SOMAVERT 30 MG PRÁŠOK A ROZPÚŠŤADLO NA INJEKČNÝ ROZTOK plv iol 1x30 mg+solv.1 ml (liek.inj.skl.+striek.inj.napl.skl.)

leukocytóza a stredne intenzívne krvácanie v miestach vpichu a punkcii vény, čo sa dávalo do možnej súvislosti so pegvisomantom.

V prípadoch predávkovania sa má podávanie tohto liečiva prerušiť a neobnoviť dovtedy, kým sa hladiny IGF–I nevrátia do normálneho rozpätia alebo nad jeho hornú hranicu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné hormóny predného laloka hypofýzy a analógy, ATC kód H01AX01. Mechanizmus účinku

Pegvisomant je analóg ľudského rastového hormónu, ktorý bol geneticky modifikovaný na
antagonistu receptoru rastového hormónu. Pegvisomant sa viaže na receptory pre rastový hormón na povrchu buniek, kde blokuje väzbu rastového hormónu, a tak interferuje s intracelulárnym prenosom
signálu rastového hormónu. Pegvisomant má vysokú selektivitu k receptoru pre rastový hormón a nevykazuje skríženú reakciu s inými cytokínovými receptormi vrátane prolaktínových.

Farmakodynamické účinky

Inhibícia účinku rastového hormónu pegvisomantom spôsobuje pokles sérových koncentrácií inzulínu
podobného rastového faktora – I (IGF–I), ako aj ďalších sérových proteínov responzívnych na rastový hormón, ako sú voľný IGF–I, acido-labilná podjednotka IGF–I (ALS) a inzulínu podobný rastový
faktor viažuci proteín–3 (IGFBP–3).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Akromegalickí pacienti (n = 112) boli liečení v 12-týždňovej randomizovanej dvojito zaslepenej
multicentrickej štúdii porovnávajúcej placebo a pegvisomant. Na dávke závislé štatisticky významné zníženia priemerného IGF–I (p < 0,0001), voľného IGF–I (p < 0,05), IGFBP–3 (p < 0,05) a ALS
(p < 0,05) sa pozorovali pri všetkých následných návštevách v skupinách liečených pegvisomantom.
Sérový IGF–I sa normalizoval na konci štúdie (12. týždeň) u 9,7 %, 38,5 %, 75 % a 82 % jedincov liečených placebom a pegvisomantom v dávkach 10 mg/deň, 15 mg/deň alebo 20 mg/deň.

Štatisticky významné rozdiely oproti placebu (p < 0,05) sa zistili pri zlepšení celkového skóre znakov a príznakov vo všetkých dávkových skupinách v porovnaní s placebom.

Skupina 38 akromegalických jedincov sa sledovala v dlhodobej, otvorenej, dávku titrujúcej štúdii aspoň 12 nasledujúcich mesiacov pri dennom podávaní pegvisomantu (priemer = 55 týždňov). Priemerná koncentrácia IGF–I v tejto skupine poklesla z 917 ng/ml na 299 ng/ml pri liečbe pegvisomantom, pričom v 92 % sa dosiahla normálna (vzhľadom k veku) koncentrácia IGF–I.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia pegvisomantu po subkutánnom podaní je pomalá a predĺžená a maximálne sérové
koncentrácie pegvisomantu sa zvyčajne nedosiahnu do 33 – 77 hodín po podaní. Priemerný rozsah absorpcie subkutánnej dávky bol 57 % v porovnaní s intravenóznou dávkou.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem pegvisomantu je pomerne malý (7 - 12 l).

Biotransformácia

Metabolizmus pegvisomantu sa neskúmal.

Eliminácia

Priemerný celkový telesný systémový klírens pegvisomantu po viacnásobných dávkach sa odhaduje
na 28 ml/h pri subkutánnych dávkach v rozpätí od 10 do 20 mg/deň. Renálny klírens pegvisomantu je nepatrný a predstavuje menej ako 1 % celkového telesného klírensu. Pegvisomant sa pomaly eliminuje
zo séra, s priemerným odhadom polčasu zvyčajne v rozpätí od 74 do 172 hodín po jednorazových
alebo viacnásobných dávkach.

Linearita/nelinearita

Po jednorazovom subkutánnom podaní pegvisomantu sa nepozorovala žiadna linearita so stúpajúcimi
dávkami 10, 15 alebo 20 mg. Približne lineárna farmakokinetika sa pozorovala pri rovnovážnom stave v populačných farmakokinetických štúdiách. Údaje od 145 pacientov, ktorí dostávali denné dávky
10, 15 alebo 20 mg v dvoch dlhotrvajúcich štúdiách, ukazujú priemerné sérové koncentrácie
pegvisomantu (±SD) približne 8 800 ± 6 300, 13 200 ± 8 000, a 15 600 ± 10 300 ng/ml.

Farmakokinetika pegvisomantu u normálnych zdravých dobrovoľníkoch a akromegalických pacientov je podobná, hoci ťažšie osoby majú tendenciu k vyššiemu celkovému telesnému klírensu
pegvisomantu ako osoby nižšou hmotnosťou, a preto môžu vyžadovať vyššie dávky pegvisomantu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a opíc neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Avšak v dôsledku výraznej farmakologickej odpovede u opíc sa systémové expozície, vyššie ako tie, ktoré sa dosiahli u pacientov pri terapeutických dávkach, neštudovali. Okrem jediného testu u králikov v segmente II sa neuskutočnili iné štúdie reprodukčnej toxicity.

V dvoch dlhotrvajúcich štúdiách karcinogenity u potkanov v dávke 30 mg denne, v expozičných hladinách ekvivalentných trojnásobným expozíciám u ľudí stanovených na základe priemernej sérovej koncentrácie, boli v mieste vpichu injekcie u samcov pozorované malígne fibrózne histiocytómy spojené s fibrózou a histiocytovým zápalom. Význam tejto odpovede pre človeka je v súčasnosti neznámy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
glycín
manitol (E421)
bezvodý fosforečnan disodný
monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného

Rozpúšťadlo:
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po rekonštitúcii sa musí liek okamžite použiť.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Po rekonštitúcii:
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Liekovka (sklo typu I) so zátkou (butylová guma). Farba ochranného plastového uzáveru je špecifická pre silu lieku.

Injekčná liekovka s práškom obsahuje 10 mg pegvisomantu. Injekčná liekovka s rozpúšťadlom obsahuje 8 ml vody na injekciu.

Veľkosť balenia po 30.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prášok sa má rekonštituovať v 1 ml rozpúšťadla.

Pridajte rozpúšťadlo do injekčnej liekovky s práškom na injekciu. Jemne rozpustite prášok pomalým krúživým pohybom. Nepretrepávajte silno, pretože by to mohlo spôsobiť denaturáciu liečiva.

Ak je roztok po rekonštitúcii zakalený, alebo obsahuje tuhé čiastočky, liek sa musí vyhodiť.

Len na jednorazové použitie. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/02/240/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13/11/2002
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20/09/2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

1. NÁZOV LIEKU

SOMAVERT 15 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 15 mg pegvisomantu.

Po rekonštitúcii 1 ml roztoku obsahuje 15 mg pegvisomantu.

Pegvisomant sa vyrába na bunkách baktérie Escherichia coli technológiou rekombinantnej DNA.

Pomocné látky so známym účinkom:

Liek obsahuje 0,4 mg sodíka.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok. Prášok je biely až slabo sivobiely.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba dospelých pacientov s akromegáliou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na operáciu a/alebo radiačnú terapiu a u ktorých sa vhodnou medikamentóznou liečbou somatostatínovými analógmi nenormalizovali koncentrácie IGF–I, alebo ktorí túto liečbu netolerovali.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou akromegálie. Dávkovanie

Nárazová dávka 80 mg pegvisomantu sa má podať subkutánne pod lekárskym dohľadom.
Následne sa má podávať SOMAVERT 10 mg rekonštituovaný v 1 ml rozpúšťadla raz denne ako subkutánna injekcia.

Úprava dávkovania má byť založená na sérových hladinách IGF–I. Sérové koncentrácie IGF–I sa
majú merať každých 4 až 6 týždňov a primerané úpravy dávkovania sa robia zvyšovaním po 5 mg/deň s cieľom udržať sérové koncentrácie IGF–I v normálnom rozpätí pre daný vek a aby sa udržala optimálna terapeutická odpoveď.

Maximálna dávka nesmie prekročiť 30 mg/deň.

Pre rôzne dávkovacie režimy sú dostupné nasledovné sily: SOMAVERT 10 mg, SOMAVERT 15 mg, SOMAVERT 20 mg, SOMAVERT 25 mg a SOMAVERT 30 mg.

Pediatrická  populácia

Bezpečnosť a účinnosť SOMAVERTU u detí vo veku 0 až 17 rokov nebola stanovená. K dispozícii
nie sú žiadne údaje.

Staršie osoby

Nevyžaduje sa úprava dávkovania.

Pacienti shepatálnou aleborenálnouporuchou

Bezpečnosť a účinnosť SOMAVERTU u pacientov s renálnou alebo hepatálnou insuficienciou nebola
stanovená.

Spôsob podávania

Pegvisomant sa má podávať subkutánnou injekciou.

Miesto vpichu sa má denne striedať, aby sa zabránilo lipohypertrofii. Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nádory vylučujúce rastový hormón

Hypofyzárne nádory secernujúce rastový hormón sa niekedy môžu zväčšovať a spôsobiť závažné
komplikácie (napríklad výpady v zornom poli). Liečba pegvisomantom nezmenšuje veľkosť nádoru. Všetci pacienti s týmito nádormi musia byť starostlivo monitorovaní, aby sa predišlo prípadnej
progresii veľkosti nádoru pri liečbe.

Sledovanie sérovej hladiny IGF–1

Pegvisomant je silný antagonista účinku rastového hormónu. Podávanie tohto liečiva môže navodiť
stav deficitu rastového hormónu, napriek zvýšeným sérovým hladinám rastového hormónu. Sérové koncentrácie IGF–I sa majú monitorovať a udržovať v normálnom rozpätí pre daný vek úpravou
dávky pegvisomantu.

Zvýšené hladiny ALT alebo AST

Sérové koncentrácie alanínaminotransferázy (ALT) a aspartáttransaminázy (AST) sa majú
monitorovať v 4 až 6 týždňových intervaloch počas prvých 6 mesiacov liečby pegvisomantom alebo kedykoľvek, keď sa u pacientov prejavujú príznaky naznačujúce možnosť hepatitídy. U pacientov
so zvýšenými ALT a AST alebo u pacientov po predchádzajúcej liečbe somatostatínovými analógmi sa musí vylúčiť obštrukčné ochorenie žlčových ciest. Podávanie pegvisomantu sa musí prerušiť, ak príznaky ochorenia pečene pretrvávajú.

Hypoglykémia

Štúdia uskutočnená spegvisomantom u diabetických pacientov liečených inzulínom alebo perorálnymi
antidiabetikami odhalila riziko hypoglykémie v tejto populácii. Preto u akromegalických pacientov s diabetes mellitus môže byť potrebné znížiť dávku inzulínu alebo antidiabetík (pozri tiež časť 4.5).

Zvýšená fertilita

Terapeutický prínos zníženia koncentrácie IGF–I, ktoré vedie k zlepšeniu klinického stavu pacienta,
by mohol potenciálne zvýšiť fertilitu u žien. Pacientky majú byť poučené o používaní vhodnej antikoncepcie, ak je to potrebné. Pegvisomant sa neodporúča počas gravidity (pozri tiež časť 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Má sa zvážiť, či pokračovať v liečbe somatostatínovými analógmi. Použitie tohto liečiva v kombinácii s inými liekmi na liečbu akromegálie sa širšie neskúmalo.

Pacienti, ktorí dostávajú inzulín alebo perorálne antidiabetiká, môžu vyžadovať zníženie dávky týchto ĺiečiv vzhľadom na účinok pegvisomantu na inzulínovú citlivosť (pozri časť 4.4).

Pegvisomant má významnú štrukturálnu podobnosť s rastovým hormónom, čo spôsobuje jeho skríženú reakciu v komerčne dostupných diagnostických setoch. Pretože sérové koncentrácie terapeuticky účinných dávok tohto liečiva sú všeobecne 100 až 1000-krát vyššie ako aktuálne koncentrácie rastového hormónu u akromegalikov, merania sérových koncentrácií rastového hormónu komerčne dostupnými diagnostickými setmi budú skreslené. Liečba pegvisomantom sa preto nemá monitorovať ani upravovať na základe sérových koncentrácií rastového hormónu stanovených týmito setmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Pozri časť 4.4.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje pre pegvisomant v exponovaných graviditách.

Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity, embryonálneho/fetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
SOMAVERT sa má používať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch (pozri tiež časť 4.4). Laktácia

Vylučovanie pegvisomantu do materského mlieka sa neštudovalo na zvieratách. Klinické údaje sú
príliš obmedzené (jeden hlásený prípad) na to, aby sa urobil akýkoľvek záver o vylučovaní pegvisomantu do materského mlieka. Preto sa pegvisomant nemá používať u dojčiacich žien. Avšak
v dojčení možno pokračovať, ak sa preruší liečba týmto liekom: pri tomto rozhodnutí sa musí vziať do
úvahy prínos liečby pegvisomantom pre matku a prínos dojčenia pre dieťa.

Fertilita

Pre pegvisomant nie sú k dispozícii žiadne údaje o fertilite.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Nižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach so
SOMAVERTOM.

V klinických štúdiách u pacientov liečených pegvisomantom (n = 160) mala väčšina nežiaducich reakcií miernu až strednú intenzitu, obmedzené trvanie a nevyžadovala prerušenie liečby.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s pegvisomantom, vyskytujúce sa u ³ 5 % pacientov s akromegáliou počas klinických skúšok, boli reakcie v mieste vpichu injekcie 11 %, hyperhidróza
7 %, bolesť hlavy 6 % a asténia 6 %.

Zoznam nežiaducich reakcií zostavený do tabuľky

Nižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach, alebo ktoré
boli spontánne hlásené, zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Hlásenia získané po uvedení lieku na trh sú uvedené kurzívou.

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa nasledujúcich kategórií: Časté: ³ 1/100 až < 1/10
Menej časté: ³ 1/1 000 až < 1/100
Neznáme (z dostupných údajov)

Poruchy krvi a lymfatického systému:
Menej časté: trombocytopénia, leukopénia, leukocytóza, hemoragická diatéza

Poruchy metabolizmu a výživy:
Časté: hypercholesterolémia, prírastok na hmotnosti, hyperglykémia, hlad
Menej časté: hypertriacylglycerolémia, hypoglykémia

Poruchyimunitnéhosystému
Neznáme: reakcie systémovej hypersenzitivity*

Psychické poruchy:
Časté: nezvyčajné sny, poruchy spánku
Menej časté: zlosť, apatia, zmätenosť, zvýšené libido, panická porucha, strata krátkodobej pamäti

Poruchy nervového systému:
Časté: bolesť hlavy, závrat, somnolencia, tremor
Menej časté: hypoestézia, dysgeúzia, migréna, narkolepsia

Poruchy oka:
Menej časté: astenopia, bolesť očí

Poruchy ucha a labyrintu:
Menej časté: Ménièrova choroba

Poruchy srdca a srdcovej činnosti: Časté: periférny edém

Poruchy ciev:
Časté: hypertenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Menej časté: dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Časté: hnačka, zápcha, nauzea, vracanie, meteorizmus, dyspepsia, flatulencia
Menej časté: sucho v ústach, hemoroidy, hypersekrécia slín, ochorenia zubov

Poruchy pečene a žlčových ciest:
Časté: odchýlky testov pečeňových funkcií (napr. zvýšenie transamináz) (pozri časť
4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté: hyperhidróza, pruritus, vyrážka
Menej časté: opuch tváre, suchá koža, pomliaždenie, tendencia k modrinám, nočné potenie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Časté: artralgia, myalgia
Menej časté: artritída

Poruchy obličiek a močovej sústavy:
Menej časté: hematúria, proteinúria, polyúria, poškodenie funkcie obličiek

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: chrípke podobné ochorenie, únava, modrina alebo krvácanie v mieste vpichu, reakcie v mieste vpichu (vrátane hypersenzitivity v mieste vpichu), hypertrofia v mieste vpichu (napr. lipohypertrofia)*, asténia
Menej časté: pyrexia, nezvyčajné pocity, poruchy hojenia
*pozri nižšie Opis vybraných nežiaducich reakcií. Opis vybraných nežiaducich reakcií

Väčšina reakcií v mieste vpichu, charakterizovaných ako lokalizovaný erytém a bolestivosť, spontánne
ustúpila po lokálnej symptomatickej liečbe, pričom liečba pegvisomantom pokračovala. Pozoroval sa výskyt hypertrofie v mieste vpichu, vrátane lipohypertrofie.

U 16,9 % pacientov liečených pegvisomantom sa pozoroval vznik izolovaných protilátok proti rastovému hormónu v nízkych titroch. Klinický význam týchto protilátok nie je známy.

Počas užívania po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie systémovej hypersenzitivity vrátane anafylaktických/anafylaktoidných reakcií, laryngospazmu, angioedému, generalizovaných kožných reakcií (vyrážka, erytém, pruritus, urtikária). Niektorí pacienti vyžadovali hospitalizáciu. Po obnovení podávania sa symptómy nevyskytli znova u všetkých pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním pegvisomantom sú obmedzené. V jedinom hlásenom prípade akútneho predávkovania, kedy sa 80 mg/deň podávalo 7 dní, pacient pociťoval mierne zvýšenú únavu a sucho v ústach. V týždni po prerušení liečby sa zaznamenali tieto nežiaduce reakcie: insomnia, zvýšená
únava, periférny edém, tremor a prírastok na hmotnosti. Dva týždne po zastavení liečby sa pozorovala

leukocytóza a stredne intenzívne krvácanie v miestach vpichu a punkcii vény, čo sa dávalo do možnej súvislosti so pegvisomantom.

V prípadoch predávkovania sa má podávanie tohto liečiva prerušiť a neobnoviť dovtedy, kým sa hladiny IGF–I nevrátia do normálneho rozpätia alebo nad jeho hornú hranicu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné hormóny predného laloka hypofýzy a analógy, ATC kód H01AX01. Mechanizmus účinku

Pegvisomant je analóg ľudského rastového hormónu, ktorý bol geneticky modifikovaný na
antagonistu receptoru rastového hormónu. Pegvisomant sa viaže na receptory pre rastový hormón na povrchu buniek, kde blokuje väzbu rastového hormónu, a tak interferuje s intracelulárnym prenosom
signálu rastového hormónu. Pegvisomant má vysokú selektivitu k receptoru pre rastový hormón a nevykazuje skríženú reakciu s inými cytokínovými receptormi vrátane prolaktínových.

Farmakodynamické účinky

Inhibícia účinku rastového hormónu pegvisomantom spôsobuje pokles sérových koncentrácií inzulínu
podobného rastového faktora – I (IGF–I), ako aj ďalších sérových proteínov responzívnych na rastový hormón, ako sú voľný IGF–I, acido-labilná podjednotka IGF–I (ALS) a inzulínu podobný rastový
faktor viažuci proteín-3
(IGFBP–3).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Akromegalickí pacienti (n = 112) boli liečení v 12-týždňovej randomizovanej dvojito zaslepenej
multicentrickej štúdii porovnávajúcej placebo a pegvisomant. Na dávke závislé štatisticky významné zníženia priemerného IGF–I (p < 0,0001), voľného IGF–I (p < 0,05), IGFBP–3 (p < 0,05) a ALS
(p < 0,05) sa pozorovali pri všetkých následných návštevách v skupinách liečených pegvisomantom.
Sérový IGF–I sa normalizoval na konci štúdie (12. týždeň) u 9,7 %, 38,5 %, 75 % a 82 % jedincov liečených placebom a pegvisomantom v dávkach 10 mg/deň, 15 mg/deň alebo 20 mg/deň.

Štatisticky významné rozdiely oproti placebu (p < 0,05) sa zistili pri zlepšení celkového skóre znakov a príznakov vo všetkých dávkových skupinách v porovnaní s placebom.

Skupina 38 akromegalických jedincov sa sledovala v dlhodobej, otvorenej, dávku titrujúcej štúdii aspoň 12 nasledujúcich mesiacov pri dennom podávaní pegvisomantu (priemer = 55 týždňov). Priemerná koncentrácia IGF–I v tejto skupine poklesla z 917 ng/ml na 299 ng/ml pri liečbe pegvisomantom, pričom v 92 % sa dosiahla normálna (vzhľadom k veku) koncentrácia IGF–I.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia pegvisomantu po subkutánnom podaní je pomalá a predĺžená a maximálne sérové
koncentrácie pegvisomantu sa zvyčajne nedosiahnu do 33 – 77 hodín po podaní. Priemerný rozsah absorpcie subkutánnej dávky bol 57 % v porovnaní s intravenóznou dávkou.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem pegvisomantu je pomerne malý (7 - 12 l).

Biotransformácia

Metabolizmus pegvisomantu sa neskúmal.

Eliminácia

Priemerný celkový telesný systémový klírens pegvisomantu po viacnásobných dávkach sa odhaduje
na 28 ml/h pri subkutánnych dávkach v rozpätí od 10 do 20 mg/deň. Renálny klírens pegvisomantu je nepatrný a predstavuje menej ako 1 % celkového telesného klírensu. Pegvisomant sa pomaly eliminuje zo séra, s priemerným odhadom polčasu zvyčajne v rozpätí od 74 do 172 hodín po jednorazových
alebo viacnásobných dávkach.

Linearita/nelinearita

Po jednorazovom subkutánnom podaní pegvisomantu sa nepozorovala žiadna linearita so stúpajúcimi
dávkami 10, 15 alebo 20 mg. Približne lineárna farmakokinetika sa pozorovala pri rovnovážnom stave v populačných farmakokinetických štúdiách. Údaje od 145 pacientov, ktorí dostávali denné dávky
10, 15 alebo 20 mg v dvoch dlhotrvajúcich štúdiách, ukazujú priemerné sérové koncentrácie pegvisomantu (±SD) približne 8 800 ± 6 300, 13 200 ± 8 000, a 15 600 ± 10 300 ng/ml.

Farmakokinetika pegvisomantu u normálnych zdravých dobrovoľníkoch a akromegalických pacientov je podobná, hoci ťažšie osoby majú tendenciu k vyššiemu celkovému telesnému klírensu
pegvisomantu ako osoby nižšou hmotnosťou, a preto môžu vyžadovať vyššie dávky pegvisomantu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a opíc neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Avšak v dôsledku výraznej farmakologickej odpovede u opíc sa systémové expozície, vyššie ako tie, ktoré sa dosiahli u pacientov pri terapeutických dávkach, neštudovali. Okrem jediného testu u králikov v segmente II sa neuskutočnili iné štúdie reprodukčnej toxicity.

V dvoch dlhotrvajúcich štúdiách karcinogenity u potkanov v dávke 30 mg denne, v expozičných hladinách ekvivalentných trojnásobným expozíciám u ľudí stanovených na základe priemernej sérovej koncentrácie, boli v mieste vpichu injekcie u samcov pozorované malígne fibrózne histiocytómy spojené s fibrózou a histiocytovým zápalom. Význam tejto odpovede pre človeka je v súčasnosti neznámy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
glycín
manitol (E421)
bezvodý fosforečnan disodný
monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného

Rozpúšťadlo:
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po rekonštitúcii sa musí liek okamžite použiť.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Po rekonštitúcii:
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Liekovka (sklo typu I) so zátkou (butylová guma). Farba ochranného plastového uzáveru je špecifická pre silu lieku.

Injekčná liekovka s práškom obsahuje 15 mg pegvisomantu. Injekčná liekovka s rozpúšťadlom obsahuje 8 ml vody na injekciu.

Veľkosť balenia po 30.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prášok sa má rekonštituovať v 1 ml rozpúšťadla.
Pridajte rozpúšťadlo do injekčnej liekovky s práškom na injekciu. Jemne rozpustite prášok pomalým krúživým pohybom. Nepretrepávajte silno, pretože by to mohlo spôsobiť denaturáciu liečiva.

Ak je roztok po rekonštitúcii zakalený, alebo obsahuje tuhé čiastočky, liek sa musí vyhodiť.

Len na jednorazové použitie. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/02/240/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13/11/2002
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20/09/2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}

1. NÁZOV LIEKU

SOMAVERT 20 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 20 mg pegvisomantu.

Po rekonštitúcii 1 ml roztoku obsahuje 20 mg pegvisomantu.

Pegvisomant sa vyrába na bunkách baktérie Escherichia coli technológiou rekombinantnej DNA.

Pomocné látky so známym účinkom:

Liek obsahuje 0,4 mg sodíka.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok. Prášok je biely až slabo sivobiely.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba dospelých pacientov s akromegáliou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na operáciu a/alebo radiačnú terapiu a u ktorých sa vhodnou medikamentóznou liečbou somatostatínovými analógmi nenormalizovali koncentrácie IGF–I, alebo ktorí túto liečbu netolerovali.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou akromegálie. Dávkovanie

Nárazová dávka 80 mg pegvisomantu sa má podať subkutánne pod lekárskym dohľadom.
Následne sa má podávať SOMAVERT 10 mg rekonštituovaný v 1 ml rozpúšťadla raz denne ako subkutánna injekcia.

Úprava dávkovania má byť založená na sérových hladinách IGF–I. Sérové koncentrácie IGF–I sa
majú merať každých 4 až 6 týždňov a primerané úpravy dávkovania sa robia zvyšovaním po 5 mg/deň s cieľom udržať sérové koncentrácie IGF–I v normálnom rozpätí pre daný vek a aby sa udržala optimálna terapeutická odpoveď.

Maximálna dávka nesmie prekročiť 30 mg/deň.

Pre rôzne dávkovacie režimy sú dostupné nasledovné sily: SOMAVERT 10 mg, SOMAVERT 15 mg, SOMAVERT 20 mg, SOMAVERT 25 mg a SOMAVERT 30 mg.

Pediatrická  populácia

Bezpečnosť a účinnosť SOMAVERTU u detí vo veku 0 až 17 rokov nebola stanovená. K dispozícii
nie sú žiadne údaje.

Staršieosoby
Nevyžaduje sa úprava dávkovania.

Pacienti s hepatálnou aleborenálnouporuchou

Bezpečnosť a účinnostSOMAVERTU u pacientov s renálnou alebo hepatálnou insuficienciou nebola
stanovená.

Spôsob podávania

Pegvisomant sa má podávať subkutánnou injekciou.

Miesto vpichu sa má denne striedať, aby sa zabránilo lipohypertrofii. Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nádory vylučujúce rastový hormón

Hypofyzárne nádory secernujúce rastový hormón sa niekedy môžu zväčšovať a spôsobiť závažné
komplikácie (napríklad výpady v zornom poli). Liečba pegvisomantom nezmenšuje veľkosť nádoru. Všetci pacienti s týmito nádormi musia byť starostlivo monitorovaní, aby sa predišlo prípadnej progresii veľkosti nádoru pri liečbe.

Sledovanie sérovej hladiny IGF–1

Pegvisomant je silný antagonista účinku rastového hormónu. Podávanie tohto liečiva môže navodiť
stav deficitu rastového hormónu, napriek zvýšeným sérovým hladinám rastového hormónu. Sérové koncentrácie IGF–I sa majú monitorovať a udržovať v normálnom rozpätí pre daný vek úpravou dávky pegvisomantu.

Zvýšené hladiny ALT alebo AST

Sérové koncentrácie alanínaminotransferázy (ALT) a aspartáttransaminázy (AST) sa majú
monitorovať v 4 až 6 týždňových intervaloch počas prvých 6 mesiacov liečby pegvisomantom alebo kedykoľvek, keď sa u pacientov prejavujú príznaky naznačujúce možnosť hepatitídy. U pacientov
so zvýšenými ALT a AST alebo u pacientov po predchádzajúcej liečbe somatostatínovými analógmi
sa musí vylúčiť obštrukčné ochorenie žlčových ciest. Podávanie pegvisomantu sa musí prerušiť, ak príznaky ochorenia pečene pretrvávajú.

Hypoglykémia

Štúdia uskutočnená so pegvisomantom u diabetických pacientov liečených inzulínom alebo
perorálnymi antidiabetikami odhalila riziko hypoglykémie v tejto populácii. Preto u akromegalických pacientov s diabetes mellitus môže byť potrebné znížiť dávku inzulínu alebo antidiabetík (pozri tiež
časť 4.5).

Zvýšená fertilita

Terapeutický prínos zníženia koncentrácie IGF–I, ktoré vedie k zlepšeniu klinického stavu pacienta,
by mohol potenciálne zvýšiť fertilitu u žien. Pacientky majú byť poučené o používaní vhodnej antikoncepcie, ak je to potrebné. Pegvisomant sa neodporúča počas gravidity (pozri tiež časť 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Má sa zvážiť, či pokračovať v liečbe somatostatínovými analógmi. Použitie tohto liečiva v kombinácii s inými liekmi na liečbu akromegálie sa širšie neskúmalo.

Pacienti, ktorí dostávajú inzulín alebo perorálne antidiabetiká, môžu vyžadovať zníženie dávky týchto ĺiečiv vzhľadom na účinok pegvisomantu na inzulínovú citlivosť (pozri časť 4.4).

Pegvisomant má významnú štrukturálnu podobnosť s rastovým hormónom, čo spôsobuje jeho skríženú reakciu v komerčne dostupných diagnostických setoch. Pretože sérové koncentrácie terapeuticky účinných dávok tohto liečiva sú všeobecne 100 až 1000-krát vyššie ako aktuálne koncentrácie rastového hormónu u akromegalikov, merania sérových koncentrácií rastového hormónu komerčne dostupnými diagnostickými setmi budú skreslené. Liečba pegvisomantom sa preto nemá monitorovať ani upravovať na základe sérových koncentrácií rastového hormónu stanovených týmito setmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Pozri časť 4.4.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje pre pegvisomant v exponovaných graviditách.

Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity, embryonálneho/fetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
SOMAVERT sa má používať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch (pozri tiež časť 4.4). Laktácia

Vylučovanie pegvisomantu do materského mlieka sa neštudovalo na zvieratách. Klinické údaje sú
príliš obmedzené (jeden hlásený prípad) na to, aby sa urobil akýkoľvek záver o vylučovaní pegvisomantu do materského mlieka. Preto sa pegvisomant nemá používať u dojčiacich žien. Avšak
v dojčení možno pokračovať, ak sa preruší liečba týmto liekom: pri tomto rozhodnutí sa musí vziať do
úvahy prínos liečby pegvisomantom pre matku a prínos dojčenia pre dieťa.

Fertilita

Pre pegvisomant nie sú k dispozícii žiadne údaje o fertilite.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Nižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach so
SOMAVERTOM.

V klinických štúdiách u pacientov liečených pegvisomantom (n = 160) mala väčšina nežiaducich reakcií miernu až strednú intenzitu, obmedzené trvanie a nevyžadovala prerušenie liečby.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s pegvisomantom, vyskytujúce sa u ³ 5 % pacientov s akromegáliou počas klinických skúšok, boli reakcie v mieste vpichu injekcie 11 %, hyperhidróza
7 %, bolesť hlavy 6 % a asténia 6 %.

Zoznam nežiaducich reakcií zostavený do tabuľky

Nižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach, alebo ktoré
boli spontánne hlásené, zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Hlásenia získané po uvedení lieku na trh sú uvedené kurzívou.

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa nasledujúcich kategórií: Časté: ³ 1/100 až < 1/10
Menej časté: ³ 1/1 000 až < 1/100
Neznáme (z dostupných údajov)

Poruchy krvi a lymfatického systému:
Menej časté: trombocytopénia, leukopénia, leukocytóza, hemoragická diatéza

Poruchy metabolizmu a výživy:
Časté: hypercholesterolémia, prírastok na hmotnosti, hyperglykémia, hlad
Menej časté: hypertriacylglycerolémia, hypoglykémia

Poruchyimunitnéhosystému
Neznáme: reakcie systémovej hypersenzitivity*

Psychické poruchy:
Časté: nezvyčajné sny, poruchy spánku
Menej časté: zlosť, apatia, zmätenosť, zvýšené libido, panická porucha, strata krátkodobej pamäti

Poruchy nervového systému:
Časté: bolesť hlavy, závrat, somnolencia, tremor
Menej časté: hypoestézia, dysgeúzia, migréna, narkolepsia

Poruchy oka:
Menej časté: astenopia, bolesť očí

Poruchy ucha a labyrintu:
Menej časté: Ménièrova choroba

Poruchy srdca a srdcovej činnosti: Časté: periférny edém

Poruchy ciev:
Časté: hypertenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Menej časté: dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Časté: hnačka, zápcha, nauzea, vracanie, meteorizmus, dyspepsia, flatulencia
Menej časté: sucho v ústach, hemoroidy, hypersekrécia slín, ochorenia zubov

Poruchy pečene a žlčových ciest:
Časté: odchýlky testov pečeňových funkcií (napr. zvýšenie transamináz) (pozri časť
4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté: hyperhidróza, pruritus, vyrážka
Menej časté: opuch tváre, suchá koža, pomliaždenie, tendencia k modrinám, nočné potenie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Časté: artralgia, myalgia
Menej časté: artritída

Poruchy obličiek a močovej sústavy:
Menej časté: hematúria, proteinúria, polyúria, poškodenie funkcie obličiek

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: chrípke podobné ochorenie, únava, modrina alebo krvácanie v mieste vpichu, reakcie v mieste vpichu (vrátane hypersenzitivity v mieste vpichu), hypertrofia v mieste vpichu (napr. lipohypertrofia)*, asténia
Menej časté: pyrexia, nezvyčajné pocity, poruchy hojenia
*pozri nižšie Opis vybraných nežiaducich reakcií. Opis vybraných nežiaducich reakcií

Väčšina reakcií v mieste vpichu, charakterizovaných ako lokalizovaný erytém a bolestivosť, spontánne
ustúpila po lokálnej symptomatickej liečbe, pričom liečba pegvisomantom pokračovala. Pozoroval sa výskyt hypertrofie v mieste vpichu, vrátane lipohypertrofie.

U 16,9 % pacientov liečených pegvisomantom sa pozoroval vznik izolovaných protilátok proti rastovému hormónu v nízkych titroch. Klinický význam týchto protilátok nie je známy.

Počas užívania po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie systémovej hypersenzitivity vrátane anafylaktických/anafylaktoidných reakcií, laryngospazmu, angioedému, generalizovaných kožných reakcií (vyrážka, erytém, pruritus, urtikária). Niektorí pacienti vyžadovali hospitalizáciu. Po obnovení podávania sa symptómy nevyskytli znova u všetkých pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním pegvisomantom sú obmedzené. V jedinom hlásenom prípade akútneho predávkovania, kedy sa 80 mg/deň podávalo 7 dní, pacient pociťoval mierne zvýšenú únavu a sucho v ústach. V týždni po prerušení liečby sa zaznamenali tieto nežiaduce reakcie: insomnia, zvýšená
únava, periférny edém, tremor a prírastok na hmotnosti. Dva týždne po zastavení liečby sa pozorovala

leukocytóza a stredne intenzívne krvácanie v miestach vpichu a punkcii vény, čo sa dávalo do možnej súvislosti so pegvisomantom.

V prípadoch predávkovania sa má podávanie tohto liečiva prerušiť a neobnoviť dovtedy, kým sa hladiny IGF–I nevrátia do normálneho rozpätia alebo nad jeho hornú hranicu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné hormóny predného laloka hypofýzy a analógy, ATC kód H01AX01. Mechanizmus účinku

Pegvisomant je analóg ľudského rastového hormónu, ktorý bol geneticky modifikovaný na
antagonistu receptoru rastového hormónu. Pegvisomant sa viaže na receptory pre rastový hormón na povrchu buniek, kde blokuje väzbu rastového hormónu, a tak interferuje s intracelulárnym prenosom
signálu rastového hormónu. Pegvisomant má vysokú selektivitu k receptoru pre rastový hormón a nevykazuje skríženú reakciu s inými cytokínovými receptormi vrátane prolaktínových.

Farmakodynamické účinky

Inhibícia účinku rastového hormónu pegvisomantom spôsobuje pokles sérových koncentrácií inzulínu
podobného rastového faktora – I (IGF–I), ako aj ďalších sérových proteínov responzívnych na rastový hormón, ako sú voľný IGF–I, acido-labilná podjednotka IGF–I (ALS) a inzulínu podobný rastový
faktor viažuci proteín–3
(IGFBP–3).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Akromegalickí pacienti (n = 112) boli liečení v 12-týždňovej randomizovanej dvojito zaslepenej
multicentrickej štúdii porovnávajúcej placebo a pegvisomant. Na dávke závislé štatisticky významné zníženia priemerného IGF–I (p < 0,0001), voľného IGF–I (p < 0,05), IGFBP–3 (p < 0,05) a ALS
(p < 0,05) sa pozorovali pri všetkých následných návštevách v skupinách liečených pegvisomantom.
Sérový IGF–I sa normalizoval na konci štúdie (12. týždeň) u 9,7 %, 38,5 %, 75 % a 82 % jedincov liečených placebom a pegvisomantom v dávkach 10 mg/deň, 15 mg/deň alebo 20 mg/deň.

Štatisticky významné rozdiely oproti placebu (p < 0,05) sa zistili pri zlepšení celkového skóre znakov a príznakov vo všetkých dávkových skupinách v porovnaní s placebom.

Skupina 38 akromegalických jedincov sa sledovala v dlhodobej, otvorenej, dávku titrujúcej štúdii aspoň 12 nasledujúcich mesiacov pri dennom podávaní pegvisomantu (priemer = 55 týždňov). Priemerná koncentrácia IGF–I v tejto skupine poklesla z 917 ng/ml na 299 ng/ml pri liečbe pegvisomantom, pričom v 92 % sa dosiahla normálna (vzhľadom k veku) koncentrácia IGF–I.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia pegvisomantu po subkutánnom podaní je pomalá a predĺžená a maximálne sérové
koncentrácie pegvisomantu sa zvyčajne nedosiahnu do 33 – 77 hodín po podaní. Priemerný rozsah absorpcie subkutánnej dávky bol 57 % v porovnaní s intravenóznou dávkou.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem pegvisomantu je pomerne malý (7 - 12 l).

Biotransformácia

Metabolizmus pegvisomantu sa neskúmal.

Eliminácia

Priemerný celkový telesný systémový klírens pegvisomantu po viacnásobných dávkach sa odhaduje
na 28 ml/h pri subkutánnych dávkach v rozpätí od 10 do 20 mg/deň. Renálny klírens pegvisomantu je nepatrný a predstavuje menej ako 1 % celkového telesného klírensu. Pegvisomant sa pomaly eliminuje zo séra, s priemerným odhadom polčasu zvyčajne v rozpätí od 74 do 172 hodín po jednorazových
alebo viacnásobných dávkach.

Linearita/nelinearita

Po jednorazovom subkutánnom podaní pegvisomantu sa nepozorovala žiadna linearita so stúpajúcimi
dávkami 10, 15 alebo 20 mg. Približne lineárna farmakokinetika sa pozorovala pri rovnovážnom stave v populačných farmakokinetických štúdiách. Údaje od 145 pacientov, ktorí dostávali denné dávky
10, 15 alebo 20 mg v dvoch dlhotrvajúcich štúdiách, ukazujú priemerné sérové koncentrácie pegvisomantu (±SD) približne 8 800 ± 6 300, 13 200 ± 8 000, a 15 600 ± 10 300 ng/ml.

Farmakokinetika pegvisomantu u normálnych zdravých dobrovoľníkoch a akromegalických pacientov je podobná, hoci ťažšie osoby majú tendenciu k vyššiemu celkovému telesnému klírensu
pegvisomantu ako osoby nižšou hmotnosťou, a preto môžu vyžadovať vyššie dávky pegvisomantu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a opíc neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Avšak v dôsledku výraznej farmakologickej odpovede u opíc sa systémové expozície, vyššie ako tie, ktoré sa dosiahli u pacientov pri terapeutických dávkach, neštudovali. Okrem jediného testu u králikov v segmente II sa neuskutočnili iné štúdie reprodukčnej toxicity.

V dvoch dlhotrvajúcich štúdiách karcinogenity u potkanov v dávke 30 mg denne, v expozičných hladinách ekvivalentných trojnásobným expozíciám u ľudí stanovených na základe priemernej sérovej koncentrácie, boli v mieste vpichu injekcie u samcov pozorované malígne fibrózne histiocytómy spojené s fibrózou a histiocytovým zápalom. Význam tejto odpovede pre človeka je v súčasnosti neznámy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
glycín
manitol (E421)
bezvodý fosforečnan disodný
monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného

Rozpúšťadlo:
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po rekonštitúcii sa musí liek okamžite použiť.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšomobale na ochranu pred svetlom.

Po rekonštitúcii:
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

Liekovka (sklo typu I) so zátkou (butylová guma). Farba ochranného plastového uzáveru je špecifická pre silu lieku.

Injekčná liekovka s práškom obsahuje 20 mg pegvisomantu. Injekčná liekovka s rozpúšťadlom obsahuje 8 ml vody na injekciu.

Veľkosti balenia po 1 a po 30.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prášok sa má rekonštituovať v 1 ml rozpúšťadla.

Pridajte rozpúšťadlo do injekčnej liekovky s práškom na injekciu. Jemne rozpustite prášok pomalým krúživým pohybom. Nepretrepávajte silno, pretože by to mohlo spôsobiť denaturáciu liečiva.

Ak je roztok po rekonštitúcii zakalený, alebo obsahuje tuhé čiastočky, liek sa musí vyhodiť.

Len na jednorazové použitie. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/02/240/003-004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13/11/2002
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20/09/2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

{MM/RRRR}



1. NÁZOV LIEKU

SOMAVERT 25 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 25 mg pegvisomantu.

Po rekonštitúcii 1 ml roztoku obsahuje 25 mg pegvisomantu.

Pegvisomant sa vyrába na bunkách baktérie Escherichia coli technológiou rekombinantnej DNA.
Pomocné látky so známym účinkom:

Liek obsahuje 0,5 mg sodíka.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok. Prášok je biely až slabo sivobiely.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba dospelých pacientov s akromegáliou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na operáciu a/alebo radiačnú terapiu a u ktorých sa vhodnou medikamentóznou liečbou somatostatínovými analógmi nenormalizovali koncentrácie IGF–I, alebo ktorí túto liečbu netolerovali.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou akromegálie. Dávkovanie

Nárazová dávka 80 mg pegvisomantu sa má podať subkutánne pod lekárskym dohľadom.
Následne sa má podávať SOMAVERT 10 mg rekonštituovaný v 1 ml rozpúšťadla raz denne ako subkutánna injekcia.

Úprava dávkovania má byť založená na sérových hladinách IGF–I. Sérové koncentrácie IGF–I sa
majú merať každých 4 až 6 týždňov a primerané úpravy dávkovania sa robia zvyšovaním po 5 mg/deň s cieľom udržať sérové koncentrácie IGF–I v normálnom rozpätí pre daný vek a aby sa udržala optimálna terapeutická odpoveď.

Maximálna dávka nesmie prekročiť 30 mg/deň.

Pre rôzne dávkovacie režimy sú dostupné nasledovné sily: SOMAVERT 10 mg, SOMAVERT 15 mg, SOMAVERT 20 mg, SOMAVERT 25 mg a SOMAVERT 30 mg.

Pediatrická  populácia

Bezpečnosť a účinnosť SOMAVERTU u detí vo veku 0 až 17 rokov nebola stanovená. K dispozícii
nie sú žiadne údaje.

Staršie osoby

Nevyžaduje sa úprava dávkovania.

Pacienti shepatálnoualeborenálnouporuchou

Bezpečnosť a účinnosťSOMAVERTU u pacientov s renálnou alebo hepatálnou insuficienciou nebola
stanovená.

Spôsob podávania

Pegvisomant sa má podávať subkutánnou injekciou.

Miesto vpichu sa má denne striedať, aby sa zabránilo lipohypertrofii. Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nádory vylučujúce rastový hormón

Hypofyzárne nádory secernujúce rastový hormón sa niekedy môžu zväčšovať a spôsobiť závažné
komplikácie (napríklad výpady v zornom poli). Liečba pegvisomantom nezmenšuje veľkosť nádoru. Všetci pacienti s týmito nádormi musia byť starostlivo monitorovaní, aby sa predišlo prípadnej
progresii veľkosti nádoru pri liečbe.

Sledovanie sérovej hladiny IGF–1

Pegvisomant je silný antagonista účinku rastového hormónu. Podávanie tohto liečiva môže navodiť
stav deficitu rastového hormónu, napriek zvýšeným sérovým hladinám rastového hormónu. Sérové koncentrácie IGF–I sa majú monitorovať a udržovať v normálnom rozpätí pre daný vek úpravou
dávky pegvisomantu.

Zvýšené hladiny ALT alebo AST

Sérové koncentrácie alanínaminotransferázy (ALT) a aspartáttransaminázy (AST) sa majú
monitorovať v 4 až 6 týždňových intervaloch počas prvých 6 mesiacov liečby pegvisomantom alebo kedykoľvek, keď sa u pacientov prejavujú príznaky naznačujúce možnosť hepatitídy. U pacientov
so zvýšenými ALT a AST alebo u pacientov po predchádzajúcej liečbe somatostatínovými analógmi sa musí vylúčiť obštrukčné ochorenie žlčových ciest. Podávanie pegvisomantu sa musí prerušiť, ak príznaky ochorenia pečene pretrvávajú.

Hypoglykémia

Štúdia uskutočnená s pegvisomantom u diabetických pacientov liečených inzulínom alebo
perorálnymi antidiabetikami odhalila riziko hypoglykémie v tejto populácii. Preto u akromegalických pacientov s diabetes mellitus môže byť potrebné znížiť dávku inzulínu alebo antidiabetík (pozri tiež časť 4.5).

Zvýšená fertilita

Terapeutický prínos zníženia koncentrácie IGF–I, ktoré vedie k zlepšeniu klinického stavu pacienta,
by mohol potenciálne zvýšiť fertilitu u žien. Pacientky majú byť poučené o používaní vhodnej antikoncepcie, ak je to potrebné. Pegvisomant sa neodporúča počas gravidity (pozri tiež časť 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Má sa zvážiť, či pokračovať v liečbe somatostatínovými analógmi. Použitie tohto liečiva v kombinácii s inými liekmi na liečbu akromegálie sa širšie neskúmalo.

Pacienti, ktorí dostávajú inzulín alebo perorálne antidiabetiká, môžu vyžadovať zníženie dávky týchto ĺiečiv vzhľadom na účinok pegvisomantu na inzulínovú citlivosť (pozri časť 4.4).

Pegvisomant má významnú štrukturálnu podobnosť s rastovým hormónom, čo spôsobuje jeho skríženú reakciu v komerčne dostupných diagnostických setoch. Pretože sérové koncentrácie terapeuticky účinných dávok tohto liečiva sú všeobecne 100 až 1000-krát vyššie ako aktuálne koncentrácie rastového hormónu u akromegalikov, merania sérových koncentrácií rastového hormónu komerčne dostupnými diagnostickými setmi budú skreslené. Liečba pegvisomantom sa preto nemá monitorovať ani upravovať na základe sérových koncentrácií rastového hormónu stanovených týmito setmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Pozri časť 4.4.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje pre pegvisomant v exponovaných graviditách.

Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity, embryonálneho/fetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
SOMAVERT sa má používať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch (pozri tiež časť 4.4). Laktácia

Vylučovanie pegvisomantu do materského mlieka sa neštudovalo na zvieratách. Klinické údaje sú
príliš obmedzené (jeden hlásený prípad) na to, aby sa urobil akýkoľvek záver o vylučovaní pegvisomantu do materského mlieka. Preto sa pegvisomant nemá používať u dojčiacich žien. Avšak
v dojčení možno pokračovať, ak sa preruší liečba týmto liekom: pri tomto rozhodnutí sa musí vziať do úvahy prínos liečby pegvisomantom pre matku a prínos dojčenia pre dieťa.

Fertilita

Pre pegvisomant nie sú k dispozícii žiadne údaje o fertilite.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Nižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach so
SOMAVERTOM.

V klinických štúdiách u pacientov liečených pegvisomantom (n = 160) mala väčšina nežiaducich reakcií miernu až strednú intenzitu, obmedzené trvanie a nevyžadovala prerušenie liečby.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s pegvisomantom, vyskytujúce sa u ³ 5 % pacientov s akromegáliou počas klinických skúšok, boli reakcie v mieste vpichu injekcie 11 %, hyperhidróza
7 %, bolesť hlavy 6 % a asténia 6 %.

Zoznam nežiaducich reakcií zostavený do tabuľky

Nižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach, alebo ktoré
boli spontánne hlásené, zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Hlásenia získané po uvedení lieku na trh sú uvedené kurzívou.

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa nasledujúcich kategórií: Časté: ³ 1/100 až < 1/10
Menej časté: ³ 1/1 000 až < 1/100
Neznáme (z dostupných údajov)

Poruchy krvi a lymfatického systému:
Menej časté: trombocytopénia, leukopénia, leukocytóza, hemoragická diatéza

Poruchy metabolizmu a výživy:
Časté: hypercholesterolémia, prírastok na hmotnosti, hyperglykémia, hlad
Menej časté: hypertriacylglycerolémia, hypoglykémia

Poruchyimunitnéhosystému
Neznáme: reakcie systémovej hypersenzitivity*

Psychické poruchy:
Časté: nezvyčajné sny, poruchy spánku
Menej časté: zlosť, apatia, zmätenosť, zvýšené libido, panická porucha, strata krátkodobej pamäti

Poruchy nervového systému:
Časté: bolesť hlavy, závrat, somnolencia, tremor
Menej časté: hypoestézia, dysgeúzia, migréna, narkolepsia

Poruchy oka:
Menej časté: astenopia, bolesť očí

Poruchy ucha a labyrintu:
Menej časté: Ménièrova choroba

Poruchy srdca a srdcovej činnosti: Časté: periférny edém

Poruchy ciev:
Časté: hypertenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Menej časté: dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Časté: hnačka, zápcha, nauzea, vracanie, meteorizmus, dyspepsia, flatulencia
Menej časté: sucho v ústach, hemoroidy, hypersekrécia slín, ochorenia zubov

Poruchy pečene a žlčových ciest:
Časté: odchýlky testov pečeňových funkcií (napr. zvýšenie transamináz) (pozri časť
4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva:'
Časté: hyperhidróza, pruritus, vyrážka
Menej časté: opuch tváre, suchá koža, pomliaždenie, tendencia k modrinám, nočné potenie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Časté: artralgia, myalgia
Menej časté: artritída

Poruchy obličiek a močovej sústavy:
Menej časté: hematúria, proteinúria, polyúria, poškodenie funkcie obličiek

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: chrípke podobné ochorenie, únava, modrina alebo krvácanie v mieste vpichu, reakcie v mieste vpichu (vrátane hypersenzitivity v mieste vpichu), hypertrofia v mieste vpichu (napr. lipohypertrofia)*, asténia
Menej časté: pyrexia, nezvyčajné pocity, poruchy hojenia
*pozri nižšie Opis vybraných nežiaducich reakcií. Opis vybraných nežiaducich reakcií

Väčšina reakcií v mieste vpichu, charakterizovaných ako lokalizovaný erytém a bolestivosť, spontánne
ustúpila po lokálnej symptomatickej liečbe, pričom liečba pegvisomantom pokračovala. Pozoroval sa výskyt hypertrofie v mieste vpichu, vrátane lipohypertrofie.

U 16,9 % pacientov liečených pegvisomantom sa pozoroval vznik izolovaných protilátok proti rastovému hormónu v nízkych titroch. Klinický význam týchto protilátok nie je známy.

Počas užívania po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie systémovej hypersenzitivity vrátane anafylaktických/anafylaktoidných reakcií, laryngospazmu, angioedému, generalizovaných kožných reakcií (vyrážka, erytém, pruritus, urtikária). Niektorí pacienti vyžadovali hospitalizáciu. Po obnovení podávania sa symptómy nevyskytli znova u všetkých pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním pegvisomantom sú obmedzené. V jedinom hlásenom prípade akútneho predávkovania, kedy sa 80 mg/deň podávalo 7 dní, pacient pociťoval mierne zvýšenú únavu a sucho v ústach. V týždni po prerušení liečby sa zaznamenali tieto nežiaduce reakcie: insomnia, zvýšená
únava, periférny edém, tremor a prírastok na hmotnosti. Dva týždne po zastavení liečby sa pozorovala

leukocytóza a stredne intenzívne krvácanie v miestach vpichu a punkcii vény, čo sa dávalo do možnej súvislosti spegvisomantom.

V prípadoch predávkovania sa má podávanie tohto liečiva prerušiť a neobnoviť dovtedy, kým sa hladiny IGF–I nevrátia do normálneho rozpätia alebo nad jeho hornú hranicu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné hormóny predného laloka hypofýzy a analógy, ATC kód H01AX01. Mechanizmus účinku

Pegvisomant je analóg ľudského rastového hormónu, ktorý bol geneticky modifikovaný na
antagonistu receptoru rastového hormónu. Pegvisomant sa viaže na receptory pre rastový hormón na povrchu buniek, kde blokuje väzbu rastového hormónu, a tak interferuje s intracelulárnym prenosom
signálu rastového hormónu. Pegvisomant má vysokú selektivitu k receptoru pre rastový hormón a nevykazuje skríženú reakciu s inými cytokínovými receptormi vrátane prolaktínových.

Farmakodynamické účinky

Inhibícia účinku rastového hormónu pegvisomantom spôsobuje pokles sérových koncentrácií inzulínu
podobného rastového faktora – I (IGF–I), ako aj ďalších sérových proteínov responzívnych na rastový hormón, ako sú voľný IGF–I, acido-labilná podjednotka IGF–I (ALS) a inzulínu podobný rastový
faktor viažuci proteín-3
(IGFBP–3).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Akromegalickí pacienti (n = 112) boli liečení v 12-týždňovej randomizovanej dvojito zaslepenej
multicentrickej štúdii porovnávajúcej placebo a pegvisomant. Na dávke závislé štatisticky významné zníženia priemerného IGF–I (p < 0,0001), voľného IGF–I (p < 0,05), IGFBP–3 (p < 0,05) a ALS
(p < 0,05) sa pozorovali pri všetkých následných návštevách v skupinách liečených pegvisomantom.
Sérový IGF–I sa normalizoval na konci štúdie (12. týždeň) u 9,7 %, 38,5 %, 75 % a 82 % jedincov liečených placebom a pegvisomantom v dávkach 10 mg/deň, 15 mg/deň alebo 20 mg/deň.

Štatisticky významné rozdiely oproti placebu (p < 0,05) sa zistili pri zlepšení celkového skóre znakov a príznakov vo všetkých dávkových skupinách v porovnaní s placebom.

Skupina 38 akromegalických jedincov sa sledovala v dlhodobej, otvorenej, dávku titrujúcej štúdii aspoň 12 nasledujúcich mesiacov pri dennom podávaní pegvisomantu (priemer = 55 týždňov). Priemerná koncentrácia IGF–I v tejto skupine poklesla z 917 ng/ml na 299 ng/ml pri liečbe pegvisomantom, pričom v 92 % sa dosiahla normálna (vzhľadom k veku) koncentrácia IGF–I.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia pegvisomantu po subkutánnom podaní je pomalá a predĺžená a maximálne sérové
koncentrácie pegvisomantu sa zvyčajne nedosiahnu do 33 – 77 hodín po podaní. Priemerný rozsah absorpcie subkutánnej dávky bol 57 % v porovnaní s intravenóznou dávkou.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem pegvisomantu je pomerne malý (7 - 12 l).

Biotransformácia

Metabolizmus pegvisomantu sa neskúmal.

Eliminácia

Priemerný celkový telesný systémový klírens pegvisomantu po viacnásobných dávkach sa odhaduje
na 28 ml/h pri subkutánnych dávkach v rozpätí od 10 do 20 mg/deň. Renálny klírens pegvisomantu je nepatrný a predstavuje menej ako 1 % celkového telesného klírensu. Pegvisomant sa pomaly eliminuje zo séra, s priemerným odhadom polčasu zvyčajne v rozpätí od 74 do 172 hodín po jednorazových
alebo viacnásobných dávkach.

Linearita/nelinearita

Po jednorazovom subkutánnom podaní pegvisomantu sa nepozorovala žiadna linearita so stúpajúcimi
dávkami 10, 15 alebo 20 mg. Približne lineárna farmakokinetika sa pozorovala pri rovnovážnom stave v populačných farmakokinetických štúdiách. Údaje od 145 pacientov, ktorí dostávali denné dávky
10, 15 alebo 20 mg v dvoch dlhotrvajúcich štúdiách, ukazujú priemerné sérové koncentrácie pegvisomantu (±SD) približne 8 800 ± 6 300, 13 200 ± 8 000, a 15 600 ± 10 300 ng/ml.

Farmakokinetika pegvisomantu u normálnych zdravých dobrovoľníkoch a akromegalických pacientov je podobná, hoci ťažšie osoby majú tendenciu k vyššiemu celkovému telesnému klírensu
pegvisomantu ako osoby nižšou hmotnosťou, a preto môžu vyžadovať vyššie dávky pegvisomantu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a opíc neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Avšak v dôsledku výraznej farmakologickej odpovede u opíc sa systémové expozície, vyššie ako tie, ktoré sa dosiahli u pacientov pri terapeutických dávkach, neštudovali. Okrem jediného testu u králikov v segmente II sa neuskutočnili iné štúdie reprodukčnej toxicity.

V dvoch dlhotrvajúcich štúdiách karcinogenity u potkanov v dávke 30 mg denne, v expozičných hladinách ekvivalentných trojnásobným expozíciám u ľudí stanovených na základe priemernej sérovej koncentrácie, boli v mieste vpichu injekcie u samcov pozorované malígne fibrózne histiocytómy spojené s fibrózou a histiocytovým zápalom. Význam tejto odpovede pre človeka je v súčasnosti neznámy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
glycín
manitol (E421)
bezvodý fosforečnan disodný
monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného

Rozpúšťadlo:
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po rekonštitúcii sa musí liek okamžite použiť.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Po rekonštitúcii:
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Liekovka (sklo typu I) so zátkou (butylová guma). Farba ochranného plastového uzáveru je špecifická pre silu lieku.

Injekčná liekovka s práškom obsahuje 25 mg pegvisomantu. Injekčná liekovka s rozpúšťadlom obsahuje 8 ml vody na injekciu.

Veľkosti balenia po 1 a po 30.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prášok sa má rekonštituovať v 1 ml rozpúšťadla.

Pridajte rozpúšťadlo do injekčnej liekovky s práškom na injekciu. Jemne rozpustite prášok pomalým krúživým pohybom. Nepretrepávajte silno, pretože by to mohlo spôsobiť denaturáciu liečiva.

Ak je roztok po rekonštitúcii zakalený, alebo obsahuje tuhé čiastočky, liek sa musí vyhodiť.

Len na jednorazové použitie. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/02/240/009-010



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13/11/2002
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20/09/2007

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

1. NÁZOV LIEKU

SOMAVERT 30 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok.



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá injekčná liekovka obsahuje 30 mg pegvisomantu.

Po rekonštitúcii 1 ml roztoku obsahuje 30 mg pegvisomantu.
Pegvisomant sa vyrába na bunkách baktérie Escherichia coli technológiou rekombinantnej DNA.

Pomocné látky so známym účinkom:

Liek obsahuje 0,6 mg sodíka.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok. Prášok je biely až slabo sivobiely.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba dospelých pacientov s akromegáliou, ktorí mali nedostatočnú odpoveď na operáciu a/alebo radiačnú terapiu a u ktorých sa vhodnou medikamentóznou liečbou somatostatínovými analógmi nenormalizovali koncentrácie IGF–I, alebo ktorí túto liečbu netolerovali.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba sa má začať pod dohľadom lekára so skúsenosťami s liečbou akromegálie. Dávkovanie

Nárazová dávka 80 mg pegvisomantu sa má podať subkutánne pod lekárskym dohľadom.
Následne sa má podávať SOMAVERT 10 mg rekonštituovaný v 1 ml rozpúšťadla raz denne ako subkutánna injekcia.

Úprava dávkovania má byť založená na sérových hladinách IGF–I. Sérové koncentrácie IGF–I sa
majú merať každých 4 až 6 týždňov a primerané úpravy dávkovania sa robia zvyšovaním po 5 mg/deň s cieľom udržať sérové koncentrácie IGF–I v normálnom rozpätí pre daný vek a aby sa udržala
optimálna terapeutická odpoveď.

Maximálna dávka nesmie prekročiť 30 mg/deň.

Pre rôzne dávkovacie režimy sú dostupné nasledovné sily: SOMAVERT 10 mg, SOMAVERT 15 mg, SOMAVERT 20 mg, SOMAVERT 25 mg a SOMAVERT 30 mg.

Pediatrická  populácia

Bezpečnosť a účinnosť SOMAVERTU u detí vo veku 0 až 17 rokov nebola stanovená. K dispozícii
nie sú žiadne údaje.

Staršie osoby

Nevyžaduje sa úprava dávkovania.

Pacienti shepatálnoualeborenálnouporuchou

Bezpečnosť a účinnosťSOMAVERTU u pacientov s renálnou alebo hepatálnou insuficienciou nebola
stanovená.

Spôsob podávania

Pegvisomant sa má podávať subkutánnou injekciou.

Miesto vpichu sa má denne striedať, aby sa zabránilo lipohypertrofii. Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedenú v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Nádory vylučujúce rastový hormón

Hypofyzárne nádory secernujúce rastový hormón sa niekedy môžu zväčšovať a spôsobiť závažné
komplikácie (napríklad výpady v zornom poli). Liečba pegvisomantom nezmenšuje veľkosť nádoru. Všetci pacienti s týmito nádormi musia byť starostlivo monitorovaní, aby sa predišlo prípadnej
progresii veľkosti nádoru pri liečbe.

Sledovanie sérovej hladiny IGF–1

Pegvisomant je silný antagonista účinku rastového hormónu. Podávanie tohto liečiva môže navodiť
stav deficitu rastového hormónu, napriek zvýšeným sérovým hladinám rastového hormónu. Sérové koncentrácie IGF–I sa majú monitorovať a udržovať v normálnom rozpätí pre daný vek úpravou
dávky pegvisomantu.

Zvýšené hladiny ALT alebo AST

Sérové koncentrácie alanínaminotransferázy (ALT) a aspartáttransaminázy (AST) sa majú
monitorovať v 4 až 6 týždňových intervaloch počas prvých 6 mesiacov liečby pegvisomantom alebo kedykoľvek, keď sa u pacientov prejavujú príznaky naznačujúce možnosť hepatitídy. U pacientov
so zvýšenými ALT a AST alebo u pacientov po predchádzajúcej liečbe somatostatínovými analógmi sa musí vylúčiť obštrukčné ochorenie žlčových ciest. Podávanie pegvisomantu sa musí prerušiť, ak príznaky ochorenia pečene pretrvávajú.

Hypoglykémia

Štúdia uskutočnená s pegvisomantom u diabetických pacientov liečených inzulínom alebo
perorálnymi antidiabetikami odhalila riziko hypoglykémie v tejto populácii. Preto u akromegalických pacientov s diabetes mellitus môže byť potrebné znížiť dávku inzulínu alebo antidiabetík (pozri tiež časť 4.5).

Zvýšená fertilita

Terapeutický prínos zníženia koncentrácie IGF–I, ktoré vedie k zlepšeniu klinického stavu pacienta,
by mohol potenciálne zvýšiť fertilitu u žien. Pacientky majú byť poučené o používaní vhodnej antikoncepcie, ak je to potrebné. Pegvisomant sa neodporúča počas gravidity (pozri tiež časť 4.6).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Má sa zvážiť, či pokračovať v liečbe somatostatínovými analógmi. Použitie tohto liečiva v kombinácii s inými liekmi na liečbu akromegálie sa širšie neskúmalo.

Pacienti, ktorí dostávajú inzulín alebo perorálne antidiabetiká, môžu vyžadovať zníženie dávky týchto ĺiečiv vzhľadom na účinok pegvisomantu na inzulínovú citlivosť (pozri časť 4.4).

Pegvisomant má významnú štrukturálnu podobnosť s rastovým hormónom, čo spôsobuje jeho skríženú reakciu v komerčne dostupných diagnostických setoch. Pretože sérové koncentrácie terapeuticky účinných dávok tohto liečiva sú všeobecne 100 až 1000-krát vyššie ako aktuálne koncentrácie rastového hormónu u akromegalikov, merania sérových koncentrácií rastového hormónu komerčne dostupnými diagnostickými setmi budú skreslené. Liečba pegvisomantom sa preto nemá monitorovať ani upravovať na základe sérových koncentrácií rastového hormónu stanovených týmito setmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku

Pozri časť 4.4.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje pre pegvisomant v exponovaných graviditách.

Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity, embryonálneho/fetálneho vývoja, pôrodu alebo postnatálneho vývoja (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí.
SOMAVERT sa má používať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch (pozri tiež časť 4.4). Laktácia

Vylučovanie pegvisomantu do materského mlieka sa neštudovalo na zvieratách. Klinické údaje sú
príliš obmedzené (jeden hlásený prípad) na to, aby sa urobil akýkoľvek záver o vylučovaní pegvisomantu do materského mlieka. Preto sa pegvisomant nemá používať u dojčiacich žien. Avšak
v dojčení možno pokračovať, ak sa preruší liečba týmto liekom: pri tomto rozhodnutí sa musí vziať do úvahy prínos liečby pegvisomantom pre matku a prínos dojčenia pre dieťa.

Fertilita

Pre pegvisomant nie sú k dispozícii žiadne údaje o fertilite.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Nižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach so
SOMAVERTOM.

V klinických štúdiách u pacientov liečených pegvisomantom (n = 160) mala väčšina nežiaducich reakcií miernu až strednú intenzitu, obmedzené trvanie a nevyžadovala prerušenie liečby.

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie súvisiace s pegvisomantom, vyskytujúce sa u ³ 5 % pacientov s akromegáliou počas klinických skúšok, boli reakcie v mieste vpichu injekcie 11 %, hyperhidróza
7 %, bolesť hlavy 6 % a asténia 6 %.

Zoznam nežiaducich reakcií zostavený do tabuľky

Nižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie pozorované v klinických skúšaniach, alebo ktoré
boli spontánne hlásené, zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Hlásenia získané po uvedení lieku na trh sú uvedené kurzívou.

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa nasledujúcich kategórií: Časté: ³ 1/100 až < 1/10
Menej časté: ³ 1/1 000 až < 1/100
Neznáme (z dostupných údajov)

Poruchy krvi a lymfatického systému:
Menej časté: trombocytopénia, leukopénia, leukocytóza, hemoragická diatéza

Poruchy metabolizmu a výživy:
Časté: hypercholesterolémia, prírastok na hmotnosti, hyperglykémia, hlad
Menej časté: hypertriacylglycerolémia, hypoglykémia

Poruchyimunitnéhosystému
Neznáme: reakcie systémovej hypersenzitivity*

Psychické poruchy:
Časté: nezvyčajné sny, poruchy spánku
Menej časté: zlosť, apatia, zmätenosť, zvýšené libido, panická porucha, strata krátkodobej pamäti

Poruchy nervového systému:
Časté: bolesť hlavy, závrat, somnolencia, tremor
Menej časté: hypoestézia, dysgeúzia, migréna, narkolepsia

Poruchy oka:
Menej časté: astenopia, bolesť očí

Poruchy ucha a labyrintu:
Menej časté: Ménièrova choroba

Poruchy srdca a srdcovej činnosti: Časté: periférny edém

Poruchy ciev:
Časté: hypertenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: Menej časté: dyspnoe

Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Časté: hnačka, zápcha, nauzea, vracanie, meteorizmus, dyspepsia, flatulencia
Menej časté: sucho v ústach, hemoroidy, hypersekrécia slín, ochorenia zubov

Poruchy pečene a žlčových ciest:
Časté: odchýlky testov pečeňových funkcií (napr. zvýšenie transamináz) (pozri časť
4.4)

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté: hyperhidróza, pruritus, vyrážka
Menej časté: opuch tváre, suchá koža, pomliaždenie, tendencia k modrinám, nočné potenie

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Časté: artralgia, myalgia
Menej časté: artritída

Poruchy obličiek a močovej sústavy:
Menej časté: hematúria, proteinúria, polyúria, poškodenie funkcie obličiek

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Časté: chrípke podobné ochorenie, únava, modrina alebo krvácanie v mieste vpichu, reakcie v mieste vpichu (vrátane hypersenzitivity v mieste vpichu), hypertrofia v mieste vpichu (napr. lipohypertrofia)*, asténia
Menej časté: pyrexia, nezvyčajné pocity, poruchy hojenia
*pozri nižšie Opis vybraných nežiaducich reakcií. Opis vybraných nežiaducich reakcií

Väčšina reakcií v mieste vpichu, charakterizovaných ako lokalizovaný erytém a bolestivosť, spontánne
ustúpila po lokálnej symptomatickej liečbe, pričom liečba pegvisomantom pokračovala. Pozoroval sa výskyt hypertrofie v mieste vpichu, vrátane lipohypertrofie.

U 16,9 % pacientov liečených pegvisomantom sa pozoroval vznik izolovaných protilátok proti rastovému hormónu v nízkych titroch. Klinický význam týchto protilátok nie je známy.

Počas užívania po uvedení lieku na trh boli hlásené reakcie systémovej hypersenzitivity vrátane anafylaktických/anafylaktoidných reakcií, laryngospazmu, angioedému, generalizovaných kožných reakcií (vyrážka, erytém, pruritus, urtikária). Niektorí pacienti vyžadovali hospitalizáciu. Po obnovení podávania sa symptómy nevyskytli znova u všetkých pacientov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s predávkovaním pegvisomantom sú obmedzené. V jedinom hlásenom prípade akútneho predávkovania, kedy sa 80 mg/deň podávalo 7 dní, pacient pociťoval mierne zvýšenú únavu a sucho v ústach. V týždni po prerušení liečby sa zaznamenali tieto nežiaduce reakcie: insomnia, zvýšená
únava, periférny edém, tremor a prírastok na hmotnosti. Dva týždne po zastavení liečby sa pozorovala

leukocytóza a stredne intenzívne krvácanie v miestach vpichu a punkcii vény, čo sa dávalo do možnej súvislosti so pegvisomantom.

V prípadoch predávkovania sa má podávanie tohto liečiva prerušiť a neobnoviť dovtedy, kým sa hladiny IGF–I nevrátia do normálneho rozpätia alebo nad jeho hornú hranicu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné hormóny predného laloka hypofýzy a analógy, ATC kód H01AX01. Mechanizmus účinku

Pegvisomant je analóg ľudského rastového hormónu, ktorý bol geneticky modifikovaný na
antagonistu receptoru rastového hormónu. Pegvisomant sa viaže na receptory pre rastový hormón na povrchu buniek, kde blokuje väzbu rastového hormónu, a tak interferuje s intracelulárnym prenosom
signálu rastového hormónu. Pegvisomant má vysokú selektivitu k receptoru pre rastový hormón a nevykazuje skríženú reakciu s inými cytokínovými receptormi vrátane prolaktínových.

Farmakodynamické účinky

Inhibícia účinku rastového hormónu pegvisomantom spôsobuje pokles sérových koncentrácií inzulínu
podobného rastového faktora – I (IGF–I), ako aj ďalších sérových proteínov responzívnych na rastový hormón, ako sú voľný IGF–I, acido-labilná podjednotka IGF–I (ALS) a inzulínu podobný rastový
faktor viažuci proteín-3
(IGFBP–3).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Akromegalickí pacienti (n = 112) boli liečení v 12-týždňovej randomizovanej dvojito zaslepenej
multicentrickej štúdii porovnávajúcej placebo a pegvisomant. Na dávke závislé štatisticky významné zníženia priemerného IGF–I (p < 0,0001), voľného IGF–I (p < 0,05), IGFBP–3 (p < 0,05) a ALS
(p < 0,05) sa pozorovali pri všetkých následných návštevách v skupinách liečených pegvisomantom.
Sérový IGF–I sa normalizoval na konci štúdie (12. týždeň) u 9,7 %, 38,5 %, 75 % a 82 % jedincov liečených placebom a pegvisomantom v dávkach 10 mg/deň, 15 mg/deň alebo 20 mg/deň.

Štatisticky významné rozdiely oproti placebu (p < 0,05) sa zistili pri zlepšení celkového skóre znakov a príznakov vo všetkých dávkových skupinách v porovnaní s placebom.

Skupina 38 akromegalických jedincov sa sledovala v dlhodobej, otvorenej, dávku titrujúcej štúdii aspoň 12 nasledujúcich mesiacov pri dennom podávaní pegvisomantu (priemer = 55 týždňov). Priemerná koncentrácia IGF–I v tejto skupine poklesla z 917 ng/ml na 299 ng/ml pri liečbe pegvisomantom, pričom v 92 % sa dosiahla normálna (vzhľadom k veku) koncentrácia IGF–I.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Absorpcia pegvisomantu po subkutánnom podaní je pomalá a predĺžená a maximálne sérové
koncentrácie pegvisomantu sa zvyčajne nedosiahnu do 33 – 77 hodín po podaní. Priemerný rozsah absorpcie subkutánnej dávky bol 57 % v porovnaní s intravenóznou dávkou.

Distribúcia

Zdanlivý distribučný objem pegvisomantu je pomerne malý (7 - 12 l).

Biotransformácia

Metabolizmus pegvisomantu sa neskúmal.

Eliminácia

Priemerný celkový telesný systémový klírens pegvisomantu po viacnásobných dávkach sa odhaduje
na 28 ml/h pri subkutánnych dávkach v rozpätí od 10 do 20 mg/deň. Renálny klírens pegvisomantu je nepatrný a predstavuje menej ako 1 % celkového telesného klírensu. Pegvisomant sa pomaly eliminuje zo séra, s priemerným odhadom polčasu zvyčajne v rozpätí od 74 do 172 hodín po jednorazových
alebo viacnásobných dávkach.

Linearita/nelinearita

Po jednorazovom subkutánnom podaní pegvisomantu sa nepozorovala žiadna linearita so stúpajúcimi
dávkami 10, 15 alebo 20 mg. Približne lineárna farmakokinetika sa pozorovala pri rovnovážnom stave v populačných farmakokinetických štúdiách. Údaje od 145 pacientov, ktorí dostávali denné dávky
10, 15 alebo 20 mg v dvoch dlhotrvajúcich štúdiách, ukazujú priemerné sérové koncentrácie pegvisomantu (±SD) približne 8 800 ± 6 300, 13 200 ± 8 000, a 15 600 ± 10 300 ng/ml.

Farmakokinetika pegvisomantu u normálnych zdravých dobrovoľníkoch a akromegalických pacientov je podobná, hoci ťažšie osoby majú tendenciu k vyššiemu celkovému telesnému klírensu
pegvisomantu ako osoby nižšou hmotnosťou, a preto môžu vyžadovať vyššie dávky pegvisomantu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní u potkanov a opíc neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Avšak v dôsledku výraznej farmakologickej odpovede u opíc sa systémové expozície, vyššie ako tie, ktoré sa dosiahli u pacientov pri terapeutických dávkach, neštudovali. Okrem jediného testu u králikov v segmente II sa neuskutočnili iné štúdie reprodukčnej toxicity.

V dvoch dlhotrvajúcich štúdiách karcinogenity u potkanov v dávke 30 mg denne, v expozičných hladinách ekvivalentných trojnásobným expozíciám u ľudí stanovených na základe priemernej sérovej koncentrácie, boli v mieste vpichu injekcie u samcov pozorované malígne fibrózne histiocytómy spojené s fibrózou a histiocytovým zápalom. Význam tejto odpovede pre človeka je v súčasnosti neznámy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok:
glycín
manitol (E421)
bezvodý fosforečnan disodný
monohydrát dihydrogénfosforečnanu sodného

Rozpúšťadlo:
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po rekonštitúcii sa musí liek okamžite použiť.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Po rekonštitúcii:
Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Liekovka (sklo typu I) so zátkou (butylová guma). Farba ochranného plastového uzáveru je špecifická pre silu lieku.
Injekčná liekovka s práškom obsahuje 30 mg pegvisomantu. Injekčná liekovka s rozpúšťadlom obsahuje 8 ml vody na injekciu. Veľkosti balenia po 1 a po 30.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prášok sa má rekonštituovať v 1 ml rozpúšťadla.

Pridajte rozpúšťadlo do injekčnej liekovky s práškom na injekciu. Jemne rozpustite prášok pomalým krúživým pohybom. Nepretrepávajte silno, pretože by to mohlo spôsobiť denaturáciu liečiva.

Ak je roztok po rekonštitúcii zakalený, alebo obsahuje tuhé čiastočky, liek sa musí vyhodiť.

Len na jednorazové použitie. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/02/240/011-012

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 13/11/2002
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20/09/2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU