SOVALDI 150 MG OBALENÝ GRANULÁT VO VRECKU gra obs 28x150 mg (vre.PE/Al/PET)

Liek podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty A U C , C m ax , C m i  a,b n	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania so Sovaldi
rifabutín	So f o s bu vir ↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12) Cmin (NA) (indukcia P-gp)	Pri súbežnom používaní s rifabutínom nie je potrebná žiadna úprava dávky Sovaldi.
rifapentín	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ sofosbuvir ↔ GS-331007 (indukcia P-gp)	Pri súbežnom podávaní Sovaldi s rifapentínom sa očakáva zníženie koncentrácie sofosbuviru, čo vedie k zníženému terapeutickému účinku Sovaldi. Súbežné podávanie sa neodporúča (pozri časť 4.4).
RASTLINNÉ DOPLNKY
ľubovník bodkovaný	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ sofosbuvir ↔ GS-331007 (indukcia P-gp)	Sovaldi je kontraindikovaný s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.3).
HCV ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY HCV PROTEÁZY
Boceprevir (BOC) Telaprevir (TPV)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↑ Sofosbuvir (TPV) ↔ Sofosbuvir (BOC) ↔ GS-331007 (TPV alebo BOC)	Nie sú k dispozícii žiadne údaje o liekových interakciách týkajúce sa súbežného podávania Sovaldi s boceprevirom alebo telaprevirom.
NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ
metadónf (udržiavacia liečba metadónom [30 až 130 mg/denne])	R-metadón ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) S-metadón ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) sofosbuvir ↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22) Cmin (NA)	Pri súbežnom používaní sofosbuviru a metadónu nie je potrebná žiadna úprava dávky sofosbuviru ani metadónu.

Liek podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty A U C , C m ax , C m i  a,b n	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania so Sovaldi
IMUNOSUPRESÍVA
cyklosporíne (600 mg jednorazová dávka)	cyklosporín ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Cmin (NA) sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) Cmin (NA)	Na začiatku súbežného podávania sofosbuviru alebo cyklosporínu nie je potrebná žiadna úprava ich dávky. Následne môže byť potrebné pozorné sledovanie a prípadne úprava dávky cyklosporínu.
takrolimuse (5 mg jednorazová dávka)	takrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Cmin (NA) sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (NA)	Na začiatku súbežného podávania sofosbuviru alebo takrolimusu nie je potrebná žiadna úprava ich dávky. Následne môže byť potrebné pozorné sledovanie a prípadne úprava dávky takrolimusu.
HIV ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY REVERZNEJ TRANSKRIPTÁZY
efavirenzf (600 mg jedenkrát denne)d	efavirenz ↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03) ↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98) sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA)	Pri súbežnom používaní sofosbuviru a efavirenzu nie je potrebná žiadna úprava dávky sofosbuviru ani efavirenzu.
emtricitabínf (200 mg jedenkrát denne)d	emtricitabín ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA)	Pri súbežnom používaní sofosbuviru a emtricitabínu nie je potrebná žiadna úprava dávky sofosbuviru ani emtricitabínu.

Liek podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty A U C , C m ax , C m i  a,b n	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania so Sovaldi
tenofovir-dizoproxilf (245 mg jedenkrát denne)d	tenofovir ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05) ↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07) sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA)	Pri súbežnom používaní sofosbuviru a tenofovir- dizoproxilu nie je potrebná žiadna úprava dávky sofosbuviru ani tenofovir-dizoproxilu.
rilpivirínf (25 mg jedenkrát denne)	rilpivirín ↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09) ↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04) sofosbuvir ↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04) Cmin (NA)	Pri súbežnom používaní sofosbuviru a rilpivirínu nie je potrebná žiadna úprava dávky sofosbuviru ani rilpivirínu.
HIV ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY HIV PROTEÁZY
darunavir posilnený ritonaviromf (800/100 mg jedenkrát denne)	da ru n a vir ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) sofosbuvir ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) Cmin (NA)	Pri súbežnom používaní sofosbuviru a darunaviru (posilneného ritonavirom) nie je potrebná žiadna úprava dávky sofosbuviru ani darunaviru.
HIV ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY INTEGRÁZY
raltegravirf (400 mg dvakrát denne)	raltegravir ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08) Cmin (NA)	Pri súbežnom používaní sofosbuviru a raltegraviru nie je potrebná žiadna úprava dávky sofosbuviru ani raltegraviru.

Liek podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty A U C , C m ax , C m i  a,b n	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania so Sovaldi
PERORÁLNA ANTIKONCEPCIA
norgestimát/etinylestradiol	no r g estromín ↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20) Cmin (NA) norgestrel ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44) Cmin (NA) etinylestradiol ↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25) Cmin (NA)	Pri súbežnom používaní sofosbuviru a norgestimátu/etinylestradiolu nie je potrebná žiadna úprava dávky norgestimátu/etinylestradiolu.

NA = nie je k dispozícii/neaplikovateľné
a. Pomer priemerných hodnôt (90 % IS) farmakokinetických vlastností súbežne podávaného lieku so sofosbuvirom a bez neho a pomer priemerných hodnôt farmakokinetických vlastností sofosbuviru a GS-331007 so súbežne podávaným liekom a bez neho. Žiadny účinok = 1,00.
b. Všetky interakčné štúdie vykonané u zdravých dobrovoľníkov. c. Porovnanie na základe historického komparátora.
d. Podávané ako Atripla.
e. Hranica bioekvivalencie 80 % – 125 %. f. Hranica ekvivalencie 70 % – 143 %.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku / antikoncepciaumužovažien

Keď sa Sovaldi používa v kombinácii s ribavirínom alebo s peginterferónom alfa/ribavirínom, treba
postupovať veľmi opatrne, aby sa zabránilo gravidite u pacientok a partneriek pacientov mužského pohlavia. U všetkých druhov zvierat vystavených ribavirínu boli preukázané významné teratogénne účinky a/alebo účinky spôsobujúce embryonálne úmrtie (pozri časť 4.4). Ženy vo fertilnom veku
alebo ich partneri mužského pohlavia musia počas liečby a po určitú dobu po skončení liečby používať účinnú formu antikoncepcie v súlade s odporúčaním v súhrne charakteristických vlastností lieku pre ribavirín. Ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre ribavirín.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít)
o použití sofosbuviru u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity. U potkanov a králikov sa nepozorovali žiadne účinky na vývoj plodu pri najvyšších testovaných dávkach. Nebolo však možné úplne odhadnúť hranice expozícií dosiahnuté pre sofosbuvir u potkanov, v porovnaní s expozíciami u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu Sovaldi počas gravidity.

Ak sa však ribavirín podáva súbežne so sofosbuvirom, platia kontraindikácie týkajúce sa používania ribavirínu počas gravidity (pozri tiež súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín).

Dojčenie

Nie je známe, či sa sofosbuvir a jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie metabolitov do mlieka (pre podrobné informácie pozri časť 5.3).
Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Preto sa Sovaldi nemá používať počas dojčenia. Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku Sovaldi na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali
škodlivé účinky na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Sovaldi má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné informovať, že počas liečby sofosbuvirom v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom boli hlásené únava, poruchy pozornosti, závrat a rozmazané videnie (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu u dospelých

Vyhodnotenie nežiaducich účinkov je založené na súhrnných údajoch z piatich klinických štúdií
fázy 3 (kontrolovaných aj nekontrolovaných).

Sovaldi sa skúmal v kombinácii s ribavirínom, s peginterferónom alfa alebo bez neho. V tomto kontexte neboli identifikované žiadne nežiaduce účinky špecifické pre sofosbuvir. Najčastejšími nežiaducimi účinkami vyskytujúcimi sa u pacientov liečených sofosbuvirom a ribavirínom alebo sofosbuvirom, ribavirínom a peginterferónom alfa boli únava, bolesť hlavy, nevoľnosť a nespavosť.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek boli identifikované pri liečbe sofosbuvirom v kombinácii
s ribavirínom alebo v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom (tabuľka 6). Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa tried telesných orgánových systémov a frekvencií. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka 6: Nežiaduce reakcie na liek identifikované pri liečbe sofosbuvirom v kombinácii
s ribavirínom alebo s peginterferónom alfa a ribavirínom

Frekvencia	SOFa + RBVb	SOF + PEGc + RBV
Infekcie a nákazy:
Časté	nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému:
Veľmi časté	znížená hladina hemoglobínu	anémia, neutropénia, znížený počet lymfocytov, znížený počet trombocytov
Časté	anémia
Poruchy metabolizmu a výživy:
Veľmi časté	znížená chuť do jedlad	znížená chuť do jedla
Časté		pokles telesnej hmotnosti
Psychické poruchy:
Veľmi časté	nespavosť	nespavosť
Časté	depresia	depresia, úzkosť, agitácia
Poruchy nervového systému:
Veľmi časté	bolesť hlavy	závrat, bolesť hlavy
Časté	poruchy pozornosti	migréna, zhoršenie pamäte, poruchy pozornosti
Poruchy oka:
Časté		rozmazané videnie

Frekvencia	SOF a + RBV b	SOF + PEG c + RBV
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Veľmi časté		dyspnoe, kašeľ
Časté	dyspnoe, dyspnoe pri námahe, kašeľ	dyspnoe pri námahe
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Veľmi časté	nevoľnosť	hnačka, nevoľnosť, vracanie
Časté	nepríjemný pocit v bruchu, zápcha, dyspepsia	zápcha, sucho v ústach, gastroezofagálny reflux
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Veľmi časté	zvýšená hladina bilirubínu v krvi	zvýšená hladina bilirubínu v krvi
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Veľmi časté		vyrážky, pruritus
Časté	alopécia, suchá koža, pruritus	alopécia, suchá koža
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Veľmi časté		artralgia, myalgia
Časté	artralgia, bolesť chrbta, svalové kŕče, myalgia	bolesť chrbta, svalové kŕče
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Veľmi časté	únava, podráždenosť	triaška, únava, príznaky podobné chrípke, podráždenosť, bolesť, pyrexia
Časté	pyrexia, asténia	bolesť v hrudi, asténia

a. SOF = sofosbuvir, b. RBV = ribavirín, c. PEG = peginterferón alfa, d. Znížená chuť do jedla bola identifikovaná ako
nežiaduca reakcia na liek Sovaldi v kombinácii s perorálnym roztokom ribavirínu u pediatrických pacientov vo veku 3 až <
12 rokov.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Srdcové arytmie
Keď sa režimy obsahujúce sofosbuvir používajú v kombinácii s amiodarónom a/alebo inými liekmi, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu, pozorovali sa prípady závažnej bradykardie a srdcovej blokády
(pozri časti 4.4 a 4.5).

Poruchy kože
Frekvencia neznáma: Stevensov-Johnsonov syndróm.

Iné osobitné skupiny pacientov

Súbežná infekcia HIV/HCV
Bezpečnostný profil sofosbuviru a ribavirínu u dospelých pacientov súbežne infikovaných HCV/HIV
bol podobný tomu, ktorý sa pozoroval u pacientov infikovaných iba HCV, liečených sofosbuvirom a ribavirínom v klinických štúdiách fázy 3 (pozri časť 5.1).

Pacienti čakajúci na transplantáciu pečene
Bezpečnostný profil sofosbuviru a ribavirínu u dospelých pacientov pred transplantáciou pečene infikovaných HCV bol podobný tomu, ktorý sa pozoroval u pacientov liečených sofosbuvirom
a ribavirínom v klinických štúdiách fázy 3 (pozri časť 5.1).

Pacienti s poškodením obličiek
Sofosbuvir v kombinácii s ledipasvirom s fixnou dávkou sa podával počas 12 týždňov 18 pacientom s CHC genotypu 1 a so závažným poškodením obličiek v otvorenej štúdii (štúdia 0154). Bezpečnosť sofosbuviru v kombinácii s ledipasvirom alebo velpatasvirom s fixnou dávkou sa skúmala
u 154 pacientov s ESRD vyžadujúcim dialýzu (štúdia 4062 a štúdia 4063). Za týchto podmienok sa
expozícia metabolitu sofosbuviru GS-331007 zvýšila 20-násobne a prekročila hladiny, pri ktorých boli v predklinických skúšaniach pozorované nežiaduce reakcie. V tomto obmedzenom súbore údajov o klinickej bezpečnosti nebola miera nežiaducich udalostí a prípadov smrti jasne zvýšená oproti očakávaniam u pacientov s ESRD.

Dospelí pacienti s transplantovanou pečeňou
Bezpečnostný profil sofosbuviru a ribavirínu u dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou
s chronickou hepatitídou C bol podobný tomu, ktorý sa pozoroval u pacientov liečených sofosbuvirom a ribavirínom v klinických štúdiách fázy 3 (pozri časť 5.1). V štúdii 0126 boli počas liečby veľmi
časté poklesy hemoglobínu, pričom u 32,5 % (13/40 pacientov) došlo k poklesu hemoglobínu na
< 10 g/dl, u 1 z nich bol pokles až na < 8,5 g/dl. Osem pacientov (20 %) dostalo epoetín a/alebo nejaký krvný derivát. U 5 pacientov (12,5 %) sa z dôvodu nežiaducich udalostí ukončilo, upravilo alebo prerušilo podávanie skúšaných liekov.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Sovaldi u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších sú založené na údajoch od 106 pacientov, ktorí boli liečení Sovaldi a ribavirínom počas 12 týždňov (pacienti
s genotypom 2) a počas 24 týždňov (pacienti s genotypom 3) v otvorenom klinickom skúšaní fázy 2. Neboli identifikované žiadne nežiaduce reakcie na liek špecifické pre Sovaldi. Pozorované nežiaduce
reakcie boli vo všeobecnosti v súlade s účinkami pozorovanými v klinických štúdiách so Sovaldi plus ribavirínom u dospelých (pozri tabuľku 6). Znížená chuť do jedla bola pozorovaná ako veľmi častá nežiaduca reakcia na liek Sovaldi, podávaný v kombinácii s perorálnym roztokom ribavirínu u pediatrických pacientov vo veku 3 až < 12 rokov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššou zdokumentovanou dávkou sofosbuviru bola jedna 1 200 mg supraterapeutická dávka sofosbuviru podaná 59 zdravým osobám. V tejto štúdii sa nepozorovali žiadne neobvyklé účinky pri tejto úrovni dávok a nežiaduce reakcie sa vyskytovali v podobnej frekvencii a závažnosti, aké boli hlásené v liečebných skupinách s placebom a sofosbuvirom 400 mg. Účinky vyšších dávok nie sú známe.

Pri predávkovaní Sovaldi nie je k dispozícii žiadna špecifická protilátka. Ak dôjde k predávkovaniu, musia sa u pacienta sledovať príznaky toxicity. Liečba predávkovania Sovaldi zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane sledovania životných funkcií, ako aj pozorovanie klinického stavu pacienta. Hemodialýza môže efektívne odstrániť (podiel vylučovania 53 %) metabolit prevládajúci
v obehu GS-331007. 4-hodinová hemodialýza odstránila 18 % z podanej dávky.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká, ATC kód: J05AP08

Mechanizmus účinku

Sofosbuvir je inhibítor RNA polymerázy NS5B vírusu HCV všetkých genotypov závislej od RNA,
ktorá je nevyhnutná na vírusovú replikáciu. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, ktorý prechádza vnútrobunkovým metabolizmom, pričom sa tvorí farmakologicky aktívny trifosfát uridínového analógu (GS-461203), ktorý môže byť inkorporovaný do HCV RNA prostredníctvom
polymerázy NS5B a spôsobuje termináciu reťazca. V biochemickej analýze inhiboval GS-461203 aktivitu rekombinantnej polymerázy NS5B u HCV genotypu 1b, 2a, 3a a 4a s hodnotami 50 % inhibičnej koncetrácie (IC50) v rozsahu od 0,7 do 2,6 μM. GS-461203 (aktívny metabolit sofosbuviru)

nie je inhibítorom polymeráz ľudskej DNA a RNA ani inhibítorom polymerázy mitochondriálnej
RNA.

Antivírusová aktivita

V testoch replikónov HCV boli hodnoty efektívnej koncentrácie (EC50) sofosbuviru voči replikónom
s úplnou dĺžkou genotypu 1a, 1b, 2a, 3a a 4a boli 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 a 0,04 μM, v uvedenom poradí, a hodnoty EC50 sofosbuviru voči s chimérickým replikónom 1b kódujúcim NS5B genotypu 2b, 5a alebo 6a boli 0,014 až 0,015 μM. Priemerná hodnota ± SD EC50 sofosbuviru voči chimérickým
replikónom kódujúcim sekvencie NS5B z klinických izolátov bola 0,068 ± 0,024 μM pre genotyp 1a
(n = 67), 0,11 ± 0,029 μM pre genotyp 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM pre genotyp 2 (n = 15)
a 0,085 ± 0,034 μM pre genotyp 3a (n = 106). V týchto testoch bola in vitro antivírusová aktivita sofosbuviru voči menej častým genotypom 4, 5 a 6 podobná tej, ktorá sa pozorovala pre genotypy 1,
2 a 3.
Prítomnosť 40 % ľudského séra nemala žiadny účinok na anti-HCV aktivitu sofosbuviru. Rezistencia

V bunkovej kultúre
Replikóny HCV so zníženou citlivosťou voči sofosbuviru boli vybraté v bunkovej kultúre pre viacero genotypov vrátane 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Znížená citlivosť voči sofosbuviru bola spojená
s primárnou substitúciou S282T v NS5B u všetkých skúmaných replikónových genotypov. Cielená mutagenéza substitúcie S282T v replikónoch 8 genotypov viedla k 2- až 18-násobnému zníženiu citlivosti voči sofosbuviru a znížila schopnosť vírusovej replikácie o 89 % až 99 % v porovnaní
s príslušným divokým typom. V biochemických testoch vykazovala rekombinantná polymeráza NS5B
genotypov 1b, 2a, 3a a 4a exprimujúca substitúciu S282T zníženú citlivosť voči GS-461203
v porovnaní s príslušnými divokými typmi.

V klinických štúdiách – dospelí
V analýze súhrnných údajov od 991 pacientov, ktorí dostávali sofosbuvir v štúdiách fázy 3, splnilo
226 pacientov podmienky pre zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu virologického zlyhania alebo predčasného ukončenia užívania skúmaného lieku a úrovne HCV RNA > 1 000 IU/ml. Sekvencie NS5B po začatí štúdie boli k dispozícii pre 225 z 226 pacientov, pričom údaje z hlbokého sekvenovania (limit testu 1 %) sa získali od 221 z týchto pacientov. Na základe hlbokého sekvenovania alebo populačného sekvenovania sa u žiadneho z týchto pacientov nezistila substitúcia S282T súvisiaca s rezistenciou voči sofosbuviru. Substitúcia S282T v NS5B sa zistila u jedného pacienta dostávajúceho monoterapiu so Sovaldi v štúdii fázy 2. Tento pacient vykazoval na začiatku liečby < 1 % HCV S282T a 4 týždne po liečbe sa u neho vyvinula substitúcia S282T (> 99 %), čo
malo za následok 13,5-násobnú zmenu EC50 sofosbuviru a zníženú schopnosť vírusovej replikácie. Počas nasledujúcich 8 týždňov sa substitúcia S282T znovu obrátila na divoký typ a 12 týždňov po liečbe už nebola zistiteľná pomocou hlbokého sekvenovania.

V klinických štúdiách fázy 3 sa vo vzorkách získaných pri relapse po liečbe, ktoré pochádzali od viacerých pacientov infikovaných HCV genotypu 3, zistili dve substitúcie v NS5B, a to L159F
a V321A. Nezistila sa žiadna zmena fenotypovej citlivosti voči sofosbuviru alebo ribavirínu u izolátov od pacientov s týmito substitúciami. Okrem toho sa počas liečby u jedného pacienta pred transplantáciou a s čiastočnou odpoveďou na liečbu zistili pomocou hlbokého sekvenovania
substitúcie S282R a L320F. Klinický význam týchto zistení je neznámy.

Účinok východiskového polymorfizmu HCV na výsledok liečby

Dospelá populácia
Východiskové sekvencie NS5B boli získané pre 1 292 pacientov zo štúdií fázy 3 pomocou populačnej sekvenčnej analýzy a substitúcia S282T sa nezistila u žiadneho pacienta s dostupnou východiskovou sekvenciou. V analýze vyhodnocujúcej účinok východiskového polymorfizmu na výsledok liečby sa

nepozorovala žiadna štatisticky významná súvislosť medzi prítomnosťou akéhokoľvek variantu
HCV NS5B na začiatku štúdie a výsledkom liečby.

Pediatrická populácia
Prítomnosť NS5B RAV nemala vplyv na výsledky liečby. Všetci pacienti s východiskovými RAV
nukleozidových inhibítorov NS5B dosiahli SVR po liečbe sofosbuvirom.

Skrížená rezistencia

Replikóny HCV exprimujúce substitúciu S282T súvisiacu s rezistenciou voči sofosbuviru boli plne
citlivé voči iným triedam anti-HCV látok. Sofosbuvir si zachoval aktivitu voči NS5B substitúciám L159F a L320F súvisiacim s rezistenciou voči iným nukleozidovým inhibítorom. Sofosbuvir bol plne aktívny voči substitúciám súvisiacim s rezistenciou na iné priamo účinkujúce antivirotiká s rôznymi mechanizmami účinku, ako sú napríklad nenukleozidové inhibítory NS5B, inhibítory proteázy NS3
a inhibítory NS5A.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť sofosbuviru sa vyhodnocovala v piatich štúdiách fázy 3 u celkového počtu 1 568 dospelých
pacientov s chronickou hepatitídou C genotypov 1 až 6. Jedna štúdia sa vykonávala u predtým neliečených pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1, 4, 5 alebo 6 v kombinácii
s peginterferónom alfa 2a a ribavirínom a ostatné štyri štúdie sa vykonávali u pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 2 alebo 3 v kombinácii s ribavirínom vrátane jednej štúdie vykonávanej
u predtým neliečených pacientov, jednej štúdie u pacientov neznášajúcich interferón, pacientov nespôsobilých na liečbu interferónom alebo pacientov neželajúcich si liečbu interferónom, jednej
štúdie u pacientov predtým liečených liekmi na báze interferónu a jednej štúdie u všetkých pacientov
bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu alebo schopnosť podstúpiť liečbu interferónom. Pacienti v týchto štúdiách mali kompenzované ochorenie pečene vrátane cirhózy. Sofosbuvir sa podával v dávke
400 mg jedenkrát denne. Dávka ribavirínu sa zakladala na telesnej hmotnosti v rozsahu
1 000-1 200 mg denne a bola rozdelená do dvoch dávok a prípadná dávka peginterferónu alfa 2a bola
180 μg týždenne. Trvanie liečby bolo v každej štúdii pevne určené a neriadilo sa hladinami HCV RNA
pacientov (algoritmus neriadený odpoveďou na liečbu).

Plazmatické hodnoty HCV RNA boli počas klinických štúdií merané použitím testu COBAS TaqMan HCV (verzia 2.0) určeného na použitie so systémom High Pure System. Test mal spodný limit kvantifikácie (Lower Limit of Quantification, LLOQ) na úrovni 25 IU/ml. Trvalá virologická odpoveď (Sustained Virologic Response, SVR) bola primárnym koncovým ukazovateľom určenia miery vyliečenia z infekcie HCV pre všetky štúdie a bola definovaná ako hladina HCV RNA nižšia ako LLOQ po 12 týždňoch od skončenia liečby (SVR12).

Klinickéštúdieupacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1, 4, 5 a 6
Predtým neliečení dospelí pacienti – NEUTRINO (štúdia 110)
NEUTRINO bola otvorená štúdia s jednou liečebnou skupinou, ktorá vyhodnocovala 12 týždňov liečby sofosbuvirom v kombinácii s peginterferónom alfa 2a a ribavirínom u predtým neliečených pacientov s infekciou HCV genotypu 1, 4, 5 alebo 6.

U liečených pacientov (n = 327) bol medián veku 54 rokov (rozsah: 19 až 70), 64 % pacientov bolo mužského pohlavia, 79 % bolo belochov, 17 % bolo černochov, 14 % bolo hispáncov alebo latinoameričanov, priemerný index telesnej hmotnosti bol 29 kg/m2 (rozsah: 18 až 56 kg/m2), 78 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 6 log10 IU/ml, 17 % malo cirhózu, 89 % malo HCV genotypu 1 a 11 % malo HCV genotypu 4, 5 alebo 6. Tabuľka 7 uvádza miery odpovede pre liečebnú skupinu so sofosbuvirom, peginterferónom alfa a ribavirínom.

Tabuľka 7: Miery odpovede v štúdii NEUTRINO

	SOF+PEG+RBV 1 2 týždňov (n = 327)
Celková SVR12	91 % (296/327)
Výsledok pre pacientov bez SVR12
Virologické zlyhanie počas liečby	0/327
Relapsa	9 % (28/326)
Inéb	1 % (3/327)

a. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
b. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby).

Miery odpovede pre vybrané podskupiny sú uvedené v tabuľke 8.

Tabuľka 8: Miery SVR12 pre vybrané podskupiny v štúdii NEUTRINO

	SOF+PEG+RBV 12 týždňov (n = 327)
Genotyp
Genotyp 1	90 % (262/292)
Genotyp 4, 5 alebo 6	97 % (34/35)
Cirhóza
Nie	93 % (253/273)
Áno	80 % (43/54)
Rasa
Čierna	87 % (47/54)
Iná ako čierna	91 % (249/273)

Miery SVR12 boli podobne vysoké u pacientov s východiskovou alelou IL28B C/C [94/95 (99 %)]
a alelou inou ako C/C (C/T alebo T/T) [202/232 (87 %)].

SVR12 dosiahlo 27/28 pacientov s HCV genotypu 4. Jeden pacient s infekciou HCV genotypu 5
a všetkých 6 pacientov s infekciou HCV genotypu 6 v tejto štúdii dosiahli SVR12.

Klinickéštúdieupacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 2 a 3
Predtým neliečení dospelí – FISSION (štúdia 1231)
FISSION bola randomizovaná, otvorená, aktívne kontrolovaná štúdia, ktorá vyhodnocovala
12 týždňov liečby sofosbuvirom a ribavirínom v porovnaní s 24 týždňami liečby
peginterferónom alfa 2a a ribavirínom u predtým neliečených pacientov s infekciou HCV genotypu 2
alebo 3. Dávky ribavirínu použité v liečebných skupinách so sofosbuvirom a ribavirínom a s peginterferónom alfa 2a a ribavirínom sa zakladali na telesnej hmotnosti v rozsahu
1 000-1 200 mg/deň a 800 mg/deň bez ohľadu na telesnú hmotnosť, v uvedenom poradí. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a rozvrstvení podľa cirhózy (prítomnosť oproti neprítomnosti),
genotypu HCV (2 oproti 3) a východiskovej hladiny HCV RNA (< 6 log10 IU/ml oproti
≥ 6 log10 IU/ml). Pacienti s HCV genotypu 2 alebo 3 boli zaradení v pomere približne 1:3.

U liečených pacientov (n = 499) bol medián veku 50 rokov (rozsah: 19 až 77), 66 % pacientov bolo mužského pohlavia, 87 % bolo belochov, 3 % bolo černochov, 14 % bolo hispáncov alebo latinoameričanov, priemerný index telesnej hmotnosti bol 28 kg/m2 (rozsah: 17 až 52 kg/m2), 57 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 6 log10 IU/ml, 20 % malo cirhózu a 72 % malo HCV genotypu 3. Tabuľka 9 uvádza miery odpovede pre liečebné skupiny so sofosbuvirom
a ribavirínom a s peginterferónom alfa a ribavirínom.

Tabuľka 9: Miery odpovede v štúdii FISSION

	SOF+RBV 1 2 týždňov (n = 256) a	PEG+RBV 2 4 týždňov (n = 243)
Celková SVR12	67 % (171/256)	67 % (162/243)
Genotyp 2	95 % (69/73)	78 % (52/67)
Genotyp 3	56 % (102/183)	63 % (110/176)
Výsledok pre pacientov bez SVR12
Virologické zlyhanie počas liečby	< 1 % (1/256)	7 % (18/243)
Relapsb	30 % (76/252)	21 % (46/217)
Inéc	3 % (8/256)	7 % (17/243)

a. Analýza účinnosti zahŕňa 3 pacientov s infekciou HCV rekombinantného genotypu 2/1.
b. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
c. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nebolo možné ich sledovať po skončení liečby).

Rozdiel v celkových mierach SVR12 medzi liečebnými skupinami so sofosbuvirom a ribavirínom a s peginterferónom alfa a ribavirínom bol 0,3 % (95 % interval spoľahlivosti: –7,5 % až 8,0 %)
a štúdia splnila vopred stanovené kritérium porovnateľnosti účinnosti.

Miery odpovede u pacientov s cirhózou na začiatku štúdie sú uvedené v tabuľke 10 podľa genotypu HCV.

Tabuľka 10: Miery SVR12 podľa cirhózy a genotypu v štúdii FISSION

	Genotyp 2		Genotyp 3
	SOF+RBV 12 týždňov (n = 73)a	PEG+RBV 24 týždňov (n = 67)	SOF+RBV 12 týždňov (n = 183)	PEG+RBV 24 týždňov (n = 176)
Cirhóza
Nie	97 % (59/61)	81 % (44/54)	61 % (89/145)	71 % (99/139)
Áno	83 % (10/12)	62 % (8/13)	34 % (13/38)	30 % (11/37)

a. Analýza účinnosti zahŕňa 3 pacientov s infekciou HCV rekombinantného genotypu 2/1.

Dospelí neznášajúci interferón, nespôsobilí na liečbu interferónom alebo neželajúci si liečbu
interferónom – POSITRON (štúdia 107)
POSITRON bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá vyhodnocovala 12 týždňov liečby sofosbuvirom a ribavirínom (n = 207) v porovnaní s placebom
(n = 71) u pacientov neznášajúcich interferón, nespôsobilých na liečbu interferónom alebo
neželajúcich si liečbu interferónom. Pacienti boli randomizovaní v pomere 3:1 a rozvrstvení podľa cirhózy (prítomnosť oproti neprítomnosti).

U liečených pacientov (n = 278) bol medián veku 54 rokov (rozsah: 21 až 75), 54 % pacientov bolo mužského pohlavia, 91 % bolo belochov, 5 % bolo černochov, 11 % bolo hispáncov alebo latinoameričanov, priemerný index telesnej hmotnosti bol 28 kg/m2 (rozsah: 18 až 53 kg/m2), 70 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 6 log10 IU/ml, 16 % malo cirhózu a 49 % malo HCV genotypu 3. Podiel pacientov, ktorí neznášali interferón, boli nespôsobilí na liečbu interferónom alebo si neželali liečbu interferónom, bol 9 %, 44 % a 47 %, v uvedenom poradí. Väčšina pacientov nebola predtým liečená na HCV (81,3 %). Tabuľka 11 uvádza miery odpovede pre liečebné skupiny sofosbuvirom a ribavirínom a s placebom.

Tabuľka 11: Miery odpovede v štúdii POSITRON

	SOF+RBV 1 2 týždňov (n = 207)	Placebo 1 2 týždňov (n = 71)
Celková SVR12	78 % (161/207)	0/71
Genotyp 2	93 % (101/109)	0/34
Genotyp 3	61 % (60/98)	0/37
Výsledok pre pacientov bez SVR12
Virologické zlyhanie počas liečby	0/207	97 % (69/71)
Relapsa	20 % (42/205)	0/0
Inéb	2 % (4/207)	3 % (2/71)

a. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
b. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nebolo možné ich sledovať po skončení liečby).

Miera SVR12 v liečebnej skupine so sofosbuvirom a ribavirínom bola štatisticky významná v porovnaní s placebom (p < 0,001).

V tabuľke 12 je uvedená analýza podskupín podľa genotypu pre cirhózu a interferónovú klasifikáciu.

Tabuľka 12: Miery SVR12 pre vybrané podskupiny podľa genotypu v štúdii POSITRON

	SOF+RBV 12 týždňov
	Genotyp 2 (n = 109)	Genotyp 3 (n = 98)
Cirhóza
Nie	92 % (85/92)	68 % (57/84)
Áno	94 % (16/17)	21 % (3/14)
Interferónová klasifikácia
Nespôsobilí	88 % (36/41)	70 % (33/47)
Neznášajúci	100 % (9/9)	50 % (4/8)
Neželajúci si liečbu	95 % (56/59)	53 % (23/43)

Predtým liečení dospelí – FUSION (štúdia 108)
FUSION bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia, ktorá vyhodnocovala 12 alebo 16 týždňov liečby sofosbuvirom a ribavirínom u pacientov, ktorí nedosiahli SVR pri predchádzajúcej liečbe na
báze interferónu (pacienti s relapsom ochorenia a nereagujúci na liečbu). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a rozvrstvení podľa cirhózy (prítomnosť oproti neprítomnosti) a genotypu HCV
(2 oproti 3).

U liečených pacientov (n = 201) bol medián veku 56 rokov (rozsah: 24 až 70), 70 % pacientov bolo mužského pohlavia, 87 % bolo belochov, 3 % boli černosi, 9 % bolo hispáncov alebo latinoameričanov, priemerný index telesnej hmotnosti bol 29 kg/m2 (rozsah: 19 až 44 kg/m2), 73 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 6 log10 IU/ml, 34 % malo cirhózu, 63 % malo HCV genotypu 3 a 75 % malo v minulosti relaps ochorenia. Tabuľka 13 uvádza miery odpovede pre
liečebné skupiny so sofosbuvirom a ribavirínom pre 12 týždňov a 16 týždňov.

Tabuľka 13: Miery odpovede v štúdii FUSION

	SOF+RBV 1 2 týždňov (n = 103) a	SOF+RBV 1 6 týždňov (n = 98) a
Celková SVR12	50 % (51/103)	71 % (70/98)
Genotyp 2	82 % (32/39)	89 % (31/35)
Genotyp 3	30 % (19/64)	62 % (39/63)
Výsledok pre pacientov bez SVR12
Virologické zlyhanie počas liečby	0/103	0/98
Relapsb	48 % (49/103)	29 % (28/98)
Inéc	3 % (3/103)	0/98

a. Analýza účinnosti zahŕňa 6 pacientov s infekciou HCV rekombinantného genotypu 2/1.
b. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
c. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nebolo možné ich sledovať po skončení liečby).

V tabuľke 14 je uvedená analýza podskupín podľa genotypu pre cirhózu a odpoveď na predchádzajúcu liečbu HCV.

Tabuľka 14: Miery SVR12 pre vybrané podskupiny podľa genotypu v štúdii FUSION

	Genotyp 2		Genotyp 3
	SOF+RBV 12 týždňov (n = 39)	SOF+RBV 16 týždňov (n = 35)	SOF+RBV 12 týždňov (n = 64)	SOF+RBV 16 týždňov (n = 63)
Cirhóza
Nie	90 % (26/29)	92 % (24/26)	37 % (14/38)	63 % (25/40)
Áno	60 % (6/10)	78 % (7/9)	19 % (5/26)	61 % (14/23)
Odpoveď na predchádzajúcu liečbu HCV
Pacient s relapsom	86 % (25/29)	89 % (24/27)	31 % (15/49)	65 % (30/46)
Pacient nereagujúci na liečbu	70 % (7/10)	88 % (7/8)	27 % (4/15)	53 % (9/17)

Predtým neliečení a predtým liečení dospelí – VALENCE (štúdia 133)
VALENCE bola štúdia fázy 3, ktorá vyhodnocovala sofosbuvir v kombinácii s ribavirínom na základe telesnej hmotnosti pri liečbe infekcie HCV genotypu 2 alebo 3 u predtým neliečených pacientov alebo
pacientov, ktorí nedosiahli SVR pri predchádzajúcej liečbe na báze interferónu vrátane pacientov
s kompenzovanou cirhózou. Táto štúdia bola navrhnutá pre priame porovnanie sofosbuviru
a ribavirínu oproti placebu po dobu 12 týždňov. Avšak na základe novozistených údajov bola štúdia odslepená a všetci pacienti s HCV genotypu 2 pokračovali v liečbe sofosbuvirom a ribavirínom po dobu 12 týždňov, zatiaľ čo liečba pacientov s HCV genotypu 3 bola predĺžená na 24 týždňov. V čase tejto úpravy už 11 pacientov s HCV genotypu 3 dokončilo 12 týždňov liečby sofosbuvirom
a ribavirínom.

U liečených pacientov (n = 419) bol medián veku 51 rokov (rozsah: 19 až 74), 60 % pacientov bolo mužského pohlavia, medián indexu telesnej hmotnosti bol 25 kg/m2 (rozsah: 17 až 44 kg/m2), priemerná východisková hladina HCV RNA bola 6,4 log10 IU/ml, 21 % malo cirhózu; 78 % malo HCV genotypu 3, 65 % malo v minulosti relaps ochorenia. Tabuľka 15 uvádza miery odpovede pre liečebné skupiny so sofosbuvirom a ribavirínom pre 12 týždňov a 24 týždňov.

Pacienti dostávajúci placebo nie sú zahrnutí v tabuľkách, pretože žiaden z nich nedosiahol SVR12.

Tabuľka 15: Miery odpovede v štúdii VALENCE

	Genotyp 2 SOF+RBV 12 týždňov (n = 73)	Genotyp 3 SOF+RBV 12 týždňov (n = 11)	Genotyp 3 SOF+RBV 2 4 týždňov (n = 250)
Celková SVR12	93 % (68/73)	27 % (3/11)	84 % (210/250)
Výsledok pre pacientov bez SVR12
Virologické zlyhanie počas liečby	0 % (0/73)	0 % (0/11)	0,4 % (1/250)
Relapsa	7 % (5/73)	55 % (6/11)	14 % (34/249)
Inéb	0 % (0/73)	18 % (2/11)	2 % (5/250)

a. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
b. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nebolo možné ich sledovať po skončení liečby).

V tabuľke 16 je uvedená analýza podskupín podľa genotypu pre cirhózu a expozíciu predchádzajúcej liečbe HCV.

Tabuľka 16: Miery SVR12 pre vybrané podskupiny podľa genotypu v štúdii VALENCE

	Genotyp 2 SOF+RBV 12 týždňov (n = 73)	Genotyp 3 SOF+RBV 24 týždňov (n = 250)
Predtým neliečení pacienti	97 % (31/32)	93 % (98/105)
Bez cirhózy	97 % (29/30)	93 % (86/92)
S cirhózou	100 % (2/2)	92 % (12/13)
Predtým liečení pacienti	90 % (37/41)	77 % (112/145)
Bez cirhózy	91 % (30/33)	85 % (85/100)
S cirhózou	88 % (7/8)	60 % (27/45)

Miera zhody medzi SVR12 a SVR24
Miera zhody medzi SVR12 a SVR24 (SVR po 24 týždňoch od skončenia liečby) po liečbe sofosbuvirom v kombinácii s ribavirínom alebo ribavirínom a pegylovaným interferónom preukazuje pozitívnu predpokladateľnú hodnotu na úrovni 99 % a negatívnu predpokladateľnú hodnotu na úrovni
99 %.

Klinickáúčinnosťabezpečnosťvosobitnýchskupináchpacientov
Dospelí pacienti súbežne infikovaní HCV/HIV – PHOTON-1 (štúdia 123)
Sofosbuvir sa skúmal v otvorenej klinickej štúdii vyhodnocujúcej bezpečnosť a účinnosť 12 alebo
24 týždňov liečby sofosbuvirom a ribavirínom u pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1, 2 alebo 3 a súbežne infikovaných HIV-1. Pacienti s genotypom 2 a 3 boli buď predtým neliečení alebo predtým liečení, zatiaľ čo pacienti s genotypom 1 boli predtým neliečení. Liečba trvala 12 týždňov
u predtým neliečených pacientov s infekciou HCV genotypu 2 alebo 3 a 24 týždňov u predtým liečených pacientov s infekciou HCV genotypu 3, ako aj u pacientov s infekciou HCV genotypu 1. Pacienti dostávali 400 mg sofosbuviru a ribavirín na základe telesnej hmotnosti (1 000 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 75 kg alebo 1 200 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou
≥ 75 kg). Pacienti buď nepodstupovali antiretrovírusovú liečbu s počtom buniek CD4+
> 500 buniek/mm3 alebo mali virologicky potlačenú infekciu HIV-1 s počtom buniek CD4+
> 200 buniek/mm3. 95 % pacientov dostávalo v čase zaradenia do štúdie antiretrovírusovú liečbu. Predbežné údaje o SVR12 sú k dispozícii pre 210 pacientov.

V tabuľke 17 sú uvedené miery odpovede podľa genotypu a expozície predchádzajúcej liečbe HCV.

Tabuľka 17: Miery odpovede v štúdii PHOTON-1

	s genotypom 2/3 Predtým neliečení pacienti SOF+RBV 1 2 týždňov (n = 68)	s genotypom 2/3 Predtým liečení pacienti SOF+RBV 2 4 týždňov (n = 28)	s genotypom 1 Predtým neliečení pacienti SOF+RBV 2 4 týždňov (n = 114)
Celková SVR12	75 % (51/68)	93 % (26/28)	76 % (87/114)
Výsledok pre pacientov bez SVR12
Virologické zlyhanie počas liečby	1 % (1/68)	0/28	1 % (1/114)
Relapsa	18 % (12/67)	7 % (2/28)	22 % (25/113)
Inéb	6 % (4/68)	0/28	1 % (1/114)

a. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
b. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nebolo možné ich sledovať po skončení liečby).

V tabuľke 18 je uvedená analýza podskupín podľa genotypu pre cirhózu.

Tabuľka 18: Miery SVR12 pre vybrané podskupiny podľa genotypu v štúdii PHOTON-1

	HCV genotypu 2		HCV genotypu 3
	SOF+RBV 12 týždňov PN (n = 26)	SOF+RBV 24 týždňov PL (n = 15)	SOF+RBV 12 týždňov PN (n = 42)	SOF+RBV 24 týždňov PL (n = 13)
Celkovo	88 % (23/26)	93 % (14/15)	67 % (28/42)	92 % (12/13)
Bez cirhózy	88 % (22/25)	92 % (12/13)	67 % (24/36)	100 % (8/8)
S cirhózou	100 % (1/1)	100 % (2/2)	67 % (4/6)	80 % (4/5)

PN = predtým neliečení, PL = predtým liečení.

Dospelí pacienti čakajúci na transplantáciu pečene – štúdia 2025
Sofosbuvir sa skúmal u pacientov infikovaných HCV pred podstúpením transplantácie pečene v otvorenej klinickej štúdii vyhodnocujúcej bezpečnosť a účinnosť sofosbuviru a ribavirínu podávaných pred transplantáciou na zabránenie opätovnej infekcii HCV po transplantácii. Primárnym
koncovým ukazovateľom štúdie bola virologická odpoveď po transplantácii (post-Transplant
Virologic Response, pTVR, HCV RNA < LLOQ 12 týždňov po transplantácii). Pacienti infikovaní HCV, bez ohľadu na genotyp, s hepatocelulárnym karcinómom (HCC) spĺňajúci kritériá MILAN dostávali 400 mg sofosbuviru a 1 000-1 200 mg ribavirínu denne po dobu maximálne 24 týždňov, čo bolo následne upravené na 48 týždňov alebo do transplantácie pečene, podľa toho, čo nastalo skôr.
U 61 pacientov, ktorí dostávali sofosbuvir a ribavirín, bola vykonaná predbežná analýza; väčšina pacientov mala HCV genotypu 1, 44 pacientov bolo CPT triedy A a 17 pacientov bolo CPT triedy B. Z týchto 61 pacientov podstúpilo 44 pacientov transplantáciu pečene po najneskôr 48 týždňoch liečby sofosbuvirom a ribavirínom, 41 pacientov malo HCV RNA < LLOQ v čase transplantácie. Miery virologickej odpovede týchto 41 pacientov s HCV RNA < LLOQ po transplantácii sú uvedené
v tabuľke 19. Trvanie vírusovej supresie pred transplantáciou bolo najprediktívnejším faktorom pre pTVR u tých pacientov, ktorí mali v čase transplantácie HCV RNA < LLOQ.

Tabuľka 19: Virologická odpoveď po transplantácii u pacientov s HCV RNA < LLOQ v čase transplantácie pečene

	12 týždňov po transplantácii (pTVR)b
Virologická odpoveď u vyhodnotiteľných pacientova	23/37 (62 %)

a. Vyhodnotiteľní pacienti sú definovaní ako tí, ktorí dosiahli časový bod predbežnej analýzy.
b. pTVR: virologická odpoveď po transplantácii (HCV RNA < LLOQ 12 týždňov po transplantácii).

U pacientov, ktorí podľa protokolu ukončili liečbu v 24. týždni, bola miera relapsov na úrovni 11/15.

Dospelí pacienti s transplantovanou pečeňou – štúdia 0126
Sofosbuvir sa skúmal v otvorenej klinickej štúdii vyhodnocujúcej bezpečnosť a účinnosť 24-týždňovej liečby sofosbuvirom a ribavirínom u pacientov s transplantovanou pečeňou s chronickou
hepatitídou C. Vhodní pacienti boli vo veku ≥ 18 rokov a podstúpili transplantáciu pečene 6 až
150 mesiacov pred skríningom. Pacienti mali pri skríningu HCV RNA ≥104 IU/ml a zdokumentovaný dôkaz chronickej infekcie HCV pred transplantáciou. Začiatočná dávka ribavirínu bola 400 mg
a podávala sa v rozdelenej dennej dávke. Ak sa u pacientov udržali hladiny hemoglobínu ≥ 12 g/dl, dávka ribavirínu sa zvyšovala v 2. a 4. týždni a najneskôr každé 4 týždne až do dosiahnutia príslušnej dávky na základe telesnej hmotnosti (1 000 mg denne u pacientov s telesnou hmotnosťou < 75 kg,
1 200 mg denne u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 75 kg). Medián dávky ribavirínu v 4. –
24. týždni bol 600 mg – 800 mg denne.

Do štúdie bolo zaradených štyridsať pacientov (33 s infekciou HCV genotypu 1, 6 s infekciou HCV genotypu 3 a 1 s infekciou HCV genotypu 4), u 35 z nich zlyhala predchádzajúca liečba na báze interferónov a 16 z nich mali cirhózu.28 zo 40 (70 %) pacientov dosiahlo SVR12: 22/33 (73 %)
s infekciou HCV genotypu 1, 6/6 (100 %) s infekciou HCV genotypu 3 a 0/1 (0 %) s infekciou HCV
genotypu 4. Všetci pacienti, ktorí dosiahli SVR12, dosiahli aj SVR24 a SVR48.

Prehľadvýsledkovpodľaliečebnéhorežimuatrvanialiečby,porovnanievrámcivšetkýchštúdií V nasledujúcich tabuľkách (tabuľka 20 až tabuľka 23) sú uvedené údaje zo štúdií fázy 2 a fázy 3 relevantné pre dávkovanie, na pomoc lekárom stanoviť najlepší režim liečby pre jednotlivých pacientov.

Populácia pacientov (číslo/názov štúdie) Režim/trvanie liečby Podskupina % miera SVR12 (n/N) Predtým neliečení pacientia (NEUTRINO) SOF+PEG+RBV 12 týždňov Celkovo 90 % (262/292) Genotyp 1a 92 % (206/225) Genotyp 1b 83 % (55/66) Bez cirhózy 93 % (253/273) S cirhózou 80 % (43/54) Predtým neliečení pacienti súbežne infikovaní HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 24 týždňov Celkovo 76 % (87/114) Genotyp 1a 82 % (74/90) Genotyp 1b 54 % (13/24) Bez cirhózy 77 % (84/109) S cirhózou 60 % (3/5) Predtým neliečení pacienti (QUANTUMb a 11-1-0258b) SOF+RBV 24 týždňov Celkovoc 65 % (104/159) Genotyp 1ac 69 % (84/121) Genotyp 1bc 53 % (20/38) Bez cirhózyc 68 % (100/148) S cirhózouc 36 % (4/11)

Tabuľka 20: Výsledky podľa liečebného režimu a trvania liečby, porovnanie v rámci všetkých štúdií pre infekciu HCV genotypu 1




















n = počet pacientov s odpoveďou SVR12, N = celkový počet pacientov v skupine.
a. Pre predtým liečených pacientov s infekciou HCV genotypu 1 nie sú k dispozícii žiadne údaje o kombinácii sofosbuviru, peginterferónu alfa a ribavirínu. Má sa zvážiť liečba týchto pacientov a možnosť predĺženia liečby sofosbuvirom, peginterferónom alfa a ribavirínom na viac ako 12 týždňov a až do 24 týždňov, a to najmä pre podskupiny s jedným alebo viacerými faktormi historicky spojenými s nižšími mierami odpovede na liečby na báze interferónu (predchádzajúca chýbajúca odpoveď na liečbu peginterferónom alfa a ribavirínom, pokročilá fibróza/cirhóza, vysoké východiskové vírusové koncentrácie, černošská rasa, genotyp IL28B iný ako CC).
b. Toto sú výskumné štúdie alebo štúdie fázy 2. Výsledky sa majú interpretovať obozretne, pretože počty pacientov sú malé a miery SVR môžu byť ovplyvnené výberom pacientov.
c. Súhrnné údaje z oboch štúdií.

Populácia pacientov (číslo/názov štúdie) Režim/trvanie liečby Podskupina % miera SVR12 (n/N) Predtým neliečení pacienti (FISSION) SOF+RBV 12 týždňov Celkovo 95 % (69/73) Bez cirhózy 97 % (59/61) S cirhózou 83 % (10/12)

Tabuľka 21: Výsledky podľa liečebného režimu a trvania liečby, porovnanie v rámci všetkých štúdií pre infekciu HCV genotypu 2

Populácia pacientov (číslo/názov štúdie)	R ežim/trvanie liečby	Podskupina	% miera SVR12 (n/N)
Pacienti neznášajúci interferón, nespôsobilí na liečbu interferónom alebo neželajúci si liečbu interferónom (POSITRON)	SOF+RBV 12 týždňov	Celkovo	93 % (101/109)
		Bez cirhózy	92 % (85/92)
		S cirhózou	94 % (16/17)
Predtým liečení pacienti (FUSION)	SOF+RBV 12 týždňov	Celkovo	82 % (32/39)
		Bez cirhózy	90 % (26/29)
		S cirhózou	60 % (6/10)
Predtým neliečení pacienti (VALENCE)	SOF+RBV 12 týždňov	Celkovo	97 % (31/32)
		Bez cirhózy	97 % (29/30)
		S cirhózou	100 % (2/2)
Predtým liečení pacienti (VALENCE)	SOF+RBV 12 týždňov	Celkovo	90 % (37/41)
		Bez cirhózy	91 % (30/33)
		S cirhózou	88 % (7/8)
Predtým liečení pacienti (FUSION)	SOF+RBV 16 týždňov	Celkovo	89 % (31/35)
		Bez cirhózy	92 % (24/26)
		S cirhózou	78 % (7/9)
Predtým neliečení pacienti súbežne infikovaní HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 12 týždňov	Celkovo	88 % (23/26)
		Bez cirhózy	88 % (22/25)
		S cirhózou	100 % (1/1)
Predtým liečení pacienti súbežne infikovaní HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 24 týždňov	Celkovoa	93 % (14/15)
		Bez cirhózya	92 % (12/13)
		S cirhózoua	100 % (2/2)
Predtým neliečení pacienti (ELECTRONb a PROTONb)	SOF+PEG+RBV 12 týždňov	Celkovoc	96 % (25/26)
Predtým liečení pacienti (LONESTAR-2b)	SOF+PEG+RBV 12 týždňov	Celkovo	96 % (22/23)
		Bez cirhózy	100 % (9/9)
		S cirhózou	93 % (13/14)

n = počet pacientov s odpoveďou SVR12, N = celkový počet pacientov v skupine.
a. Tieto údaje sú predbežné.
b. Toto sú výskumné štúdie alebo štúdie fázy 2. Výsledky sa majú interpretovať obozretne, pretože počty pacientov sú malé a miery SVR môžu byť ovplyvnené výberom pacientov. V štúdii ELECTRON (N = 11) bolo trvanie liečby
peginterferónom alfa v rozsahu od 4 do 12 týždňov v kombinácii so sofosbuvirom a ribavirínom. c. Všetci pacienti v týchto dvoch štúdiách boli bez cirhózy.

Populácia pacientov (číslo/názov štúdie) Režim/trvanie liečby Podskupina % miera SVR12 (n/N) Predtým neliečení pacienti (FISSION) SOF+RBV 12 týždňov Celkovo 56 % (102/183) Bez cirhózy 61 % (89/145) S cirhózou 34 % (13/38) Pacienti neznášajúci interferón, nespôsobilí na liečbu interferónom alebo neželajúci si liečbu interferónom (POSITRON) SOF+RBV 12 týždňov Celkovo 61 % (60/98) Bez cirhózy 68 % (57/84) S cirhózou 21 % (3/14) Predtým liečení pacienti (FUSION) SOF+RBV 12 týždňov Celkovo 30 % (19/64) Bez cirhózy 37 % (14/38) S cirhózou 19 % (5/26) Predtým liečení pacienti (FUSION) SOF+RBV 16 týždňov Celkovo 62 % (39/63) Bez cirhózy 63 % (25/40) S cirhózou 61 % (14/23) Predtým neliečení pacienti (VALENCE) SOF+RBV 24 týždňov Celkovo 93 % (98/105) Bez cirhózy 94 % (86/92) S cirhózou 92 % (12/13) Predtým liečení pacienti (VALENCE) SOF+RBV 24 týždňov Celkovo 77 % (112/145) Bez cirhózy 85 % (85/100)

Tabuľka 22: Výsledky podľa liečebného režimu a trvania liečby, porovnanie v rámci všetkých štúdií pre infekciu HCV genotypu 3

Populácia pacientov (číslo/názov štúdie)	R ežim/trvanie liečby	Podskupina	% miera SVR12 (n/N)
		S cirhózou	60 % (27/45)
Predtým neliečení pacienti súbežne infikovaní HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 12 týždňov	Celkovo	67 % (28/42)
		Bez cirhózy	67 % (24/36)
		S cirhózou	67 % (4/6)
Predtým liečení pacienti súbežne infikovaní HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 24 týždňov	Celkovoa	92 % (12/13)
		Bez cirhózya	100 % (8/8)
		S cirhózoua	80 % (4/5)
Predtým neliečení pacienti (ELECTRONb a PROTONb)	SOF+PEG+RBV 12 týždňov	Celkovoc	97 % (38/39)
Predtým liečení pacienti (LONESTAR-2b)	SOF+PEG+RBV 12 týždňov	Celkovo	83 % (20/24)
		Bez cirhózy	83 % (10/12)
		S cirhózou	83 % (10/12)

n = počet pacientov s odpoveďou SVR12, N = celkový počet pacientov v skupine.
a. Tieto údaje sú predbežné.
b. Toto sú výskumné štúdie alebo štúdie fázy 2. Výsledky sa majú interpretovať obozretne, pretože počty pacientov sú malé a miery SVR môžu byť ovplyvnené výberom pacientov. V štúdii ELECTRON (N = 11) bolo trvanie liečby
peginterferónom alfa v rozsahu od 4 do 12 týždňov v kombinácii so sofosbuvirom a ribavirínom.
c. Všetci pacienti v týchto dvoch štúdiách boli bez cirhózy.

Tabuľka 23: Výsledky podľa liečebného režimu a trvania liečby, porovnanie v rámci všetkých štúdií pre infekcie HCV genotypu 4, 5 a 6

Populácia pacientov (číslo/názov štúdie)	Režim/trvanie liečby	Podskupina	% miera SVR12 (n/N)
Predtým neliečení pacienti (NEUTRINO)	SOF+PEG+RBV 12 týždňov	Celkovo	97 % (34/35)
		Bez cirhózy	100 % (33/33)
		S cirhózou	50 % (1/2)

n = počet pacientov s odpoveďou SVR12, N = celkový počet pacientov v skupine.

Pacienti s poškodením obličiek
Štúdia 0154 bola otvorená klinická štúdia, v ktorej sa hodnotila bezpečnosť a účinnosť 24-týždňovej liečby sofosbuvirom v kombinácii s ribavirínom u 20 pacientov infikovaných HCV genotypu 1 alebo 3
so závažným poškodením obličiek nevyžadujúcim dialýzu. Po liečbe sofosbuvirom 200 mg alebo
400 mg v kombinácii s ribavirínom bola miera SVR12 u pacientov s ESRD 40 % a 60 %, v uvedenom poradí. V štúdii 0154 sa skúmala aj bezpečnosť a účinnosť 12-týždňovej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom u 18 pacientov infikovaných HCV genotypu 1 so závažným poškodením obličiek nevyžadujúcim dialýzu. Na začiatku liečby mali dvaja pacienti cirhózu a priemerná eGFR bola 24,9 ml/min (rozsah: 9,0 – 39,6). SVR12 dosiahlo 100 % (18/18) pacientov liečených ledipasvirom/sofosbuvirom.

Štúdia 4063 bola otvorená štúdia, v ktorej sa hodnotila kombinácia sofosbuviru a ledipasviru s fixnou dávkou u 95 pacientov s infekciou HCV a ESRD vyžadujúcim dialýzu. Miery SVR pre skupiny s 8, 12 a 24 týždňami liečby ledipasvirom/sofosbuvirom boli 93 % (42/45), 100 % (31/31) a 79 % (15/19),
v uvedenom poradí. Zo siedmich pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, sa u žiadneho nevyskytlo virologické zlyhanie alebo relaps.

Štúdia 4062 bola otvorená štúdia, v ktorej sa hodnotila kombinácia sofosbuviru a velpatasviru s fixnou dávkou u 59 pacientov infikovaných HCV s ESRD vyžadujúcim dialýzu. Miera SVR bola 95 % (56/59). Z troch pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, jeden dokončil liečbu sofosbuvirom
s velpatasvirom a mal relaps.

Pediatrická populácia
Účinnosť sofosbuviru u pacientov infikovaných HCV vo veku 3 rokov a starších bola hodnotená v otvorenom klinickom skúšaní fázy 2, do ktorého bolo zaradených 106 pacientov s chronickou
infekciou HCV genotypu 2 (n = 31) alebo genotypu 3 (n = 75). Pacienti s infekciou HCV genotypu 2
boli v skúšaní liečení sofosbuvirom s ribavirínom počas 12 týždňov a s genotypom 3 počas
24 týždňov.

Pacienti vo veku 12 až < 18 rokov:
Sofosbuvir bol hodnotený u 52 pacientov vo veku 12 až < 18 rokov s infekciou HCV genotypu 2
(n = 13) alebo genotypu 3 (n = 39). Medián veku bol 15 rokov (rozsah: 12 až 17), 40 % pacientov bolo ženského pohlavia, 90 % bolo belochov, 4 % boli černosi, 2 % boli ázijského pôvodu a 4 % boli Hispánci alebo Latinoameričania, priemerná telesná hmotnosť bola 60,4 kg (rozsah:29,6 až 75,6 kg),
17 % bolo už predtým liečených, 65 % malo východiskové hladiny HCV RNA 800 000 IU/ml alebo vyššie a žiaden pacient nemal známu cirhózu. Väčšina pacientov (69 %) bola infikovaná prostredníctvom vertikálneho prenosu.

Miera SVR12 bola celkovo 98 % (100 % [13/13] u pacientov s genotypom 2 a 97 % [38/39])
u pacientov s genotypom 3. Žiaden pacient nemal počas liečby virologické zlyhanie ani relaps. Jeden pacient s infekciou HCV genotypu 3 dosiahol SVR4, no nevrátil sa na prehliadku SVR12.

Pacienti vo veku 6 až < 12 rokov:
Sofosbuvir bol hodnotený u 41 pacientov vo veku 6 až < 12 rokov s infekciou HCV genotypu 2
(n = 13) alebo genotypu 3 (n = 28). Medián veku bol 9 rokov (rozsah: 6 až 11), 73 % pacientov bolo ženského pohlavia, 71 % bolo belochov, 20 % bolo ázijského pôvodu a 15 % bolo Hispáncov alebo Latinoameričanov, priemerná telesná hmotnosť bola 33,7 kg (rozsah: 15,1 až 80,0 kg), 98 % nebolo predtým liečených, 46 % malo východiskové hladiny HCV RNA 800 000 IU/ml alebo vyššie a žiaden pacient nemal známu cirhózu. Väčšina pacientov (98 %) bola infikovaná prostredníctvom vertikálneho prenosu.

Miera SVR12 bola 100 % (100 % [13/13] u pacientov s genotypom 2 a 100 % [28/28] u pacientov s genotypom 3). Žiaden pacient nemal počas liečby virologické zlyhanie ani relaps.

Pacienti vo veku 3 až < 6 rokov:
Sofosbuvir bol hodnotený u 13 pacientov vo veku 3 až < 6 rokov s infekciou HCV genotypu 2 (n = 5) alebo genotypu 3 (n = 8). Medián veku bol 4 roky (rozsah: 3 až 5), 77 % pacientov bolo ženského pohlavia, 69 % bolo belochov, 8 % bolo černochov, 8 % bolo ázijského pôvodu a 8 % bolo Hispáncov alebo Latinoameričanov, priemerná telesná hmotnosť bola 16,8 kg (rozsah: 13,0 až 19,2 kg), 100 %
nebolo predtým liečených, 23 % malo východiskové hladiny HCV RNA 800 000 IU/ml alebo vyššie
a žiaden pacient nemal známu cirhózu. Väčšina pacientov (85 %) bola infikovaná prostredníctvom vertikálneho prenosu.

Miera SVR12 bola celkovo 92 % (80 % [4/5] u pacientov s genotypom 2 a 100 % [8/8] u pacientov s genotypom 3). Žiaden pacient nemal počas liečby virologické zlyhanie ani relaps. Jeden pacient
s infekciou HCV genotypu 2 predčasne ukončil skúšanú liečbu po troch dňoch z dôvodu abnormálnej chuti lieku a nevrátil sa na prehliadku po liečbe v 12. týždni.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, ktorý sa rozsiahlo metabolizuje. Aktívny metabolit sa tvorí v hepatocytoch a v plazme nebol pozorovaný. Prevládajúci (> 90 %) metabolit, GS-331007, je neaktívny. Tvorí sa dráhami sekvenčnými a paralelnými k tvorbe aktívneho metabolitu.

Absorpcia

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru a jeho metabolitu prevládajúceho v obehu GS-331007 boli
vyhodnocované u zdravých dospelých osôb a u pacientov s chronickou hepatitídou C. Po perorálnom podaní sa sofosbuvir rýchlo absorboval a maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala
~0,5-2 hodiny po podaní dávky, bez ohľadu na jej výšku. Maximálna plazmatická koncentrácia GS-331007 sa pozorovala medzi 2. až 4. hodinou po podaní dávky. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u pacientov s infekciou HCV genotypov 1 až 6 (n = 986) bola hodnota AUC0-24 v ustálenom stave pre sofosbuvir a GS-331007 na úrovni 1 010 ng•h/ml a 7 200 ng•h/ml,
v uvedenom poradí. V porovnaní so zdravými osobami (n = 284) bola u pacientov infikovaných HCV
hodnota AUC0-24 pre sofosbuvir a GS-331007 o 57 % vyššia a o 39 % nižšia, v uvedenom poradí.

Účinky jedla
Podanie jednej dávky sofosbuviru so štandardizovaným jedlom s vysokým obsahom tukov spomalilo rýchlosť absorpcie sofosbuviru v porovnaní so stavom nalačno. Rozsah absorpcie sofosbuviru bol
zvýšený približne 1,8-násobne, pričom účinok na maximálnu koncentráciu bol malý. Expozícia
GS-331007 sa v prítomnosti jedla s vysokým obsahom tukov nezmenila.

Distribúcia

Sofosbuvir nie je substrátom pre pečeňové absorpčné transportéry, polypeptid transportujúci organické
anióny (OATP) 1B1 alebo 1B3 a transportér organických katiónov (OCT) 1. Aj keď GS-331007 podlieha aktívnemu tubulárnemu vylučovaniu, nie je substrátom pre renálne transportéry vrátane transportéra organických aniónov (OAT) 1 alebo 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP alebo MATE1. Sofosbuvir a GS-331007 nie sú inhibítormi liekových transportérov P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 a OCT1. GS-331007 nie je inhibítorom OAT1, OCT2 a MATE1.

Sofosbuvir sa viaže približne z 85 % na ľudské plazmatické proteíny (údaje ex vivo) a táto väzba je nezávislá od koncentrácie lieku v rozsahu od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Väzba GS-331007 na proteíny je v ľudskej plazme minimálna. Po jednej 400 mg dávke [14C]-sofosbuviru zdravým osobám bol pomer
14C-rádioaktivity v krvi oproti plazme približne 0,7.

Biotransformácia

Sofosbuvir sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni, kde sa tvorí farmakologicky aktívny trifosfát
nukleozidového analógu GS-461203. Dráha metabolickej aktivácie zahŕňa postupnú hydrolýzu karboxylesterovej skupiny katalyzovanú ľudským katepsínom A (CatA) alebo karboxylesterázou 1 (CES1) a štiepenie fosforamidátov proteínom 1 viažucim nukleotidy s histidínovou triádou (Histidine Triad Nucleotide-binding Protein 1, HINT1), po čom nasleduje fosforylácia prostredníctvom dráhy pyrimidínovej nukleotidovej biosyntézy. Defosforylácia má za následok tvorbu nukleozidového metabolitu GS-331007, ktorý sa nemôže efektívne refosforylovať a nepreukazuje anti-HCV aktivitu
in vitro. Sofosbuvir a GS-331007 nie sú substrátmi ani inhibítormi pre UGT1A1 ani pre enzýmy
CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6.

Po jednej 400 mg perorálnej dávke [14C]-sofosbuviru tvorili sofosbuvir a GS-331007 približne 4 % a > 90 % systémovej expozície liekového materiálu (súčet hodnôt AUC sofosbuviru a jeho metabolitov upravených podľa molekulárnej hmotnosti), v uvedenom poradí.

Eliminácia

Po jednej 400 mg perorálnej dávke [14C]-sofosbuviru bolo priemerné celkové vylúčenie dávky vyššie ako 92 %, z čoho sa približne 80 % vylúčilo v moči, 14 % v stolici a 2,5 % vo vydýchnutom vzduchu. Najväčšia časť dávky sofosbuviru vylúčenej v moči bola vo forme GS-331007 (78 %) a 3,5 % sa
vylúčilo ako sofosbuvir. Tieto údaje naznačujú, že renálny klírens predstavuje hlavnú dráhu eliminácie
GS-331007, ktorý sa vylučuje z veľkej časti aktívne. Mediány terminálnych polčasov sofosbuviru a GS-331007 boli 0,4 a 27 hodín, v uvedenom poradí.

Linearita/nelinearita

Linearita dávky sofosbuviru a jeho hlavného metabolitu GS-331007 sa vyhodnocovala u zdravých
osôb nalačno. Hodnoty AUC pre sofosbuvir a GS-331007 sú takmer úmerné dávke v rozsahu dávok od 200 mg do 400 mg.

Farmakokinetické vlastnosti v osobitných skupinách pacientov

Pohlavie a rasa
Pre sofosbuvir a GS-331007 sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku pohlavia alebo rasy.

S tarší pacienti
Populačná farmakokinetická analýza u pacientov infikovaných HCV preukázala, že v rámci analyzovaného vekového rozsahu (19 až 75 rokov) nemal vek žiadny klinicky významný vplyv na
expozíciu sofosbuviru a GS-331007. Klinické štúdie sofosbuviru zahŕňali 65 pacientov vo veku
65 rokov a starších. Miery odpovede pozorované u pacientov starších ako 65 rokov boli podobné tým, ktoré sa pozorovali u mladších pacientov v rámci všetkých liečebných skupín.

Poškodenie obličiek
Súhrn účinkov rôznych stupňov poškodenia obličiek (PO) na expozície sofosbuviru a GS-331007
v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek, ako je opísané v texte nižšie, je uvedený v tabuľke 24.

Tabuľka 24: Účinky rôznych stupňov poškodenia obličiek na expozície (AUC) sofosbuviru a GS-
331007 v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek

	HCV negatívne osoby					Osoby infikované vírusom HCV
	Mierne PO (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/min/ 1,73 m2)	Stredné PO (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/ 1,73 m2)	Závažné PO (eGFR < 30 ml/min/ 1,73 m2)	ESRD vyžadujúce dialýzu		Závažné PO (eGFR < 30 ml/min/ 1,73 m2)	ESRD vyžadujúce dialýzu
				Podané 1 hod. pred dialýzou	Podané 1 hod. po dialýze
Sofosbuvir	1,6-krát ↑	2,1-krát ↑	2,7-krát ↑	1,3-krát ↑	1,6-krát ↑	~2-krát ↑	1,9-krát ↑
GS-331007	1,6-krát ↑	1,9-krát ↑	5,5-krát ↑	≥ 10-krát ↑	≥ 20-krát ↑	~7-krát ↑	21-krát ↑

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru sa skúmali u HCV negatívnych dospelých pacientov
s miernym (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m2), stredným, (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2)
a závažným poškodením obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) a u pacientov s ESRD vyžadujúcim hemodialýzu po podaní jednej 400 mg dávky sofosbuviru v porovnaní s dospelými osobami
s normálnou funkciou obličiek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). GS-331007 sa efektívne odstraňuje hemodialýzou s koeficientom extrakcie približne 53 %. Po podaní jednorazovej dávky 400 mg
sofosbuviru sa 4-hodinovou hemodialýzou odstránilo 18 % z podanej dávky sofosbuviru.

U dospelých pacientov infikovaných HCV so závažným poškodením obličiek liečených sofosbuvirom
200 mg s ribavirínom (n = 10) alebo sofosbuvirom 400 mg s ribavirínom (n = 10) počas 24 týždňov alebo ledipasvirom/sofosbuvirom 90/400 mg (n = 18) počas 12 týždňov boli farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru a GS-331007 rovnaké ako farmakokinetické vlastnosti pozorované u HCV negatívnych dospelých pacientov so závažným poškodením obličiek.

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru a GS-331007 sa skúmali u dospelých pacientov infikovaných
HCV s ESRD vyžadujúcim dialýzu liečených ledipasvirom/sofosbuvirom (n = 94) počas 8, 12 alebo
24 týždňov alebo sofosbuvirom/velpatasvirom (n = 59) počas 12 týždňov a porovnávali sa s pacientmi bez poškodenia obličiek v skúšaniach 2./3. fázy s ledipasvirom/sofosbuvirom
a sofosbuvirom/velpatasvirom (pozri časť 4.4).

Poškodenie pečene
Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru sa skúmali po 7-dňovom podávaní 400 mg dávok sofosbuviru u dospelých pacientov infikovaných HCV so stredným a závažným poškodením pečene
(CPT triedy B a C). V porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene bola hodnota AUC0-24 pre sofosbuvir vyššia o 126 % a 143 % u pacientov so stredným a závažným poškodením pečene, zatiaľ čo hodnota AUC0-24 pre GS-331007 bola vyššia o 18 % a 9 %, v uvedenom poradí. Populačná
farmakokinetická analýza u dospelých pacientov infikovaných HCV ukázala, že cirhóza nemala žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu sofosbuviru a GS-331007. U pacientov s miernym,
stredným a závažným poškodením pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky sofosbuviru (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia
Expozície sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších boli podobné ako u dospelých zo štúdií fázy 2 a 3 po podávaní sofosbuviru. Farmakokinetika sofosbuviru
a GS-331007 nebola stanovená u pediatrických pacientov vo veku < 3 rokov (pozri časť 4.2).

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Pre účinnosť z hľadiska rýchlej virologickej odpovede bolo preukázané, že je v korelácii s expozíciou
sofosbuviru aj GS-331007. Pre žiadne z týchto entít však nebol získaný dôkaz toho, že by boli všeobecným zástupným ukazovateľom účinnosti (SVR12) pri terapeutickej dávke 400 mg.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách po opakovanom podávaní vykonávaných na potkanoch a psoch spôsobovali vysoké dávky diastereomerickej zmesi v pomere 1:1 nežiaduce účinky na pečeň (u psov)
a srdce (u potkanov) a gastrointestinálne reakcie (u psov). V štúdiách vykonávaných na hlodavcoch sa nepodarilo zistiť expozíciu sofosbuviru pravdepodobne z dôvodu vysokej esterázovej aktivity; expozícia hlavnému metabolitu GS-331007 pri dávke spôsobujúcej nežiaduce účinky však bola
29-násobne (u potkanov) a 123-násobne (u psov) vyššia než klinická expozícia pri dávke 400 mg
sofosbuviru. V štúdiách chronickej toxicity pri expozíciách 9-násobne (u potkanov) a 27-násobne
(u psov) vyšších než klinické expozície sa nepozorovali žiadne nálezy na pečeni ani na srdci.

Sofosbuvir nebol genotoxický v skupine testov in vitro ani in vivo testov vrátane bakteriálnej mutagenity, chromozómovej aberácie použitím lymfocytov z ľudskej periférnej krvi a in vivo testoch mikrojadier myší.

Štúdie karcinogenity vykonávané na myšiach a potkanoch nenaznačujú žiadny karcinogénny potenciál sofosbuviru podávaného v dávkach do 600 mg/kg/deň u myší a 750 mg/kg/deň u potkanov. Expozícia GS-331007 v týchto štúdiách bola až 30-násobne (u myší) a 15-násobne (u potkanov) vyššia než klinická expozícia pri dávke 400 mg sofosbuviru.

Sofosbuvir nemal žiadny vplyv na embryofetálnu životaschopnosť ani na plodnosť u potkanov a nebol teratogénny v štúdiách vývojovej toxicity vykonávaných na potkanoch a králikoch. U potkanov neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky na správanie, rozmnožovanie ani vývoj potomstva. V štúdiách vykonávaných na králikoch bola expozícia sofosbuviru 9-násobkom očakávanej klinickej expozície.
V štúdiách vykonávaných na potkanoch nebolo možné určiť expozíciu sofosbuviru, ale hranice expozície určené na základe hlavného ľudského metabolitu boli 8- až 28-násobne vyššie než klinická expozícia pri podávaní 400 mg sofosbuviru.

Deriváty sofosbuviru boli prenášané cez placentu u gravidných potkanov a do mlieka dojčiacich potkanov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

manitol (E421)
celulóza, mikrokryštalická kroskarmelóza, sodná soľ
oxid kremičitý, koloidný, bezvodý

stearát horečnatý

Obal tablety

polyvinylalkohol
oxid titaničitý makrogol mastenec
žltý oxid železitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

6 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety Sovaldi 400 mg sa dodávajú vo fľašiach z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE)
s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom obsahujúcich 28 filmom obalených tabliet so silikagélovým vysúšadlom a polyesterovým závitom.

Tablety Sovaldi 200 mg sa dodávajú vo fľašiach z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE)
s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom obsahujúcich 28 filmom obalených tabliet a polyesterový závit.

K dispozícii sú nasledujúce veľkosti balení:
• škatule obsahujúce 1 fľašu po 28 filmom obalených tabliet,
• a iba pre 400 mg tablety: škatule obsahujúce 84 (3 fľaše po 28) filmom obalených tabliet. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/894/001
EU/1/13/894/002
EU/1/13/894/003

9 . DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. januára 2014
Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. septembra 2018



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií
o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Sovaldi 150 mg obalený granulát vo vrecku
Sovaldi 200 mg obalený granulát vo vrecku



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Sovaldi150mgobalenýgranulátvovrecku
Každé vrecko obsahuje 150 mg sofosbuviru.

Pomocnélátkysoznámymúčinkom:
Každé 150 mg vrecko obsahuje 173 mg laktózy (ako monohydrát).

Sovaldi200mgobalenýgranulátvovrecku
Každé vrecko obsahuje 200 mg sofosbuviru.

Pomocnélátkysoznámymúčinkom:
Každé 200 mg vrecko obsahuje 231 mg laktózy (ako monohydrát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Obalený granulát vo vrecku.

Biely až sivobiely obalený granulát vo vrecku.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Sovaldi je indikovaný v kombinácii s inými liekmi na liečbu chronickej hepatitídy C (CHC) dospelým a pediatrickým pacientom vo veku 3 rokov a starším (pozri časti 4.2, 4.4 a 5.1).

Pre informácie o aktivite špecifickej pre genotypy vírusu hepatitídy C (HCV), pozri časti 4.4 a 5.1.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu so Sovaldi má začať a monitorovať lekár so skúsenosťami s liečením pacientov s CHC. Dávkovanie

Odporúčaná dávka Sovaldi u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších je založená na
telesnej hmotnosti (podrobnosti v tabuľke 2). Sovaldi sa má užívať s jedlom (pozri časť 5.2).

Sovaldi sa má používať v kombinácii s inými liekmi. Monoterapia so Sovaldi sa neodporúča (pozri časť 5.1). Pozri tiež súhrn charakteristických vlastností liekov, ktoré sa používajú v kombinácii so Sovaldi. Odporúčaný(é) súbežne podávaný(é) liek(y) a trvanie kombinovanej liečby so Sovaldi sú uvedené v tabuľke 1.

Populácia pacientov* Liečba Trvanie liečby Dospelí pacienti s CHC genotypu 1, 4, 5 alebo 6 Sovaldi + ribavirínc + peginterferón alfa 12 týždňova. b Sovaldi + ribavirínc Iba na použitie u pacientov nespôsobilých na liečbu alebo neznášajúcich liečbu peginterferónom alfa (pozri časť 4.4). 24 týždňov Dospelí a pediatrickí pacienti vo veku 3 rokov a starší s CHC genotypu 2 Sovaldid + ribavirínc,e 12 týždňovb Dospelí pacienti s CHC genotypu 3 Sovaldi + ribavirínc + peginterferón alfa 12 týždňovb Sovaldi + ribavirínc 24 týždňov Pediatrickí pacienti vo veku 3 rokov a starší s CHC genotypu 3 Sovaldid + ribaviríne 24 týždňov Dospelí pacienti s CHC čakajúci na transplantáciu pečene Sovaldi + ribavirínc Až do transplantácie pečenef

Tabuľka 1: Odporúčaný(é) súbežne podávaný(é) liek(y) a trvanie kombinovanej liečby dospelých a pediatrických pacientov liečených Sovaldi




















* Zahŕňa pacientov súbežne infikovaných vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV).
a. Pre predtým liečených pacientov s infekciou HCV genotypu 1 nie sú k dispozícii žiadne údaje o kombinácii Sovaldi, ribavirínu a peginterferónu alfa (pozri časť 4.4).
b. Má sa zvážiť možnosť predĺženia liečby na viac ako 12 týždňov a až do 24 týždňov, a to najmä pre podskupiny s jedným alebo viacerými faktormi historicky spojenými s nižšími mierami odpovede na liečby na báze interferónu (napr. pokročilá
fibróza/cirhóza, vysoké východiskové vírusové koncentrácie, černošská rasa, genotyp IL28B iný ako CC, predchádzajúca chýbajúca odpoveď na liečbu peginterferónom alfa a ribavirínom).
c. Dospelí: ribavirín na základe telesnej hmotnosti (< 75 kg = 1 000 mg a ≥ 75 kg = 1 200 mg), podáva sa perorálne, v dvoch rozdelených dávkach, s jedlom. Pediatrickí pacienti: odporúčania na dávkovanie ribavirínu nájdete nižšie v tabuľke 3.
d. Odporúčania na dávkovanie Sovaldi na základe telesnej hmotnosti u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších
nájdete v tabuľke 2.
e. Odporúčania na dávkovanie ribavirínu na základe telesnej hmotnosti u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších nájdete v tabuľke 3.
f. Pozri časť Osobitné skupiny pacientov – Pacienti čakajúci na transplantáciu pečene, nižšie.

Tabuľka 2: Dávkovanie u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších užívajúcich perorálny granulát Sovaldi*

Telesná hmotnosť (kg)	Dávkovanie perorálneho granulátu Sovaldi	Denná dávka sofosbuviru
≥ 35	dve 200 mg vrecká s granulátom jedenkrát denne	400 mg/deň
17 až < 35	jedno 200 mg vrecko s granulátom jedenkrát denne	200 mg/deň
< 17	jedno 150 mg vrecko s granulátom jedenkrát denne	150 mg/deň

*Sovaldi je dostupný aj ako filmom obalená tableta na použitie u pediatrických pacientov s CHC vo veku 3 rokov a starších
(pozri časť 5.1). Prečítajte si súhrn charakteristických vlastností lieku pre Sovaldi 200 mg alebo 400 mg tablety.

U pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších sa odporúča nasledujúce dávkovanie ribavirínu,
pri ktorom je ribavirín rozdelený do dvoch denných dávok a podáva sa s jedlom:

Telesná hmotnosť v kg Dávka ribavirínu* < 47 15 mg/kg/deň 47 – 49 600 mg/deň 50 – 65 800 mg/deň 66 – 80 1 000 mg/deň > 81 1 200 mg/deň

Tabuľka 3: Pokyny na dávkovanie ribavirínu pri podávaní v kombinácii so Sovaldi pediatrickým pacientom vo veku 3 rokov a starším infikovaným HCV







* Denná dávka ribavirínu je založená na telesnej hmotnosti a podáva sa perorálne v dvoch rozdelených dávkach s jedlom.

Pokiaľ ide o súbežné podávanie s inými priamo účinkujúcimi antivirotikami, proti HCV, pozri časť 4.4.

Úprava dávky u dospelých
Zníženie dávky Sovaldi sa neodporúča.

Ak sa sofosbuvir používa v kombinácii s peginterferónom alfa a ak sa u pacienta vyskytne závažný nežiaduci účinok potenciálne súvisiaci s týmto liekom, má sa znížiť dávka alebo sa má prerušiť liečba peginterferónom alfa. Ďalšie informácie o tom, ako znížiť dávku a/alebo ako ukončiť liečbu peginterferónom alfa nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre peginterferón alfa.

Ak sa u pacienta vyskytne závažný nežiaduci účinok potenciálne súvisiaci s ribavirínom, má sa podľa potreby upraviť jeho dávka alebo sa má prerušiť liečba ribavirínom, až do ustúpenia nežiaduceho účinku alebo zmiernenia jeho závažnosti. Tabuľka 4 obsahuje pokyny na úpravu dávky a na prerušenie liečby na základe koncentrácie hemoglobínu a stavu srdcovej činnosti pacienta.

Tabuľka 4: Pokyny na úpravu dávky ribavirínu pri súbežnom podávaní so Sovaldi u dospelých

Laboratórne výsledky	Dávka ribavirínu sa má znížiť na 600 mg/deň, ak:	Liečba ribavirínom sa má prerušiť ak:
Hodnoty hemoglobínu u pacientov bez ochorenia srdca	< 10 g/dl	< 8,5 g/dl
Hodnoty hemoglobínu u pacientov so stabilným ochorením srdca v anamnéze	Pokles koncentrácie hemoglobínu o ≥ 2 g/dl počas ktoréhokoľvek 4-týždňového obdobia liečby	< 12 g/dl napriek 4-týždňovému podávaniu zníženej dávky

Po vysadení ribavirínu z dôvodu laboratórnej anomálie alebo akéhokoľvek klinického prejavu, je
možné skúsiť obnoviť podávanie ribavirínu v dávke 600 mg denne a ďalej zvýšiť dávku na 800 mg
denne. Neodporúča sa však zvýšiť dávku ribavirínu na pôvodnú dávku (1 000 mg až 1 200 mg denne).

Úprava dávky u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších
Zníženie dávky Sovaldi sa neodporúča.

Ak sa u pacienta vyskytne závažný nežiaduci účinok potenciálne súvisiaci s ribavirínom, má sa podľa potreby upraviť jeho dávka alebo sa má prerušiť liečba ribavirínom, až do ustúpenia nežiaduceho účinku alebo zmiernenia jeho závažnosti. Pokyny o úprave dávkovania alebo prerušení liečby si pozrite v informáciách o predpisovaní ribavirínu.

Ukončenie liečby
Ak sa natrvalo ukončí podávanie ostatných liekov používaných v kombinácii so Sovaldi, treba ukončiť aj podávanie Sovaldi (pozri časť 4.4).

Vracanie a vynechané dávky
Pacientov treba poučiť, že ak do 2 hodín od podania lieku dôjde k vracaniu, má sa užiť ďalšia dávka. Ak dôjde k vracaniu viac než 2 hodiny po podaní lieku, nie je potrebná žiadna ďalšia dávka. Tieto odporúčania sa zakladajú na kinetike absorpcie sofosbuviru a GS-331007, ktorá naznačuje, že väčšina dávky sa absorbuje do 2 hodín po podaní.

Ak sa dávka vynechá a neuplynulo viac ako 18 hodín od zvyčajného času podávania, treba pacientov poučiť, aby užili dávku čo najskôr a potom užili nasledujúcu dávku v obvyklom čase. Ak uplynulo viac ako 18 hodín, treba pacientov poučiť, aby počkali a užili nasledujúcu dávku v obvyklom čase. Pacientov treba poučiť, aby neužívali dvojnásobnú dávku.

Osobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).

Poškodenie obličiek
U pacientov s miernym alebo stredným poškodením obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky
Sovaldi.

Údaje o bezpečnosti u pacientov so závažným poškodením obličiek (odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie [estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2)
a s ochorením obličiek v konečnom štádiu (End Stage Renal Disease, ESRD), vyžadujúcim
hemodialýzu, sú obmedzené. Sovaldi možno u týchto pacientov použiť bez úpravy dávky, ak nie sú
k dispozícii žiadne iné relevantné možnosti liečby (pozri časti 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).

Poškodenie pečene
U pacientov s miernym, stredným alebo závažným poškodením pečene (Child-Pugh-Turcotte [CPT]
triedy A, B alebo C) nie je potrebná žiadna úprava dávky Sovaldi (pozri časť 5.2). Bezpečnosť a účinnosť Sovaldi neboli stanovené u pacientov s dekompenzovanou cirhózou.

Pacienti čakajúci na transplantáciu pečene
Trvanie podávania Sovaldi u pacientov čakajúcich na transplantáciu pečene sa má riadiť vyhodnotením potenciálnych prínosov a rizík pre jednotlivého pacienta (pozri časť 5.1).

Dospelí pacienti s transplantovanou pečeňou
U pacientov s transplantovanou pečeňou sa odporúča podávať Sovaldi v kombinácii s ribavirínom počas 24 týždňov. U dospelých sa odporúča začiatočná dávka 400 mg ribavirínu, podávaná perorálne v dvoch rozdelených dávkach s jedlom. Ak je začiatočná dávka ribavirínu dobre znášaná, dávku možno titrovať až na maximálne 1 000 – 1 200 mg denne (1 000 mg u pacientov s telesnou
hmotnosťou < 75 kg a 1 200 mg u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 75 kg). Ak nie je dobre znášaná začiatočná dávka ribavirínu, má sa znížiť v súlade s klinickou indikáciou na základe hladín
hemoglobínu (pozri časť 5.1).

Pediatrická populácia vo veku < 3 rokov
Bezpečnosť a účinnosť Sovaldi u detí a dospievajúcich vo veku < 3 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Perorálne použitie.

Sovaldi sa musí užívať krátko pred jedlom, krátko po jedle alebo s jedlom.

Na pomoc pri prehĺtaní perorálneho granulátu Sovaldi možno použiť jedlo alebo vodu podľa opisu nižšie. Sovaldi možno prehltnúť aj bez jedla alebo vody.

Užívanie granulátu Sovaldi s jedlom na pomoc pri prehĺtaní
V prípade podávania s jedlom, na pomoc pri prehĺtaní granulátu, treba pacientov poučiť, aby granulát nasypali na jednu alebo viacero lyžíc nekyslého, mäkkého jedla, ktoré má izbovú alebo nižšiu teplotu. Pacientov treba poučiť, aby granulát Sovaldi užili do 30 minút od opatrného zmiešania s jedlom a prehltli celý obsah bez žuvania, aby sa vyhli horkej chuti. Medzi príklady nekyslého jedla patria čokoládový sirup, zemiaková kaša a zmrzlina.

Užívanie granulátu Sovaldi s vodou na pomoc pri prehĺtaní
V prípade podávania s vodou treba pacientov poučiť, že granulát možno vložiť priamo do úst a prehltnúť s vodou.

Užívanie granulátu Sovaldi bez jedla alebo vody
V prípade podávania bez jedla alebo vody treba pacientov poučiť, že granulát možno vložiť priamo do úst a prehltnúť. Pacientov treba poučiť, aby prehltli celý obsah bez žuvania (pozri časť 5.2).

4 .3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Lieky, ktoré sú silnými induktormi P-glykoproteínu (P-gp) v črevách (karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín a ľubovník bodkovaný). Súbežné podávanie bude výrazne znižovať plazmatickú koncentráciu sofosbuviru a môže spôsobiť stratu účinnosti Sovaldi (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné informácie

Sovaldi sa neodporúča podávať ako monoterapiu a má sa predpisovať v kombinácii s inými liekmi na
liečbu infekcie hepatitídy C. Ak sa natrvalo ukončí podávanie ostatných liekov používaných
v kombinácii so Sovaldi, treba ukončiť aj podávanie Sovaldi (pozri časť 4.2). Pred začatím liečby so
Sovaldi si pozrite súhrn charakteristických vlastností lieku pre súbežne predpísané lieky.

Závažná bradykardia a srdcová blokáda

Ak sa režimy obsahujúce sofosbuvir použili v kombinácii s amiodarónom, pozorovali sa život
ohrozujúce prípady závažnej bradykardie a srdcovej blokády. Bradykardia sa zvyčajne objavila v priebehu niekoľkých hodín až dní, ale boli pozorované aj prípady s dlhším časom do nástupu, väčšinou do 2 týždňov od začatia liečby HCV.

Amiodarón sa má používať u pacientov užívajúcich Sovaldi, len ak iné alternatívne antiarytmické liečby nie sú tolerované alebo sú kontraindikované.

Ak sa súbežné použitie amiodarónu považuje za nevyhnutné, odporúča sa pacientov hospitalizovať na účely sledovania srdca počas prvých 48 hodín súbežného podávania a následne sa má u pacientov sledovať srdcová frekvencia ambulantne alebo prostredníctvom samosledovania každý deň aspoň počas prvých 2 týždňov liečby.

Z dôvodu dlhého polčasu amiodarónu sa má vykonať sledovanie srdca, opísané vyššie, aj u pacientov, ktorí v posledných mesiacoch prestali užívať amiodarón a ktorí majú začať užívať Sovaldi.

Všetci pacienti, ktorí súbežne užívajú alebo nedávno užívali amiodarón, majú byť upozornení na príznaky bradykardie a srdcovej blokády a má sa im odporučiť, aby ihneď vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich tieto príznaky vyskytnú.

Súbežná infekcia HCV/HBV (vírus hepatitídy B)

Počas liečby alebo po liečbe priamo pôsobiacimi antivírusovými látkami boli hlásené prípady
reaktivácie vírusu hepatitídy B (HBV), z ktorých niektoré boli fatálne. Pred začiatkom liečby sa má
u všetkých pacientov vykonať skríning HBV. U pacientov so súbežnou infekciou HBV/HCV je riziko reaktivácie HBV, a preto majú byť monitorovaní a ich liečba má byť vedená v súlade so súčasnými klinickými odporúčaniami.

Predtým liečení pacienti s infekciou HCV genotypu 1, 4, 5 a 6

Sovaldi sa neskúmal v štúdii fázy 3 u predtým liečených pacientov s infekciou HCV genotypu 1, 4, 5
a 6. Preto optimálne trvanie liečby v tejto populácii nebolo stanovené (pozri tiež časti 4.2 a 5.1).

Má sa zvážiť liečba týchto pacientov a možnosť predĺženia liečby sofosbuvirom, peginterferónom alfa a ribavirínom na viac ako 12 týždňov a až do 24 týždňov, a to najmä pre podskupiny s jedným alebo viacerými faktormi historicky spojenými s nižšími mierami odpovede na liečby na báze interferónu (pokročilá fibróza/cirhóza, vysoké východiskové vírusové koncentrácie, černošská rasa, genotyp IL28B iný ako CC).

Liečba pacientov s infekciou HCV genotypu 5 alebo6

Klinické údaje podporujúce používanie Sovaldi u pacientov s infekciou HCV genotypu 5 a 6 sú veľmi
obmedzené (pozri časť 5.1).

Bezinterferónová liečba infekcie HCV genotypu 1, 4, 5 a6

Bezinterferónové režimy liečby so Sovaldi sa u pacientov s infekciou HCV genotypu 1, 4, 5 a 6
v štúdiách fázy 3 neskúmali (pozri časť 5.1). Optimálny režim liečby a trvanie liečby neboli
stanovené. Takéto režimy liečby sa majú používať iba u pacientov, ktorí neznášajú interferón alebo sú nespôsobilí na liečbu interferónom a súrne liečbu potrebujú.

Súbežné podávanie s inými priamo účinkujúcimi antivirotikami proti HCV

Sovaldi sa má podávať súbežne s inými priamo účinkujúcimi antivirotikami iba v prípade, že podľa
dostupných údajov prínos preváži riziká. Nie sú k dispozícii žiadne údaje podporujúce súbežné podávanie Sovaldi s telaprevirom alebo boceprevirom. Takéto súbežné podávanie sa neodporúča (pozri tiež časť 4.5).

Gravidita a súbežnépoužívanieliekusribavirínom

Ak sa Sovaldi používa v kombinácii s ribavirínom alebo s peginterferónom alfa/ribavirínom, musia
ženy vo fertilnom veku alebo ich partneri mužského pohlavia, počas liečby a po určitú dobu po ukončení liečby, používať účinnú formu antikoncepcie v súlade s odporúčaním v súhrne charakteristických vlastností lieku pre ribavirín. Ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre ribavirín.

Použitie so stredne silnými induktormi P-glykoproteínu (P-gp)

Lieky, ktoré sú stredne silnými induktormi P-gp v črevách (napríklad modafinil, oxkarbazepín
a rifapentín), môžu znížiť plazmatickú koncentráciu sofosbuviru a tým viesť k zníženému terapeutickému účinku Sovaldi. Súbežné podávanie takýchto liekov so Sovaldi sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Použitie u diabetickýchpacientov

U pacientov s cukrovkou sa môže po začatí liečby vírusu hepatitídy C (HCV) priamo pôsobiacimi
antivirotikami zlepšiť kontrola glykémie, čo môže potenciálne viesť k symptomatickej hypoglykémii. Hladina glukózy u pacientov s cukrovkou, začínajúcich liečbu priamo pôsobiacimi antivirotikami, sa má dôkladne sledovať, najmä počas prvých troch mesiacov, a v prípade potreby sa má upraviť ich súčasná diabetická liečba. Lekár, ktorý má na starosti diabetickú liečbu pacienta, má byť informovaný o začatí liečby priamo pôsobiacimi antivirotikami.

Poškodenie obličiek

Údaje o bezpečnosti u pacientov so závažným poškodením obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) a s ESRD vyžadujúcim hemodialýzu sú obmedzené. Sovaldi možno u týchto pacientov použiť bez
úpravy dávkovania, ak nie sú k dispozícii žiadne iné relevantné možnosti liečby (pozri časti 4.8, 5.1 a
5.2). Ak sa Sovaldi používa v kombinácii s ribavirínom alebo s peginterferónom alfa/ribavirínom, pozrite si ohľadne pacientov s CrCl < 50 ml/min aj súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín (pozri tiež časť 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor. Po perorálnom podaní Sovaldi sa sofosbuvir rýchlo absorbuje a podlieha rozsiahlemu prvoprechodovému pečeňovému a črevnému metabolizmu. Vnútrobunkové

hydrolytické štiepenie prekurzora katalyzované prostredníctvom enzýmov vrátane karboxylesterázy 1
a kroky sekvenčnej fosforylácie katalyzované prostredníctvom nukleotidových kináz majú za následok tvorbu farmakologicky aktívneho trifosfátu uridínového nukleozidového analógu. Neaktívny metabolit GS-331007 prevládajúci v obehu, ktorý tvorí viac než 90 % systémovej expozície liekovému
materiálu, sa tvorí dráhami sekvenčnými a paralelnými k tvorbe aktívneho metabolitu. Východiskový sofosbuvir tvorí približne 4 % systémovej expozície liekovému materiálu (pozri časť 5.2).
V klinických farmakologických štúdiách sa sofosbuvir aj GS-331007 sledovali za účelom farmakokinetických analýz.

Sofosbuvir je substrátom liekového transportéra P-gp a proteínu rezistencie voči rakovine prsníka
(Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), zatiaľ čo GS-331007 nie je substrátom týchto proteínov.

Lieky, ktoré sú silnými induktormi P-gp v črevách (karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín a ľubovník bodkovaný), môžu výrazne znížiť plazmatickú koncentráciu sofosbuviru a tým viesť
k zníženému terapeutickému účinku Sovaldi, a preto sú kontraindikované so Sovaldi (pozri časť 4.3). Lieky, ktoré sú stredne silnými induktormi P-gp v črevách (napríklad modafinil, oxkarbazepín
a rifapentín), môžu znížiť plazmatickú koncentráciu sofosbuviru a tým viesť k zníženému terapeutickému účinku Sovaldi. Súbežné podávanie Sovaldi s takýmito liekmi sa neodporúča (pozri časť 4.4). Súbežné podávanie Sovaldi s liekmi, ktoré inhibujú P-gp a/alebo BCRP, môže zvýšiť
plazmatickú koncentráciu sofosbuviru bez zvýšenia plazmatickej koncentrácie GS-331007, takže
Sovaldi sa môže podávať súbežne s inhibítormi P-gp a/alebo BCRP. Sofosbuvir a GS-331007 nie sú inhibítormi P-gp a BCRP, a preto sa neočakáva zvýšenie expozície liekov, ktoré sú substrátmi týchto transportérov.

Dráha vnútrobunkovej metabolickej aktivácie sofosbuviru je sprostredkovaná dráhou s účasťou všeobecne nízkoafinitnej a vysokokapacitnej hydrolázy a dráhou nukleotidovej fosforylácie, u ktorých nie je pravdepodobné, že by boli ovplyvnené súbežne podávanými liekmi (pozri časť 5.2).

Pacienti liečení antagonistami vitamínu K

Keďže funkcia pečene sa počas liečby Sovaldi môže zmeniť, odporúča sa pozorné sledovanie hodnôt
medzinárodného normalizovaného pomeru (INR, international normalised ratio).

Vplyv liečby DAA na lieky metabolizované pečeňou

Farmakokinetika liekov, ktoré sú metabolizované pečeňou (napr. imunosupresíva ako sú inhibítory
kalcineurínu), môže byť ovplyvnená zmenami funkcie pečene počas liečby DAA v súvislosti s klírensom vírusu HCV.

Iné interakcie

Informácie o liekových interakciách Sovaldi s potenciálne súbežne podávanými liekmi sú zhrnuté
v tabuľke 5 nižšie (pričom 90 % interval spoľahlivosti (IS) pomeru priemerných hodnôt zistených geometrickou metódou najmenších štvorcov (GLSM) bol v rámci „↔“, presahoval „↑“ alebo nedosahoval „↓“ vopred stanovené hranice ekvivalencie). Táto tabuľka nezahŕňa všetky interakcie.

Tabuľka 5: Interakcie medzi Sovaldi a inými liekmi

Liek podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C m ax , C m i   a,b n	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania so Sovaldi
ANALEPTIKÁ
modafinil	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ sofosbuvir ↔ GS-331007 (indukcia P-gp)	Pri súbežnom podávaní Sovaldi s modafinilom sa očakáva zníženie koncentrácie sofosbuviru, čo vedie k zníženému terapeutickému účinku Sovaldi. Súbežné podávanie sa neodporúča.
ANTIARYTMIKÁ
amiodarón	Neznámy účinok na koncentrácie amiodarónu a sofosbuviru.	Súbežné podávanie amiodarónu s režimom obsahujúcim sofosbuvir môže viesť k závažnej symptomatickej bradykardii. Používajte len v prípade, ak k dispozícii nie je žiadna iná alternatíva. Ak sa tento liek podáva spolu s liekom Sovaldi, odporúča sa pozorné sledovanie pacienta (pozri časti 4.4 a 4.8).
ANTIKOAGULANCIÁ
Antagonisty vitamínu K	Interakcia sa neskúmala.	V prípade všetkých antagonistov vitamínu K sa odporúča pozorné sledovanie INR. Dôvodom sú zmeny vo funkcii pečene počas liečby Sovaldi.
ANTIKONVULZÍVA
fenobarbital fenytoín	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ sofosbuvir ↔ GS-331007 (indukcia P-gp)	Sovaldi je kontraindikovaný s fenobarbitalom a fenytoínom (pozri časť 4.3).
karbamazepín	So f o s bu vir ↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04) Cmin (NA) (indukcia P-gp)	Sovaldi je kontraindikovaný s karbamazepínom (pozri časť 4.3).
oxkarbazepín	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ sofosbuvir ↔ GS-331007 (indukcia P-gp)	Pri súbežnom podávaní Sovaldi s oxkarbazepínom sa očakáva zníženie koncentrácie sofosbuviru, čo vedie k zníženému terapeutickému účinku Sovaldi. Súbežné podávanie sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Liek podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C m ax , C m i   a,b n	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania so Sovaldi
ANTIMYKOBAKTERIÁLNE LIEKY
rifampicínf (600 mg jednorazová dávka)	So f o s bu vir ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) Cmin (NA) (indukcia P-gp)	Sovaldi je kontraindikovaný s rifampicínom (pozri časť 4.3).
rifabutín	So f o s bu vir ↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12) Cmin (NA) (indukcia P-gp)	Pri súbežnom používaní s rifabutínom nie je potrebná žiadna úprava dávky Sovaldi.
rifapentín	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ sofosbuvir ↔ GS-331007 (indukcia P-gp)	Pri súbežnom podávaní Sovaldi s rifapentínom sa očakáva zníženie koncentrácie sofosbuviru, čo vedie k zníženému terapeutickému účinku Sovaldi. Súbežné podávanie sa neodporúča (pozri časť 4.4).
RASTLINNÉ DOPLNKY
ľubovník bodkovaný	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↓ sofosbuvir ↔ GS-331007 (indukcia P-gp)	Sovaldi je kontraindikovaný s ľubovníkom bodkovaným (pozri časť 4.3).
HCV ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY HCV PROTEÁZY
Boceprevir (BOC) Telaprevir (TPV)	Interakcia sa neskúmala. Očakáva sa: ↑ Sofosbuvir (TPV) ↔ Sofosbuvir (BOC) ↔ GS-331007 (TPV alebo BOC)	Nie sú k dispozícii žiadne údaje o liekových interakciách týkajúce sa súbežného podávania Sovaldi s boceprevirom alebo telaprevirom.

Liek podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C m ax , C m i   a,b n	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania so Sovaldi
NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ
metadónf (udržiavacia liečba metadónom [30 až 130 mg/denne])	R-metadón ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) S-metadón ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,95c (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30c (1,00; 1,69) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,73c (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04c (0,89; 1,22) Cmin (NA)	Pri súbežnom používaní sofosbuviru a metadónu nie je potrebná žiadna úprava dávky sofosbuviru ani metadónu.
IMUNOSUPRESÍVA
cyklosporíne (600 mg jednorazová dávka)	cyklosporín ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Cmin (NA) Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) Cmin (NA)	Na začiatku súbežného podávania sofosbuviru alebo cyklosporínu nie je potrebná žiadna úprava ich dávky. Následne môže byť potrebné pozorné sledovanie a prípadne úprava dávky cyklosporínu.
takrolimuse (5 mg jednorazová dávka)	takrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↔ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Cmin (NA) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (NA)	Na začiatku súbežného podávania sofosbuviru alebo takrolimusu nie je potrebná žiadna úprava ich dávky. Následne môže byť potrebné pozorné sledovanie a prípadne úprava dávky takrolimusu.

Liek podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C m ax , C m i   a,b n	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania so Sovaldi
HIV ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY REVERZNEJ TRANSKRIPTÁZY
efavirenzf (600 mg jedenkrát denne)d	efavirenz ↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06) ↔ AUC 0,96 (0,91; 1,03) ↔ Cmin 0,96 (0,93; 0,98) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA)	Pri súbežnom používaní sofosbuviru a efavirenzu nie je potrebná žiadna úprava dávky sofosbuviru ani efavirenzu.
emtricitabínf (200 mg jedenkrát denne)d	emtricitabín ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,05) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA)	Pri súbežnom používaní sofosbuviru a emtricitabínu nie je potrebná žiadna úprava dávky sofosbuviru ani emtricitabínu.
tenofovir-dizoproxilf (245 mg jedenkrát denne)d	tenofovir ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45) ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05) ↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10) ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16) Cmin (NA) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84) ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92) Cmin (NA)	Pri súbežnom používaní sofosbuviru a tenofovir- dizoproxilu nie je potrebná žiadna úprava dávky sofosbuviru ani tenofovir-dizoproxilu.

Liek podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C m ax , C m i   a,b n	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania so Sovaldi
rilpivirínf (25 mg jedenkrát denne)	rilpivirín ↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,09) ↔ Cmin 0,99 (0,94; 1,04) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,21 (0,90; 1,62) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,27) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,04) Cmin (NA)	Pri súbežnom používaní sofosbuviru a rilpivirínu nie je potrebná žiadna úprava dávky sofosbuviru ani rilpivirínu.
HIV ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY HIV PROTEÁZY
darunavir posilnený ritonaviromf (800/100 mg jedenkrát denne)	da ru n a vir ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) Cmin (NA)	Pri súbežnom používaní sofosbuviru a darunaviru (posilneného ritonavirom) nie je potrebná žiadna úprava dávky sofosbuviru ani darunaviru.
HIV ANTIVIROTIKÁ: INHIBÍTORY INTEGRÁZY
raltegravirf (400 mg dvakrát denne)	raltegravir ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) Cmin (NA) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08) Cmin (NA)	Pri súbežnom používaní sofosbuviru a raltegraviru nie je potrebná žiadna úprava dávky sofosbuviru ani raltegraviru.

Liek podľa terapeutickej oblasti	Ú činky na koncentrácie lieku. Pomer priemerných hodnôt (90 % interval spoľahlivosti) pre hodnoty AUC, C m ax , C m i   a,b n	Odporúčania týkajúce sa súbežného podávania so Sovaldi
PERORÁLNA ANTIKONCEPCIA
norgestimát/etinylestradiol	no r g estromín ↔ Cmax 1,06 (0,93; 1,22) ↔ AUC 1,05 (0,92; 1,20) Cmin (NA) norgestrel ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↔ AUC 1,19 (0,98; 1,44) Cmin (NA) etinylestradiol ↔ Cmax 1,14 (0,96; 1,36) ↔ AUC 1,08 (0,93; 1,25) Cmin (NA)	Pri súbežnom používaní sofosbuviru a norgestimátu/etinylestradiolu nie je potrebná žiadna úprava dávky norgestimátu/etinylestradiolu.

NA = nie je k dispozícii/neaplikovateľné
a. Pomer priemerných hodnôt (90 % IS) farmakokinetických vlastností súbežne podávaného lieku so sofosbuvirom a bez neho a pomer priemerných hodnôt farmakokinetických vlastností sofosbuviru a GS-331007 so súbežne podávaným liekom
a bez neho. Žiadny účinok = 1,00.
b. Všetky interakčné štúdie vykonané u zdravých dobrovoľníkov. c. Porovnanie na základe historického komparátora.
d. Podávané ako Atripla.
e. Hranica bioekvivalencie 80 % – 125 %. f. Hranica ekvivalencie 70 % – 143 %.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku / antikoncepciaumužovažien

Keď sa Sovaldi používa v kombinácii s ribavirínom alebo s peginterferónom alfa/ribavirínom, treba
postupovať veľmi opatrne, aby sa zabránilo gravidite u pacientok a partneriek pacientov mužského pohlavia. U všetkých druhov zvierat vystavených ribavirínu boli preukázané významné teratogénne účinky a/alebo účinky spôsobujúce embryonálne úmrtie (pozri časť 4.4). Ženy vo fertilnom veku
alebo ich partneri mužského pohlavia musia počas liečby a po určitú dobu po skončení liečby používať účinnú formu antikoncepcie v súlade s odporúčaním v súhrne charakteristických vlastností lieku pre ribavirín. Ďalšie informácie nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre ribavirín.

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov (menej ako 300 ukončených gravidít)
o použití sofosbuviru u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity. U potkanov a králikov sa nepozorovali žiadne účinky na vývoj plodu pri najvyšších testovaných dávkach. Nebolo však možné úplne odhadnúť hranice expozícií dosiahnuté pre sofosbuvir u potkanov, v porovnaní s expozíciami u ľudí pri odporúčanej klinickej dávke (pozri časť 5.3).

Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu Sovaldi počas gravidity.

Ak sa však ribavirín podáva súbežne so sofosbuvirom, platia kontraindikácie týkajúce sa používania ribavirínu počas gravidity (pozri tiež súhrn charakteristických vlastností lieku pre ribavirín).

Dojčenie

Nie je známe, či sa sofosbuvir a jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka.

Dostupné farmakokinetické údaje u zvierat preukázali vylučovanie metabolitov do mlieka (pre podrobné informácie pozri časť 5.3).
Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Preto sa Sovaldi nemá používať počas dojčenia. Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku Sovaldi na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali
škodlivé účinky na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Sovaldi má mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné informovať, že počas liečby sofosbuvirom v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom boli hlásené únava, poruchy pozornosti, závrat a rozmazané videnie (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu u dospelých

Vyhodnotenie nežiaducich účinkov je založené na súhrnných údajoch z piatich klinických štúdií
fázy 3 (kontrolovaných aj nekontrolovaných).

Sovaldi sa skúmal v kombinácii s ribavirínom, s peginterferónom alfa alebo bez neho. V tomto kontexte neboli identifikované žiadne nežiaduce účinky špecifické pre sofosbuvir. Najčastejšími nežiaducimi účinkami vyskytujúcimi sa u pacientov liečených sofosbuvirom a ribavirínom alebo sofosbuvirom, ribavirínom a peginterferónom alfa boli únava, bolesť hlavy, nevoľnosť a nespavosť.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie na liek boli identifikované pri liečbe sofosbuvirom v kombinácii
s ribavirínom alebo v kombinácii s peginterferónom alfa a ribavirínom (tabuľka 6). Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa tried telesných orgánových systémov a frekvencií. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) alebo veľmi zriedkavé (< 1/10 000).

Tabuľka 6: Nežiaduce reakcie na liek identifikované pri liečbe sofosbuvirom v kombinácii
s ribavirínom alebo s peginterferónom alfa a ribavirínom

Frekvencia	SOFa + RBVb	SOF + PEGc + RBV
Infekcie a nákazy:
Časté	nazofaryngitída
Poruchy krvi a lymfatického systému:
Veľmi časté	znížená hladina hemoglobínu	anémia, neutropénia, znížený počet lymfocytov, znížený počet trombocytov
Časté	anémia
Poruchy metabolizmu a výživy:
Veľmi časté	znížená chuť do jedlad	znížená chuť do jedla
Časté		pokles telesnej hmotnosti
Psychické poruchy:
Veľmi časté	nespavosť	nespavosť
Časté	depresia	depresia, úzkosť, agitácia
Poruchy nervového systému:
Veľmi časté	bolesť hlavy	závrat, bolesť hlavy

Frekvencia	SOF a + RBV b	SOF + PEG c + RBV
Časté	poruchy pozornosti	migréna, zhoršenie pamäte, poruchy pozornosti
Poruchy oka:
Časté		rozmazané videnie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Veľmi časté		dyspnoe, kašeľ
Časté	dyspnoe, dyspnoe pri námahe, kašeľ	dyspnoe pri námahe
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Veľmi časté	nevoľnosť	hnačka, nevoľnosť, vracanie
Časté	nepríjemný pocit v bruchu, zápcha, dyspepsia	zápcha, sucho v ústach, gastroezofagálny reflux
Poruchy pečene a žlčových ciest:
Veľmi časté	zvýšená hladina bilirubínu v krvi	zvýšená hladina bilirubínu v krvi
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Veľmi časté		vyrážky, pruritus
Časté	alopécia, suchá koža, pruritus	alopécia, suchá koža
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Veľmi časté		artralgia, myalgia
Časté	artralgia, bolesť chrbta, svalové kŕče, myalgia	bolesť chrbta, svalové kŕče
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Veľmi časté	únava, podráždenosť	triaška, únava, príznaky podobné chrípke, podráždenosť, bolesť, pyrexia
Časté	pyrexia, asténia	bolesť v hrudi, asténia

a. SOF = sofosbuvir, b. RBV = ribavirín, c. PEG = peginterferón alfa, d. Znížená chuť do jedla bola identifikovaná ako
nežiaduca reakcia na liek Sovaldi v kombinácii s perorálnym roztokom ribavirínu u pediatrických pacientov vo veku 3 až <
12 rokov.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Srdcové arytmie
Keď sa režimy obsahujúce sofosbuvir používajú v kombinácii s amiodarónom a/alebo inými liekmi, ktoré znižujú srdcovú frekvenciu, pozorovali sa prípady závažnej bradykardie a srdcovej blokády (pozri časti 4.4 a 4.5).

Poruchy kože
Frekvencia neznáma: Stevensov-Johnsonov syndróm.

Iné osobitné skupiny pacientov

Súbežná infekcia HIV/HCV
Bezpečnostný profil sofosbuviru a ribavirínu u dospelých pacientov súbežne infikovaných HCV/HIV'
bol podobný tomu, ktorý sa pozoroval u pacientov infikovaných iba HCV, liečených sofosbuvirom a ribavirínom v klinických štúdiách fázy 3 (pozri časť 5.1).

Pacienti čakajúci na transplantáciu pečene
Bezpečnostný profil sofosbuviru a ribavirínu u dospelých pacientov pred transplantáciou pečene infikovaných HCV bol podobný tomu, ktorý sa pozoroval u pacientov liečených sofosbuvirom
a ribavirínom v klinických štúdiách fázy 3 (pozri časť 5.1).

Pacienti s poškodením obličiek
Sofosbuvir v kombinácii s ledipasvirom s fixnou dávkou sa podával počas 12 týždňov 18 pacientom s CHC genotypu 1 a so závažným poškodením obličiek v otvorenej štúdii (štúdia 0154). Bezpečnosť
sofosbuviru v kombinácii s ledipasvirom alebo velpatasvirom s fixnou dávkou sa skúmala
u 154 pacientov s ESRD vyžadujúcim dialýzu (štúdia 4062 a štúdia 4063). Za týchto podmienok sa expozícia metabolitu sofosbuviru GS-331007 zvýšila 20-násobne a prekročila hladiny, pri ktorých boli v predklinických skúšaniach pozorované nežiaduce reakcie. V tomto obmedzenom súbore údajov o

klinickej bezpečnosti nebola miera nežiaducich udalostí a prípadov smrti jasne zvýšená oproti očakávaniam u pacientov s ESRD.

Dospelí pacienti s transplantovanou pečeňou
Bezpečnostný profil sofosbuviru a ribavirínu u dospelých pacientov s transplantovanou pečeňou
s chronickou hepatitídou C bol podobný tomu, ktorý sa pozoroval u pacientov liečených sofosbuvirom a ribavirínom v klinických štúdiách fázy 3 (pozri časť 5.1). V štúdii 0126 boli počas liečby veľmi
časté poklesy hemoglobínu, pričom u 32,5 % (13/40 pacientov) došlo k poklesu hemoglobínu na
< 10 g/dl, u 1 z nich bol pokles až na < 8,5 g/dl. Osem pacientov (20 %) dostalo epoetín a/alebo nejaký krvný derivát. U 5 pacientov (12,5 %) sa z dôvodu nežiaducich udalostí ukončilo, upravilo alebo prerušilo podávanie skúšaných liekov.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Sovaldi u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších sú založené na údajoch od 106 pacientov, ktorí boli liečení Sovaldi a ribavirínom počas 12 týždňov (pacienti
s genotypom 2) a počas 24 týždňov (pacienti s genotypom 3) v otvorenom klinickom skúšaní fázy 2. Neboli identifikované žiadne nežiaduce reakcie na liek špecifické pre Sovaldi. Pozorované nežiaduce reakcie boli vo všeobecnosti v súlade s účinkami pozorovanými v klinických štúdiách so Sovaldi plus ribavirínom u dospelých (pozri tabuľku 6). Znížená chuť do jedla bola pozorovaná ako veľmi častá
nežiaduca reakcia na liek Sovaldi, podávaný v kombinácii s perorálnym roztokom ribavirínu u
pediatrických pacientov vo veku 3 až < 12 rokov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Najvyššou zdokumentovanou dávkou sofosbuviru bola jedna 1 200 mg supraterapeutická dávka sofosbuviru podaná 59 zdravým osobám. V tejto štúdii sa nepozorovali žiadne neobvyklé účinky pri tejto úrovni dávok a nežiaduce reakcie sa vyskytovali v podobnej frekvencii a závažnosti, aké boli hlásené v liečebných skupinách s placebom a sofosbuvirom 400 mg. Účinky vyšších dávok nie sú známe.

Pri predávkovaní Sovaldi nie je k dispozícii žiadna špecifická protilátka. Ak dôjde k predávkovaniu, musia sa u pacienta sledovať príznaky toxicity. Liečba predávkovania Sovaldi zahŕňa všeobecné podporné opatrenia vrátane sledovania životných funkcií, ako aj pozorovanie klinického stavu pacienta. Hemodialýza môže efektívne odstrániť (podiel vylučovania 53 %) metabolit prevládajúci
v obehu GS-331007. 4-hodinová hemodialýza odstránila 18 % z podanej dávky.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká, ATC kód: J05AP08

Mechanizmus účinku

Sofosbuvir je inhibítor RNA polymerázy NS5B vírusu HCV všetkých genotypov závislej od RNA,
ktorá je nevyhnutná na vírusovú replikáciu. Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, ktorý prechádza vnútrobunkovým metabolizmom, pričom sa tvorí farmakologicky aktívny trifosfát uridínového analógu (GS-461203), ktorý môže byť inkorporovaný do HCV RNA prostredníctvom
polymerázy NS5B a spôsobuje termináciu reťazca. V biochemickej analýze inhiboval GS-461203

aktivitu rekombinantnej polymerázy NS5B u HCV genotypu 1b, 2a, 3a a 4a s hodnotami 50 % inhibičnej koncetrácie (IC50) v rozsahu od 0,7 do 2,6 μM. GS-461203 (aktívny metabolit sofosbuviru) nie je inhibítorom polymeráz ľudskej DNA a RNA ani inhibítorom polymerázy mitochondriálnej RNA.

Antivírusová aktivita

V testoch replikónov HCV boli hodnoty efektívnej koncentrácie (EC50) sofosbuviru voči replikónom
s úplnou dĺžkou genotypu 1a, 1b, 2a, 3a a 4a boli 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 a 0,04 μM, v uvedenom poradí, a hodnoty EC50 sofosbuviru voči s chimérickým replikónom 1b kódujúcim NS5B genotypu 2b, 5a
alebo 6a boli 0,014 až 0,015 μM. Priemerná hodnota ± SD EC50 sofosbuviru voči chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS5B z klinických izolátov bola 0,068 ± 0,024 μM pre genotyp 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM pre genotyp 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM pre genotyp 2 (n = 15)
a 0,085 ± 0,034 μM pre genotyp 3a (n = 106). V týchto testoch bola in vitro antivírusová aktivita sofosbuviru voči menej častým genotypom 4, 5 a 6 podobná tej, ktorá sa pozorovala pre genotypy 1,
2 a 3.
Prítomnosť 40 % ľudského séra nemala žiadny účinok na anti-HCV aktivitu sofosbuviru. Rezistencia

V bunkovej kultúre
Replikóny HCV so zníženou citlivosťou voči sofosbuviru boli vybraté v bunkovej kultúre pre viacero genotypov vrátane 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Znížená citlivosť voči sofosbuviru bola spojená
s primárnou substitúciou S282T v NS5B u všetkých skúmaných replikónových genotypov. Cielená mutagenéza substitúcie S282T v replikónoch 8 genotypov viedla k 2- až 18-násobnému zníženiu
citlivosti voči sofosbuviru a znížila schopnosť vírusovej replikácie o 89 % až 99 % v porovnaní
s príslušným divokým typom. V biochemických testoch vykazovala rekombinantná polymeráza NS5B
genotypov 1b, 2a, 3a a 4a exprimujúca substitúciu S282T zníženú citlivosť voči GS-461203
v porovnaní s príslušnými divokými typmi.

V klinických štúdiách – dospelí
V analýze súhrnných údajov od 991 pacientov, ktorí dostávali sofosbuvir v štúdiách fázy 3, splnilo
226 pacientov podmienky pre zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu virologického zlyhania alebo predčasného ukončenia užívania skúmaného lieku a úrovne HCV RNA > 1 000 IU/ml. Sekvencie NS5B po začatí štúdie boli k dispozícii pre 225 z 226 pacientov, pričom údaje z hlbokého sekvenovania (limit testu 1 %) sa získali od 221 z týchto pacientov. Na základe hlbokého sekvenovania alebo populačného sekvenovania sa u žiadneho z týchto pacientov nezistila substitúcia S282T súvisiaca s rezistenciou voči sofosbuviru. Substitúcia S282T v NS5B sa zistila u jedného pacienta dostávajúceho monoterapiu so Sovaldi v štúdii fázy 2. Tento pacient vykazoval na začiatku liečby < 1 % HCV S282T a 4 týždne po liečbe sa u neho vyvinula substitúcia S282T (> 99 %), čo
malo za následok 13,5-násobnú zmenu EC50 sofosbuviru a zníženú schopnosť vírusovej replikácie. Počas nasledujúcich 8 týždňov sa substitúcia S282T znovu obrátila na divoký typ a 12 týždňov po liečbe už nebola zistiteľná pomocou hlbokého sekvenovania.

V klinických štúdiách fázy 3 sa vo vzorkách získaných pri relapse po liečbe, ktoré pochádzali od viacerých pacientov infikovaných HCV genotypu 3, zistili dve substitúcie v NS5B, a to L159F
a V321A. Nezistila sa žiadna zmena fenotypovej citlivosti voči sofosbuviru alebo ribavirínu u izolátov od pacientov s týmito substitúciami. Okrem toho sa počas liečby u jedného pacienta pred transplantáciou a s čiastočnou odpoveďou na liečbu zistili pomocou hlbokého sekvenovania
substitúcie S282R a L320F. Klinický význam týchto zistení je neznámy.

Účinok východiskového polymorfizmu HCV na výsledok liečby

Dospelá populácia
Východiskové sekvencie NS5B boli získané pre 1 292 pacientov zo štúdií fázy 3 pomocou populačnej sekvenčnej analýzy a substitúcia S282T sa nezistila u žiadneho pacienta s dostupnou východiskovou

sekvenciou. V analýze vyhodnocujúcej účinok východiskového polymorfizmu na výsledok liečby sa nepozorovala žiadna štatisticky významná súvislosť medzi prítomnosťou akéhokoľvek variantu
HCV NS5B na začiatku štúdie a výsledkom liečby.

Pediatrická populácia
Prítomnosť NS5B RAV nemala vplyv na výsledky liečby. Všetci pacienti s východiskovými RAV
nukleozidových inhibítorov NS5B dosiahli SVR po liečbe sofosbuvirom.

Skrížená rezistencia

Replikóny HCV exprimujúce substitúciu S282T súvisiacu s rezistenciou voči sofosbuviru boli plne
citlivé voči iným triedam anti-HCV látok. Sofosbuvir si zachoval aktivitu voči NS5B substitúciám L159F a L320F súvisiacim s rezistenciou voči iným nukleozidovým inhibítorom. Sofosbuvir bol plne aktívny voči substitúciám súvisiacim s rezistenciou na iné priamo účinkujúce antivirotiká s rôznymi mechanizmami účinku, ako sú napríklad nenukleozidové inhibítory NS5B, inhibítory proteázy NS3
a inhibítory NS5A.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť sofosbuviru sa vyhodnocovala v piatich štúdiách fázy 3 u celkového počtu 1 568 dospelých
pacientov s chronickou hepatitídou C genotypov 1 až 6. Jedna štúdia sa vykonávala u predtým neliečených pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1, 4, 5 alebo 6 v kombinácii
s peginterferónom alfa 2a a ribavirínom a ostatné štyri štúdie sa vykonávali u pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 2 alebo 3 v kombinácii s ribavirínom vrátane jednej štúdie vykonávanej
u predtým neliečených pacientov, jednej štúdie u pacientov neznášajúcich interferón, pacientov nespôsobilých na liečbu interferónom alebo pacientov neželajúcich si liečbu interferónom, jednej štúdie u pacientov predtým liečených liekmi na báze interferónu a jednej štúdie u všetkých pacientov
bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu alebo schopnosť podstúpiť liečbu interferónom. Pacienti v týchto štúdiách mali kompenzované ochorenie pečene vrátane cirhózy. Sofosbuvir sa podával v dávke
400 mg jedenkrát denne. Dávka ribavirínu sa zakladala na telesnej hmotnosti v rozsahu
1 000-1 200 mg denne a bola rozdelená do dvoch dávok a prípadná dávka peginterferónu alfa 2a bola
180 μg týždenne. Trvanie liečby bolo v každej štúdii pevne určené a neriadilo sa hladinami HCV RNA
pacientov (algoritmus neriadený odpoveďou na liečbu).

Plazmatické hodnoty HCV RNA boli počas klinických štúdií merané použitím testu COBAS TaqMan HCV (verzia 2.0) určeného na použitie so systémom High Pure System. Test mal spodný limit kvantifikácie (Lower Limit of Quantification, LLOQ) na úrovni 25 IU/ml. Trvalá virologická odpoveď (Sustained Virologic Response, SVR) bola primárnym koncovým ukazovateľom určenia miery vyliečenia z infekcie HCV pre všetky štúdie a bola definovaná ako hladina HCV RNA nižšia ako LLOQ po 12 týždňoch od skončenia liečby (SVR12).

Klinickéštúdieupacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1, 4, 5 a 6
Predtým neliečení dospelí pacienti – NEUTRINO (štúdia 110)
NEUTRINO bola otvorená štúdia s jednou liečebnou skupinou, ktorá vyhodnocovala 12 týždňov liečby sofosbuvirom v kombinácii s peginterferónom alfa 2a a ribavirínom u predtým neliečených pacientov s infekciou HCV genotypu 1, 4, 5 alebo 6.

U liečených pacientov (n = 327) bol medián veku 54 rokov (rozsah: 19 až 70), 64 % pacientov bolo mužského pohlavia, 79 % bolo belochov, 17 % bolo černochov, 14 % bolo hispáncov alebo latinoameričanov, priemerný index telesnej hmotnosti bol 29 kg/m2 (rozsah: 18 až 56 kg/m2), 78 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 6 log10 IU/ml, 17 % malo cirhózu, 89 % malo HCV genotypu 1 a 11 % malo HCV genotypu 4, 5 alebo 6. Tabuľka 7 uvádza miery odpovede pre liečebnú skupinu so sofosbuvirom, peginterferónom alfa a ribavirínom.

Tabuľka 7: Miery odpovede v štúdii NEUTRINO

	SOF+PEG+RBV 1 2 týždňov (n = 327)
Celková SVR12	91 % (296/327)
Výsledok pre pacientov bez SVR12
Virologické zlyhanie počas liečby	0/327
Relapsa	9 % (28/326)
Inéb	1 % (3/327)

a. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
b. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby).

Miery odpovede pre vybrané podskupiny sú uvedené v tabuľke 8.

Tabuľka 8: Miery SVR12 pre vybrané podskupiny v štúdii NEUTRINO

	SOF+PEG+RBV 12 týždňov (n = 327)
Genotyp
Genotyp 1	90 % (262/292)
Genotyp 4, 5 alebo 6	97 % (34/35)
Cirhóza
Nie	93 % (253/273)
Áno	80 % (43/54)
Rasa
Čierna	87 % (47/54)
Iná ako čierna	91 % (249/273)

Miery SVR12 boli podobne vysoké u pacientov s východiskovou alelou IL28B C/C [94/95 (99 %)]
a alelou inou ako C/C (C/T alebo T/T) [202/232 (87 %)].

SVR12 dosiahlo 27/28 pacientov s HCV genotypu 4. Jeden pacient s infekciou HCV genotypu 5
a všetkých 6 pacientov s infekciou HCV genotypu 6 v tejto štúdii dosiahli SVR12.

Klinickéštúdieupacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 2 a 3
Predtým neliečení dospelí – FISSION (štúdia 1231)
FISSION bola randomizovaná, otvorená, aktívne kontrolovaná štúdia, ktorá vyhodnocovala
12 týždňov liečby sofosbuvirom a ribavirínom v porovnaní s 24 týždňami liečby
peginterferónom alfa 2a a ribavirínom u predtým neliečených pacientov s infekciou HCV genotypu 2
alebo 3. Dávky ribavirínu použité v liečebných skupinách so sofosbuvirom a ribavirínom a s peginterferónom alfa 2a a ribavirínom sa zakladali na telesnej hmotnosti v rozsahu
1 000-1 200 mg/deň a 800 mg/deň bez ohľadu na telesnú hmotnosť, v uvedenom poradí. Pacienti boli
randomizovaní v pomere 1:1 a rozvrstvení podľa cirhózy (prítomnosť oproti neprítomnosti), genotypu HCV (2 oproti 3) a východiskovej hladiny HCV RNA (< 6 log10 IU/ml oproti
≥ 6 log10 IU/ml). Pacienti s HCV genotypu 2 alebo 3 boli zaradení v pomere približne 1:3.

U liečených pacientov (n = 499) bol medián veku 50 rokov (rozsah: 19 až 77), 66 % pacientov bolo mužského pohlavia, 87 % bolo belochov, 3 % bolo černochov, 14 % bolo hispáncov alebo latinoameričanov, priemerný index telesnej hmotnosti bol 28 kg/m2 (rozsah: 17 až 52 kg/m2), 57 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 6 log10 IU/ml, 20 % malo cirhózu a 72 % malo HCV genotypu 3. Tabuľka 9 uvádza miery odpovede pre liečebné skupiny so sofosbuvirom
a ribavirínom a s peginterferónom alfa a ribavirínom.

Tabuľka 9: Miery odpovede v štúdii FISSION

	SOF+RBV 1 2 týždňov (n = 256) a	PEG+RBV 2 4 týždňov (n = 243)
Celková SVR12	67 % (171/256)	67 % (162/243)
Genotyp 2	95 % (69/73)	78 % (52/67)
Genotyp 3	56 % (102/183)	63 % (110/176)
Výsledok pre pacientov bez SVR12
Virologické zlyhanie počas liečby	< 1 % (1/256)	7 % (18/243)
Relapsb	30 % (76/252)	21 % (46/217)
Inéc	3 % (8/256)	7 % (17/243)

a. Analýza účinnosti zahŕňa 3 pacientov s infekciou HCV rekombinantného genotypu 2/1.
b. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
c. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nebolo možné ich sledovať po skončení liečby).

Rozdiel v celkových mierach SVR12 medzi liečebnými skupinami so sofosbuvirom a ribavirínom a s peginterferónom alfa a ribavirínom bol 0,3 % (95 % interval spoľahlivosti: –7,5 % až 8,0 %)
a štúdia splnila vopred stanovené kritérium porovnateľnosti účinnosti.

Miery odpovede u pacientov s cirhózou na začiatku štúdie sú uvedené v tabuľke 10 podľa genotypu HCV.

Tabuľka 10: Miery SVR12 podľa cirhózy a genotypu v štúdii FISSION

	Genotyp 2		Genotyp 3
	SOF+RBV 12 týždňov (n = 73)a	PEG+RBV 24 týždňov (n = 67)	SOF+RBV 12 týždňov (n = 183)	PEG+RBV 24 týždňov (n = 176)
Cirhóza
Nie	97 % (59/61)	81 % (44/54)	61 % (89/145)	71 % (99/139)
Áno	83 % (10/12)	62 % (8/13)	34 % (13/38)	30 % (11/37)

a. Analýza účinnosti zahŕňa 3 pacientov s infekciou HCV rekombinantného genotypu 2/1.

Dospelí neznášajúci interferón, nespôsobilí na liečbu interferónom alebo neželajúci si liečbu
interferónom – POSITRON (štúdia 107)
POSITRON bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá vyhodnocovala 12 týždňov liečby sofosbuvirom a ribavirínom (n = 207) v porovnaní s placebom (n = 71) u pacientov neznášajúcich interferón, nespôsobilých na liečbu interferónom alebo
neželajúcich si liečbu interferónom. Pacienti boli randomizovaní v pomere 3:1 a rozvrstvení podľa cirhózy (prítomnosť oproti neprítomnosti).

U liečených pacientov (n = 278) bol medián veku 54 rokov (rozsah: 21 až 75), 54 % pacientov bolo mužského pohlavia, 91 % bolo belochov, 5 % bolo černochov, 11 % bolo hispáncov alebo latinoameričanov, priemerný index telesnej hmotnosti bol 28 kg/m2 (rozsah: 18 až 53 kg/m2), 70 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 6 log10 IU/ml, 16 % malo cirhózu a 49 % malo HCV genotypu 3. Podiel pacientov, ktorí neznášali interferón, boli nespôsobilí na liečbu interferónom alebo si neželali liečbu interferónom, bol 9 %, 44 % a 47 %, v uvedenom poradí. Väčšina pacientov nebola predtým liečená na HCV (81,3 %). Tabuľka 11 uvádza miery odpovede pre liečebné skupiny sofosbuvirom a ribavirínom a s placebom.

Tabuľka 11: Miery odpovede v štúdii POSITRON

	SOF+RBV 1 2 týždňov (n = 207)	Placebo 1 2 týždňov (n = 71)
Celková SVR12	78 % (161/207)	0/71
Genotyp 2	93 % (101/109)	0/34
Genotyp 3	61 % (60/98)	0/37
Výsledok pre pacientov bez SVR12
Virologické zlyhanie počas liečby	0/207	97 % (69/71)
Relapsa	20 % (42/205)	0/0
Inéb	2 % (4/207)	3 % (2/71)

a. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
b. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nebolo možné ich sledovať po skončení liečby).

Miera SVR12 v liečebnej skupine so sofosbuvirom a ribavirínom bola štatisticky významná v porovnaní s placebom (p < 0,001).

V tabuľke 12 je uvedená analýza podskupín podľa genotypu pre cirhózu a interferónovú klasifikáciu.

Tabuľka 12: Miery SVR12 pre vybrané podskupiny podľa genotypu v štúdii POSITRON

	SOF+RBV 12 týždňov
	Genotyp 2 (n = 109)	Genotyp 3 (n = 98)
Cirhóza
Nie	92 % (85/92)	68 % (57/84)
Áno	94 % (16/17)	21 % (3/14)
Interferónová klasifikácia
Nespôsobilí	88 % (36/41)	70 % (33/47)
Neznášajúci	100 % (9/9)	50 % (4/8)
Neželajúci si liečbu	95 % (56/59)	53 % (23/43)

Predtým liečení dospelí – FUSION (štúdia 108)
FUSION bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia, ktorá vyhodnocovala 12 alebo 16 týždňov liečby sofosbuvirom a ribavirínom u pacientov, ktorí nedosiahli SVR pri predchádzajúcej liečbe na báze interferónu (pacienti s relapsom ochorenia a nereagujúci na liečbu). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a rozvrstvení podľa cirhózy (prítomnosť oproti neprítomnosti) a genotypu HCV
(2 oproti 3).

U liečených pacientov (n = 201) bol medián veku 56 rokov (rozsah: 24 až 70), 70 % pacientov bolo mužského pohlavia, 87 % bolo belochov, 3 % boli černosi, 9 % bolo hispáncov alebo latinoameričanov, priemerný index telesnej hmotnosti bol 29 kg/m2 (rozsah: 19 až 44 kg/m2), 73 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 6 log10 IU/ml, 34 % malo cirhózu, 63 % malo HCV genotypu 3 a 75 % malo v minulosti relaps ochorenia. Tabuľka 13 uvádza miery odpovede pre
liečebné skupiny so sofosbuvirom a ribavirínom pre 12 týždňov a 16 týždňov.

Tabuľka 13: Miery odpovede v štúdii FUSION

	SOF+RBV 12 týždňov (n = 103)a	SOF+RBV 16 týždňov (n = 98)a
Celková SVR12	50 % (51/103)	71 % (70/98)
Genotyp 2	82 % (32/39)	89 % (31/35)
Genotyp 3	30 % (19/64)	62 % (39/63)
Výsledok pre pacientov bez SVR12
Virologické zlyhanie počas liečby	0/103	0/98
Relapsb	48 % (49/103)	29 % (28/98)
Inéc	3 % (3/103)	0/98

a. Analýza účinnosti zahŕňa 6 pacientov s infekciou HCV rekombinantného genotypu 2/1.
b. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
c. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nebolo možné ich sledovať po skončení liečby).

V tabuľke 14 je uvedená analýza podskupín podľa genotypu pre cirhózu a odpoveď na predchádzajúcu liečbu HCV.

Tabuľka 14: Miery SVR12 pre vybrané podskupiny podľa genotypu v štúdii FUSION

	Genotyp 2		Genotyp 3
	SOF+RBV 12 týždňov (n = 39)	SOF+RBV 16 týždňov (n = 35)	SOF+RBV 12 týždňov (n = 64)	SOF+RBV 16 týždňov (n = 63)
Cirhóza
Nie	90 % (26/29)	92 % (24/26)	37 % (14/38)	63 % (25/40)
Áno	60 % (6/10)	78 % (7/9)	19 % (5/26)	61 % (14/23)
Odpoveď na predchádzajúcu liečbu HCV
Pacient s relapsom	86 % (25/29)	89 % (24/27)	31 % (15/49)	65 % (30/46)
Pacient nereagujúci na liečbu	70 % (7/10)	88 % (7/8)	27 % (4/15)	53 % (9/17)

Predtým neliečení a predtým liečení dospelí – VALENCE (štúdia 133)
VALENCE bola štúdia fázy 3, ktorá vyhodnocovala sofosbuvir v kombinácii s ribavirínom na základe telesnej hmotnosti pri liečbe infekcie HCV genotypu 2 alebo 3 u predtým neliečených pacientov alebo pacientov, ktorí nedosiahli SVR pri predchádzajúcej liečbe na báze interferónu vrátane pacientov
s kompenzovanou cirhózou. Táto štúdia bola navrhnutá pre priame porovnanie sofosbuviru
a ribavirínu oproti placebu po dobu 12 týždňov. Avšak na základe novozistených údajov bola štúdia odslepená a všetci pacienti s HCV genotypu 2 pokračovali v liečbe sofosbuvirom a ribavirínom po dobu 12 týždňov, zatiaľ čo liečba pacientov s HCV genotypu 3 bola predĺžená na 24 týždňov. V čase tejto úpravy už 11 pacientov s HCV genotypu 3 dokončilo 12 týždňov liečby sofosbuvirom
a ribavirínom.

U liečených pacientov (n = 419) bol medián veku 51 rokov (rozsah: 19 až 74), 60 % pacientov bolo mužského pohlavia, medián indexu telesnej hmotnosti bol 25 kg/m2 (rozsah: 17 až 44 kg/m2), priemerná východisková hladina HCV RNA bola 6,4 log10 IU/ml, 21 % malo cirhózu; 78 % malo HCV genotypu 3, 65 % malo v minulosti relaps ochorenia. Tabuľka 1 uvádza miery odpovede pre liečebné skupiny so sofosbuvirom a ribavirínom pre 12 týždňov a 24 týždňov.

Pacienti dostávajúci placebo nie sú zahrnutí v tabuľkách, pretože žiaden z nich nedosiahol SVR12.

Tabuľka 15: Miery odpovede v štúdii VALENCE

	Genotyp 2 SOF+RBV 12 týždňov (n = 73)	Genotyp 3 SOF+RBV 12 týždňov (n = 11)	Genotyp 3 SOF+RBV 24 týždňov (n = 250)
Celková SVR12	93 % (68/73)	27 % (3/11)	84 % (210/250)
Výsledok pre pacientov bez SVR12
Virologické zlyhanie počas liečby	0 % (0/73)	0 % (0/11)	0,4 % (1/250)
Relapsa	7 % (5/73)	55 % (6/11)	14 % (34/249)
Inéb	0 % (0/73)	18 % (2/11)	2 % (5/250)

a. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
b. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nebolo možné ich sledovať po skončení liečby).

V tabuľke 16 je uvedená analýza podskupín podľa genotypu pre cirhózu a expozíciu predchádzajúcej liečbe HCV.

Tabuľka 16: Miery SVR12 pre vybrané podskupiny podľa genotypu v štúdii VALENCE

	Genotyp 2 SOF+RBV 12 týždňov (n = 73)	Genotyp 3 SOF+RBV 24 týždňov (n = 250)
Predtým neliečení pacienti	97 % (31/32)	93 % (98/105)
Bez cirhózy	97 % (29/30)	93 % (86/92)
S cirhózou	100 % (2/2)	92 % (12/13)
Predtým liečení pacienti	90 % (37/41)	77 % (112/145)
Bez cirhózy	91 % (30/33)	85 % (85/100)
S cirhózou	88 % (7/8)	60 % (27/45)

Miera zhody medzi SVR12 a SVR24
Miera zhody medzi SVR12 a SVR24 (SVR po 24 týždňoch od skončenia liečby) po liečbe sofosbuvirom v kombinácii s ribavirínom alebo ribavirínom a pegylovaným interferónom preukazuje pozitívnu predpokladateľnú hodnotu na úrovni 99 % a negatívnu predpokladateľnú hodnotu na úrovni
99 %.

Klinickáúčinnosťabezpečnosťvosobitnýchskupináchpacientov
Dospelí pacienti súbežne infikovaní HCV/HIV – PHOTON-1 (štúdia 123)
Sofosbuvir sa skúmal v otvorenej klinickej štúdii vyhodnocujúcej bezpečnosť a účinnosť 12 alebo
24 týždňov liečby sofosbuvirom a ribavirínom u pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1, 2 alebo 3 a súbežne infikovaných HIV-1. Pacienti s genotypom 2 a 3 boli buď predtým neliečení alebo predtým liečení, zatiaľ čo pacienti s genotypom 1 boli predtým neliečení. Liečba trvala 12 týždňov
u predtým neliečených pacientov s infekciou HCV genotypu 2 alebo 3 a 24 týždňov u predtým liečených pacientov s infekciou HCV genotypu 3, ako aj u pacientov s infekciou HCV genotypu 1. Pacienti dostávali 400 mg sofosbuviru a ribavirín na základe telesnej hmotnosti (1 000 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 75 kg alebo 1 200 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou
≥ 75 kg). Pacienti buď nepodstupovali antiretrovírusovú liečbu s počtom buniek CD4+
> 500 buniek/mm3 alebo mali virologicky potlačenú infekciu HIV-1 s počtom buniek CD4+
> 200 buniek/mm3. 95 % pacientov dostávalo v čase zaradenia do štúdie antiretrovírusovú liečbu. Predbežné údaje o SVR12 sú k dispozícii pre 210 pacientov.

V tabuľke 17 sú uvedené miery odpovede podľa genotypu a expozície predchádzajúcej liečbe HCV.

Tabuľka 17: Miery odpovede v štúdii PHOTON-1

	Genotyp 2/3, predtým neliečení pacienti SOF+RBV 12 týždňov (n = 68)	Genotyp 2/3, predtým liečení pacienti SOF+RBV 24 týždňov (n = 28)	Genotyp 1, predtým neliečení pacienti SOF+RBV 24 týždňov (n = 114)
Celková SVR12	75 % (51/68)	93 % (26/28)	76 % (87/114)
Výsledok pre pacientov bez SVR12
Virologické zlyhanie počas liečby	1 % (1/68)	0/28	1 % (1/114)
Relapsa	18 % (12/67)	7 % (2/28)	22 % (25/113)
Inéb	6 % (4/68)	0/28	1 % (1/114)

a. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby.
b. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nebolo možné ich sledovať po skončení liečby).

V tabuľke 18 je uvedená analýza podskupín podľa genotypu pre cirhózu.

Tabuľka 18: Miery SVR12 pre vybrané podskupiny podľa genotypu v štúdii PHOTON-1

	HCV genotypu 2		HCV genotypu 3
	SOF+RBV 1 2 týždňov PN (n = 26)	SOF+RBV 2 4 týždňov PL (n = 15)	SOF+RBV 1 2 týždňov PN (n = 42)	SOF+RBV 2 4 týždňov PL (n = 13)
Celkovo	88 % (23/26)	93 % (14/15)	67 % (28/42)	92 % (12/13)
Bez cirhózy	88 % (22/25)	92 % (12/13)	67 % (24/36)	100 % (8/8)
Cirhóza	100 % (1/1)	100 % (2/2)	67 % (4/6)	80 % (4/5)

PN = predtým neliečení, PL = predtým liečení.

Dospelí pacienti čakajúci na transplantáciu pečene – štúdia 2025
Sofosbuvir sa skúmal u pacientov infikovaných HCV pred podstúpením transplantácie pečene v otvorenej klinickej štúdii vyhodnocujúcej bezpečnosť a účinnosť sofosbuviru a ribavirínu podávaných pred transplantáciou na zabránenie opätovnej infekcii HCV po transplantácii. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bola virologická odpoveď po transplantácii (post-Transplant Virologic Response, pTVR, HCV RNA < LLOQ 12 týždňov po transplantácii). Pacienti infikovaní HCV, bez ohľadu na genotyp, s hepatocelulárnym karcinómom (HCC) spĺňajúci kritériá MILAN
dostávali 400 mg sofosbuviru a 1 000-1 200 mg ribavirínu denne po dobu maximálne 24 týždňov, čo
bolo následne upravené na 48 týždňov alebo do transplantácie pečene, podľa toho, čo nastalo skôr. U 61 pacientov, ktorí dostávali sofosbuvir a ribavirín, bola vykonaná predbežná analýza; väčšina pacientov mala HCV genotypu 1, 44 pacientov bolo CPT triedy A a 17 pacientov bolo CPT triedy B. Z týchto 61 pacientov podstúpilo 44 pacientov transplantáciu pečene po najneskôr 48 týždňoch liečby sofosbuvirom a ribavirínom, 41 pacientov malo HCV RNA < LLOQ v čase transplantácie. Miery virologickej odpovede týchto 41 pacientov s HCV RNA < LLOQ po transplantácii sú uvedené
v tabuľke 19. Trvanie vírusovej supresie pred transplantáciou bolo najprediktívnejším faktorom pre
pTVR u tých pacientov, ktorí mali v čase transplantácie HCV RNA < LLOQ.

12 týždňov po transplantácii (pTVR)b Virologická odpoveď u vyhodnotiteľných pacientova 23/37 (62 %)

Tabuľka 19: Virologická odpoveď po transplantácii u pacientov s HCV RNA < LLOQ v čase transplantácie pečene







a. Vyhodnotiteľní pacienti sú definovaní ako tí, ktorí dosiahli časový bod predbežnej analýzy.
b. pTVR: virologická odpoveď po transplantácii (HCV RNA < LLOQ 12 týždňov po transplantácii).

U pacientov, ktorí podľa protokolu ukončili liečbu v 24. týždni, bola miera relapsov na úrovni 11/15.

Dospelí pacienti s transplantovanou pečeňou – štúdia 0126
Sofosbuvir sa skúmal v otvorenej klinickej štúdii vyhodnocujúcej bezpečnosť a účinnosť 24-týždňovej liečby sofosbuvirom a ribavirínom u pacientov s transplantovanou pečeňou s chronickou
hepatitídou C. Vhodní pacienti boli vo veku ≥ 18 rokov a podstúpili transplantáciu pečene 6 až
150 mesiacov pred skríningom. Pacienti mali pri skríningu HCV RNA ≥104 IU/ml a zdokumentovaný dôkaz chronickej infekcie HCV pred transplantáciou. Začiatočná dávka ribavirínu bola 400 mg
a podávala sa v rozdelenej dennej dávke. Ak sa u pacientov udržali hladiny hemoglobínu ≥ 12 g/dl,
dávka ribavirínu sa zvyšovala v 2. a 4. týždni a najneskôr každé 4 týždne až do dosiahnutia príslušnej dávky na základe telesnej hmotnosti (1 000 mg denne u pacientov s telesnou hmotnosťou < 75 kg,
1 200 mg denne u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 75 kg). Medián dávky ribavirínu v 4. –
24. týždni bol 600 mg – 800 mg denne.

Do štúdie bolo zaradených štyridsať pacientov (33 s infekciou HCV genotypu 1, 6 s infekciou HCV genotypu 3 a 1 s infekciou HCV genotypu 4), u 35 z nich zlyhala predchádzajúca liečba na báze interferónov a 16 z nich mali cirhózu.28 zo 40 (70 %) pacientov dosiahlo SVR12: 22/33 (73 %)
s infekciou HCV genotypu 1, 6/6 (100 %) s infekciou HCV genotypu 3 a 0/1 (0 %) s infekciou HCV
genotypu 4. Všetci pacienti, ktorí dosiahli SVR12, dosiahli aj SVR24 a SVR48.

Prehľad vý sledkov p o d ľa liečebného režimu a trvania l iečby, po rovnanie v rámci všetkých štúdií V nasledujúcich tabuľkách (tabuľka 20 až tabuľka 23) sú uvedené údaje zo štúdií fázy 2 a fázy 3 relevantné pre dávkovanie, na pomoc lekárom stanoviť najlepší režim liečby pre jednotlivých pacientov.

Tabuľka 20: Výsledky podľa liečebného režimu a trvania liečby, porovnanie v rámci všetkých štúdií pre infekciu HCV genotypu 1

Populácia pacientov (číslo/názov štúdie) Režim/trvanie liečby Podskupina % miera SVR12 (n/N) Predtým neliečení pacientia (NEUTRINO) SOF+PEG+RBV 12 týždňov Celkovo 90 % (262/292) Genotyp 1a 92 % (206/225) Genotyp 1b 83 % (55/66) Bez cirhózy 93 % (253/273) Cirhóza 80 % (43/54) Predtým neliečení pacienti, súbežne infikovaní HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 24 týždňov Celkovo 76 % (87/114) Genotyp 1a 82 % (74/90) Genotyp 1b 54 % (13/24) Bez cirhózy 77 % (84/109) Cirhóza 60 % (3/5) Predtým neliečení pacienti (QUANTUMb a 11-1-0258b) SOF+RBV 24 týždňov Celkovoc 65 % (104/159) c 69 % (84/121) Genotyp 1bc 53 % (20/38) Bez cirhózyc 68 % (100/148) S cirhózouc 36 % (4/11)

Genotyp 1a




n = počet pacientov s odpoveďou SVR12, N = celkový počet pacientov v skupine.
a. Pre predtým liečených pacientov s infekciou HCV genotypu 1 nie sú k dispozícii žiadne údaje o kombinácii sofosbuviru, peginterferónu alfa a ribavirínu. Má sa zvážiť liečba týchto pacientov a možnosť predĺženia liečby sofosbuvirom, peginterferónom alfa a ribavirínom na viac ako 12 týždňov a až do 24 týždňov, a to najmä pre podskupiny s jedným alebo viacerými faktormi historicky spojenými s nižšími mierami odpovede na liečby na báze interferónu (predchádzajúca chýbajúca odpoveď na liečbu peginterferónom alfa a ribavirínom, pokročilá fibróza/cirhóza, vysoké východiskové vírusové koncentrácie, černošská rasa, genotyp IL28B iný ako CC).
b. Toto sú výskumné štúdie alebo štúdie fázy 2. Výsledky sa majú interpretovať obozretne, pretože počty pacientov sú malé a miery SVR môžu byť ovplyvnené výberom pacientov.
c. Súhrnné údaje z oboch štúdií.

Tabuľka 21: Výsledky podľa liečebného režimu a trvania liečby, porovnanie v rámci všetkých štúdií pre infekciu HCV genotypu 2

Populácia pacientov (číslo/názov štúdie)	R ežim/trvanie liečby	Podskupina	% miera SVR12 (n/N)
Predtým neliečení pacienti (FISSION)	SOF+RBV 12 týždňov	Celkovo	95 % (69/73)
		Bez cirhózy	97 % (59/61)
		Cirhóza	83 % (10/12)
Pacienti neznášajúci interferón, nespôsobilí na liečbu interferónom alebo neželajúci si liečbu interferónom (POSITRON)	SOF+RBV 12 týždňov	Celkovo	93 % (101/109)
		Bez cirhózy	92 % (85/92)
		Cirhóza	94 % (16/17)
Predtým liečení pacienti (FUSION)	SOF+RBV 12 týždňov	Celkovo	82 % (32/39)
		Bez cirhózy	90 % (26/29)
		Cirhóza	60 % (6/10)
Predtým neliečení pacienti (VALENCE)	SOF+RBV 12 týždňov	Celkovo	97 % (31/32)
		Bez cirhózy	97 % (29/30)
		Cirhóza	100 % (2/2)
Predtým liečení pacienti (VALENCE)	SOF+RBV 12 týždňov	Celkovo	90 % (37/41)
		Bez cirhózy	91 % (30/33)
		Cirhóza	88 % (7/8)
Predtým liečení pacienti (FUSION)	SOF+RBV 16 týždňov	Celkovo	89 % (31/35)
		Bez cirhózy	92 % (24/26)
		Cirhóza	78 % (7/9)
Predtým neliečení pacienti súbežne infikovaní HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 12 týždňov	Celkovo	88 % (23/26)
		Bez cirhózy	88 % (22/25)
		Cirhóza	100 % (1/1)
Predtým liečení pacienti súbežne infikovaní HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 24 týždňov	Celkovoa	93 % (14/15)
		Bez cirhózya	92 % (12/13)
		S cirhózoua	100 % (2/2)
Predtým neliečení pacienti (ELECTRONb a PROTONb)	SOF+PEG+RBV 12 týždňov	Celkovoc	96 % (25/26)
Predtým liečení pacienti (LONESTAR-2b)	SOF+PEG+RBV 12 týždňov	Celkovo	96 % (22/23)
		Bez cirhózy	100 % (9/9)
		Cirhóza	93 % (13/14)

n = počet pacientov s odpoveďou SVR12, N = celkový počet pacientov v skupine.
a. Tieto údaje sú predbežné.
b. Toto sú výskumné štúdie alebo štúdie fázy 2. Výsledky sa majú interpretovať obozretne, pretože počty pacientov sú malé a miery SVR môžu byť ovplyvnené výberom pacientov. V štúdii ELECTRON (N = 11) bolo trvanie liečby
peginterferónom alfa v rozsahu od 4 do 12 týždňov v kombinácii so sofosbuvirom a ribavirínom.
c. Všetci pacienti v týchto dvoch štúdiách boli bez cirhózy.

Tabuľka 22: Výsledky podľa liečebného režimu a trvania liečby, porovnanie v rámci všetkých štúdií pre infekciu HCV genotypu 3

Populácia pacientov (číslo/názov štúdie)	Režim/trvanie liečby	Podskupina	% miera SVR12 (n/N)
Predtým neliečení pacienti (FISSION)	SOF+RBV 12 týždňov	Celkovo	56 % (102/183)
		Bez cirhózy	61 % (89/145)
		Cirhóza	34 % (13/38)
Pacienti neznášajúci interferón, nespôsobilí na liečbu interferónom alebo neželajúci si liečbu interferónom (POSITRON)	SOF+RBV 12 týždňov	Celkovo	61 % (60/98)
		Bez cirhózy	68 % (57/84)
		Cirhóza	21 % (3/14)
Predtým liečení pacienti (FUSION)	SOF+RBV 12 týždňov	Celkovo	30 % (19/64)
		Bez cirhózy	37 % (14/38)
		Cirhóza	19 % (5/26)
Predtým liečení pacienti (FUSION)	SOF+RBV 16 týždňov	Celkovo	62 % (39/63)
		Bez cirhózy	63 % (25/40)
		Cirhóza	61 % (14/23)
Predtým neliečení pacienti	SOF+RBV 24 týždňov	Celkovo	93 % (98/105)

Populácia pacientov (číslo/názov štúdie)	R ežim/trvanie liečby	Podskupina	% miera SVR12 (n/N)
(VALENCE)		Bez cirhózy	94 % (86/92)
		Cirhóza	92 % (12/13)
Predtým liečení pacienti (VALENCE)	SOF+RBV 24 týždňov	Celkovo	77 % (112/145)
		Bez cirhózy	85 % (85/100)
		Cirhóza	60 % (27/45)
Predtým neliečení pacienti súbežne infikovaní HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 12 týždňov	Celkovo	67 % (28/42)
		Bez cirhózy	67 % (24/36)
		Cirhóza	67 % (4/6)
Predtým liečení pacienti súbežne infikovaní HIV (PHOTON-1)	SOF+RBV 24 týždňov	Celkovoa	92 % (12/13)
		Bez cirhózya	100 % (8/8)
		S cirhózoua	80 % (4/5)
Predtým neliečení pacienti (ELECTRONb a PROTONb)	SOF+PEG+RBV 12 týždňov	Celkovoc	97 % (38/39)
Predtým liečení pacienti (LONESTAR-2b)	SOF+PEG+RBV 12 týždňov	Celkovo	83 % (20/24)
		Bez cirhózy	83 % (10/12)
		Cirhóza	83 % (10/12)

n = počet pacientov s odpoveďou SVR12, N = celkový počet pacientov v skupine.
a. Tieto údaje sú predbežné.
b. Toto sú výskumné štúdie alebo štúdie fázy 2. Výsledky sa majú interpretovať obozretne, pretože počty pacientov sú malé a miery SVR môžu byť ovplyvnené výberom pacientov. V štúdii ELECTRON (N = 11) bolo trvanie liečby
peginterferónom alfa v rozsahu od 4 do 12 týždňov v kombinácii so sofosbuvirom a ribavirínom.
c. Všetci pacienti v týchto dvoch štúdiách boli bez cirhózy.

Tabuľka 23: Výsledky podľa liečebného režimu a trvania liečby, porovnanie v rámci všetkých štúdií pre infekcie HCV genotypu 4, 5 a 6

Populácia pacientov (číslo/názov štúdie)	Režim/trvanie liečby	Podskupina	% miera SVR12 (n/N)
Predtým neliečení pacienti (NEUTRINO)	SOF+PEG+RBV 12 týždňov	Celkovo	97 % (34/35)
		Bez cirhózy	100 % (33/33)
		Cirhóza	50 % (1/2)

n = počet pacientov s odpoveďou SVR12, N = celkový počet pacientov v skupine.

Pacienti s poškodením obličiek
Štúdia 0154 bola otvorená klinická štúdia, v ktorej sa hodnotila bezpečnosť a účinnosť 24-týždňovej liečby sofosbuvirom v kombinácii s ribavirínom u 20 pacientov infikovaných HCV genotypu 1 alebo 3
so závažným poškodením obličiek nevyžadujúcim dialýzu. Po liečbe sofosbuvirom 200 mg alebo
400 mg v kombinácii s ribavirínom bola miera SVR12 u pacientov s ESRD 40 % a 60 %, v uvedenom poradí. V štúdii 0154 sa skúmala aj bezpečnosť a účinnosť 12-týždňovej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom u 18 pacientov infikovaných HCV genotypu 1 so závažným poškodením obličiek nevyžadujúcim dialýzu. Na začiatku liečby mali dvaja pacienti cirhózu a priemerná eGFR bola 24,9 ml/min (rozsah: 9,0 – 39,6). SVR12 dosiahlo 100 % (18/18) pacientov liečených ledipasvirom/sofosbuvirom.

Štúdia 4063 bola otvorená štúdia, v ktorej sa hodnotila kombinácia sofosbuviru a ledipasviru s fixnou dávkou u 95 pacientov s infekciou HCV a ESRD vyžadujúcim dialýzu. Miery SVR pre skupiny s 8, 12 a 24 týždňami liečby ledipasvirom/sofosbuvirom boli 93 % (42/45), 100 % (31/31) a 79 % (15/19),
v uvedenom poradí. Zo siedmich pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, sa u žiadneho nevyskytlo virologické zlyhanie alebo relaps.

Štúdia 4062 bola otvorená štúdia, v ktorej sa hodnotila kombinácia sofosbuviru a velpatasviru s fixnou dávkou u 59 pacientov infikovaných HCV s ESRD vyžadujúcim dialýzu. Miera SVR bola 95 % (56/59). Z troch pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, jeden dokončil liečbu sofosbuvirom
s velpatasvirom a mal relaps.

Pediatrická populácia
Účinnosť sofosbuviru u pacientov infikovaných HCV vo veku 3 rokov a starších bola hodnotená v otvorenom klinickom skúšaní fázy 2, do ktorého bolo zaradených 106 pacientov s chronickou
infekciou HCV genotypu 2 (n = 31) alebo genotypu 3 (n = 75). Pacienti s infekciou HCV genotypu 2

boli v skúšaní liečení sofosbuvirom s ribavirínom počas 12 týždňov a s genotypom 3 počas
24 týždňov.

Pacienti vo veku 12 až < 18 rokov:
Sofosbuvir bol hodnotený u 52 pacientov vo veku 12 až < 18 rokov s infekciou HCV genotypu 2
(n = 13) alebo genotypu 3 (n = 39). Medián veku bol 15 rokov (rozsah: 12 až 17), 40 % pacientov bolo ženského pohlavia, 90 % bolo belochov, 4 % boli černosi, 2 % boli ázijského pôvodu a 4 % boli Hispánci alebo Latinoameričania, priemerná telesná hmotnosť bola 60,4 kg (rozsah:29,6 až 75,6 kg),
17 % bolo už predtým liečených, 65 % malo východiskové hladiny HCV RNA 800 000 IU/ml alebo vyššie a žiaden pacient nemal známu cirhózu. Väčšina pacientov (69 %) bola infikovaná prostredníctvom vertikálneho prenosu.

Miera SVR12 bola celkovo 98 % (100 % [13/13] u pacientov s genotypom 2 a 97 % [38/39])
u pacientov s genotypom 3. Žiaden pacient nemal počas liečby virologické zlyhanie ani relaps. Jeden
pacient s infekciou HCV genotypu 3 dosiahol SVR4, no nevrátil sa na prehliadku SVR12.

Pacienti vo veku 6 až < 12 rokov:
Sofosbuvir bol hodnotený u 41 pacientov vo veku 6 až < 12 rokov s infekciou HCV genotypu 2
(n = 13) alebo genotypu 3 (n = 28). Medián veku bol 9 rokov (rozsah: 6 až 11), 73 % pacientov bolo ženského pohlavia, 71 % bolo belochov, 20 % bolo ázijského pôvodu a 15 % bolo Hispáncov alebo Latinoameričanov, priemerná telesná hmotnosť bola 33,7 kg (rozsah: 15,1 až 80,0 kg), 98 % nebolo predtým liečených, 46 % malo východiskové hladiny HCV RNA 800 000 IU/ml alebo vyššie a žiaden pacient nemal známu cirhózu. Väčšina pacientov (98 %) bola infikovaná prostredníctvom vertikálneho prenosu.

Miera SVR12 bola 100 % (100 % [13/13] u pacientov s genotypom 2 a 100 % [28/28] u pacientov s genotypom 3). Žiaden pacient nemal počas liečby virologické zlyhanie ani relaps.

Pacienti vo veku 3 až < 6 rokov:
Sofosbuvir bol hodnotený u 13 pacientov vo veku 3 až < 6 rokov s infekciou HCV genotypu 2 (n = 5)
alebo genotypu 3 (n = 8). Medián veku bol 4 roky (rozsah: 3 až 5), 77 % pacientov bolo ženského pohlavia, 69 % bolo belochov, 8 % bolo černochov, 8 % bolo ázijského pôvodu a 8 % bolo Hispáncov alebo Latinoameričanov, priemerná telesná hmotnosť bola 16,8 kg (rozsah: 13,0 až 19,2 kg), 100 % nebolo predtým liečených, 23 % malo východiskové hladiny HCV RNA 800 000 IU/ml alebo vyššie
a žiaden pacient nemal známu cirhózu. Väčšina pacientov (85 %) bola infikovaná prostredníctvom vertikálneho prenosu.

Miera SVR12 bola celkovo 92 % (80 % [4/5] u pacientov s genotypom 2 a 100 % [8/8] u pacientov s genotypom 3). Žiaden pacient nemal počas liečby virologické zlyhanie ani relaps. Jeden pacient
s infekciou HCV genotypu 2 predčasne ukončil skúšanú liečbu po troch dňoch z dôvodu abnormálnej chuti lieku a nevrátil sa na prehliadku po liečbe v 12. týždni.



5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, ktorý sa rozsiahlo metabolizuje. Aktívny metabolit sa tvorí v hepatocytoch a v plazme nebol pozorovaný. Prevládajúci (> 90 %) metabolit, GS-331007, je neaktívny. Tvorí sa dráhami sekvenčnými a paralelnými k tvorbe aktívneho metabolitu.

Absorpcia

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru a jeho metabolitu prevládajúceho v obehu GS-331007 boli
vyhodnocované u zdravých dospelých osôb a u pacientov s chronickou hepatitídou C. Po perorálnom podaní sa sofosbuvir rýchlo absorboval a maximálna plazmatická koncentrácia sa pozorovala
~0,5-2 hodiny po podaní dávky, bez ohľadu na jej výšku. Maximálna plazmatická koncentrácia GS-331007 sa pozorovala medzi 2. až 4. hodinou po podaní dávky. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u pacientov s infekciou HCV genotypov 1 až 6 (n = 986) bola hodnota

AUC0-24 v ustálenom stave pre sofosbuvir a GS-331007 na úrovni 1 010 ng•h/ml a 7 200 ng•h/ml,
v uvedenom poradí. V porovnaní so zdravými osobami (n = 284) bola u pacientov infikovaných HCV
hodnota AUC0-24 pre sofosbuvir a GS-331007 o 57 % vyššia a o 39 % nižšia, v uvedenom poradí.

Účinky jedla
Podanie jednej dávky sofosbuviru so štandardizovaným jedlom s vysokým obsahom tukov spomalilo rýchlosť absorpcie sofosbuviru v porovnaní so stavom nalačno. Rozsah absorpcie sofosbuviru bol zvýšený približne 1,8-násobne, pričom účinok na maximálnu koncentráciu bol malý. Expozícia
GS-331007 sa v prítomnosti jedla s vysokým obsahom tukov nezmenila.

Distribúcia

Sofosbuvir nie je substrátom pre pečeňové absorpčné transportéry, polypeptid transportujúci organické
anióny (OATP) 1B1 alebo 1B3 a transportér organických katiónov (OCT) 1. Aj keď GS-331007 podlieha aktívnemu tubulárnemu vylučovaniu, nie je substrátom pre renálne transportéry vrátane transportéra organických aniónov (OAT) 1 alebo 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP alebo MATE1. Sofosbuvir a GS-331007 nie sú inhibítormi liekových transportérov P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 a OCT1. GS-331007 nie je inhibítorom OAT1, OCT2 a MATE1.

Sofosbuvir sa viaže približne z 85 % na ľudské plazmatické proteíny (údaje ex vivo) a táto väzba je nezávislá od koncentrácie lieku v rozsahu od 1 μg/ml do 20 μg/ml. Väzba GS-331007 na proteíny je v ľudskej plazme minimálna. Po jednej 400 mg dávke [14C]-sofosbuviru zdravým osobám bol pomer
14C-rádioaktivity v krvi oproti plazme približne 0,7.

Biotransformácia

Sofosbuvir sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni, kde sa tvorí farmakologicky aktívny trifosfát
nukleozidového analógu GS-461203. Dráha metabolickej aktivácie zahŕňa postupnú hydrolýzu karboxylesterovej skupiny katalyzovanú ľudským katepsínom A (CatA) alebo karboxylesterázou 1 (CES1) a štiepenie fosforamidátov proteínom 1 viažucim nukleotidy s histidínovou triádou (Histidine Triad Nucleotide-binding Protein 1, HINT1), po čom nasleduje fosforylácia prostredníctvom dráhy pyrimidínovej nukleotidovej biosyntézy. Defosforylácia má za následok tvorbu nukleozidového metabolitu GS-331007, ktorý sa nemôže efektívne refosforylovať a nepreukazuje anti-HCV aktivitu
in vitro. Sofosbuvir a GS-331007 nie sú substrátmi ani inhibítormi pre UGT1A1 ani pre enzýmy
CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6.

Po jednej 400 mg perorálnej dávke [14C]-sofosbuviru tvorili sofosbuvir a GS-331007 približne 4 % a > 90 % systémovej expozície liekového materiálu (súčet hodnôt AUC sofosbuviru a jeho metabolitov upravených podľa molekulárnej hmotnosti), v uvedenom poradí.

Eliminácia

Po jednej 400 mg perorálnej dávke [14C]-sofosbuviru bolo priemerné celkové vylúčenie dávky vyššie ako 92 %, z čoho sa približne 80 % vylúčilo v moči, 14 % v stolici a 2,5 % vo vydýchnutom vzduchu. Najväčšia časť dávky sofosbuviru vylúčenej v moči bola vo forme GS-331007 (78 %) a 3,5 % sa vylúčilo ako sofosbuvir. Tieto údaje naznačujú, že renálny klírens predstavuje hlavnú dráhu eliminácie GS-331007, ktorý sa vylučuje z veľkej časti aktívne. Mediány terminálnych polčasov sofosbuviru
a GS-331007 boli 0,4 a 27 hodín, v uvedenom poradí.

Linearita/nelinearita

Linearita dávky sofosbuviru a jeho hlavného metabolitu GS-331007 sa vyhodnocovala u zdravých
osôb nalačno. Hodnoty AUC pre sofosbuvir a GS-331007 sú takmer úmerné dávke v rozsahu dávok
od 200 mg do 400 mg.

Farmakokinetické vlastnosti v osobitných skupinách pacientov

Pohlavie a rasa
Pre sofosbuvir a GS-331007 sa nezistili žiadne klinicky významné farmakokinetické rozdiely v dôsledku pohlavia alebo rasy.

Starší pacienti
Populačná farmakokinetická analýza u pacientov infikovaných HCV preukázala, že v rámci analyzovaného vekového rozsahu (19 až 75 rokov) nemal vek žiadny klinicky významný vplyv na
expozíciu sofosbuviru a GS-331007. Klinické štúdie sofosbuviru zahŕňali 65 pacientov vo veku
65 rokov a starších. Miery odpovede pozorované u pacientov starších ako 65 rokov boli podobné tým, ktoré sa pozorovali u mladších pacientov v rámci všetkých liečebných skupín.

Poškodenie obličiek
Súhrn účinkov rôznych stupňov poškodenia obličiek (PO) na expozície sofosbuviru a GS-331007
v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek, ako je opísané v texte nižšie, je uvedený v tabuľke 24.

Tabuľka 24: Účinky rôznych stupňov poškodenia obličiek na expozície (AUC) sofosbuviru a GS-
331007 v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek

	HCV negatívne osoby					Osoby infikované vírusom HCV
	Mierne PO (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/min/ 1,73 m2)	Stredné PO (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/ 1,73 m2)	Závažné PO (eGFR < 30 ml/ min/ 1,73 m2)	ESRD vyžadujúce dialýzu		Závažné PO (eGFR < 30 ml/ min/ 1,73 m2)	ESRD vyžadujúc e dialýzu
				Podané 1 hod. pred dialýzou	Podané 1 hod. po dialýze
Sofosbuvir	1,6-krát ↑	2,1-krát ↑	2,7-krát ↑	1,3-krát ↑	1,6-krát ↑	~2-krát ↑	1,9-krát ↑
GS-331007	1,6-krát ↑	1,9-krát ↑	5,5-krát ↑	≥ 10-krát ↑	≥ 20-krát ↑	~7-krát ↑	21-krát ↑

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru sa skúmali u HCV negatívnych dospelých pacientov
s miernym (eGFR ≥ 50 a < 80 ml/min/1,73 m2), stredným, (eGFR ≥ 30 a < 50 ml/min/1,73 m2)
a závažným poškodením obličiek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) a u pacientov s ESRD vyžadujúcim hemodialýzu po podaní jednej 400 mg dávky sofosbuviru v porovnaní s dospelými osobami
s normálnou funkciou obličiek (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). GS-331007 sa efektívne odstraňuje hemodialýzou s koeficientom extrakcie približne 53 %. Po podaní jednorazovej dávky 400 mg
sofosbuviru sa 4-hodinovou hemodialýzou odstránilo 18 % z podanej dávky sofosbuviru.

U dospelých pacientov infikovaných HCV so závažným poškodením obličiek liečených sofosbuvirom
200 mg s ribavirínom (n = 10) alebo sofosbuvirom 400 mg s ribavirínom (n = 10) počas 24 týždňov alebo ledipasvirom/sofosbuvirom 90/400 mg (n = 18) počas 12 týždňov boli farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru a GS-331007 rovnaké ako farmakokinetické vlastnosti pozorované u HCV negatívnych dospelých pacientov so závažným poškodením obličiek.

Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru a GS-331007 sa skúmali u dospelých pacientov infikovaných
HCV s ESRD vyžadujúcim dialýzu liečených ledipasvirom/sofosbuvirom (n = 94) počas 8, 12 alebo
24 týždňov alebo sofosbuvirom/velpatasvirom (n = 59) počas 12 týždňov a porovnávali sa s pacientmi bez poškodenia obličiek v skúšaniach 2./3. fázy s ledipasvirom/sofosbuvirom
a sofosbuvirom/velpatasvirom (pozri časť 4.4).

Poškodenie pečene
Farmakokinetické vlastnosti sofosbuviru sa skúmali po 7-dňovom podávaní 400 mg dávok sofosbuviru u dospelých pacientov infikovaných HCV so stredným a závažným poškodením pečene (CPT triedy B a C). V porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene bola hodnota AUC0-24 pre sofosbuvir vyššia o 126 % a 143 % u pacientov so stredným a závažným poškodením pečene, zatiaľ čo hodnota AUC0-24 pre GS-331007 bola vyššia o 18 % a 9 %, v uvedenom poradí. Populačná

farmakokinetická analýza u dospelých pacientov infikovaných HCV ukázala, že cirhóza nemala žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu sofosbuviru a GS-331007. U pacientov s miernym, stredným a závažným poškodením pečene sa neodporúča žiadna úprava dávky sofosbuviru (pozri časť 4.2).

Pediatrická populácia
Expozície sofosbuviru a GS-331007 u pediatrických pacientov vo veku 3 rokov a starších boli podobné ako u dospelých zo štúdií fázy 2 a 3 po podávaní sofosbuviru.

Farmakokinetika sofosbuviru a GS-331007 nebola stanovená u pediatrických pacientov vo veku
< 3 rokov (pozri časť 4.2).

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Pre účinnosť z hľadiska rýchlej virologickej odpovede bolo preukázané, že je v korelácii s expozíciou
sofosbuviru aj GS-331007. Pre žiadne z týchto entít však nebol získaný dôkaz toho, že by boli všeobecným zástupným ukazovateľom účinnosti (SVR12) pri terapeutickej dávke 400 mg.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V toxikologických štúdiách po opakovanom podávaní vykonávaných na potkanoch a psoch spôsobovali vysoké dávky diastereomerickej zmesi v pomere 1:1 nežiaduce účinky na pečeň (u psov)
a srdce (u potkanov) a gastrointestinálne reakcie (u psov). V štúdiách vykonávaných na hlodavcoch sa nepodarilo zistiť expozíciu sofosbuviru pravdepodobne z dôvodu vysokej esterázovej aktivity; expozícia hlavnému metabolitu GS-331007 pri dávke spôsobujúcej nežiaduce účinky však bola
29-násobne (u potkanov) a 123-násobne (u psov) vyššia než klinická expozícia pri dávke 400 mg sofosbuviru. V štúdiách chronickej toxicity pri expozíciách 9-násobne (u potkanov) a 27-násobne (u psov) vyšších než klinické expozície sa nepozorovali žiadne nálezy na pečeni ani na srdci.

Sofosbuvir nebol genotoxický v skupine testov in vitro ani in vivo testov vrátane bakteriálnej mutagenity, chromozómovej aberácie použitím lymfocytov z ľudskej periférnej krvi a in vivo testoch mikrojadier myší.

Štúdie karcinogenity vykonávané na myšiach a potkanoch nenaznačujú žiadny karcinogénny potenciál sofosbuviru podávaného v dávkach do 600 mg/kg/deň u myší a 750 mg/kg/deň u potkanov. Expozícia GS-331007 v týchto štúdiách bola až 30-násobne (u myší) a 15-násobne (u potkanov) vyššia než klinická expozícia pri dávke 400 mg sofosbuviru.

Sofosbuvir nemal žiadny vplyv na embryofetálnu životaschopnosť ani na plodnosť u potkanov a nebol teratogénny v štúdiách vývojovej toxicity vykonávaných na potkanoch a králikoch. U potkanov neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky na správanie, rozmnožovanie ani vývoj potomstva. V štúdiách vykonávaných na králikoch bola expozícia sofosbuviru 9-násobkom očakávanej klinickej expozície.
V štúdiách vykonávaných na potkanoch nebolo možné určiť expozíciu sofosbuviru, ale hranice expozície určené na základe hlavného ľudského metabolitu boli 8- až 28-násobne vyššie než klinická expozícia pri podávaní 400 mg sofosbuviru.

Deriváty sofosbuviru boli prenášané cez placentu u gravidných potkanov a do mlieka dojčiacich potkanov.

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6 .1 Zoznam pomocných látok

Jadrá g ranúl
laktóza, monohydrát celulóza, mikrokryštalická kroskarmelóza, sodná soľ hydroxypropylcelulóza
oxid kremičitý, koloidný, bezvodý stearyl-fumarát sodný

Obaltablety hypromelóza makrogol 400
amínio-metakrylátový kopolymér mastenec
kyselina stearová
laurylsíran sodný
oxid kremičitý, koloidný, bezvodý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Sovaldi perorálny granulát 150 mg a 200 mg sa dodáva vo vreckách s polyesterovým/hliníkovým/polyetylénovým filmom v škatuliach. Každá škatuľa obsahuje 28 vreciek.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill
County Cork, T45 DP77
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/894/004
EU/1/13/894/005

9 . DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. januára 2014
Dátum posledného predĺženia registrácie: 17. septembra 2018



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.