x, chronickej myelopatii, degeneratívnych ochoreniach miechy, mozgových cievnych príhodách a mozgovej obrne
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Zmiernenie bolestivých svalových spazmov
2 - 4 mg 3-krát denne. V závažných prípadoch možno užiť v noci ďalšiu dávku 2 - 4 mg.
Spasticita pri neurologických poruchách
Dávkovanie treba prispôsobiť potrebám pacienta.
Začiatočná denná dávka nemá prekročiť 6 mg podaných v 3 čiastkových dávkach. Dávku možno postupne zvyšovať v poltýždňových alebo týždňových intervaloch o 2 - 4 mg. Optimálna terapeutická odpoveď sa zvyčajne dosiahne dennou dávkou 12 - 24 mg podaných v 3 alebo 4 dávkach s rovnakým časovým odstupom. Denná dávka 36 mg sa nemá prekročiť. Použitie u detí
Skúsenosti u detí sú obmedzené a použitie Sirdaludu u tejto skupiny pacientov sa neodporúča.
Použitie u starších pacientov
Skúsenosti s použitím Sirdaludu u starších pacientov sú obmedzené. Farmakokinetické údaje naznačujú, že obličkový klírens u starších osôb môže byť v niektorých prípadoch významne znížený. Preto je potrebné postupovať opatrne pri podaní Sirdaludu starším pacientom.
4.3 Kontraindikácie
Známa precitlivenosť na tizanidín alebo ktorúkoľvek zložku lieku (pozri časť 6.1 Zoznam pomocných látok).
Významne zhoršená funkcia pečene (pozri časť 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).
Súčasné použitie tizanidínu s fluvoxamínom alebo ciprofloxacínom je kontraindikované (pozri
časť 4.5 Liekové a iné interakcie a časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Osobitné upozornenia
Súčasné používanie tizanidínu a inhibítorov CYP1A2 sa neodporúča (pozri časť 4.3
Kontraindikácie a časť 4.5 Liekové a iné interakcie).
Pretože sú správy o poruche funkcie pečene v súvislosti s tizanidínom, hoci zriedka pri denných dávkach do 12 mg, odporúča sa monitorovanie funkcie pečene raz za mesiac počas prvých 4 mesiacov u pacientov, ktorí dostávajú dávky 12 mg a viac, a u pacientov, u ktorých vzniknú klinické symptómy naznačujúce poruchu funkcie pečene, ako je nevysvetliteľná nauzea, anorexia alebo únava. Liečba Sirdaludom sa má ukončiť, ak sérové hladiny ALT alebo AST sú trvalo vyššie, ako je trojnásobok hornej hranice normálneho rozmedzia. Osobitné opatrenia pri používaní
U pacientov s insuficienciou obličiek (klírens kreatinínu < 25 ml/min) sa odporúča začať liečbu dávkou 2 mg 1-krát denne. Dávkovanie sa má zvyšovať len po malých množstvách podľa znášanlivosti a účinnosti. Ak sa má zlepšiť účinnosť, odporúča sa najprv zvýšiť dávku podávanú 1-krát denne a až potom zvýšiť frekvenciu podávania.
Tablety Sirdalud obsahujú laktózu. Použitie tohto lieku sa neodporúča u pacientov so zriedkavou vrodenou poruchou neznášanlivosti galaktózy, závažného deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Súčasné použitie tizanidínu s fluvoxamínom alebo ciprofloxacínom, ktoré sú obidva účinné inhibítory CYP450 1A2 u človeka, je kontraindikované. Pri súčasnom použití tizanidínu s fluvoxamínom sa zvýšilo AUC tizanidínu 33-násobne a s ciprofloxacínom 10-násobne. Následkom môže byť klinicky významná a dlhotrvajúca hypotenzia spolu so somnolenciou, závratmi a znížením psychomotorickej výkonnosti (pozri časť 4.3 Kontraindikácie). Súčasné použitie tizanidínu s inými inhibítormi CYP1A2, ako sú niektoré antiarytmiká (amiodarón, mexiletín, propafenón), cimetidín, niektoré fluorochinolóny (enoxacín, pefloxacín, norfloxacín), rofekoxib, perorálne antikoncepčné prostriedky a tiklopidín sa neodporúča (pozri časť 4.4
Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Súčasné užívanie Sirdaludu a antihypertenzív vrátane diuretík môže príležitostne vyvolať
hypotenziu a bradykardiu.
Alkohol a sedatíva môžu zosilniť sedatívny účinok Sirdaludu.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Tizanidín nemá teratogénne účinky u potkanov a králikov. Pretože sa však nevykonali kontrolované štúdie s gravidnými ženami, nemá sa podávať v gravidite, pokiaľ prospešnosť liečby nie je jednoznačne väčšia ako jej riziko.
Laktácia
Hoci u zvierat sa len malé množstvá tizanidínu vylučujú do mlieka, tizanidín nemajú užívať
ženy, ktoré dojčia.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlo a obsluhovať stroje
Pacienti, u ktorých sa vyskytne ospalosť alebo závraty, nemajú nevykonávať činnosti vyžadujúce vysoký stupeň pozornosti, napr. viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce reakcie (Tabuľka 1) sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, pri čom sa používajú nasledujúce dohodnuté kritériá: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000) veľmi zriedkavé
(< 1/10 000), vrátane ojedinelých hlásení. V rámci každej skupiny s danou frekvenciou sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 1
Psychické poruchy
Zriedkavé: Halucinácie, nespavosť, poruchy spánku
Poruchy nervového systému
Časté: Somnolencia, závraty
Poruchy srdca
Časté: Bradykardia
Cievne poruchy
Časté: Hypotenzia
Gastrointestinálne poruchy
Časté: Suchosť v ústach
Zriedkavé: Nauzea, gastrointestinálne poruchy
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé: Hepatitída
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí
Zriedkavé: Svalová slabosť
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: Únava
Vyšetrenia
Časté: Pokles krvného tlaku
Zriedkavé: Zvýšenie aminotransferáz
Pri nízkych dávkach, ako sú dávky odporúčané na zmiernenie bolestivých svalových
spazmov, sa zaznamenali somnolencia, únava, závraty, suchosť v ústach, pokles krvného tlaku, nauzea, gastrointestinálne poruchy a zvýšenie aminotransferáz, zvyčajne ako mierne a prechodné nežiaduce reakcie.
Pri vyšších dávkach, ktoré sa odporúčajú na liečbu spasticity, sú nežiaduce reakcie hlásené pri nižších dávkach častejšie a výraznejšie, ale zriedka natoľko závažné, aby vyžadovali ukončenie liečby. Navyše sa môžu vyskytnúť nasledujúce nežiaduce reakcie: hypotenzia, bradykardia, svalová slabosť, nespavosť, poruchy spánku, halucinácie, hepatitída.
4.9 Predávkovanie
Podľa niekoľkých získaných správ o predávkovaní Sirdaludu bolo zotavenie bez komplikácií, a to aj u pacienta, ktorý požil 400 mg Sirdaludu.
Príznaky
Nauzea, vracanie, hypotenzia, závraty, somnolencia, zúženie zreníc, nepokoj, dýchacie
ťažkosti, kóma.
Liečba
Odporúča sa odstrániť požitý liek opakovaným podávaním vysokých dávok aktívneho uhlia. Predpokladá sa, že nútená diuréza urýchľuje elimináciu Sirdaludu. Ďalšia liečba má byť symptomatická.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: myorelaxancium. ATC kód: M03 BX02
Tizanidín je centrálne pôsobiace relaxancium kostrového svalstva. Hlavné miesto jeho účinku je v mieche, kde sa dokázalo, že stimuláciou presynaptických alfa2-receptorov bráni uvoľňovaniu excitačných aminokyselín, ktoré stimulujú N-metyl-D-aspartátové (NMDA) receptory. Polysynaptický prenos signálov na úrovni miechových interneurónov, ktorý je zodpovedný za nadmerný svalový tonus, sa tak utlmí a svalový tonus sa zníži. Popri myorelaxačných vlastnostiach má tizanidín aj slabý centrálny analgetický účinok.
Sirdalud je účinný proti akútnym bolestivým svalovým spazmom a proti chronickej spasticite miechového a mozgového pôvodu. Znižuje odpor proti pasívnym pohybom, zmierňuje spazmy a klonus a môže zlepšiť vôľou ovládanú svalovú silu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Resorpcia a biologická dostupnosť
Tizanidín sa resorbuje rýchlo a takmer úplne, maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne približne za 1 hodinu po podaní. Priemerná absolútna biologická dostupnosť je následkom rozsiahleho metabolizmu pri prvom prechode pečeňou asi 34%.
Distribúcia
Priemerný rovnovážny distribučný objem (Vss) po i.v. podaní je 2,6 l/kg. Väzba na plazmatické bielkoviny je asi 30%. Tizanidín má lineárnu farmakokinetiku v rozmedzí dávok 4 - 20 mg. Malé intraindividuálne kolísanie farmakokinetických parametrov (Cmax a AUC) umožňuje spoľahlivú predpoveď plazmatických hladín po perorálnom podaní. Pohlavie neovplyvňuje farmakokinetické parametre tizanidínu.'
Biotransformácia
Zistilo sa, že liečivo sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje v pečeni. Tizanidín sa in vitro
metabolizuje hlavne cytochrómom CYP450 1A2. Metabolity sú zjavne neaktívne.
Eliminácia
Tizanidín sa eliminuje zo systémového krvného obehu s priemerným konečným polčasom 2 -
4 hodiny. Vylučuje sa predovšetkým obličkami (približne 70% dávky) vo forme metabolitov, podiel nezmeneného liečiva v moči je len asi 2,7%.
Charakteristika u osobitných populácií pacientov
Zistilo sa, že maximálne priemerné plazmatické hladiny u pacientov s insuficienciou obličiek (klírens kreatinínu < 25 ml/min) boli dvojnásobne vyššie ako u normálnych dobrovoľníkov a konečný polčas sa predĺžil na približne 14 hodín, čo spôsobilo podstatné (v priemere asi 6- násobné) zvýšenie hodnôt AUC (pozri časť 4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní).
Vplyv potravy
Súčasné požitie potravy nemá významný vplyv na farmakokinetický profil tizanidínu podaného vo forme tabliet. Hoci hodnota Cmax je asi o tretinu vyššia, nepovažuje sa to za klinicky významné, a resorpcia (AUC) nie je významne ovplyvnená.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Akútna toxicita
Akútna toxicita tizanidínu je nízka. Po jednorazových dávkach > 40 mg/kg sa u zvierat pozorovali príznaky predávkovania, ktoré súviseli s farmakologickým účinkom liečiva. Chronická a subchronická toxicita
V štúdii toxicity trvajúcej 13 týždňov, v ktorej sa potkanom perorálne podávali priemerné
denné dávky 1,7, 8 a 40 mg/kg, súviseli najvýznamnejšie nálezy so stimuláciou CNS (napr. motorická excitácia, agresivita, chvenie a kŕče) a vyskytovali sa hlavne pri najvyššej hladine dávok.
Zmeny EKG a účinky na CNS sa pozorovali pri denných dávkach 1 mg/kg a vyšších u psov v štúdii trvajúcej 13 týždňov pri hladinách dávok 0,3, 1 a 3 mg/kg/deň podávaných perorálne
v kapsulách a v štúdii trvajúcej 52 týždňov s dávkami 0,15, 0,45 a 1,5 mg/kg/deň. Predstavujú vystupňované farmakologické účinky. Prechodné zvýšenia ALT zaznamenané pri denných dávkach 1 mg/kg a vyšších nesúviseli s histopatologickými nálezmi, ale naznačujú, že pečeň je potenciálny cieľový orgán.
Mutagenita
Dôkazy o mutagénnom potenciáli sa nenašli in vitro, in vivo a v cytogenetických testoch.
Karcinogenita
Prejavy karcinogénneho potenciálu sa nepozorovali u potkanov, ktoré dostávali v potrave dávky do 9 mg/kg/deň, a u myší do 16 mg/kg/deň.
Reprodukčná toxicita
Embryotoxické a teratogénne účinky sa nepozorovali u gravidných samíc potkanov a králikov pri hladinách dávok do 100 mg/kg/deň.
Zvýšená prenatálna úmrtnosť spôsobená predĺžením gestácie a dystokiou sa vyskytovala pri hladinách dávok 10 a 30 mg/kg/deň u potkaních samíc, ktorým sa podávalo 3, 10 alebo 30 mg/kg/deň v období pred párením až po dojčenie, alebo od pokročilej gravidity až po odstavenie mláďat.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Silica colloidalis anhydrica, acidum stearicum, cellulosum microcristallinum, lactosum anhydricum
6.2 Inkompatibility
Nie sú známe.
6.3 Čas použiteľnosti
5 rokov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom obale pri teplote neprevyšujúcej 25°C. Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/Al blister, papierová skladačka, písomná informácia pre používateľa
30 x 2 mg; 30 x 4 mg
6.6 Pokyny na použitie a zaobchádzanie s liekom
Neuvádzajú sa.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Novartis s.r.o., Praha, Česká republika
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
63/0209/88-C/S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Registrácia predĺžená do: 30.12.2008
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Marec 2006