 9 (8,9 %) Rozdiel (95 % CIa) -2,1 % (-14,97 %; 10,84 %)
CI = interval spoľahlivosti; CSF =mozgovomiechový mok; MRD = minimálne reziduum ochorenia
a Absolútne presný interval spoľahlivosti na základe Chan and Zhang
b Absolútne presný test non-inferiority pre binomické rozdiely na základe obmedzených odhadov maxima pravdepodobnosti
c Pacienti boli považovaní za respondentov, ak boli hodnoty asparaginázy v CSF na 33.deň protokolu pod dolnú hranicu kvantifikácie.


Počas indukčnej liečby boli typické nežiaduce účinky asparaginázy, ako sú elevácia pečeňových
enzýmov/bilirubínu (≥ CTCAE stupeň III: 44,3 % vs. 39,6 %), krvácanie alebo tromboembolizmus
(≥ CTCAE stupeň II: 2,1 % vs. 4,0 %) a neurotoxicita (≥ CTCAE stupeň III: 4,1 % vs. 5,9 %), pozorované v porovnateľných frekvenciách v oboch skupinách (Spectrila verzus referenčný liek).

Štúdia u dojčiat s de novo ALL
V nekontrolovanom klinickom skúšaní (štúdia MC-ASP.6/INF) bolo 12 dojčiat (medián veku [rozsah]
v čase prvej infúzie: 6 mesiacov [0,5 - 12,2 mesiacov]) s de novo ALL liečených Spectrilou v rámci protokolu INTERFANT-06. Pacienti užívali asparaginázu v dávke 10 000 U/m² upravenú podľa aktuálneho veku pacienta v čase podávania (< 6 mesiacov: 6 700 U/m²; 6 - 12 mesiacov: 7 500 U/m²;
> 12 mesiacov: 10 000 U/m²) v 15., 18., 22., 25., 29. a 33. dni indukčnej liečby. Deplécia asparagínu
v sére bola úplná u 11 z 12 pacientov (92 %). Všetkých 12 pacientov (100 %) bolo po indukčnej liečbe v úplnej remisii.



5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre Spectrily boli stanovené u 7 dospelých pacientov po intravenóznom podaní infúzie 5 000 U/m².

Absorpcia
Asparagináza sa v gastrointestinálnom trakte neabsorbuje a tak sa Spectrila musí podávať intravenózne.

D is t ri b úcia
Aspargináza je distribuovaná najmä v intravaskulárnom priestore. Priemerná hodnota (štandardná odchýlka, SD) distribučného objemu v ustálenom stave (volume of distribution at steady state- V dss) bola 2,47 l (0,45 l).
Nezdá sa, že asparagináza prechádza hematoencefalickou bariérou v merateľných množstvách. Medián (rozsah) maximálnych sérových koncentrácií aktivity asparaginázy bol 2 324 U/l (1 625 –
4 819 U/l) Vrchol (Cmax) aktivity asparaginázy v sére sa dosiahol s oneskorením približne 2 hodiny po skončení infúzie.
Po opakovanom podaní asparaginázy v dávke 5 000 U/m² každý tretí deň sa hladiny aktivity asparaginázy v sére pohybovali v rozmedzí od 108 do 510 U/l.

Biotransformácia
Metabolizmus asparaginázy nie je známy, ale predpokladá sa, že prebieha degradáciou v retikulohistiocytovom systéme a pomocou sérových proteáz.

Eliminácia
Priemerný ± SD terminálny polčas (polčas eliminácie) aktivity asparaginázy v sére bol 25,8 ± 9,9 h, s rozsahom medzi 14,2 a 44,2 h.

Farmakokinetický/farmakodynamickývzťah
V klinických štúdiách s asparaginázou sa najnižšie úrovne aktivity asparaginázy v sére väčšie ako
100 U/l dosiahli u väčšiny pacientov, čo takmer vždy korelovalo s úplnou depléciou asparagínu v sére a mozgovomiechovom moku (cerebrospinal fluid, CSF). Dokonca aj niekoľko pacientov s najnižšími
hladinami aktivity asparaginázy v sére v rozmedzí 10 – 100 U/l zvyčajne dosiahlo úplnú depléciu asparagínu v sére a v CSF.

Pediatrickápopulácia
Farmakokinetické parametre po podaní 5 000 U/m² Spectrily boli stanovené u 14 detí/dospievajúcich
(vo veku 2 -14 rokov) s de novo ALL (štúdia MC-ASP.4/ALL). Výsledky sú ukázané v tabuľke 4.

Tabuľka 4: Farmakokinetické parametre Spectrily u 14 detí/dospievajúcich


Parameter Medián (rozsah)
Plocha pod krivkou (AUC0-72h) 60 165 (38 627 – 80 764) U*h/l Maximum koncentrácie v sére (Cmax) 3 527 (2 231 – 4 526) U/l Čas do Cmax 0 (0 – 2) h
Polčas 17,33 (12,54 – 22,91) h
Celkový klírens 0,053 (0,043 – 0,178) l/h
Distribučný objem 0,948 (0,691 – 2,770) l


Medián aktivity asparaginázy v sére bol meraný u 81 detí/dospievajúcich s de novo ALL tri dni po
infúzii asparaginázy (tesne pred podaním ďalšej dávky) v priebehu indukčnej liečby a pohyboval sa v rozmedzí od 168 do 184 U/l (štúdia MC-ASP.5/ALL).

Najnižšie úrovne aktivity asparaginázy v sére boli namerané u 12 dojčiat (vo veku od narodenia do
1 roku) s de novo ALL (štúdia MC-ASP.6/INF). Medián (rozsah) najnižších aktivít asparaginázy v 18.,
25. a 33. dni bol 209 (42 – 330) U/l, 130 (6 – 424) U/l a 32 (1 – 129) U/l, v uvedenom poradí. Medián úrovne aktivity v 33. dni bol nižší v porovnaní s predchádzajúcimi dvoma meraniami čiastočne
z dôvodu faktu, že posledná vzorka séra sa odoberala 4 dni po poslednej infúzii asparaginázy,
namiesto troch dní v ostatných prípadoch.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neklinické farmakologické štúdie toxicity a bezpečnosti po opakovanom podaní na potkanoch neodhalili nijaké zvláštne riziko pre ľudí okrem mierneho, ale významného saluretického účinku pri dávkach pod dávkou odporúčanou pre pacientov s ALL/LBL. Navyše boli hodnota pH moču
a relatívna hmotnosť obličiek zvýšené pri expozíciách, ktoré sa pokladali za dostatočne vyššie ako maximálna expozície u ľudí, čo poukázalo na malý význam pri klinickom použití.

Dôkazy z publikovaných údajov s asparaginázou preukázali zanedbateľný mutagénny, klastogenický a karcinogénny potenciál asparaginázy.

Asparagináza spôsobila zvýšenie výskytu malformácií (vrátane malformácií centrálneho nervového systému, srdca a skeletu) a úmrtí plodu pri dávkach, ktoré sú podobné alebo vyššie ako tie, ktoré boli klinicky navrhnuté (na báze U/m²) u viacerých živočíšnych druhov vrátane myší, potkanov a/alebo králikov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Sacharóza

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorenéinjekčnéliekovky
2 roky

Rekonštituovanýazriedenýroztok:
Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná po dobu 2 dní pri teplote 2 °C – 8 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas
a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ, tento by však nemal byť dlhší ako
24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, pokiaľ rekonštitúcia/riedenie neprebehlo za kontrolovaných a aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2°C – 8°C).
Uchovávajte injekčnú liekovku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah

Bezfarebná 20 ml sklenená injekčná liekovka (sklo typu I) uzatvorená butylovou gumenou zátkou, hliníkovým uzáverom a plastovým odtrhovacím viečkom, obsahujúca 10 000 jednotiek asparaginázy.

Každé balenie obsahuje buď 1 alebo 5 injekčných liekoviek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Na rozpustenie prášku sa injekčnou striekačkou opatrne vstriekne 3,7 ml vody na injekcie proti vnútornej stene injekčnej liekovky (nestriekať priamo na alebo do prášku). Rozpustenie obsahu sa dosiahne pomalým otáčaním (na zabránenie tvorby peny pri trasení). Rekonštituovaný roztok môže vykazovať miernu opalescenciu.

Vypočítané množstvo asparaginázy sa ďalej rozpustí v 50 až 250 ml injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6
22880 Wedel
Nemecko
Tel.: +49 4103 8006-0
Fax: +49 4103 8006-100
E-mail: contact@medac.de



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/15/1072/001
EU/1/15/1072/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu