SILFELDREM 50 MG tbl flm 12x50 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

denafilom. Okrem toho sa má zvážiť úvodná dávka 25 mg sildenafilu (pozri časti 4.4 a 4.5).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

V súlade so známymi účinkami sildenafilu na metabolickú dráhu oxidu dusnatého/cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP) (pozri časť 5.1) sa preukázalo, že sildenafil potencuje hypotenzívne účinky nitrátov, a preto je jeho súčasné podávanie s donormi oxidu dusnatého (ako je amylnitrit) alebo nitrátmi v akejkoľvek forme kontraindikované.

Liečivá na liečbu erektilnej dysfunkcie, vrátane sildenafilu, sa nemajú používať u mužov, u ktorých sa sexuálna aktivita neodporúča (napr. pacienti so závažnými kardiovaskulárnymi poruchami, ako je nestabilná angína alebo závažné srdcové zlyhanie).

Silfeldrem je kontraindikovaný u pacientov, ktorí stratili zrak na jednom oku v dôsledku nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (NAION) bez ohľadu na to, či táto príhoda súvisela alebo nesúvisela s predchádzajúcou expozíciou inhibítoru PDE5 (pozri časť 4.4).

Bezpečnosť sildenafilu sa neskúmala u nasledujúcich podskupín pacientov, a preto je jeho použitie kontraindikované: závažná porucha funkcie pečene, hypotenzia (krvný tlak < 90/50 mmHg), nedávna mozgová príhoda alebo infarkt myokardu a známe dedičné degeneratívne ochorenia retiny, ako je retinitis pigmentosa (menšina týchto pacientov má genetické poruchy retinálnej fosfodiesterázy).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Na stanovenie diagnózy erektilnej dysfunkcie a určenie možných príčin sa má pred zvažovaním farmakologickej liečby zistiť anamnéza a urobiť fyzikálne vyšetrenie.

Pred začatím akejkoľvek liečby erektilnej dysfunkcie majú lekári zohľadniť kardiovaskulárny stav svojich pacientov, pretože sexuálna aktivita je spojená s istým stupňom kardiálneho rizika. Sildenafil má vazodilatačné vlastnosti, ktoré vedú k miernemu a prechodnému zníženiu krvného tlaku (pozri časť 5.1). Pred predpísaním sildenafilu majú lekári starostlivo zvážiť, či ich pacientov s určitými ochoreniami môžu tieto vazodilatačné účinky negatívne ovplyvniť, predovšetkým v kombinácii so sexuálnou aktivitou. Medzi pacientov so zvýšenou citlivosťou na vazodilatanciá patria pacienti s obštrukciou výtoku z ľavej komory (napr. aortálnou stenózou, hypertrofickou obštrukčnou kardiomyopatiou) alebo pacienti so zriedkavým syndrómom multisystémovej atrofie, ktorý sa prejavuje ako závažné poškodenie autonómnej kontroly krvného tlaku.

Silfeldrem potencuje hypotenzívny účinok nitrátov (pozri časť 4.3).

Po uvedení lieku na trh boli v časovej súvislosti s používaním sildenafilu zaznamenané závažné kardiovaskulárne príhody, vrátane infarktu myokardu, nestabilnej angíny, náhleho srdcového úmrtia, ventrikulárnej arytmie, cerebrovaskulárnej hemorágie, prechodného ischemického záchvatu, hypertenzie a hypotenzie.
U väčšiny týchto pacientov, nie však u všetkých, boli prítomné preexistujúce kardiovaskulárne rizikové faktory. Mnohé z týchto hlásených príhod sa vyskytovali počas alebo krátko po pohlavnom styku a niekoľko z nich sa vyskytlo krátko po použití sildenafilu bez sexuálnej aktivity. Nie je možné určiť, či tieto príhody priamo súvisia s týmito faktormi alebo inými faktormi.

Liečivá na liečbu erektilnej dysfunkcie, vrátane sildenafilu, sa majú používať opatrne u pacientov s anatomickou deformáciou penisu (ako je angulácia, kavernózna fibróza alebo Peyronieho choroba) alebo u pacientov s ochoreniami, ktoré predisponujú k priapizmu (ako je kosáčiková anémia, mnohonásobný myelóm alebo leukémia).

Bezpečnosť a účinnosť kombinácií sildenafilu s inými liečbami erektilnej dysfunkcie sa neskúmali. Preto sa použitie týchto kombinácií neodporúča.

V súvislosti s užitím sildenafilu a iných inhibítorov PDE5 sa zaznamenali poruchy videnia a prípady nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu. Pacienta je potrebné poučiť, aby v prípade náhlej poruchy videnia prestal užívať Silfeldrem a okamžite sa poradil s lekárom (pozri časť 4.3).
Súčasné podávanie sildenafilu s ritonavirom sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Keď sa sildenafil podáva pacientom užívajúcim alfa‑blokátor, odporúča sa opatrnosť, pretože súčasné podávanie môže viesť u niektorých citlivých jedincov k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5). Tá sa s najväčšou pravdepodobnosťou vyskytne v priebehu 4 hodín po podaní sildenafilu. Na minimalizáciu možnosti rozvoja posturálnej hypotenzie majú byť pacienti pred začatím liečby sildenafilom hemodynamicky stabilizovaní liečbou alfa‑blokátormi. Má sa zvážiť úvodná dávka 25 mg sildenafilu (pozri časť 4.2). Okrem toho lekári majú poradiť pacientom čo robiť v prípade príznakov posturálnej hypotenzie.
Štúdie in vitro s ľudskými krvnými doštičkami naznačujú, že sildenafil potencuje antiagregačný účinok nitroprusidu sodného. Neexistujú žiadne informácie o bezpečnosti podávania sildenafilu pacientom s poruchami krvácania alebo s aktívnym peptickým vredom. Preto sa má sildenafil podávať u týchto pacientov len po starostlivom posúdení prínosu a rizika.

Silfeldrem obsahuje monohydrát laktózy. Silfeldrem sa nemá podávať mužom so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie.

Silfeldrem nie je indikovaný pre použitie u žien.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekov na sildenafil

Štúdie in vitro
Metabolizmus sildenafilu je sprostredkovaný predovšetkým izoformami 3A4 (hlavná metabolická dráha) a 2C9 (vedľajšia metabolická dráha) cytochrómu P450. Inhibítory týchto izoenzýmov môžu preto znížiť klírens sildenafilu.

Štúdie in vivo
Farmakokinetická analýza údajov od populácie z klinických štúdií naznačila zníženie klírensu sildenafilu, keď sa podáva súčasne s inhibítormi CYP3A4 (ako sú ketokonazol, erytromycín, cimetidín).
Hoci sa u týchto pacientov nezaznamenalo žiadne zvýšenie incidencie nežiaducich udalostí, má sa zvážiť úvodná dávka 25 mg, keď sa sildenafil podáva súčasne s inhibítormi CYP3A4.

Súčasné podávanie inhibítora HIV proteázy ritonaviru, ktorý je veľmi silným inhibítorom P450, v rovnovážnom stave (500 mg dvakrát denne) a sildenafilu (jednorazová dávka 100 mg) viedlo k 300 % (4-násobnému) zvýšeniu C_max sildenafilu a k 1 000 % (11-násobnému) zvýšeniu plazmatickej AUC sildenafilu. Po 24 hodinách boli plazmatické hladiny sildenafilu ešte stále na úrovni približne 200 ng/ml, v porovnaní s približne 5 ng/ml, keď sa sildenafil podával samostatne. To sa zhoduje s výraznými účinkami ritonaviru na široké spektrum substrátov P450. Sildenafil nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku ritonaviru. Na základe týchto farmakokinetických výsledkov sa súčasné podávanie sildenafilu s ritonavirom neodporúča (pozri časť 4.4) a v žiadnom prípade nesmie maximálna dávka sildenafilu za žiadnych okolností prekročiť 25 mg v priebehu 48 hodín.

Súčasné podávanie inhibítora HIV proteázy sachinaviru, inhibítora CYP3A4, v rovnovážnom stave (1 200 mg trikrát denne) a sildenafilu (jednorazová dávka 100 mg) viedlo k 140 % zvýšeniu C_max sildenafilu a k 210 % zvýšeniu AUC sildenafilu. Sildenafil nemá žiadny vplyv na farmakokinetiku sachinaviru (pozri časť 4.2). Predpokladá sa, že silnejšie inhibítory CYP3A4, ako sú ketokonazol a itrakonazol, majú výraznejšie účinky.

Keď sa jednorazová dávka 100 mg sildenafilu podávala spolu s erytromycínom, špecifickým inhibítorom CYP3A4, v rovnovážnom stave (500 mg dvakrát denne po dobu 5 dní), zaznamenalo sa 182 % zvýšenie systémovej expozície sildenafilu (AUC). U zdravých dobrovoľníkov mužov sa nedokázal vplyv azitromycínu (500 mg denne po dobu 3 dní) na AUC, C_max, t_max, eliminačnú rýchlostnú konštantu alebo následne na polčas sildenafilu alebo jeho hlavný cirkulujúci metabolit. Cimetidín (800 mg), inhibítor cytochrómu P450 a nešpecifický inhibítor CYP3A4, zvyšoval plazmatické koncentrácie sildenafilu o 56 %, keď sa podával so sildenafilom (50 mg) zdravým dobrovoľníkom.

Grapefruitová šťava je slabým inhibítorom metabolizmu CYP3A4 v črevnej stene a môže vyvolať mierne zvýšenie plazmatických hladín sildenafilu.

Jednorazové dávky antacida (hydroxidu horečnatého/hydroxidu hlinitého) neovplyvňovali biologickú dostupnosť sildenafilu.

Hoci sa špecifické interakčné štúdie neuskutočnili so všetkými liekmi, farmakokinetická analýza populácie nepreukázala žiadny vplyv súčasnej liečby inhibítormi CYP2C9 (ako sú tolbutamid, warfarín, fenytoín), inhibítormi CYP2D6 (ako sú selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu, tricyklické antidepresíva), tiazidmi a príbuznými diuretikami, slučkovými diuretikami a draslík šetriacimi diuretikami, inhibítormi angiotenzín konvertujúceho enzýmu, blokátormi vápnikových kanálov, antagonistami beta‑adrenergných receptorov alebo induktormi metabolizmu CYP450 (ako sú rifampicín, barbituráty) na farmakokinetiku sildenafilu.

Nikorandil je hybrid aktivátora draslíkových kanálov a nitrátu. Vzhľadom na nitrátovú zložku má potenciál pre závažnú interakciu so sildenafilom.

Účinky sildenafilu na iné lieky

Štúdie in vitro
Sildenafil je slabým inhibítorom izoforiem 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 cytochrómu P450 (IC50 > 150 μmol/l). Vzhľadom na maximálne plazmatické koncentrácie približne 1 μmol/l po odporúčaných dávka je nepravdepodobné, že by Silfeldrem menil klírens substrátov týchto izoenzýmov.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o interakcii sildenafilu a nešpecifických inhibítorov fosfodiesterázy, ako je teofylín alebo dipyridamol.

Štúdie in vivo
V súlade so známymi účinkami sildenafilu na metabolickú dráhu oxid dusnatý/cGMP (pozri časť 5.1) sa preukázalo, že sildenafil potencuje hypotenzívne účinky nitrátov, a preto je jeho súčasné podávanie s donormi oxidu dusnatého alebo nitrátmi v akejkoľvek forme kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie sildenafilu pacientom užívajúcim alfa‑blokátory môže viesť u niektorých citlivých jedincov k symptomatickej hypotenzii. Tá sa s najväčšou pravdepodobnosťou vyskytuje v priebehu 4 hodín po podaní sildenafilu (pozri časti 4.2 a 4.4). V troch špecifických interakčných štúdiách liečivo‑liečivo sa pacientom s benígnou hyperpláziou prostaty (BPH) stabilizovaným na liečbe doxazosínom podával alfa‑blokátor doxazosín (4 mg a 8 mg) a súčasne sildenafil (25 mg, 50 mg alebo 100 mg).
V týchto populáciách štúdie sa pozorovali priemerné dodatočné poklesy krvného tlaku v ľahu o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg a 8/4 mmHg a priemerné dodatočné poklesy krvného tlaku v stoji o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg a 4/5 mmHg. Keď sa sildenafil a doxazosín podávali súčasne pacientom stabilizovaným na liečbe doxazosínom, vyskytovali sa ojedinelé hlásenia o pacientoch so symptomatickou posturálnou hypotenziou. Tieto hlásenia zahŕňali závrat a točenie hlavy, nie však synkopu.

Nepreukázali sa žiadne významné interakcie sildenafilu (50 mg), keď sa podával súčasne s tolbutamidom (250 mg) alebo warfarínom (40 mg), liekmi, ktoré sú metabolizované CYP2C9.

Sildenafil (50 mg) nepotencoval predĺženie času krvácania zapríčineného kyselinou acetylsalicylovou (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nepotencoval hypotenzívne účinky alkoholu u zdravých dobrovoľníkov s priemernými maximálnymi hladinami alkoholu v krvi 80 mg/dl.

Kombinácia nasledujúcich tried antihypertenzív: diuretík, beta‑blokátorov, ACE inhibítorov, antagonistov angiotenzínu II, antihypertenzív (vazodilatačných a centrálne pôsobiacich), blokátorov adrenergných neurónov, blokátorov vápnikových kanálov a alfa‑blokátorov, nepreukázala žiadny rozdiel v profile vedľajších účinkov u pacientov, ktorí užívajú sildenafil v porovnaní s liečbou placebom. V špecifickej interakčnej štúdii, v ktorej sa sildenafil (100 mg) podával súčasne s amlodipínom pacientom s hypertenziou, sa zaznamenalo dodatočné zníženie systolického krvného tlaku v ľahu o 8 mmHg. Zodpovedajúce dodatočné zníženie diastolického krvného tlaku v ľahu bolo o 7 mmHg. Tieto dodatočné poklesy krvného tlaku mali podobný rozsah, ako poklesy pozorované pri podávaní samotného sildenafilu zdravým dobrovoľníkom (pozri časť 5.1).

Sildenafil (100 mg) neovplyvňoval farmakokinetiku inhibítorov HIV proteáz v rovnovážnom stave, sachinaviru a ritonaviru, ktoré sú oba substrátmi CYP3A4.

4.6 Gravidita a laktácia

Silfeldrem nie je indikovaný pre použitie u žien.

V reprodukčných štúdiách u potkanov a králikov sa po perorálnom podaní sildenafilu nezistili žiadne významné nežiaduce účinky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Pretože sa v klinických štúdiách so sildenafilom zaznamenal závrat a zmenené videnie, pred vedením vozidla a obsluhou strojov majú pacienti vedieť, ako reagujú na Silfeldrem.

4.8 Nežiaduce účinky

Bezpečnostný profil sildenafilu je založený na 8 691 pacientoch, ktorí dostávali odporúčaný dávkovací režim v rámci 67 placebom kontrolovaných klinických štúdií. Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie v klinických štúdiách u pacientov liečených sildenafilom boli bolesť hlavy, sčervenanie, dyspepsia, poruchy videnia, nazálna kongescia, závrat a skreslenie farebného videnia.

Nežiaduce reakcie v rámci sledovania po uvedení lieku na trh boli zhromaždené počas obdobia približne > 9 rokov. Vzhľadom na to, že nie všetky nežiaduce reakcie sú zaznamenané, frekvencie týchto reakcií nemožno spoľahlivo určiť.

V tabuľke nižšie sú všetky medicínsky dôležité nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli v klinických štúdiách s vyššou incidenciou ako pri placebe, vymenované podľa triedy orgánových systémov a frekvencie (veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)). Okrem toho je frekvencia medicínsky dôležitých nežiaducich reakcií hlásených po uvedení lieku na trh uvedená ako neznáma. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 1: Medicínsky dôležité nežiaduce reakcie zaznamenané s vyššou incidenciou ako pri placebe v kontrolovaných klinických štúdiách a medicínsky dôležité nežiaduce reakcie zaznamenané v rámci sledovania po uvedení lieku na trh

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie
Poruchy imunitného systému	Zriedkavé: hypersenzitívne reakcie
Poruchy nervového systému	Veľmi časté: bolesť hlavy Časté: závrat Menej časté: somnolencia, hypestézia Zriedkavé: cerebrovaskulárna príhoda, synkopa Neznáme: prechodný ischemický záchvat, záchvat, opätovný výskyt záchvatov
Poruchy oka	Časté: poruchy videnia, skreslenie farebného videnia Menej časté: poruchy spojoviek, poruchy oka, poruchy slzenia, iné poruchy oka Neznáme: nearteritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu (NAION), retinálna vaskulárna oklúzia, poruchy v zornom poli
Poruchy ucha a labyrintu	Menej časté: vertigo, tinitus Zriedkavé: hluchota*
Poruchy ciev	Časté: sčervenanie Zriedkavé: hypertenzia, hypotenzia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Menej časté: palpitácie, tachykardia Zriedkavé: infarkt myokardu, atriálna fibrilácia Neznáme: ventrikulárna arytmia, nestabilná angína, náhle srdcové úmrtie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté: nazálna kongescia Zriedkavé: epistaxa
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté: dyspepsia Menej časté: vracanie, nauzea, sucho v ústach
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Menej časté: kožná vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Menejčasté: myalgia
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Neznáme: priapizmus, prolongovaná erekcia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Menej časté: bolesť na hrudi, vyčerpanosť
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Menej časté: zvýšená srdcová frekvencia

* Poruchy ucha: Náhla hluchota. Náhly pokles alebo strata sluchu sa zaznamenala u malého počtu prípadov po uvedení lieku na trh a v klinických štúdiách pri používaní všetkých inhibítorov PDE5, vrátane sildenafilu.

4.9 Predávkovanie

V štúdiách s dobrovoľníkmi boli po podaní jednorazovej dávky až do 800 mg nežiaduce reakcie podobné ako nežiaduce reakcie pozorované pri nižších dávkach, miera incidencie a závažnosť však boli zvýšené. Dávky 200 mg nemali za následok zvýšenú účinnosť, incidencia nežiaducich reakcií (bolesť hlavy, sčervenanie, závrat, dyspepsia, nazálna kongescia, zmena videnia) sa však zvýšila.

V prípade predávkovania sa majú podľa potreby zaviesť štandardné podporné opatrenia. Keďže sildenafil sa vo veľkej miere viaže na plazmatické bielkoviny a nevylučuje sa močom, nepredpokladá sa, že by renálna dialýza urýchlila klírens sildenafilu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Liečivá pri poruchách erekcie, ATC kód: G04B E03.

Sildenafil je perorálna liečba erektilnej dysfunkcie. Za prirodzených podmienok, t.j. po sexuálnej stimulácii, obnovuje narušenú erektilnú funkciu zvýšením prietoku krvi do penisu.

Fyziologický mechanizmus, ktorý je zodpovedný za erekciu penisu, pozostáva z uvoľňovania oxidu dusnatého (NO) v dutinkatom telese počas sexuálnej stimulácie. Oxid dusnatý následne aktivuje enzým guanylátcyklázu, čo vedie ku zvýšeniu hladín cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP) a tým relaxácii hladkých svalov v dutinkatom telese, čo umožňuje prítok krvi.

Sildenafil je silný a selektívny inhibítor cGMP špecifickej fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) v dutinkatom telese, kde je PDE5 zodpovedná za degradáciu cGMP. Sildenafil pôsobí na erekcie periférnym spôsobom. Sildenafil nemá priamy relaxačný účinok na izolované ľudské dutinkaté teleso, účinne však zvyšuje relaxačný účinok NO na toto tkanivo. Keď je aktivovaná dráha NO/cGMP, ako je to v prípade sexuálnej stimulácie, potom inhibícia PDE5 pôsobením sildenafilu má za následok zvýšenie hladín cGMP v dutinkatom telese. Na to, aby sildenafil mal očakávané priaznivé farmakologické účinky, je potrebná sexuálna stimulácia.

Štúdie in vitro preukázali, že sildenafil je selektívny pre PDE5, ktorá sa zúčastňuje procesu erekcie. Jeho účinok je silnejší na PDE5 ako na iné známe fosfodiesterázy. Je 10-krát selektívnejší než pre PDE6, ktorá sa zúčastňuje fototransdukcie v retine. Pri maximálnych odporúčaných dávkach je 80‑krát selektívnejší než pre PDE1 a viac ako 700-krát selektívnejší než pre PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 a 11. Sildenafil má mimoriadnu 4 000-krát vyššiu selektivitu pre PDE5 ako pre PDE3, cAMP špecifickú izoformu fosfodiesterázy, ktorá sa zúčastňuje kontroly kontraktility srdca.

Dve klinické štúdie sa zaoberali špeciálne hodnotením časového úseku po podaní dávky, počas ktorého by sildenafil mohol vyvolať erekciu ako odpoveď na sexuálnu stimuláciu. V štúdii s pletyzmografiou penisu (RigiScan) po podaní sildenafilu nalačno bol priemerný čas do nástupu erekcie u pacientov, ktorí dosiahli erekciu so 60 % rigiditou (dostačujúci stupeň rigidity pre pohlavný styk), 25 minút (rozmedzie 12‑37 minút). V samostatnej RigiScan štúdii, bol sildenafil schopný vyvolať erekciu ako odpoveď na sexuálnu stimuláciu ešte 4‑5 hodín po podaní dávky.'

Sildenafil spôsobuje mierny a prechodný pokles krvného tlaku, ktorý, vo väčšine prípadov, nevyúsťuje do klinických účinkov. Priemerné maximálne zníženie systolického krvného tlaku v ľahu po podaní perorálnej dávky 100 mg sildenafilu bolo 8,4 mmHg. Zodpovedajúca zmena diastolického krvného tlaku v ľahu bola 5,5 mmHg. Toto zníženie krvného tlaku zodpovedá vazodilatačným účinkom sildenafilu, pravdepodobne v dôsledku zvýšených hladín cGMP v hladkom svalstve ciev. Jednorazové perorálne dávky sildenafilu až do 100 mg nevyvolali u zdravých dobrovoľníkov žiadne klinicky významné účinky na EKG.

V štúdii hemodynamických účinkov jednorazovej perorálnej dávky 100 mg sildenafilu u 14 pacientov so závažným koronárnym arteriálnym ochorením (CAD) (> 70 % stenóza minimálne jednej koronárnej artérie) sa priemerný kľudový systolický krvný tlak znížil o 7 % a diastolický krvný tlak o 6 % v porovnaní s východiskovými hodnotami. Priemerný pľúcny systolický krvný tlak klesol o 9 %. Sildenafil nepreukázal žiadny vplyv na srdcový výdaj a nespôsoboval zhoršenie krvného prietoku cez stenózne koronárne artérie.

Nepreukázali sa žiadne klinicky významné rozdiely v čase do výskytu obmedzujúcej angíny pre sildenafil v porovnaní s placebom v dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní s fyzickou záťažou u 144 pacientov s erektilnou dysfunkciou a chronickou stabilnou angínou, ktorí pravidelne užívali antianginózne lieky (okrem nitrátov).

U niektorých osôb sa 1 hodinu po podaní dávky 100 mg pomocou Farnsworth‑Munsellovho 100 hue testu zistili mierne a prechodné rozdiely v rozlišovaní farieb (modrá/zelená), pričom 2 hodiny po podaní dávky sa nezistili žiadne účinky. Možný mechanizmus tejto zmeny v rozlišovaní farieb súvisí s inhibíciou PDE6, ktorá sa zúčastňuje fototransdukčnej kaskády retiny. Sildenafil nemá žiadny vplyv na vizuálnu ostrosť, ani citlivosť kontrastu. V malej placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s dokumentovaným včasným štádiom vekom podmienenej makulárnej degenerácie (n = 9) sildenafil (jednorazová dávka 100 mg) nepreukázal žiadne významné zmeny v prevedených vizuálnych testoch (vizuálna ostrosť, Amslerova mriežka, rozlíšenie farieb pri simulovanom dopravnom osvetlení, Humpreyho perimeter a fotostres).

Po podaní jednorazových perorálnych dávok 100 mg sildenafilu zdravým dobrovoľníkom sa nezaznamenal žiadny vplyv na motilitu ani na morfológiu spermií.

Ďalšie informácie o klinických skúšaniach

V klinických skúšaniach sa sildenafil podával viac ako 8 000 pacientom vo veku 19‑87 rokov. Zastúpené boli nasledujúce skupiny pacientov: starší pacienti (19,9 %), pacienti s hypertenziou (30,9 %), s diabetes mellitus (20,3 %), s ischemickou chorobou srdca (5,8 %), s hyperlipidémiou (19,8 %), s poranením miechy (0,6 %), s depresiou (5,2 %), po transuretrálnej resekcii prostaty (3,7 %), po radikálnej prostatektómii (3,3 %). Nasledujúce skupiny neboli dostatočne zastúpené alebo boli vylúčené z klinických skúšaní: pacienti po chirurgickom zákroku v oblasti panvy, pacienti po rádioterapii, pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene a pacienti s niektorými kardiovaskulárnymi ochoreniami (pozri časť 4.3).

Podiel pacientov, ktorí v štúdiách s fixnými dávkami udávali, že liečba viedla k zlepšeniu ich erekcie, bol 62 % (25 mg), 74 % (50 mg) a 82 % (100 mg) v porovnaní s 25 % pri placebe. V kontrolovaných klinických skúšaniach bola miera prerušenia liečby sildenafilom nízka a podobná ako pri placebe.
Vo všetkých skúšaniach bol podiel pacientov, ktorí udávali zlepšenie po podaní sildenafilu, nasledujúci:
psychogénna erektilná dysfunkcia (84 %), zmiešaná erektilná dysfunkcia (77 %), organická erektilná dysfunkcia (68 %), staršie osoby (67 %), diabetes mellitus (59 %), ischemická choroba srdca (69 %), hypertenzia (68 %), TURP (61 %), radikálna prostatektómia (43 %), poranenie miechy (83 %), depresia (75 %). Bezpečnosť a účinnosť sildenafilu bola preukázaná v dlhodobých štúdiách.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Sildenafil sa rýchlo vstrebáva. Maximálne pozorované plazmatické koncentrácie sa dosahujú v priebehu 30 až 120 minút (medián 60 minút) po perorálnom podaní nalačno. Priemerná absolútna perorálna biologická dostupnosť je 41 % (rozmedzie 25‑63 %). AUC a C_max sa po perorálnom podaní sildenafilu zvyšujú proporcionálne s dávkou v rozsahu odporúčaného dávkovacieho rozmedzia (25‑100 mg).

Keď sa sildenafil užíva súčasne s jedlom, rýchlosť absorpcie sa znižuje, pričom priemerné oneskorenie t_max je 60 minút a priemerné zníženie C_max 29 %.

Distribúcia
Priemerný distribučný objem (V_d) sildenafilu v rovnovážnom stave je 105 l, čo naznačuje distribúciu do tkanív. Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 100 mg je priemerná maximálna celková plazmatická koncentrácia sildenafilu približne 440 ng/ml (CV 40 %). Keďže sa 96 % sildenafilu (a jeho hlavného cirkulujúceho N‑dezmetylmetabolitu) viaže na plazmatické bielkoviny, dôsledkom toho je priemerná maximálna plazmatická koncentrácia voľného sildenafilu 18 ng/ml (38 nM). Väzba na bielkoviny nezávisí od celkových koncentrácií liečiva.

U zdravých dobrovoľníkov, ktorí užívajú sildenafil (jednorazovú dávku 100 mg), sa 90 minút po podaní nachádza v ejakuláte menej ako 0,0002 % podanej dávky (priemerne 188 ng).

Metabolizmus
Sildenafil je metabolizovaný predovšetkým mikrozomálnymi izoenzýmami CYP3A4 (hlavná metabolická dráha) a CYP2C9 (vedľajšia metabolická dráha) pečene. Hlavný cirkulujúci metabolit je výsledkom N-demetylácie sildenafilu. Tento metabolit má profil selektivity na fosfodiesterázu podobný sildenafilu a účinnosť in vitro na PDE5 približne 50 % v porovnaní s východiskovým liečivom. Plazmatické koncentrácie tohto metabolitu zodpovedajú približne 40 % koncentrácie pozorovanej pri sildenafile. N-dezmetylmetabolit je ďalej metabolizovaný s terminálnym polčasom približne 4 hod.

Eliminácia
Celkový telový klírens sildenafilu je 41 l/hod s výsledným terminálnym fázovým polčasom 3–5 hod. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní sa sildenafil vylučuje vo forme metabolitov predovšetkým stolicou (približne 80 % podanej perorálnej dávky) a v menšej miere močom (približne 13 % podanej perorálnej dávky).

Farmakokinetika v špeciálnych skupinách pacientov

Staršie osoby
U zdravých starších dobrovoľníkov (vo veku 65 rokov alebo viac) bol klírens sildenafilu znížený, čo malo za následok vyššie plazmatické koncentrácie sildenafilu a aktívneho N-dezmetylmetabolitu približne o 90 % v porovnaní s koncentráciami pozorovanými u mladších zdravých dobrovoľníkov (vo veku 18‑45 rokov). Vzhľadom na rozdiely vo väzbe na plazmatické bielkoviny podmienené vekom bolo zodpovedajúce zvýšenie plazmatickej koncentrácie voľného sildenafilu približne 40 %.

Renálna insuficiencia
U dobrovoľníkov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu = 30‑80 ml/min) nebola farmakokinetika sildenafilu zmenená po podaní jednorazovej perorálnej dávky 50 mg. Priemerná AUC N-dezmetylmetabolitu sa zvýšila o 126 % a C_max o 73 % v porovnaní s dobrovoľníkmi v rovnakom veku bez poruchy funkcie obličiek. Vzhľadom na vysokú interindividuálnu variabilitu však tieto rozdiely neboli štatisticky významné. U dobrovoľníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) bol klírens sildenafilu znížený, čo malo za následok priemerné zvýšenie AUC o 100 % a C_max o 88 %, v porovnaní s dobrovoľníkmi v rovnakom veku bez poruchy funkcie obličiek. Okrem toho sa významne zvýšili hodnoty AUC N‑dezmetylmetabolitu o 79 % a C_max o 200 %.

Hepatálna insuficiencia
U dobrovoľníkov s miernou až stredne závažnou cirhózou pečene (Child-Pughova trieda A a B) bol klírens sildenafilu znížený, čo malo za následok zvýšenie AUC (84 %) a C_max (47 %) v porovnaní s dobrovoľníkmi v rovnakom veku bez poruchy funkcie pečene. Farmakokinetika sildenafilu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa neskúmala.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
monohydrát laktózy
mikrokryštalická celulóza (E460)
povidón K29-32 (E1201)
sodná soľ kroskarmelózy (E468)
magnéziumstearát (E572)

Filmová vrstva:
hypromelóza (E464)
oxid titaničitý (E171)
makrogol 6000
hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC‑PVDC/hliníkové blistre v škatuliach s 1, 4, 8 alebo 12 tabletami.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

+pharma arzneimittel gmbh,
Hafnerstrasse 211,
8054 Graz,
Rakúsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Silfeldrem 25 mg: 83/0848/10-S
Silfeldrem 50 mg: 83/0849/10-S
Silfeldrem 100 mg: 83/0850/10-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU