12 g/dl)
300 IU/kg
3x/týždeň
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl
alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl
a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Ukončenie liečby
Úprava dávky
Pokiaľ je rýchlosť nárastu hemoglobínu o >2 g/dl (>1,25 mmol/l) za mesiac, má sa dávka Silapa znížiť o 25-50%. Akonáhle hladina hemoglobínu prekročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), prerušte liečbu, pokiaľ hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) alebo nižšie a potom liečbu Silapom opäť obnovte s dávkou o
25% nižšou, než bola predchádzajúca dávka.
- Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Silapo sa má podávať intravenózne.
Počas celého obdobia, keď sa daruje krv, sa má Silapo podať po skončení procedúry darovania krvi. Mierne anemickým pacientom (hematokrit 33-39%), u ktorých je nutné predzásobenie ≥ 4 jednotkami
krvi, sa majú liečiť Silapom v dávke 600 IU/kg telesnej hmotnosti 2krát týždenne po dobu 3 týždňov
pred chirurgickým zákrokom.
Všetkým pacientom liečeným Silapom sa má podávať odpovedajúce množstvo doplnkového železa (napr. 200 mg elementárneho železa perorálne raz denne) po celú dobu liečby. Doplňovanie železa sa má začať čo najskôr, aj niekoľko týždňov pred začatím autológneho predzásobenia, aby sa pred začatím liečby Silapom dosiahli vysoké hladiny železa.
Spôsob podania
Intravenózna injekcia
Dávka sa má podávať aspoň po dobu 1-5 minút, v závislosti na celkovej dávke. U pacientov na hemodialýze je možné podať bolusovú injekciu behom samotnej dialýzy cez vhodný žilový vstup vedení pre dialýzu. Alternatívne je možné injekciu podať na konci samotnej dialýzy cez trubičku
s ihlou zavedenou do píšťali; potom by malo nasledovať 10 ml chloridu sodného, roztok 9 mg/ml
(0,9%) k vypláchnutiu trubičky a zaisteniu uspokojivého zavedenia lieku do krvného obehu.
U pacientov, ktorí reagujú na liečbu „chrípkovými“ príznakmi, je lepšie vykonávať vstrieknutie pomalšie.
Silapo sa nemá podávať intravenóznou infúziou.
Silapo sa nesmie používať v kombinácii so žiadnymi ďalšími liekmi (pozri časť 6.2).
Subkutánna injekcia
Obecne sa v jednom mieste vpichu nemá prekročiť maximálny objem 1 ml. V prípade väčších objemov sa má pre injekciu zvoliť viac než len jedno miesto.
Injekcie sa vpichujú do končatín alebo do prednej brušnej steny.
Pri pacientoch s chronickým renálnym zlyhaním sa Silapo nesmie podávať subkutánne. Je potrebné použiť intravenózny spôsob podania (pozri časť 4.4 – Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek).
4.3 Kontraindikácie
− Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
− Pacientom, u ktorých sa po liečbe akýmkoľvek erytropoetínom rozvinie čistá aplázia červených krviniek (PRCA), sa Silapo ani žiadny iný erytropoetín nesmie podávať (pozri časť 4.4).
− Nekontrolovaná hypertenzia.
− U indikácie „zvýšená dostupnosť autológnej krvi“: infarkt myokardu alebo mŕtvica v priebehu mesiaca, ktorý predchádza liečbe, nestabilná angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hlbokožilnej trombózy, ako napr. žilná tromboembolická choroba v anamnéze.
− Pacienti, ktorým nie je možno z akéhokoľvek dôvodu podávať adekvátnu antitrombotickú profylaxiu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Obecné informácie
Počas liečby Silapom môže rovnako ako u všetkých pacientov užívajúcich erytropoetín dôjsť k
zvýšeniu krvného tlaku. Krvný tlak je potrebné pozorne sledovať a zodpovedajúcim spôsobom upravovať pri všetkých pacientoch, ktorí ešte nemajú skúsenosti s liečbou epoetinom, tak ako aj
u pacientov, ktorí ho užívali, a to pred začatím liečby Silapom, na jej začiatku a aj v jej priebehu. Môže vzniknúť potreba zintenzívniť či posilniť liečbu zvýšeného krvného tlaku. Ak nie je možné dostať krvný tlak pod kontrolu, má sa liečba Silapom prerušiť.
Silapo sa má používať s opatrnosťou taktiež aj v prípade epilepsie a chronického pečeňového zlyhania. Počas liečby erytropoetínom môže dôjsť k miernemu nárastu počtu krvných doštičiek v bežnom
rozsahu, ktorý bude závislý na podanej dávke. V priebehu kontinuálnej liečby sa počet krvných
doštičiek opäť vráti do normálu. Počas prvých 8 týždňov liečby sa doporučuje počet krvných doštičiek pravidelne kontrolovať.
Pred začatím liečby Silapom a v jej priebehu je potrebné vziať do úvahy všetky ďalšie príčiny anémie (nedostatok železa, hemolýzu, stratu krvi, nedostatok vitamínu B12 alebo folátov) a liečiť ich. Vo väčšine prípadov poklesnú hodnoty feritínu v sére súbežne s nárastom objemu červených krviniek oddelených od plazmy. Aby bola zaistená optimálna reakcia na erytropoetín, je potrebné zaistiť
adekvátne vysoká hladina železa:
− u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním, ktorých hladina feritínu v sére je nižšia než 100 ng/ml, sa doporučuje doplňovanie železa, napr. 200-300 mg/denne perorálne (100-200 mg/denne u detských pacientov);
− u všetkých pacientov trpiacich rakovinou, ktorých saturácia transferínu je nižšia než 20%, sa doporučuje perorálna substitúcia železa 200-300 mg/denne.
Všetky tieto doplnkové faktory anémie sa majú taktiež starostlivo zvážiť pri rozhodovaní o zvýšení dávky erytropoetínu u pacientoch trpiacich rakovinou.
Počas prípravy pacienta pred samotným chirurgickým zákrokom sa má vždy dodržiavať správna prax nakladania s krvou.
Tento liek obsahuje fenylalanín, ktorý môže byť škodlivý pre jedincov trpiacich fenylketonúriou. Tento liek obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate bez obsahu sodíka. Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Údaje o imunogenicíde pri podkožnej aplikácie Silapa u pacientov s rizikom vzniku protilátkami
spôsobenej čistej aplázie červených krviniek (PRCA), t. j. u pacientov s renálnou anémiou, sú nedostatočné. Preto je u pacientov s renálnou anémiou nutné podávať liek intravenózne.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním nemá udržiavacia koncentrácia hemoglobínu prekročiť horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu, podľa odporúčania v časti 4.2. V klinických štúdiách sa pozorovalo zvýšené riziko úmrtia a závažných kardiovaskulárnych príhod, ak sa látky stimulujúce erytropoézu (ESAs) podávali s cieľovým hemoglobínom väčším ako 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Kontrolované klinické štúdie nepreukázali signifikantný prínos pripísateľný podávaniu epoetínov, keď
sa koncentrácie hemoglobínu zvýšia nad úroveň nevyhnutnú na kontrolu príznakov anémie a na to, aby sa predišlo krvnej transfúzii.
Hladina hemoglobínu by sa mala pravidelne merať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň,
a pravidelne aj potom. Rýchlosť nárastu hemoglobínu má byť približne 1 g/dl (0,62 mmol/l) za mesiac a nemá prekročiť 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac, aby sa minimalizovalo riziko vzniku či zhoršenia hypertenzie.
Žiadna reakcia na liečbu erytropoetínom má viesť k urýchlenému hľadaniu príčinných faktorov. Jedná sa o nedostatok železa, folátov alebo vitamínu B12, intoxikáciu hliníkom, vracajúcu sa infekciu, zápalové alebo traumatické príhody, skrytú stratu krvi, hemolýzu a fibrózu kostnej drene akéhokoľvek pôvodu.
Prípady PRCA spôsobené protilátkami boli u pacientov trpiacich chronickým renálnym zlyhaním, ktorým bol erytropoetín podávaný subkutánne, hlásené veľmi zriedka. U pacientov s náhlym vznikom nedostatočnej účinnosti, ktorá sa definuje ako pokles hemoglobínu (1 - 2 g/dl za mesiac) so zvýšenou nutnosťou transfúzií, je potrebné stanoviť počet retikulocytov a zistiť charakteristické príčiny nedostatočnej reakcie (napr. nedostatok železa, folátu, vitamínu B12, intoxikácia hliníkom, infekcia alebo zápal, strata krvi a hemolýza). Ak sa nepodarí identifikovať žiadnu príčinu, je potrebné pre potreby diagnózy PRCA zvážiť vyšetrenie kostnej drene.
V prípade diagnózy PRCA sa musí liečba Silapom okamžite prerušiť a zvážiť prevedenie skúšok na protilátky proti erytropoetínu. Pacienti nemajú prechádzať na iný liek, pretože protilátky proti erytropoetínu reagujú krížovo s inými erytropoetínmi. Je potrebné vylúčiť ďalšie príčiny PRCA
a nasadiť odpovedajúcu liečbu.
Doporučuje sa pravidelne sledovať počet retikulocytov za účelom zistenia možného výskytu nedostatočnej účinnosti u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním.
V ojedinelých prípadoch bola pozorovaná hyperkalémia. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním môže korekcia anémie viesť ku zvýšenej chuti k jedlu a príjmu draslíka a proteínov. Je možné, že bude nutné pravidelne upravovať predpísanú dialýzu, aby sa močovina, kreatinín a draslík udržali v požadovanom rozsahu. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním sa majú sledovať elektrolyty v sére. V prípade zistenia zvýšenej (alebo zvyšujúcej sa) hladiny draslíku v sére je treba zvážiť ukončenie podávania erytropoetínu, pokým nedôjde k náprave hyperkalémie.
V priebehu liečby erytropoetínom je behom hemodialýzy často nutné zvýšiť v dôsledku nárastu objemu červených krviniek oddelených od plazmy dávku heparínu. Pokiaľ nie je heparinizácia optimálna, je možná oklúzia dialyzačného systému.
Na základe aktuálne dostupných informácií, korekcia anémie pomocou erytropoetínu u dospelých pacientov s renálnou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu, mieru progresie renálnej nedostatočnosti nezrýchľuje.
Dospelí pacienti trpiaci rakovinou a symptomatickou anémiou, ktorí podstupujú chemoterapiu
U pacientov trpiacich rakovinou, ktorí podstupujú chemoterapiu, sa pri posudzovaní vhodnosti liečby
Silapom (pacient je vystavený riziku nutnosti podania transfúzie) má vziať do úvahy 2-3 týždenné oneskorenie medzi podaním erytropoetínu a výskytom červených krviniek vyvolaných erytropoetínom.
Hladina hemoglobínu sa má starostlivo sledovať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň, a pravidelne aj potom. Ak prekročí rýchlosť nárastu hemoglobínu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac alebo ak hladina hemoglobínu prekročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je potrebné starostlivo upraviť dávku popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo riziko trombotických príhod (pozri časť 4.2).
Ako náhle bol u pacientoch trpiacich rakovinou, ktorým sa podávajú erytropoetické prípravky (pozri časť 4.8), pozorovaný zvýšený výskyt trombotických cievnych príhod, je treba toto riziko dôkladne zvážiť v porovnaní s úžitkom, ktorý môže liečba (pomocou Silapa) priniesť, zvlášť u pacientov trpiacich rakovinou so zvýšeným rizikom trombotických cievnych príhod, ako napr. obezitou, a u pacientoch s trombotickými cievnymi príhodami v anamnéze (napr. hlbokožilnou trombózou alebo pľúcnou embóliou).
Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Je potrebné dodržiavať všetky zvláštne varovania a upozornenia súvisiace s autológnym darcovským
programom, zvlášť s rutinnou náhradou objemu.
Potenciál pre rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré stimulujú hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové
receptory sa môžu nachádzať na povrchu mnohých nádorových buniek. Ako u všetkých rastových faktorov existuje obava, že epoetíny môžu stimulovať rast akejkoľvek malignity. Epoetíny nepreukázali zlepšovanie celkového prežívania alebo progresie nádoru u pacientov s anémiou spojenou s rakovinou.
Niekoľko kontrolovaných klinických štúdí, v ktorých boli epoetíny podávané pacientom trpiacim rôznymi druhmi nádorov, vrátane rakoviny hlavy a krku, rakoviny pľúc a rakoviny prsníka, preukázali nevysvetliteľnú nadúmrtnosť.
V kontrolovaných klinických štúdiách sa ukázalo, že použitie Epoetínu alfa a iných látok stimulujúcich erytropoézu (ESAs) bolo spojené so:
• znížením lokoregionálnej kontroly u pacientov s pokročilou rakovinou hlavy a krku, ktorí boli na radiačnej terapii, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol väčší ako 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• skráteným celkovým prežívaním a zvýšenou úmrtnosťou po štyroch mesiacoch, pripísateľnými progresii ochorenia u pacientov s metastatickou rakovinou prsníka podstupujúcich chemoterapiu, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol v rozmedzí 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
• zvýšené riziko úmrtia, ak sú uvedené látky podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientov s aktívnym maligným ochorením, ktorí nepodstupujú ani chemoterapiu ani radiačnú terapiu. ESAs nie sú určené na použitie u takejto populácie pacientov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by liečba erytropoetínom menila metabolizmus iných liekov. Pokiaľ ale červené krvinky vyviažu cyklosporín, existuje potenciál pre interakciu s inými liekmi.
V prípade súčasného podávania erytropoetínu s cyklosporínom je treba sledovať hladinu cyklosporínu
v krvi a v prípade, že dôjde k nárastu hematokritu, je treba cyklosporín upraviť.
Neexistuje dôkaz o interakcii medzi epoetínom alfa a faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (G- CSF) alebo faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF) vzhľadom na hematologickú diferenciáciu alebo proliferáciu v bioptických vzorkách tumorov in vitro.
4.6 Gravidita a laktácia
Neboli prevedené adekvátne a dostatočne riadené štúdie u tehotných žien. Štúdie na zvieratách
ukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa erytropoetín má v tehotenstve a behom kojenia obecne používať len v prípade, keď jeho potenciálny úžitok preváži potenciálne riziko pre plod.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Silapo nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Silapo je biologický liek. Údaje z klinických štúdií so Silapom sú v súlade s bezpečnostným profilom iných povolených erytropoetinov. Na základe výsledkov klinických skúšok s inými schválenými erytropoetínmi sa približne u 8% pacientov liečených erytropoetínom prejavia nepriaznivé účinky. Nežiadúce účinky behom liečby erytropoetínom sú zaznamenané hlavne u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním alebo malignitami. Týmito nežiaducimi účinkami sú najčastejšie bolesť hlavy a zvýšenie krvného tlaku v závislosti na dávke. Môže sa vyskytnúť hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii. Pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény ako o možný varovný signál.
Všeobecné
V súvislosti s liečbou epoetínom alfa boli popísané nešpecifické kožné vyrážky.
Vyskytnúť sa môžu symptómy podobné chrípke, ako sú bolesti hlavy, bolesti kĺbov, pocity slabosti, závraty a únava, najmä na začiatku liečby.
Pozorovaná bola trombocytóza, ale jej výskyt je veľmi zriedkavý (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených erytropoetínmi boli hlásené trombovaskulárne príhody, ako napríklad ischémia myokardu, infarkt myokardu, cerebrovaskulárne príhody (krvácanie do mozgu a mozgový infarkt),
prechodné ischemické záchvaty, trombóza hlbokých žíl, arteriálna trombóza, pľúcna embólia, aneuryzma, retinálna trombóza a zrážanie krvi v umelej obličke.
Reakcie z precitlivenosti na epoetín alfa boli hlásené zriedkavo vrátane ojedinelých prípadov angioedému a anafylaktickej reakcie.
Erytroblastopénia sprostredkovaná protilátkami (PRCA) bola zaznamenaná po mesiacoch až rokoch liečby epoetínom alfa. U väčšiny týchto pacientov boli zistené protilátky na erytropoetín (pozri časti
4.3 a 4.4).
Dospelí a pediatrickí hemodialyzovaní pacienti, dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze a dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Počas liečby epoetínom alfa je najčastejšou nežiaducou reakciou zvýšenie krvného tlaku v závislosti
od dávky alebo zhoršenie existujúcej hypertenzie. Zvýšenia krvného tlaku je možné liečiť liekmi. Okrem toho sa odporúča monitorovanie krvného tlaku, obzvlášť na začiatku liečby. U jednotlivých pacientov s normálnym alebo nízkym krvným tlakom sa pozorovali aj nasledujúce reakcie: hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii (napr. bolesti hlavy a stav zmätenosti) a generalizované tonicko-klonické kŕče vyžadujúce okamžitú lekársku pomoc a intenzívnu lekársku starostlivosť. Zvláštna pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény, ako o možný varovný signál.
Môže sa vyskytnúť trombóza cievnej spojky, najmä u pacientov so sklonom k hypotenzii alebo u pacientov s komplikáciami spojenými s arteriovenóznou fistulou (napr. stenóza, aneuryzma atď.). U týchto pacientov sa odporúča včasná kontrola cievnej spojky a profylaxia trombózy podaním napríklad kyseliny acetylsalicylovej.
Dospelí pacienti s nádorovým ochorením a symptomatickou anémiou liečení chemoterapiou U pacientov liečených epoetínom alfa sa môže vyskytnúť hypertenzia. Z tohto dôvodu sa má starostlivo monitorovať hemoglobín a krvný tlak.
U pacientov liečených erytropoetínmi bol pozorovaný zvýšený výskyt trombovaskulárnych príhod
(pozri časť 4.4 a časť 4.8 – Všeobecné).
Pacienti podstupujúci chirurgický zákrok v programoch autológneho darcovstva
Bez ohľadu na liečbu erytropoetinom môže u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok, ktorí v dôsledku opakovanej flebotómie trpia niektorým z kardiovaskulárnych ochorení, dôjsť
k trombotickým a vaskulárnym príhodám. Preto sa má u takých pacientov vykonávať rutinná náhrada objemu.
4.9 Predávkovanie
Terapeutická rezerva erytropoetínu je veľmi široká. Predávkovanie erytropoetínom môže vyvolať účinky, ktoré sú nadstavbou farmakologických účinkov hormónov. Pokiaľ bude hladina hemoglobínu príliš vysoká, je možné vykonať flebotómiu. V prípade potreby je nutné poskytnúť dodatočnú podpornú starostlivosť.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antianemické prípravky, erytropoetín
ATC kód: B03XA01
Erytropoetín je glykoprotein, ktorý stimuluje, ako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormón,
Zdanlivá molekulová hmotnosť erytropoetínu je 32000-40000 daltonov. Bielkovinová časť molekuly prispieva asi z 58% k celkovej molekulárnej hmotnosti a skladá sa zo 165 aminokyselín. Štyri uhľohydrátové reťazce sú s bielkovinou spojené troma N-glykosidickými väzbami a jednou
O-glykosidickou väzbou. Aminokyselinová sekvencia a podobné uhľohydrátové zloženie epoetínu zeta je identické ako u endogénneho ľudského erytropoetínu, ktorý bol izolovaný z moču anemických pacientov.
Biologická účinnosť erytropoetínu bola preukázaná na niekoľkých zvieracích modeloch in vivo (normálne a anemické krysy, polycytemické myši). Po podaní erytropoetínu sa počet erytrocytov, hodnoty Hb a počet retikulocytov zvýši, a podobne tak narastie aj rýchlosť inkorporácie 59Fe.
Zvýšená rýchlosť inkorporácie 3H-thymidínu do erytroidných nukleotidných buniek sleziny bola zistená in vitro (bunečná kultúra myšej sleziny) po inkubácii s erytropoetínom. Pomocou bunečných kultúr buniek ľudskej kostnej drene by bolo možné ukázať, že erytropoetín stimuluje špecificky erytropoézu a neovplyvňuje leukopoézu. Cytotoxické pôsobenie erytropoetínu na bunky kostnej drene sa nepodarilo zistiť.
Podobne ako u iných hematopoetických rastových faktorov preukázal erytropoetín stimulačné vlastnosti in vitro na endoteliálnych ľudských bunkách.
721 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu bolo zaradených do troch štúdií kontrolovaných placebom, 389 pacientov s hematologickými malignitami (221 s mnohopočetným myelómom, 144 s ne-Hodgkinovým lymfómom a 24 s ďalšími hematologickými malignitami) a 332 so solídnymi nádormi (172 s nádorom prsníka, 64 s gynekologickým nádorom, 23
s nádorom pľúc, 22 s nádorom prostaty, 21 s gastrointestinálnym nádorom a 30 s inými typmi nádoru). Do dvoch veľkých otvorených štúdií bolo zaradených 2697 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu, 1895 so solídnymi nádormi (683 s nádorom prsníka, 260
s nádorom pľúc, 174 s gynekologickým nádorom, 300 s gastrointestinálnym nádorom a 478 s inými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami.
Prospektívna, randomizovaná, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vykonávaná s 375 anemickými pacientmi s rôznymi nemyeloidnými malignitami a podstupujúcimi neplatinovú chemoterapiu ukázala výrazné zníženie následkov súvisiacich s anémiou (napr. únava, znížene energie, zníženie aktivity), merané s použitím nasledujúcich nástrojov a stupníc: všeobecná stupnica funkčného hodnotenia liečby rakoviny - anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia
- FACT-An), stupnica únavy FACT-An a lineárne analógové stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale - CLAS). Dve menšie randomizované, placebom kontrolované štúdie neukázali výrazné zlepšenie parametrov kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS.
Erytropoetín je rastový faktor, ktorý stimuluje hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové receptory sa môžu nachádzať na povrchu rôznych nádorových buniek.
Prežitie a progresia nádoru boli predmetom zisťovania v piatich veľkých kontrolovaných štúdiách s celkovým počtom 2833 pacientov. Štyri z týchto štúdií boli dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie a jedna bola otvorená. Do štúdií boli zahrnutí pacienti liečení chemoterapiou (dve štúdie) alebo boli použité populácie pacientov, u ktorých neboli indikované látky stimulujúce erytropoézu: pacienti s anémiou a rakovinou nepodstupujúci chemoterapiu a pacienti s rakovinou hlavy a krku podstupujúci rádioterapiu. V dvoch štúdiách bola cieľová koncentrácia hemoglobínu >
13 g/dl; vo zvyšných troch štúdiách to bolo 12 – 14 g/dl. V otvorenej štúdii nebol rozdiel v celkovom prežívaní medzi pacientmi liečenými rekombinantným ľudským erytropoetínom a kontrolnými skupinami pacientov. V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách bol pomer rizika pre celkové prežívanie v rozpätí 1,25 a 2,47 v prospech kontrolných skupín. Tieto štúdie ukázali konzistentne nevysvetliteľne štatisticky signifikantne zvýšenú úmrtnosť u pacientov, ktorí trpeli anémiou spojenou s rôznymi bežnými druhmi rakoviny a ktorí užívali rekombinantný ľudský erytropoetín v porovnaní
s kontrolnými skupinami. Výsledok celkového prežívania v štúdiách nemožno uspokojivo vysvetliť
rozdielmi v incidencii trombózy a súvisiacich komplikácií medzi pacientmi užívajúcimi
rekombinantný ľudský erytropoetín a pacientmi v kontrolnej skupine.
Bola vykonaná aj systematická kontrola výsledkov 57 klinických štúdií zahŕňajúcich viac ako 9000 pacientom s rakovinou. Meta analýza dát o celkovom prežívaní viedla k odhadu pomeru rizika 1,08 v prospech kontrolných skupín (interval spoľahlivosti 95%: 0,99, 1,18; 42 skúšok a 8167 pacientov). U pacientov liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom bolo pozorované relatívne zvýšenie rizika tromboembolických príhod (relatívne riziko 1,67, 95% interval spoľahlivosti: 1,35, 2,06, 35 skúšok a 6769 pacientov). U pacientov s rakovinou liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom je zvýšené rizika tromboembolických príhod a nemožno u nich vylúčiť nagatívny vplyv na celkové prežívanie. Je nejasné, do akej miery možno tieto výsledky aplikovať na podávanie ľudského rekombinantného erytropoetínu pacientom s rakovinou liečených chemoterapiou s cieľom dosiahnuť koncentrácie hemoglobínu nižšie ako 13 g/dl, pretože počet pacientov s takýmito charakteristikami bol medzi skúmanými dátami nízky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Intravenózne podanie
Meraním erytropoetínu po intravenóznom podaní niekoľkonásobnej dávky odhalilo polčas rozpadu približne 4 hodiny u zdravých jedincov a o niečo dlhší polčas rozpadu, približne 5 hodín, u pacientov
s renálnym zlyhaním. U deťoch bol zaznamenaný polčas rozpadu približne 6 hodín.
Subkutánne podanie
Po subkutánnej injekcii sú hladiny erytropoetínu v sére omnoho nižšie než hladiny, ktoré sa dosiahnu po intravenóznej injekcii, hladiny sa zvyšujú pomaly a najvyššiu úroveň dosiahnu medzi 12 a 18 hodinami po podaní dávky. Najvyššia úroveň je vždy výrazne pod úrovňou, ktorá sa dosiahne pri
intravenóznom podaní (približne 1/20 hodnoty).
Nedochádza k žiadnej akumulácii: hladiny zostávajú rovnaké, či sa merajú 24 hodín po prvej injekcii alebo 24 hodín po poslednej injekcii.
V prípade podkožného podania sa polčas rozpadu stanovuje obtiažne a odhaduje sa na 24 hodín. Biodostupnosť erytropoetínu podávaného subkutánnou injekciou je omnoho nižšia než u intravenózneho lieku a je približne 20%.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V niektorých predklinických toxikologických štúdiách na psoch a krysách, nie však na opiciach, bola liečba erytropoetínom spájaná so subklinickou fibrózou kostnej drene (fibróza kostnej drene je známa komplikácia chronického renálneho zlyhania u ľudí a môže mať súvislosť so sekundárnym hyperparatyroidismom alebo neznámymi faktormi. Výskyt fibrózy kostnej drene v štúdiách pacientov na hemodialýze, ktorí boli liečení erytropoetínom po dobu 3 rokov, nebol v porovnaní
s odpovedajúcou kontrolnou skupinou pacientov na dialýze, ktorí neboli liečení erytropoetínom, zvýšený).
Štúdie na zvieratách ukázali, že erytropoetín znižuje telesnú hmotnosť plodu, spomaľuje osifikáciu a zvyšuje úmrtnosť plodu, pokiaľ je podávaný v týždenných dávkach približne 20 vyšších, než je doporučená týždenná dávka pre človeka. Tieto zmeny sa ale v porovnaní s nárastom telesnej hmotnosti matky považujú za vedľajšie.
Erytropoetín nevykázal žiadne zmeny v skúškach mutagenity bunečných kultúr baktérií a cicavcov ani u in vivo skúšok na mikrojadrá u myší. Dlhodobé štúdie kancerogenity neboli vykonané. V odbornej literatúre je možné nájsť rozporuplné tvrdenia ohľadom skutočnosti, či môže erytropoetín hrať významnejšiu rolu pri podpore nádorového bujnenia. Tieto tvrdenia sú založené na zisteniach in vitro zo vzoriek ľudských nádorov, ale ich dôležitosť v klinickej praxi je neistá.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Fosforečnan disodný dihydrát Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát Chlorid sodný
Chlorid vápenatý dihydrát
Polysorbát 20
Glycín Leucín Izoleucín Treonín
Kyselina glutamová
Fenylalanín
Voda pre injekciu
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Za účelom ambulantného použitia môže pacient vybrať liek z chladničky a uchovávať ho pri izbovej teplote (nie vyššej ako 25°C), najviac však po dobu 3 dní.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Sklenená naplnená injekčná striekačka typu I s pripevnenou oceľovou ihlou a piestom potiahnutým polytetrafluoretylénom (PTFE).
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,6 ml roztoku pre injekcie. Každé balenie obsahuje 1 alebo 6 naplnených injekčných striekačiek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Návod na zaobchádzanie so Silapom:
1. Vyberte jednu injekčnú striekačku z blistra a skontrolujte, či je v nej obsiahnutý roztok číry, bezfarebný, a nie sú v ňom prakticky žiadne viditeľné častice.
2. Odstráňte z ihly injekčnej striekačky ochranný kryt, podržte injekčnú striekačku vo zvislej
polohe a zľahka stisnite piest smerom nahor, čím z injekčnej striekačky a ihly vytlačíte vzduch.
3. Injekčná striekačka je teraz pripravená k použitiu.
Silapo sa nesmie použiť v prípade, že
• zatavenie blistra je porušené alebo je blister akokoľvek poškodený.
• tekutina je sfarbená alebo sú v nej viditeľné vznášajúce sa častice.
• z naplnenej striekačky došlo k úniku akéhokoľvek množstva tekutiny alebo je vnútri
uzatvoreného blistra kondenzácia.
• mohlo dôjsť k jeho náhodnému zmrznutiu. Tento liek je len pre jednorazové použitie. Netraste liekom.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)
EU/1/07/432/003
EU/1/07/432/004
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
18/12/2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 3000 IU/0,9 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
1 naplnená injekčná striekačka s 0,9 ml injekčného roztoku obsahuje 3000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta* (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje 3333 IU epoetínu zeta na 1 ml.
*Vyrobené rekombinantnou technológiou DNA v bunečnej rade vaječníka čínskeho škrečka. Pomocná látka:
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,45 mg fenylalanínu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
Číry, bezfarebný roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
− Liečba symptomatickej anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním (CRF) u dospelých a detských pacientov:
o Liečba anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním u dospelých a detských pacientov na peritoneálnej dialýze (pozri časť 4.4).
o Liečba závažnej anémie obličkového pôvodu sprevádzanej klinickými príznakmi u dospelých pacientov s obličkovou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu (pozri časť 4.4).
− Liečba anémie a zníženie nutnosti transfúzie u dospelých pacientov podstupujúcich chemoterapiu na solídne nádory, maligný lymfóm alebo mnohopočetný myelóm, a s rizikom nutnosti podania transfúzie z dôvodu všeobecného zdravotného stavu pacienta (napr. kardiovaskulárny stav, chudokrvnosť existujúca už pred začiatkom chemoterapie).
− Silapo možno použiť na zvýšenie dostupnosti autológnej krvi od pacientov v darcovskom programe. Jeho použitie na túto indikáciu musí byť v rovnováhe s rizikom tromboembolických príhod. Liečba by sa mala podávať len pacientom s miernou anémiou (hemoglobínu, Hb
10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], bez nedostatku železa), pokiaľ postupy pre konzervovanie krvi nie sú dostupné alebo dostatočné alebo keď plánovaný zvolený veľký chirurgický zákrok vyžaduje veľký objem krvi (4 a viac jednotiek pre ženy alebo 5 a viac jednotiek pre mužov).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Silapom je potrebné začať pod dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s vedením pacientov s vyššie uvedenými indikáciami.
− Liečba symptomatickej anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním je potrebné liek podávať intravenózne (pozri časť 4.4).
Cieľová koncentrácia hemoglobínu je 10 až 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l), s výnimkou pediatrických
pacientov, u ktorých má byť koncentrácia hemoglobínu 9,5 až 11 g/dl (5,9 - 6,8 mmol/l). Horný limit pre cieľovú koncentráciu hemoglobínu sa nemá prekračovať.
Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta. Silapo sa má podávať intravenózne, aby zvýšenie hemoglobínu nebolo väčšie ako 12 g/dl (7,5 mmol/l). V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnot hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl; pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie. Hemoglobín sa nemá zvýšiť o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) za štyri týždne. Ak k tomu dôjde, je potrebná úprava dávky podľa pokynov.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Silapo.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním a klinicky preukázanou ischemickou chorobou srdca alebo kongestívnym zlyhaním srdca nemá byť pri udržovaní koncentrácie hemoglobínu prekročený horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu.
Dospelí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne, aspoň po dobu štyroch týždňov.
V jednotlivých krokoch tejto úpravy sa má dávka zvyšovať alebo znižovať o
25 IU/kg 3krát týždenne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týždenná dávka je 75 až 300 IU/kg intravenózne.
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou hemoglobínu (< 6 g/dl alebo < 3,75 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 8 g/dl alebo > 5 mmol/l).
Detskí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne o 25 IU/kg 3krát týždenne v intervaloch aspoň 4 týždne, pokým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Deti a mladiství s telesnou hmotnosťou do 30 kg vyžadujú obvykle vyššie údržbové dávky ako deti a dospelí s telesnou hmotnosťou vyššou než 30 kg. Nasledujúce udržiavacie dávky boli zaznamenané
v klinických skúškach po 6 mesiacoch liečby.
Dávka (IU/kg 3krát týždenne)
Hmotnosť (kg) Stredná hodnota Obvyklá udržiavacia dávka
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou
hemoglobínu (< 6,8 g/dl alebo < 4,25 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 6,8 g/dl alebo > 4,25 mmol/l).
Dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/kg 2krát týždenne intravenózne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 25 do
50 IU/kg 2krát týždenne v 2 rovnakých dávkach.
− Dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/k 3krát týždenne intravenózne; nasledovaná v prípade potreby zvýšením dávky o 25 IU/kg (3krát týždenne), kým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ (nutné vykonávať postupne po dobu aspoň štyroch týždňov).
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 17 do
33 IU/kg 3krát týždenne intravenózne.
Maximálna dávka nemá prekročiť 200 IU/kg 3krát týždenne.
− Liečba pacientov s anémiou vyvolanou chemoterapiou
Silapo sa má pacientom s anémiou (napr. koncentrácia hemoglobínu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) podávať
subkutánne. Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta.
V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnôt hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl (7,5 mmol/l); pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Silapo.
Liečba Silapom má pokračovať až do uplynutia jedného mesiaca po skončení chemoterapie. Počiatočná dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánne 3krát týždenne. Alternatívne je možné Silapo
podávať s počiatočnou dávkou 450 IU/kg subkutánne raz týždenne.
Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín aspoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o
≥40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu po 4 týždňoch liečby, má dávka zostať na 150 IU/kg 3krát týždenne alebo 450 IU/kg raz týždenne. Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o <40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, zvýšte dávku na 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa po ďalších 4 týždňoch liečby dávkou 300 IU/kg 3krát týždenne zvýšil hemoglobín o ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o ≥40000 buniek/µl, má dávka zostať na úrovni 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa ale hemoglobín zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o < 40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, je reakcia nepravdepodobná a liečba sa má prerušiť.
Informácie o odporúčanom dávkovacom režime sú uvedené v nasledujúcom diagrame:
150 IU/kg 3x/týždeň
alebo 450 IU/kg jedenkrát týždenne
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl
alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl
a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Požadovaná hodnota Hb
(10 - 12 g/dl)
300 IU/kg
3x/týždeň
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl
alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl
a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Ukončenie liečby
Úprava dávky
Pokiaľ je rýchlosť nárastu hemoglobínu o >2 g/dl (>1,25 mmol/l) za mesiac, má sa dávka Silapa znížiť o 25-50%. Akonáhle hladina hemoglobínu prekročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), prerušte liečbu, pokiaľ hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) alebo nižšie a potom liečbu Silapom opäť obnovte s dávkou o
25% nižšou, než bola predchádzajúca dávka.
- Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Silapo sa má podávať intravenózne.
Počas celého obdobia, keď sa daruje krv, sa má Silapo podať po skončení procedúry darovania krvi. Mierne anemickým pacientom (hematokrit 33-39%), u ktorých je nutné predzásobenie ≥ 4 jednotkami
krvi, sa majú liečiť Silapom v dávke 600 IU/kg telesnej hmotnosti 2krát týždenne po dobu 3 týždňov
pred chirurgickým zákrokom.
Všetkým pacientom liečeným Silapom sa má podávať odpovedajúce množstvo doplnkového železa (napr. 200 mg elementárneho železa perorálne raz denne) po celú dobu liečby. Doplňovanie železa sa má začať čo najskôr, aj niekoľko týždňov pred začatím autológneho predzásobenia, aby sa pred začatím liečby Silapom dosiahli vysoké hladiny železa.
Spôsob podania
Intravenózna injekcia
Dávka sa má podávať aspoň po dobu 1-5 minút, v závislosti na celkovej dávke. U pacientov na hemodialýze je možné podať bolusovú injekciu behom samotnej dialýzy cez vhodný žilový vstup vedení pre dialýzu. Alternatívne je možné injekciu podať na konci samotnej dialýzy cez trubičku
s ihlou zavedenou do píšťali; potom by malo nasledovať 10 ml chloridu sodného, roztok 9 mg/ml
(0,9%) k vypláchnutiu trubičky a zaisteniu uspokojivého zavedenia lieku do krvného obehu.
U pacientov, ktorí reagujú na liečbu „chrípkovými“ príznakmi, je lepšie vykonávať vstrieknutie pomalšie.
Silapo sa nemá podávať intravenóznou infúziou.
Silapo sa nesmie používať v kombinácii so žiadnymi ďalšími liekmi (pozri časť 6.2).
Subkutánna injekcia
Obecne sa v jednom mieste vpichu nemá prekročiť maximálny objem 1 ml. V prípade väčších objemov sa má pre injekciu zvoliť viac než len jedno miesto.
Injekcie sa vpichujú do končatín alebo do prednej brušnej steny.
Pri pacientoch s chronickým renálnym zlyhaním sa Silapo nesmie podávať subkutánne. Je potrebné použiť intravenózny spôsob podania (pozri časť 4.4 – Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek).
4.3 Kontraindikácie
− Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
− Pacientom, u ktorých sa po liečbe akýmkoľvek erytropoetínom rozvinie čistá aplázia červených krviniek (PRCA), sa Silapo ani žiadny iný erytropoetín nesmie podávať (pozri časť 4.4).
− Nekontrolovaná hypertenzia.
− U indikácie „zvýšená dostupnosť autológnej krvi“: infarkt myokardu alebo mŕtvica v priebehu mesiaca, ktorý predchádza liečbe, nestabilná angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hlbokožilnej trombózy, ako napr. žilná tromboembolická choroba v anamnéze.
− Pacienti, ktorým nie je možno z akéhokoľvek dôvodu podávať adekvátnu antitrombotickú profylaxiu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Obecné informácie
Počas liečby Silapom môže rovnako ako u všetkých pacientov užívajúcich erytropoetín dôjsť k
zvýšeniu krvného tlaku. Krvný tlak je potrebné pozorne sledovať a zodpovedajúcim spôsobom upravovať pri všetkých pacientoch, ktorí ešte nemajú skúsenosti s liečbou epoetinom, tak ako aj
u pacientov, ktorí ho užívali, a to pred začatím liečby Silapom, na jej začiatku a aj v jej priebehu. Môže vzniknúť potreba zintenzívniť či posilniť liečbu zvýšeného krvného tlaku. Ak nie je možné dostať krvný tlak pod kontrolu, má sa liečba Silapom prerušiť.
Silapo sa má používať s opatrnosťou taktiež aj v prípade epilepsie a chronického pečeňového zlyhania. Počas liečby erytropoetínom môže dôjsť k miernemu nárastu počtu krvných doštičiek v bežnom
rozsahu, ktorý bude závislý na podanej dávke. V priebehu kontinuálnej liečby sa počet krvných
doštičiek opäť vráti do normálu. Počas prvých 8 týždňov liečby sa doporučuje počet krvných doštičiek pravidelne kontrolovať.
Pred začatím liečby Silapom a v jej priebehu je potrebné vziať do úvahy všetky ďalšie príčiny anémie (nedostatok železa, hemolýzu, stratu krvi, nedostatok vitamínu B12 alebo folátov) a liečiť ich. Vo väčšine prípadov poklesnú hodnoty feritínu v sére súbežne s nárastom objemu červených krviniek oddelených od plazmy. Aby bola zaistená optimálna reakcia na erytropoetín, je potrebné zaistiť
adekvátne vysoká hladina železa:
− u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním, ktorých hladina feritínu v sére je nižšia než 100 ng/ml, sa doporučuje doplňovanie železa, napr. 200-300 mg/denne perorálne (100-200 mg/denne u detských pacientov);
− u všetkých pacientov trpiacich rakovinou, ktorých saturácia transferínu je nižšia než 20%, sa doporučuje perorálna substitúcia železa 200-300 mg/denne.
Všetky tieto doplnkové faktory anémie sa majú taktiež starostlivo zvážiť pri rozhodovaní o zvýšení dávky erytropoetínu u pacientoch trpiacich rakovinou.
Počas prípravy pacienta pred samotným chirurgickým zákrokom sa má vždy dodržiavať správna prax nakladania s krvou.
Tento liek obsahuje fenylalanín, ktorý môže byť škodlivý pre jedincov trpiacich fenylketonúriou. Tento liek obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate bez obsahu sodíka. Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Údaje o imunogenicíde pri podkožnej aplikácie Silapa u pacientov s rizikom vzniku protilátkami
spôsobenej čistej aplázie červených krviniek (PRCA), t. j. u pacientov s renálnou anémiou, sú nedostatočné. Preto je u pacientov s renálnou anémiou nutné podávať liek intravenózne.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním nemá udržiavacia koncentrácia hemoglobínu prekročiť horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu, podľa odporúčania v časti 4.2. V klinických štúdiách sa pozorovalo zvýšené riziko úmrtia a závažných kardiovaskulárnych príhod, ak sa látky stimulujúce erytropoézu (ESAs) podávali s cieľovým hemoglobínom väčším ako 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Kontrolované klinické štúdie nepreukázali signifikantný prínos pripísateľný podávaniu epoetínov, keď
sa koncentrácie hemoglobínu zvýšia nad úroveň nevyhnutnú na kontrolu príznakov anémie a na to, aby sa predišlo krvnej transfúzii.
Hladina hemoglobínu by sa mala pravidelne merať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň,
a pravidelne aj potom. Rýchlosť nárastu hemoglobínu má byť približne 1 g/dl (0,62 mmol/l) za mesiac a nemá prekročiť 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac, aby sa minimalizovalo riziko vzniku či zhoršenia hypertenzie.
Žiadna reakcia na liečbu erytropoetínom má viesť k urýchlenému hľadaniu príčinných faktorov. Jedná sa o nedostatok železa, folátov alebo vitamínu B12, intoxikáciu hliníkom, vracajúcu sa infekciu, zápalové alebo traumatické príhody, skrytú stratu krvi, hemolýzu a fibrózu kostnej drene akéhokoľvek pôvodu.
Prípady PRCA spôsobené protilátkami boli u pacientov trpiacich chronickým renálnym zlyhaním, ktorým bol erytropoetín podávaný subkutánne, hlásené veľmi zriedka. U pacientov s náhlym vznikom nedostatočnej účinnosti, ktorá sa definuje ako pokles hemoglobínu (1 - 2 g/dl za mesiac) so zvýšenou nutnosťou transfúzií, je potrebné stanoviť počet retikulocytov a zistiť charakteristické príčiny nedostatočnej reakcie (napr. nedostatok železa, folátu, vitamínu B12, intoxikácia hliníkom, infekcia alebo zápal, strata krvi a hemolýza). Ak sa nepodarí identifikovať žiadnu príčinu, je potrebné pre potreby diagnózy PRCA zvážiť vyšetrenie kostnej drene.
V prípade diagnózy PRCA sa musí liečba Silapom okamžite prerušiť a zvážiť prevedenie skúšok na protilátky proti erytropoetínu. Pacienti nemajú prechádzať na iný liek, pretože protilátky proti erytropoetínu reagujú krížovo s inými erytropoetínmi. Je potrebné vylúčiť ďalšie príčiny PRCA
a nasadiť odpovedajúcu liečbu.
Doporučuje sa pravidelne sledovať počet retikulocytov za účelom zistenia možného výskytu nedostatočnej účinnosti u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním.
V ojedinelých prípadoch bola pozorovaná hyperkalémia. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním môže korekcia anémie viesť ku zvýšenej chuti k jedlu a príjmu draslíka a proteínov. Je možné, že bude nutné pravidelne upravovať predpísanú dialýzu, aby sa močovina, kreatinín a draslík udržali v požadovanom rozsahu. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním sa majú sledovať elektrolyty v sére. V prípade zistenia zvýšenej (alebo zvyšujúcej sa) hladiny draslíku v sére je treba zvážiť ukončenie podávania erytropoetínu, pokým nedôjde k náprave hyperkalémie.
V priebehu liečby erytropoetínom je behom hemodialýzy často nutné zvýšiť v dôsledku nárastu objemu červených krviniek oddelených od plazmy dávku heparínu. Pokiaľ nie je heparinizácia optimálna, je možná oklúzia dialyzačného systému.
Na základe aktuálne dostupných informácií, korekcia anémie pomocou erytropoetínu u dospelých pacientov s renálnou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu, mieru progresie renálnej nedostatočnosti nezrýchľuje.
Dospelí pacienti trpiaci rakovinou a symptomatickou anémiou, ktorí podstupujú chemoterapiu
U pacientov trpiacich rakovinou, ktorí podstupujú chemoterapiu, sa pri posudzovaní vhodnosti liečby
Silapom (pacient je vystavený riziku nutnosti podania transfúzie) má vziať do úvahy 2-3 týždenné oneskorenie medzi podaním erytropoetínu a výskytom červených krviniek vyvolaných erytropoetínom.
Hladina hemoglobínu sa má starostlivo sledovať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň, a pravidelne aj potom. Ak prekročí rýchlosť nárastu hemoglobínu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac alebo ak hladina hemoglobínu prekročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je potrebné starostlivo upraviť dávku popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo riziko trombotických príhod (pozri časť 4.2).
Ako náhle bol u pacientoch trpiacich rakovinou, ktorým sa podávajú erytropoetické prípravky (pozri časť 4.8), pozorovaný zvýšený výskyt trombotických cievnych príhod, je treba toto riziko dôkladne zvážiť v porovnaní s úžitkom, ktorý môže liečba (pomocou Silapa) priniesť, zvlášť u pacientov trpiacich rakovinou so zvýšeným rizikom trombotických cievnych príhod, ako napr. obezitou, a u pacientoch s trombotickými cievnymi príhodami v anamnéze (napr. hlbokožilnou trombózou alebo pľúcnou embóliou).
Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Je potrebné dodržiavať všetky zvláštne varovania a upozornenia súvisiace s autológnym darcovským
programom, zvlášť s rutinnou náhradou objemu.
Potenciál pre rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré stimulujú hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové
receptory sa môžu nachádzať na povrchu mnohých nádorových buniek. Ako u všetkých rastových faktorov existuje obava, že epoetíny môžu stimulovať rast akejkoľvek malignity. Epoetíny nepreukázali zlepšovanie celkového prežívania alebo progresie nádoru u pacientov s anémiou spojenou s rakovinou.
Niekoľko kontrolovaných klinických štúdí, v ktorých boli epoetíny podávané pacientom trpiacim rôznymi druhmi nádorov, vrátane rakoviny hlavy a krku, rakoviny pľúc a rakoviny prsníka, preukázali nevysvetliteľnú nadúmrtnosť.
V kontrolovaných klinických štúdiách sa ukázalo, že použitie Epoetínu alfa a iných látok stimulujúcich erytropoézu (ESAs) bolo spojené so:
• znížením lokoregionálnej kontroly u pacientov s pokročilou rakovinou hlavy a krku, ktorí boli na radiačnej terapii, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol väčší ako 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• skráteným celkovým prežívaním a zvýšenou úmrtnosťou po štyroch mesiacoch, pripísateľnými progresii ochorenia u pacientov s metastatickou rakovinou prsníka podstupujúcich chemoterapiu, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol v rozmedzí 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
• zvýšené riziko úmrtia, ak sú uvedené látky podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientov s aktívnym maligným ochorením, ktorí nepodstupujú ani chemoterapiu ani radiačnú terapiu. ESAs nie sú určené na použitie u takejto populácie pacientov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by liečba erytropoetínom menila metabolizmus iných liekov. Pokiaľ ale červené krvinky vyviažu cyklosporín, existuje potenciál pre interakciu s inými liekmi.
V prípade súčasného podávania erytropoetínu s cyklosporínom je treba sledovať hladinu cyklosporínu
v krvi a v prípade, že dôjde k nárastu hematokritu, je treba cyklosporín upraviť.
Neexistuje dôkaz o interakcii medzi epoetínom alfa a faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (G- CSF) alebo faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF) vzhľadom na hematologickú diferenciáciu alebo proliferáciu v bioptických vzorkách tumorov in vitro.
4.6 Gravidita a laktácia
Neboli prevedené adekvátne a dostatočne riadené štúdie u tehotných žien. Štúdie na zvieratách
ukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa erytropoetín má v tehotenstve a behom kojenia obecne používať len v prípade, keď jeho potenciálny úžitok preváži potenciálne riziko pre plod.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Silapo nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Silapo je biologický liek. Údaje z klinických štúdií so Silapom sú v súlade s bezpečnostným profilom iných povolených erytropoetinov. Na základe výsledkov klinických skúšok s inými schválenými erytropoetínmi sa približne u 8% pacientov liečených erytropoetínom prejavia nepriaznivé účinky. Nežiadúce účinky behom liečby erytropoetínom sú zaznamenané hlavne u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním alebo malignitami. Týmito nežiaducimi účinkami sú najčastejšie bolesť hlavy a zvýšenie krvného tlaku v závislosti na dávke. Môže sa vyskytnúť hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii. Pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény ako o možný varovný signál.
Všeobecné
V súvislosti s liečbou epoetínom alfa boli popísané nešpecifické kožné vyrážky.
Vyskytnúť sa môžu symptómy podobné chrípke, ako sú bolesti hlavy, bolesti kĺbov, pocity slabosti, závraty a únava, najmä na začiatku liečby.
Pozorovaná bola trombocytóza, ale jej výskyt je veľmi zriedkavý (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených erytropoetínmi boli hlásené trombovaskulárne príhody, ako napríklad ischémia myokardu, infarkt myokardu, cerebrovaskulárne príhody (krvácanie do mozgu a mozgový infarkt),
prechodné ischemické záchvaty, trombóza hlbokých žíl, arteriálna trombóza, pľúcna embólia, aneuryzma, retinálna trombóza a zrážanie krvi v umelej obličke.
Reakcie z precitlivenosti na epoetín alfa boli hlásené zriedkavo vrátane ojedinelých prípadov angioedému a anafylaktickej reakcie.
Erytroblastopénia sprostredkovaná protilátkami (PRCA) bola zaznamenaná po mesiacoch až rokoch liečby epoetínom alfa. U väčšiny týchto pacientov boli zistené protilátky na erytropoetín (pozri časti
4.3 a 4.4).
Dospelí a pediatrickí hemodialyzovaní pacienti, dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze a dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Počas liečby epoetínom alfa je najčastejšou nežiaducou reakciou zvýšenie krvného tlaku v závislosti
od dávky alebo zhoršenie existujúcej hypertenzie. Zvýšenia krvného tlaku je možné liečiť liekmi. Okrem toho sa odporúča monitorovanie krvného tlaku, obzvlášť na začiatku liečby. U jednotlivých pacientov s normálnym alebo nízkym krvným tlakom sa pozorovali aj nasledujúce reakcie: hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii (napr. bolesti hlavy a stav zmätenosti) a generalizované tonicko-klonické kŕče vyžadujúce okamžitú lekársku pomoc a intenzívnu lekársku starostlivosť. Zvláštna pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény, ako o možný varovný signál.
Môže sa vyskytnúť trombóza cievnej spojky, najmä u pacientov so sklonom k hypotenzii alebo u pacientov s komplikáciami spojenými s arteriovenóznou fistulou (napr. stenóza, aneuryzma atď.). U týchto pacientov sa odporúča včasná kontrola cievnej spojky a profylaxia trombózy podaním napríklad kyseliny acetylsalicylovej.
Dospelí pacienti s nádorovým ochorením a symptomatickou anémiou liečení chemoterapiou U pacientov liečených epoetínom alfa sa môže vyskytnúť hypertenzia. Z tohto dôvodu sa má starostlivo monitorovať hemoglobín a krvný tlak.
U pacientov liečených erytropoetínmi bol pozorovaný zvýšený výskyt trombovaskulárnych príhod
(pozri časť 4.4 a časť 4.8 – Všeobecné).
Pacienti podstupujúci chirurgický zákrok v programoch autológneho darcovstva
Bez ohľadu na liečbu erytropoetinom môže u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok, ktorí v dôsledku opakovanej flebotómie trpia niektorým z kardiovaskulárnych ochorení, dôjsť
k trombotickým a vaskulárnym príhodám. Preto sa má u takých pacientov vykonávať rutinná náhrada objemu.
4.9 Predávkovanie
Terapeutická rezerva erytropoetínu je veľmi široká. Predávkovanie erytropoetínom môže vyvolať účinky, ktoré sú nadstavbou farmakologických účinkov hormónov. Pokiaľ bude hladina hemoglobínu príliš vysoká, je možné vykonať flebotómiu. V prípade potreby je nutné poskytnúť dodatočnú podpornú starostlivosť.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antianemické prípravky, erytropoetín
ATC kód: B03XA01
Erytropoetín je glykoprotein, ktorý stimuluje, ako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormón,
Zdanlivá molekulová hmotnosť erytropoetínu je 32000-40000 daltonov. Bielkovinová časť molekuly prispieva asi z 58% k celkovej molekulárnej hmotnosti a skladá sa zo 165 aminokyselín. Štyri uhľohydrátové reťazce sú s bielkovinou spojené troma N-glykosidickými väzbami a jednou
O-glykosidickou väzbou. Aminokyselinová sekvencia a podobné uhľohydrátové zloženie epoetínu zeta je identické ako u endogénneho ľudského erytropoetínu, ktorý bol izolovaný z moču anemických pacientov.
Biologická účinnosť erytropoetínu bola preukázaná na niekoľkých zvieracích modeloch in vivo (normálne a anemické krysy, polycytemické myši). Po podaní erytropoetínu sa počet erytrocytov, hodnoty Hb a počet retikulocytov zvýši, a podobne tak narastie aj rýchlosť inkorporácie 59Fe.
Zvýšená rýchlosť inkorporácie 3H-thymidínu do erytroidných nukleotidných buniek sleziny bola zistená in vitro (bunečná kultúra myšej sleziny) po inkubácii s erytropoetínom. Pomocou bunečných kultúr buniek ľudskej kostnej drene by bolo možné ukázať, že erytropoetín stimuluje špecificky erytropoézu a neovplyvňuje leukopoézu. Cytotoxické pôsobenie erytropoetínu na bunky kostnej drene sa nepodarilo zistiť.
Podobne ako u iných hematopoetických rastových faktorov preukázal erytropoetín stimulačné vlastnosti in vitro na endoteliálnych ľudských bunkách.
721 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu bolo zaradených do troch štúdií kontrolovaných placebom, 389 pacientov s hematologickými malignitami (221 s mnohopočetným myelómom, 144 s ne-Hodgkinovým lymfómom a 24 s ďalšími hematologickými malignitami) a 332 so solídnymi nádormi (172 s nádorom prsníka, 64 s gynekologickým nádorom, 23
s nádorom pľúc, 22 s nádorom prostaty, 21 s gastrointestinálnym nádorom a 30 s inými typmi nádoru). Do dvoch veľkých otvorených štúdií bolo zaradených 2697 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu, 1895 so solídnymi nádormi (683 s nádorom prsníka, 260
s nádorom pľúc, 174 s gynekologickým nádorom, 300 s gastrointestinálnym nádorom a 478 s inými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami.
Prospektívna, randomizovaná, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vykonávaná s 375 anemickými pacientmi s rôznymi nemyeloidnými malignitami a podstupujúcimi neplatinovú chemoterapiu ukázala výrazné zníženie následkov súvisiacich s anémiou (napr. únava, znížene energie, zníženie aktivity), merané s použitím nasledujúcich nástrojov a stupníc: všeobecná stupnica funkčného hodnotenia liečby rakoviny - anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia
- FACT-An), stupnica únavy FACT-An a lineárne analógové stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale - CLAS). Dve menšie randomizované, placebom kontrolované štúdie neukázali výrazné zlepšenie parametrov kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS.
Erytropoetín je rastový faktor, ktorý stimuluje hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové receptory sa môžu nachádzať na povrchu rôznych nádorových buniek.
Prežitie a progresia nádoru boli predmetom zisťovania v piatich veľkých kontrolovaných štúdiách s celkovým počtom 2833 pacientov. Štyri z týchto štúdií boli dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie a jedna bola otvorená. Do štúdií boli zahrnutí pacienti liečení chemoterapiou (dve štúdie) alebo boli použité populácie pacientov, u ktorých neboli indikované látky stimulujúce erytropoézu: pacienti s anémiou a rakovinou nepodstupujúci chemoterapiu a pacienti s rakovinou hlavy a krku podstupujúci rádioterapiu. V dvoch štúdiách bola cieľová koncentrácia hemoglobínu >
13 g/dl; vo zvyšných troch štúdiách to bolo 12 – 14 g/dl. V otvorenej štúdii nebol rozdiel v celkovom prežívaní medzi pacientmi liečenými rekombinantným ľudským erytropoetínom a kontrolnými skupinami pacientov. V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách bol pomer rizika pre celkové prežívanie v rozpätí 1,25 a 2,47 v prospech kontrolných skupín. Tieto štúdie ukázali konzistentne nevysvetliteľne štatisticky signifikantne zvýšenú úmrtnosť u pacientov, ktorí trpeli anémiou spojenou s rôznymi bežnými druhmi rakoviny a ktorí užívali rekombinantný ľudský erytropoetín v porovnaní
s kontrolnými skupinami. Výsledok celkového prežívania v štúdiách nemožno uspokojivo vysvetliť
rozdielmi v incidencii trombózy a súvisiacich komplikácií medzi pacientmi užívajúcimi
rekombinantný ľudský erytropoetín a pacientmi v kontrolnej skupine.
Bola vykonaná aj systematická kontrola výsledkov 57 klinických štúdií zahŕňajúcich viac ako 9000 pacientom s rakovinou. Meta analýza dát o celkovom prežívaní viedla k odhadu pomeru rizika 1,08 v prospech kontrolných skupín (interval spoľahlivosti 95%: 0,99, 1,18; 42 skúšok a 8167 pacientov). U pacientov liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom bolo pozorované relatívne zvýšenie rizika tromboembolických príhod (relatívne riziko 1,67, 95% interval spoľahlivosti: 1,35, 2,06, 35 skúšok a 6769 pacientov). U pacientov s rakovinou liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom je zvýšené rizika tromboembolických príhod a nemožno u nich vylúčiť nagatívny vplyv na celkové prežívanie. Je nejasné, do akej miery možno tieto výsledky aplikovať na podávanie ľudského rekombinantného erytropoetínu pacientom s rakovinou liečených chemoterapiou s cieľom dosiahnuť koncentrácie hemoglobínu nižšie ako 13 g/dl, pretože počet pacientov s takýmito charakteristikami bol medzi skúmanými dátami nízky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Intravenózne podanie
Meraním erytropoetínu po intravenóznom podaní niekoľkonásobnej dávky odhalilo polčas rozpadu približne 4 hodiny u zdravých jedincov a o niečo dlhší polčas rozpadu, približne 5 hodín, u pacientov
s renálnym zlyhaním. U deťoch bol zaznamenaný polčas rozpadu približne 6 hodín.
Subkutánne podanie
Po subkutánnej injekcii sú hladiny erytropoetínu v sére omnoho nižšie než hladiny, ktoré sa dosiahnu po intravenóznej injekcii, hladiny sa zvyšujú pomaly a najvyššiu úroveň dosiahnu medzi 12 a 18 hodinami po podaní dávky. Najvyššia úroveň je vždy výrazne pod úrovňou, ktorá sa dosiahne pri
intravenóznom podaní (približne 1/20 hodnoty).
Nedochádza k žiadnej akumulácii: hladiny zostávajú rovnaké, či sa merajú 24 hodín po prvej injekcii alebo 24 hodín po poslednej injekcii.
V prípade podkožného podania sa polčas rozpadu stanovuje obtiažne a odhaduje sa na 24 hodín. Biodostupnosť erytropoetínu podávaného subkutánnou injekciou je omnoho nižšia než u intravenózneho lieku a je približne 20%.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V niektorých predklinických toxikologických štúdiách na psoch a krysách, nie však na opiciach, bola liečba erytropoetínom spájaná so subklinickou fibrózou kostnej drene (fibróza kostnej drene je známa komplikácia chronického renálneho zlyhania u ľudí a môže mať súvislosť so sekundárnym hyperparatyroidismom alebo neznámymi faktormi. Výskyt fibrózy kostnej drene v štúdiách pacientov na hemodialýze, ktorí boli liečení erytropoetínom po dobu 3 rokov, nebol v porovnaní
s odpovedajúcou kontrolnou skupinou pacientov na dialýze, ktorí neboli liečení erytropoetínom, zvýšený).
Štúdie na zvieratách ukázali, že erytropoetín znižuje telesnú hmotnosť plodu, spomaľuje osifikáciu a zvyšuje úmrtnosť plodu, pokiaľ je podávaný v týždenných dávkach približne 20 vyšších, než je doporučená týždenná dávka pre človeka. Tieto zmeny sa ale v porovnaní s nárastom telesnej hmotnosti matky považujú za vedľajšie.
Erytropoetín nevykázal žiadne zmeny v skúškach mutagenity bunečných kultúr baktérií a cicavcov ani u in vivo skúšok na mikrojadrá u myší. Dlhodobé štúdie kancerogenity neboli vykonané. V odbornej literatúre je možné nájsť rozporuplné tvrdenia ohľadom skutočnosti, či môže erytropoetín hrať významnejšiu rolu pri podpore nádorového bujnenia. Tieto tvrdenia sú založené na zisteniach in vitro zo vzoriek ľudských nádorov, ale ich dôležitosť v klinickej praxi je neistá.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Fosforečnan disodný dihydrát Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát Chlorid sodný
Chlorid vápenatý dihydrát
Polysorbát 20
Glycín Leucín Izoleucín Treonín
Kyselina glutamová
Fenylalanín
Voda pre injekciu
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Za účelom ambulantného použitia môže pacient vybrať liek z chladničky a uchovávať ho pri izbovej teplote (nie vyššej ako 25°C), najviac však po dobu 3 dní.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Sklenená naplnená injekčná striekačka typu I s pripevnenou oceľovou ihlou a piestom potiahnutým polytetrafluoretylénom (PTFE).
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,9 ml roztoku pre injekcie. Každé balenie obsahuje 1 alebo 6 naplnených injekčných striekačiek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Návod na zaobchádzanie so Silapom:
1. Vyberte jednu injekčnú striekačku z blistra a skontrolujte, či je v nej obsiahnutý roztok číry, bezfarebný, a nie sú v ňom prakticky žiadne viditeľné častice.
2. Odstráňte z ihly injekčnej striekačky ochranný kryt, podržte injekčnú striekačku vo zvislej polohe a zľahka stisnite piest smerom nahor, čím z injekčnej striekačky a ihly vytlačíte vzduch.
3. Injekčná striekačka je teraz pripravená k použitiu.
Silapo sa nesmie použiť v prípade, že
• zatavenie blistra je porušené alebo je blister akokoľvek poškodený.
• tekutina je sfarbená alebo sú v nej viditeľné vznášajúce sa častice.
• z naplnenej striekačky došlo k úniku akéhokoľvek množstva tekutiny alebo je vnútri uzatvoreného blistra kondenzácia.
• mohlo dôjsť k jeho náhodnému zmrznutiu. Tento liek je len pre jednorazové použitie. Netraste liekom.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)
EU/1/07/432/005
EU/1/07/432/006
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
18/12/2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 4000 IU/0,4 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
1 naplnená injekčná striekačka s 0,4 ml injekčného roztoku obsahuje 4000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta* (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje 10000 IU epoetínu zeta na 1 ml.
*Vyrobené rekombinantnou technológiou DNA v bunečnej rade vaječníka čínskeho škrečka. Pomocná látka:
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,20 mg fenylalanínu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
Číry, bezfarebný roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
− Liečba symptomatickej anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním (CRF) u dospelých a detských pacientov:
o Liečba anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním u dospelých a detských pacientov na peritoneálnej dialýze (pozri časť 4.4).
o Liečba závažnej anémie obličkového pôvodu sprevádzanej klinickými príznakmi u dospelých pacientov s obličkovou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu (pozri časť 4.4).
− Liečba anémie a zníženie nutnosti transfúzie u dospelých pacientov podstupujúcich chemoterapiu na solídne nádory, maligný lymfóm alebo mnohopočetný myelóm, a s rizikom nutnosti podania transfúzie z dôvodu všeobecného zdravotného stavu pacienta (napr. kardiovaskulárny stav, chudokrvnosť existujúca už pred začiatkom chemoterapie).
− Silapo možno použiť na zvýšenie dostupnosti autológnej krvi od pacientov v darcovskom programe. Jeho použitie na túto indikáciu musí byť v rovnováhe s rizikom tromboembolických príhod. Liečba by sa mala podávať len pacientom s miernou anémiou (hemoglobínu, Hb
10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], bez nedostatku železa), pokiaľ postupy pre konzervovanie krvi nie sú dostupné alebo dostatočné alebo keď plánovaný zvolený veľký chirurgický zákrok vyžaduje veľký objem krvi (4 a viac jednotiek pre ženy alebo 5 a viac jednotiek pre mužov).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Silapom je potrebné začať pod dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s vedením pacientov s vyššie uvedenými indikáciami.
− Liečba symptomatickej anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním je potrebné liek podávať intravenózne (pozri časť 4.4).
Cieľová koncentrácia hemoglobínu je 10 až 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l), s výnimkou pediatrických
pacientov, u ktorých má byť koncentrácia hemoglobínu 9,5 až 11 g/dl (5,9 - 6,8 mmol/l). Horný limit pre cieľovú koncentráciu hemoglobínu sa nemá prekračovať.
Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta. Silapo sa má podávať intravenózne, aby zvýšenie hemoglobínu nebolo väčšie ako 12 g/dl (7,5 mmol/l). V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnot hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl; pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie. Hemoglobín sa nemá zvýšiť o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) za štyri týždne. Ak k tomu dôjde, je potrebná úprava dávky podľa pokynov.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Silapo.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním a klinicky preukázanou ischemickou chorobou srdca alebo kongestívnym zlyhaním srdca nemá byť pri udržovaní koncentrácie hemoglobínu prekročený horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu.
Dospelí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne, aspoň po dobu štyroch týždňov.
V jednotlivých krokoch tejto úpravy sa má dávka zvyšovať alebo znižovať o
25 IU/kg 3krát týždenne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týždenná dávka je 75 až 300 IU/kg intravenózne.
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou hemoglobínu (< 6 g/dl alebo < 3,75 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 8 g/dl alebo > 5 mmol/l).
Detskí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne o 25 IU/kg 3krát týždenne v intervaloch aspoň 4 týždne, pokým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Deti a mladiství s telesnou hmotnosťou do 30 kg vyžadujú obvykle vyššie údržbové dávky ako deti a dospelí s telesnou hmotnosťou vyššou než 30 kg. Nasledujúce udržiavacie dávky boli zaznamenané
v klinických skúškach po 6 mesiacoch liečby.
Dávka (IU/kg 3krát týždenne)
Hmotnosť (kg) Stredná hodnota Obvyklá udržiavacia dávka
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou
hemoglobínu (< 6,8 g/dl alebo < 4,25 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 6,8 g/dl alebo > 4,25 mmol/l).
Dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/kg 2krát týždenne intravenózne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 25 do
50 IU/kg 2krát týždenne v 2 rovnakých dávkach.
− Dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/k 3krát týždenne intravenózne; nasledovaná v prípade potreby zvýšením dávky o 25 IU/kg (3krát týždenne), kým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ (nutné vykonávať postupne po dobu aspoň štyroch týždňov).
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 17 do
33 IU/kg 3krát týždenne intravenózne.
Maximálna dávka nemá prekročiť 200 IU/kg 3krát týždenne.
− Liečba pacientov s anémiou vyvolanou chemoterapiou
Silapo sa má pacientom s anémiou (napr. koncentrácia hemoglobínu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) podávať
subkutánne. Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta.
V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnôt hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl (7,5 mmol/l); pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Silapo.
Liečba Silapom má pokračovať až do uplynutia jedného mesiaca po skončení chemoterapie. Počiatočná dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánne 3krát týždenne. Alternatívne je možné Silapo
podávať s počiatočnou dávkou 450 IU/kg subkutánne raz týždenne.
Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín aspoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o
≥40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu po 4 týždňoch liečby, má dávka zostať na 150 IU/kg 3krát týždenne alebo 450 IU/kg raz týždenne. Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o <40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, zvýšte dávku na 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa po ďalších 4 týždňoch liečby dávkou 300 IU/kg 3krát týždenne zvýšil hemoglobín o ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o ≥40000 buniek/µl, má dávka zostať na úrovni 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa ale hemoglobín zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o < 40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, je reakcia nepravdepodobná a liečba sa má prerušiť.
Informácie o odporúčanom dávkovacom režime sú uvedené v nasledujúcom diagrame:
150 IU/kg 3x/týždeň
alebo 450 IU/kg jedenkrát týždenne
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl
alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl
a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Požadovaná hodnota Hb
(10 - 12 g/dl)
300 IU/kg
3x/týždeň
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl
alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl
a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Ukončenie liečby
Úprava dávky
Pokiaľ je rýchlosť nárastu hemoglobínu o >2 g/dl (>1,25 mmol/l) za mesiac, má sa dávka Silapa znížiť o 25-50%. Akonáhle hladina hemoglobínu prekročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), prerušte liečbu, pokiaľ hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) alebo nižšie a potom liečbu Silapom opäť obnovte s dávkou o
25% nižšou, než bola predchádzajúca dávka.
- Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Silapo sa má podávať intravenózne.
Počas celého obdobia, keď sa daruje krv, sa má Silapo podať po skončení procedúry darovania krvi. Mierne anemickým pacientom (hematokrit 33-39%), u ktorých je nutné predzásobenie ≥ 4 jednotkami
krvi, sa majú liečiť Silapom v dávke 600 IU/kg telesnej hmotnosti 2krát týždenne po dobu 3 týždňov
pred chirurgickým zákrokom.
Všetkým pacientom liečeným Silapom sa má podávať odpovedajúce množstvo doplnkového železa (napr. 200 mg elementárneho železa perorálne raz denne) po celú dobu liečby. Doplňovanie železa sa má začať čo najskôr, aj niekoľko týždňov pred začatím autológneho predzásobenia, aby sa pred začatím liečby Silapom dosiahli vysoké hladiny železa.
Spôsob podania
Intravenózna injekcia
Dávka sa má podávať aspoň po dobu 1-5 minút, v závislosti na celkovej dávke. U pacientov na hemodialýze je možné podať bolusovú injekciu behom samotnej dialýzy cez vhodný žilový vstup vedení pre dialýzu. Alternatívne je možné injekciu podať na konci samotnej dialýzy cez trubičku
s ihlou zavedenou do píšťali; potom by malo nasledovať 10 ml chloridu sodného, roztok 9 mg/ml
(0,9%) k vypláchnutiu trubičky a zaisteniu uspokojivého zavedenia lieku do krvného obehu.
U pacientov, ktorí reagujú na liečbu „chrípkovými“ príznakmi, je lepšie vykonávať vstrieknutie pomalšie.
Silapo sa nemá podávať intravenóznou infúziou.
Silapo sa nesmie používať v kombinácii so žiadnymi ďalšími liekmi (pozri časť 6.2).
Subkutánna injekcia
Obecne sa v jednom mieste vpichu nemá prekročiť maximálny objem 1 ml. V prípade väčších objemov sa má pre injekciu zvoliť viac než len jedno miesto.
Injekcie sa vpichujú do končatín alebo do prednej brušnej steny.
Pri pacientoch s chronickým renálnym zlyhaním sa Silapo nesmie podávať subkutánne. Je potrebné použiť intravenózny spôsob podania (pozri časť 4.4 – Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek).
4.3 Kontraindikácie
− Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
− Pacientom, u ktorých sa po liečbe akýmkoľvek erytropoetínom rozvinie čistá aplázia červených krviniek (PRCA), sa Silapo ani žiadny iný erytropoetín nesmie podávať (pozri časť 4.4).
− Nekontrolovaná hypertenzia.
− U indikácie „zvýšená dostupnosť autológnej krvi“: infarkt myokardu alebo mŕtvica v priebehu mesiaca, ktorý predchádza liečbe, nestabilná angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hlbokožilnej trombózy, ako napr. žilná tromboembolická choroba v anamnéze.
− Pacienti, ktorým nie je možno z akéhokoľvek dôvodu podávať adekvátnu antitrombotickú profylaxiu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Obecné informácie
Počas liečby Silapom môže rovnako ako u všetkých pacientov užívajúcich erytropoetín dôjsť k
zvýšeniu krvného tlaku. Krvný tlak je potrebné pozorne sledovať a zodpovedajúcim spôsobom upravovať pri všetkých pacientoch, ktorí ešte nemajú skúsenosti s liečbou epoetinom, tak ako aj
u pacientov, ktorí ho užívali, a to pred začatím liečby Silapom, na jej začiatku a aj v jej priebehu. Môže vzniknúť potreba zintenzívniť či posilniť liečbu zvýšeného krvného tlaku. Ak nie je možné dostať krvný tlak pod kontrolu, má sa liečba Silapom prerušiť.
Silapo sa má používať s opatrnosťou taktiež aj v prípade epilepsie a chronického pečeňového zlyhania. Počas liečby erytropoetínom môže dôjsť k miernemu nárastu počtu krvných doštičiek v bežnom
rozsahu, ktorý bude závislý na podanej dávke. V priebehu kontinuálnej liečby sa počet krvných
doštičiek opäť vráti do normálu. Počas prvých 8 týždňov liečby sa doporučuje počet krvných doštičiek pravidelne kontrolovať.
Pred začatím liečby Silapom a v jej priebehu je potrebné vziať do úvahy všetky ďalšie príčiny anémie (nedostatok železa, hemolýzu, stratu krvi, nedostatok vitamínu B12 alebo folátov) a liečiť ich. Vo väčšine prípadov poklesnú hodnoty feritínu v sére súbežne s nárastom objemu červených krviniek oddelených od plazmy. Aby bola zaistená optimálna reakcia na erytropoetín, je potrebné zaistiť
adekvátne vysoká hladina železa:
− u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním, ktorých hladina feritínu v sére je nižšia než 100 ng/ml, sa doporučuje doplňovanie železa, napr. 200-300 mg/denne perorálne (100-200 mg/denne u detských pacientov);
− u všetkých pacientov trpiacich rakovinou, ktorých saturácia transferínu je nižšia než 20%, sa doporučuje perorálna substitúcia železa 200-300 mg/denne.
Všetky tieto doplnkové faktory anémie sa majú taktiež starostlivo zvážiť pri rozhodovaní o zvýšení dávky erytropoetínu u pacientoch trpiacich rakovinou.
Počas prípravy pacienta pred samotným chirurgickým zákrokom sa má vždy dodržiavať správna prax nakladania s krvou.
Tento liek obsahuje fenylalanín, ktorý môže byť škodlivý pre jedincov trpiacich fenylketonúriou. Tento liek obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate bez obsahu sodíka. Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Údaje o imunogenicíde pri podkožnej aplikácie Silapa u pacientov s rizikom vzniku protilátkami
spôsobenej čistej aplázie červených krviniek (PRCA), t. j. u pacientov s renálnou anémiou, sú nedostatočné. Preto je u pacientov s renálnou anémiou nutné podávať liek intravenózne.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním nemá udržiavacia koncentrácia hemoglobínu prekročiť horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu, podľa odporúčania v časti 4.2. V klinických štúdiách sa pozorovalo zvýšené riziko úmrtia a závažných kardiovaskulárnych príhod, ak sa látky stimulujúce erytropoézu (ESAs) podávali s cieľovým hemoglobínom väčším ako 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Kontrolované klinické štúdie nepreukázali signifikantný prínos pripísateľný podávaniu epoetínov, keď
sa koncentrácie hemoglobínu zvýšia nad úroveň nevyhnutnú na kontrolu príznakov anémie a na to, aby sa predišlo krvnej transfúzii.
Hladina hemoglobínu by sa mala pravidelne merať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň,
a pravidelne aj potom. Rýchlosť nárastu hemoglobínu má byť približne 1 g/dl (0,62 mmol/l) za mesiac a nemá prekročiť 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac, aby sa minimalizovalo riziko vzniku či zhoršenia hypertenzie.
Žiadna reakcia na liečbu erytropoetínom má viesť k urýchlenému hľadaniu príčinných faktorov. Jedná sa o nedostatok železa, folátov alebo vitamínu B12, intoxikáciu hliníkom, vracajúcu sa infekciu, zápalové alebo traumatické príhody, skrytú stratu krvi, hemolýzu a fibrózu kostnej drene akéhokoľvek pôvodu.
Prípady PRCA spôsobené protilátkami boli u pacientov trpiacich chronickým renálnym zlyhaním, ktorým bol erytropoetín podávaný subkutánne, hlásené veľmi zriedka. U pacientov s náhlym vznikom nedostatočnej účinnosti, ktorá sa definuje ako pokles hemoglobínu (1 - 2 g/dl za mesiac) so zvýšenou nutnosťou transfúzií, je potrebné stanoviť počet retikulocytov a zistiť charakteristické príčiny nedostatočnej reakcie (napr. nedostatok železa, folátu, vitamínu B12, intoxikácia hliníkom, infekcia alebo zápal, strata krvi a hemolýza). Ak sa nepodarí identifikovať žiadnu príčinu, je potrebné pre potreby diagnózy PRCA zvážiť vyšetrenie kostnej drene.
V prípade diagnózy PRCA sa musí liečba Silapom okamžite prerušiť a zvážiť prevedenie skúšok na protilátky proti erytropoetínu. Pacienti nemajú prechádzať na iný liek, pretože protilátky proti erytropoetínu reagujú krížovo s inými erytropoetínmi. Je potrebné vylúčiť ďalšie príčiny PRCA
a nasadiť odpovedajúcu liečbu.
Doporučuje sa pravidelne sledovať počet retikulocytov za účelom zistenia možného výskytu nedostatočnej účinnosti u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním.
V ojedinelých prípadoch bola pozorovaná hyperkalémia. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním môže korekcia anémie viesť ku zvýšenej chuti k jedlu a príjmu draslíka a proteínov. Je možné, že bude nutné pravidelne upravovať predpísanú dialýzu, aby sa močovina, kreatinín a draslík udržali v požadovanom rozsahu. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním sa majú sledovať elektrolyty v sére. V prípade zistenia zvýšenej (alebo zvyšujúcej sa) hladiny draslíku v sére je treba zvážiť ukončenie podávania erytropoetínu, pokým nedôjde k náprave hyperkalémie.
V priebehu liečby erytropoetínom je behom hemodialýzy často nutné zvýšiť v dôsledku nárastu objemu červených krviniek oddelených od plazmy dávku heparínu. Pokiaľ nie je heparinizácia optimálna, je možná oklúzia dialyzačného systému.
Na základe aktuálne dostupných informácií, korekcia anémie pomocou erytropoetínu u dospelých pacientov s renálnou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu, mieru progresie renálnej nedostatočnosti nezrýchľuje.
Dospelí pacienti trpiaci rakovinou a symptomatickou anémiou, ktorí podstupujú chemoterapiu
U pacientov trpiacich rakovinou, ktorí podstupujú chemoterapiu, sa pri posudzovaní vhodnosti liečby
Silapom (pacient je vystavený riziku nutnosti podania transfúzie) má vziať do úvahy 2-3 týždenné oneskorenie medzi podaním erytropoetínu a výskytom červených krviniek vyvolaných erytropoetínom.
Hladina hemoglobínu sa má starostlivo sledovať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň, a pravidelne aj potom. Ak prekročí rýchlosť nárastu hemoglobínu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac alebo ak hladina hemoglobínu prekročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je potrebné starostlivo upraviť dávku popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo riziko trombotických príhod (pozri časť 4.2).
Ako náhle bol u pacientoch trpiacich rakovinou, ktorým sa podávajú erytropoetické prípravky (pozri časť 4.8), pozorovaný zvýšený výskyt trombotických cievnych príhod, je treba toto riziko dôkladne zvážiť v porovnaní s úžitkom, ktorý môže liečba (pomocou Silapa) priniesť, zvlášť u pacientov trpiacich rakovinou so zvýšeným rizikom trombotických cievnych príhod, ako napr. obezitou, a u pacientoch s trombotickými cievnymi príhodami v anamnéze (napr. hlbokožilnou trombózou alebo pľúcnou embóliou).
Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Je potrebné dodržiavať všetky zvláštne varovania a upozornenia súvisiace s autológnym darcovským
programom, zvlášť s rutinnou náhradou objemu.
Potenciál pre rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré stimulujú hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové
receptory sa môžu nachádzať na povrchu mnohých nádorových buniek. Ako u všetkých rastových faktorov existuje obava, že epoetíny môžu stimulovať rast akejkoľvek malignity. Epoetíny nepreukázali zlepšovanie celkového prežívania alebo progresie nádoru u pacientov s anémiou spojenou s rakovinou.
Niekoľko kontrolovaných klinických štúdí, v ktorých boli epoetíny podávané pacientom trpiacim rôznymi druhmi nádorov, vrátane rakoviny hlavy a krku, rakoviny pľúc a rakoviny prsníka, preukázali nevysvetliteľnú nadúmrtnosť.
V kontrolovaných klinických štúdiách sa ukázalo, že použitie Epoetínu alfa a iných látok stimulujúcich erytropoézu (ESAs) bolo spojené so:
• znížením lokoregionálnej kontroly u pacientov s pokročilou rakovinou hlavy a krku, ktorí boli na radiačnej terapii, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol väčší ako 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• skráteným celkovým prežívaním a zvýšenou úmrtnosťou po štyroch mesiacoch, pripísateľnými progresii ochorenia u pacientov s metastatickou rakovinou prsníka podstupujúcich chemoterapiu, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol v rozmedzí 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
• zvýšené riziko úmrtia, ak sú uvedené látky podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientov s aktívnym maligným ochorením, ktorí nepodstupujú ani chemoterapiu ani radiačnú terapiu. ESAs nie sú určené na použitie u takejto populácie pacientov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by liečba erytropoetínom menila metabolizmus iných liekov. Pokiaľ ale červené krvinky vyviažu cyklosporín, existuje potenciál pre interakciu s inými liekmi.
V prípade súčasného podávania erytropoetínu s cyklosporínom je treba sledovať hladinu cyklosporínu
v krvi a v prípade, že dôjde k nárastu hematokritu, je treba cyklosporín upraviť.
Neexistuje dôkaz o interakcii medzi epoetínom alfa a faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (G- CSF) alebo faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF) vzhľadom na hematologickú diferenciáciu alebo proliferáciu v bioptických vzorkách tumorov in vitro.
4.6 Gravidita a laktácia
Neboli prevedené adekvátne a dostatočne riadené štúdie u tehotných žien. Štúdie na zvieratách
ukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa erytropoetín má v tehotenstve a behom kojenia obecne používať len v prípade, keď jeho potenciálny úžitok preváži potenciálne riziko pre plod.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Silapo nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Silapo je biologický liek. Údaje z klinických štúdií so Silapom sú v súlade s bezpečnostným profilom iných povolených erytropoetinov. Na základe výsledkov klinických skúšok s inými schválenými erytropoetínmi sa približne u 8% pacientov liečených erytropoetínom prejavia nepriaznivé účinky. Nežiadúce účinky behom liečby erytropoetínom sú zaznamenané hlavne u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním alebo malignitami. Týmito nežiaducimi účinkami sú najčastejšie bolesť hlavy a zvýšenie krvného tlaku v závislosti na dávke. Môže sa vyskytnúť hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii. Pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény ako o možný varovný signál.
Všeobecné
V súvislosti s liečbou epoetínom alfa boli popísané nešpecifické kožné vyrážky.
Vyskytnúť sa môžu symptómy podobné chrípke, ako sú bolesti hlavy, bolesti kĺbov, pocity slabosti, závraty a únava, najmä na začiatku liečby.
Pozorovaná bola trombocytóza, ale jej výskyt je veľmi zriedkavý (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených erytropoetínmi boli hlásené trombovaskulárne príhody, ako napríklad ischémia myokardu, infarkt myokardu, cerebrovaskulárne príhody (krvácanie do mozgu a mozgový infarkt),
prechodné ischemické záchvaty, trombóza hlbokých žíl, arteriálna trombóza, pľúcna embólia, aneuryzma, retinálna trombóza a zrážanie krvi v umelej obličke.
Reakcie z precitlivenosti na epoetín alfa boli hlásené zriedkavo vrátane ojedinelých prípadov angioedému a anafylaktickej reakcie.
Erytroblastopénia sprostredkovaná protilátkami (PRCA) bola zaznamenaná po mesiacoch až rokoch liečby epoetínom alfa. U väčšiny týchto pacientov boli zistené protilátky na erytropoetín (pozri časti
4.3 a 4.4).
Dospelí a pediatrickí hemodialyzovaní pacienti, dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze a dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Počas liečby epoetínom alfa je najčastejšou nežiaducou reakciou zvýšenie krvného tlaku v závislosti
od dávky alebo zhoršenie existujúcej hypertenzie. Zvýšenia krvného tlaku je možné liečiť liekmi. Okrem toho sa odporúča monitorovanie krvného tlaku, obzvlášť na začiatku liečby. U jednotlivých pacientov s normálnym alebo nízkym krvným tlakom sa pozorovali aj nasledujúce reakcie: hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii (napr. bolesti hlavy a stav zmätenosti) a generalizované tonicko-klonické kŕče vyžadujúce okamžitú lekársku pomoc a intenzívnu lekársku starostlivosť. Zvláštna pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény, ako o možný varovný signál.
Môže sa vyskytnúť trombóza cievnej spojky, najmä u pacientov so sklonom k hypotenzii alebo u pacientov s komplikáciami spojenými s arteriovenóznou fistulou (napr. stenóza, aneuryzma atď.). U týchto pacientov sa odporúča včasná kontrola cievnej spojky a profylaxia trombózy podaním napríklad kyseliny acetylsalicylovej.
Dospelí pacienti s nádorovým ochorením a symptomatickou anémiou liečení chemoterapiou U pacientov liečených epoetínom alfa sa môže vyskytnúť hypertenzia. Z tohto dôvodu sa má starostlivo monitorovať hemoglobín a krvný tlak.
U pacientov liečených erytropoetínmi bol pozorovaný zvýšený výskyt trombovaskulárnych príhod
(pozri časť 4.4 a časť 4.8 – Všeobecné).
Pacienti podstupujúci chirurgický zákrok v programoch autológneho darcovstva
Bez ohľadu na liečbu erytropoetinom môže u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok, ktorí v dôsledku opakovanej flebotómie trpia niektorým z kardiovaskulárnych ochorení, dôjsť
k trombotickým a vaskulárnym príhodám. Preto sa má u takých pacientov vykonávať rutinná náhrada objemu.
4.9 Predávkovanie
Terapeutická rezerva erytropoetínu je veľmi široká. Predávkovanie erytropoetínom môže vyvolať účinky, ktoré sú nadstavbou farmakologických účinkov hormónov. Pokiaľ bude hladina hemoglobínu príliš vysoká, je možné vykonať flebotómiu. V prípade potreby je nutné poskytnúť dodatočnú podpornú starostlivosť.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antianemické prípravky, erytropoetín
ATC kód: B03XA01
Erytropoetín je glykoprotein, ktorý stimuluje, ako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormón,
Zdanlivá molekulová hmotnosť erytropoetínu je 32000-40000 daltonov. Bielkovinová časť molekuly prispieva asi z 58% k celkovej molekulárnej hmotnosti a skladá sa zo 165 aminokyselín. Štyri uhľohydrátové reťazce sú s bielkovinou spojené troma N-glykosidickými väzbami a jednou
O-glykosidickou väzbou. Aminokyselinová sekvencia a podobné uhľohydrátové zloženie epoetínu zeta je identické ako u endogénneho ľudského erytropoetínu, ktorý bol izolovaný z moču anemických pacientov.
Biologická účinnosť erytropoetínu bola preukázaná na niekoľkých zvieracích modeloch in vivo (normálne a anemické krysy, polycytemické myši). Po podaní erytropoetínu sa počet erytrocytov, hodnoty Hb a počet retikulocytov zvýši, a podobne tak narastie aj rýchlosť inkorporácie 59Fe.
Zvýšená rýchlosť inkorporácie 3H-thymidínu do erytroidných nukleotidných buniek sleziny bola zistená in vitro (bunečná kultúra myšej sleziny) po inkubácii s erytropoetínom. Pomocou bunečných kultúr buniek ľudskej kostnej drene by bolo možné ukázať, že erytropoetín stimuluje špecificky erytropoézu a neovplyvňuje leukopoézu. Cytotoxické pôsobenie erytropoetínu na bunky kostnej drene sa nepodarilo zistiť.
Podobne ako u iných hematopoetických rastových faktorov preukázal erytropoetín stimulačné vlastnosti in vitro na endoteliálnych ľudských bunkách.
721 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu bolo zaradených do troch štúdií kontrolovaných placebom, 389 pacientov s hematologickými malignitami (221 s mnohopočetným myelómom, 144 s ne-Hodgkinovým lymfómom a 24 s ďalšími hematologickými malignitami) a 332 so solídnymi nádormi (172 s nádorom prsníka, 64 s gynekologickým nádorom, 23
s nádorom pľúc, 22 s nádorom prostaty, 21 s gastrointestinálnym nádorom a 30 s inými typmi nádoru). Do dvoch veľkých otvorených štúdií bolo zaradených 2697 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu, 1895 so solídnymi nádormi (683 s nádorom prsníka, 260
s nádorom pľúc, 174 s gynekologickým nádorom, 300 s gastrointestinálnym nádorom a 478 s inými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami.
Prospektívna, randomizovaná, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vykonávaná s 375 anemickými pacientmi s rôznymi nemyeloidnými malignitami a podstupujúcimi neplatinovú chemoterapiu ukázala výrazné zníženie následkov súvisiacich s anémiou (napr. únava, znížene energie, zníženie aktivity), merané s použitím nasledujúcich nástrojov a stupníc: všeobecná stupnica funkčného hodnotenia liečby rakoviny - anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia
- FACT-An), stupnica únavy FACT-An a lineárne analógové stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale - CLAS). Dve menšie randomizované, placebom kontrolované štúdie neukázali výrazné zlepšenie parametrov kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS.
Erytropoetín je rastový faktor, ktorý stimuluje hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové receptory sa môžu nachádzať na povrchu rôznych nádorových buniek.
Prežitie a progresia nádoru boli predmetom zisťovania v piatich veľkých kontrolovaných štúdiách s celkovým počtom 2833 pacientov. Štyri z týchto štúdií boli dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie a jedna bola otvorená. Do štúdií boli zahrnutí pacienti liečení chemoterapiou (dve štúdie) alebo boli použité populácie pacientov, u ktorých neboli indikované látky stimulujúce erytropoézu: pacienti s anémiou a rakovinou nepodstupujúci chemoterapiu a pacienti s rakovinou hlavy a krku podstupujúci rádioterapiu. V dvoch štúdiách bola cieľová koncentrácia hemoglobínu >
13 g/dl; vo zvyšných troch štúdiách to bolo 12 – 14 g/dl. V otvorenej štúdii nebol rozdiel v celkovom prežívaní medzi pacientmi liečenými rekombinantným ľudským erytropoetínom a kontrolnými skupinami pacientov. V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách bol pomer rizika pre celkové prežívanie v rozpätí 1,25 a 2,47 v prospech kontrolných skupín. Tieto štúdie ukázali konzistentne nevysvetliteľne štatisticky signifikantne zvýšenú úmrtnosť u pacientov, ktorí trpeli anémiou spojenou s rôznymi bežnými druhmi rakoviny a ktorí užívali rekombinantný ľudský erytropoetín v porovnaní
s kontrolnými skupinami. Výsledok celkového prežívania v štúdiách nemožno uspokojivo vysvetliť
rozdielmi v incidencii trombózy a súvisiacich komplikácií medzi pacientmi užívajúcimi
rekombinantný ľudský erytropoetín a pacientmi v kontrolnej skupine.
Bola vykonaná aj systematická kontrola výsledkov 57 klinických štúdií zahŕňajúcich viac ako 9000 pacientom s rakovinou. Meta analýza dát o celkovom prežívaní viedla k odhadu pomeru rizika 1,08 v prospech kontrolných skupín (interval spoľahlivosti 95%: 0,99, 1,18; 42 skúšok a 8167 pacientov). U pacientov liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom bolo pozorované relatívne zvýšenie rizika tromboembolických príhod (relatívne riziko 1,67, 95% interval spoľahlivosti: 1,35, 2,06, 35 skúšok a 6769 pacientov). U pacientov s rakovinou liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom je zvýšené rizika tromboembolických príhod a nemožno u nich vylúčiť nagatívny vplyv na celkové prežívanie. Je nejasné, do akej miery možno tieto výsledky aplikovať na podávanie ľudského rekombinantného erytropoetínu pacientom s rakovinou liečených chemoterapiou s cieľom dosiahnuť koncentrácie hemoglobínu nižšie ako 13 g/dl, pretože počet pacientov s takýmito charakteristikami bol medzi skúmanými dátami nízky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Intravenózne podanie
Meraním erytropoetínu po intravenóznom podaní niekoľkonásobnej dávky odhalilo polčas rozpadu približne 4 hodiny u zdravých jedincov a o niečo dlhší polčas rozpadu, približne 5 hodín, u pacientov
s renálnym zlyhaním. U deťoch bol zaznamenaný polčas rozpadu približne 6 hodín.
Subkutánne podanie
Po subkutánnej injekcii sú hladiny erytropoetínu v sére omnoho nižšie než hladiny, ktoré sa dosiahnu po intravenóznej injekcii, hladiny sa zvyšujú pomaly a najvyššiu úroveň dosiahnu medzi 12 a 18 hodinami po podaní dávky. Najvyššia úroveň je vždy výrazne pod úrovňou, ktorá sa dosiahne pri
intravenóznom podaní (približne 1/20 hodnoty).
Nedochádza k žiadnej akumulácii: hladiny zostávajú rovnaké, či sa merajú 24 hodín po prvej injekcii alebo 24 hodín po poslednej injekcii.
V prípade podkožného podania sa polčas rozpadu stanovuje obtiažne a odhaduje sa na 24 hodín. Biodostupnosť erytropoetínu podávaného subkutánnou injekciou je omnoho nižšia než u intravenózneho lieku a je približne 20%.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V niektorých predklinických toxikologických štúdiách na psoch a krysách, nie však na opiciach, bola liečba erytropoetínom spájaná so subklinickou fibrózou kostnej drene (fibróza kostnej drene je známa komplikácia chronického renálneho zlyhania u ľudí a môže mať súvislosť so sekundárnym hyperparatyroidismom alebo neznámymi faktormi. Výskyt fibrózy kostnej drene v štúdiách pacientov na hemodialýze, ktorí boli liečení erytropoetínom po dobu 3 rokov, nebol v porovnaní
s odpovedajúcou kontrolnou skupinou pacientov na dialýze, ktorí neboli liečení erytropoetínom, zvýšený).
Štúdie na zvieratách ukázali, že erytropoetín znižuje telesnú hmotnosť plodu, spomaľuje osifikáciu a zvyšuje úmrtnosť plodu, pokiaľ je podávaný v týždenných dávkach približne 20 vyšších, než je doporučená týždenná dávka pre človeka. Tieto zmeny sa ale v porovnaní s nárastom telesnej hmotnosti matky považujú za vedľajšie.
Erytropoetín nevykázal žiadne zmeny v skúškach mutagenity bunečných kultúr baktérií a cicavcov ani u in vivo skúšok na mikrojadrá u myší. Dlhodobé štúdie kancerogenity neboli vykonané. V odbornej literatúre je možné nájsť rozporuplné tvrdenia ohľadom skutočnosti, či môže erytropoetín hrať významnejšiu rolu pri podpore nádorového bujnenia. Tieto tvrdenia sú založené na zisteniach in vitro zo vzoriek ľudských nádorov, ale ich dôležitosť v klinickej praxi je neistá.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Fosforečnan disodný dihydrát Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát Chlorid sodný
Chlorid vápenatý dihydrát
Polysorbát 20
Glycín Leucín Izoleucín Treonín
Kyselina glutamová
Fenylalanín
Voda pre injekciu
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
18 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Za účelom ambulantného použitia môže pacient vybrať liek z chladničky a uchovávať ho pri izbovej teplote (nie vyššej ako 25°C), najviac však po dobu 3 dní.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Sklenená naplnená injekčná striekačka typu I s pripevnenou oceľovou ihlou a piestom potiahnutým polytetrafluoretylénom (PTFE).
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,4 ml roztoku pre injekcie. Každé balenie obsahuje 1 alebo 6 naplnených injekčných striekačiek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Návod na zaobchádzanie so Silapom:
1. Vyberte jednu injekčnú striekačku z blistra a skontrolujte, či je v nej obsiahnutý roztok číry, bezfarebný, a nie sú v ňom prakticky žiadne viditeľné častice.
2. Odstráňte z ihly injekčnej striekačky ochranný kryt, podržte injekčnú striekačku vo zvislej
polohe a zľahka stisnite piest smerom nahor, čím z injekčnej striekačky a ihly vytlačíte vzduch.
3. Injekčná striekačka je teraz pripravená k použitiu.
Silapo sa nesmie použiť v prípade, že
• zatavenie blistra je porušené alebo je blister akokoľvek poškodený.
• tekutina je sfarbená alebo sú v nej viditeľné vznášajúce sa častice.
• z naplnenej striekačky došlo k úniku akéhokoľvek množstva tekutiny alebo je vnútri
uzatvoreného blistra kondenzácia.
• mohlo dôjsť k jeho náhodnému zmrznutiu. Tento liek je len pre jednorazové použitie. Netraste liekom.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)
EU/1/07/432/007
EU/1/07/432/008
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
18/12/2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 5000 IU/0,5 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
1 naplnená injekčná striekačka s 0,5 ml injekčného roztoku obsahuje 5000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta* (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje 10000 IU epoetínu zeta na 1 ml.
*Vyrobené rekombinantnou technológiou DNA v bunečnej rade vaječníka čínskeho škrečka. Pomocná látka:
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,25 mg fenylalanínu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
Číry, bezfarebný roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
− Liečba symptomatickej anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním (CRF) u dospelých a detských pacientov:
o Liečba anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním u dospelých a detských pacientov na peritoneálnej dialýze (pozri časť 4.4).
o Liečba závažnej anémie obličkového pôvodu sprevádzanej klinickými príznakmi u dospelých pacientov s obličkovou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu (pozri časť 4.4).
− Liečba anémie a zníženie nutnosti transfúzie u dospelých pacientov podstupujúcich chemoterapiu na solídne nádory, maligný lymfóm alebo mnohopočetný myelóm, a s rizikom nutnosti podania transfúzie z dôvodu všeobecného zdravotného stavu pacienta (napr. kardiovaskulárny stav, chudokrvnosť existujúca už pred začiatkom chemoterapie).
− Silapo možno použiť na zvýšenie dostupnosti autológnej krvi od pacientov v darcovskom programe. Jeho použitie na túto indikáciu musí byť v rovnováhe s rizikom tromboembolických príhod. Liečba by sa mala podávať len pacientom s miernou anémiou (hemoglobínu, Hb
10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], bez nedostatku železa), pokiaľ postupy pre konzervovanie krvi nie sú dostupné alebo dostatočné alebo keď plánovaný zvolený veľký chirurgický zákrok vyžaduje veľký objem krvi (4 a viac jednotiek pre ženy alebo 5 a viac jednotiek pre mužov).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Silapom je potrebné začať pod dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s vedením pacientov s vyššie uvedenými indikáciami.
− Liečba symptomatickej anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním je potrebné liek podávať intravenózne (pozri časť 4.4).
Cieľová koncentrácia hemoglobínu je 10 až 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l), s výnimkou pediatrických pacientov, u ktorých má byť koncentrácia hemoglobínu 9,5 až 11 g/dl (5,9 - 6,8 mmol/l). Horný limit pre cieľovú koncentráciu hemoglobínu sa nemá prekračovať.
Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta. Silapo sa má podávať intravenózne, aby zvýšenie hemoglobínu nebolo väčšie ako 12 g/dl (7,5 mmol/l). V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnot hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl; pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie. Hemoglobín sa nemá zvýšiť o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) za štyri týždne. Ak k tomu dôjde, je potrebná úprava dávky podľa pokynov.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Silapo.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním a klinicky preukázanou ischemickou chorobou srdca alebo kongestívnym zlyhaním srdca nemá byť pri udržovaní koncentrácie hemoglobínu prekročený horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu.
Dospelí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne, aspoň po dobu štyroch týždňov.
V jednotlivých krokoch tejto úpravy sa má dávka zvyšovať alebo znižovať o
25 IU/kg 3krát týždenne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týždenná dávka je 75 až 300 IU/kg intravenózne.
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou hemoglobínu (< 6 g/dl alebo < 3,75 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 8 g/dl alebo > 5 mmol/l).
Detskí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne o 25 IU/kg 3krát týždenne v intervaloch aspoň 4 týždne, pokým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Deti a mladiství s telesnou hmotnosťou do 30 kg vyžadujú obvykle vyššie údržbové dávky ako deti a dospelí s telesnou hmotnosťou vyššou než 30 kg. Nasledujúce udržiavacie dávky boli zaznamenané
v klinických skúškach po 6 mesiacoch liečby.
Dávka (IU/kg 3krát týždenne)
Hmotnosť (kg) Stredná hodnota Obvyklá udržiavacia dávka
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou
hemoglobínu (< 6,8 g/dl alebo < 4,25 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 6,8 g/dl alebo > 4,25 mmol/l).
Dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/kg 2krát týždenne intravenózne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 25 do
50 IU/kg 2krát týždenne v 2 rovnakých dávkach.
− Dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/k 3krát týždenne intravenózne; nasledovaná v prípade potreby zvýšením dávky o 25 IU/kg (3krát týždenne), kým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ (nutné vykonávať postupne po dobu aspoň štyroch týždňov).
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 17 do
33 IU/kg 3krát týždenne intravenózne.
Maximálna dávka nemá prekročiť 200 IU/kg 3krát týždenne.
− Liečba pacientov s anémiou vyvolanou chemoterapiou
Silapo sa má pacientom s anémiou (napr. koncentrácia hemoglobínu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) podávať
subkutánne. Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta.
V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnôt hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl (7,5 mmol/l); pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Silapo.
Liečba Silapom má pokračovať až do uplynutia jedného mesiaca po skončení chemoterapie. Počiatočná dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánne 3krát týždenne. Alternatívne je možné Silapo
podávať s počiatočnou dávkou 450 IU/kg subkutánne raz týždenne.
Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín aspoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o
≥40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu po 4 týždňoch liečby, má dávka zostať na 150 IU/kg 3krát týždenne alebo 450 IU/kg raz týždenne. Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o <40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, zvýšte dávku na 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa po ďalších 4 týždňoch liečby dávkou 300 IU/kg 3krát týždenne zvýšil hemoglobín o ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o ≥40000 buniek/µl, má dávka zostať na úrovni 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa ale hemoglobín zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o < 40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, je reakcia nepravdepodobná a liečba sa má prerušiť.
Informácie o odporúčanom dávkovacom režime sú uvedené v nasledujúcom diagrame:
150 IU/kg 3x/týždeň
alebo 450 IU/kg jedenkrát týždenne
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl
alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl
a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Požadovaná hodnota Hb
(10 - 12 g/dl)
300 IU/kg
3x/týždeň
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl
alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl
a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Ukončenie liečby
Úprava dávky
Pokiaľ je rýchlosť nárastu hemoglobínu o >2 g/dl (>1,25 mmol/l) za mesiac, má sa dávka Silapa znížiť o 25-50%. Akonáhle hladina hemoglobínu prekročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), prerušte liečbu, pokiaľ hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) alebo nižšie a potom liečbu Silapom opäť obnovte s dávkou o
25% nižšou, než bola predchádzajúca dávka.
- Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Silapo sa má podávať intravenózne.
Počas celého obdobia, keď sa daruje krv, sa má Silapo podať po skončení procedúry darovania krvi. Mierne anemickým pacientom (hematokrit 33-39%), u ktorých je nutné predzásobenie ≥ 4 jednotkami
krvi, sa majú liečiť Silapom v dávke 600 IU/kg telesnej hmotnosti 2krát týždenne po dobu 3 týždňov
pred chirurgickým zákrokom.
Všetkým pacientom liečeným Silapom sa má podávať odpovedajúce množstvo doplnkového železa (napr. 200 mg elementárneho železa perorálne raz denne) po celú dobu liečby. Doplňovanie železa sa má začať čo najskôr, aj niekoľko týždňov pred začatím autológneho predzásobenia, aby sa pred začatím liečby Silapom dosiahli vysoké hladiny železa.
Spôsob podania
Intravenózna injekcia
Dávka sa má podávať aspoň po dobu 1-5 minút, v závislosti na celkovej dávke. U pacientov na hemodialýze je možné podať bolusovú injekciu behom samotnej dialýzy cez vhodný žilový vstup vedení pre dialýzu. Alternatívne je možné injekciu podať na konci samotnej dialýzy cez trubičku
s ihlou zavedenou do píšťali; potom by malo nasledovať 10 ml chloridu sodného, roztok 9 mg/ml
(0,9%) k vypláchnutiu trubičky a zaisteniu uspokojivého zavedenia lieku do krvného obehu.
U pacientov, ktorí reagujú na liečbu „chrípkovými“ príznakmi, je lepšie vykonávať vstrieknutie pomalšie.
Silapo sa nemá podávať intravenóznou infúziou.
Silapo sa nesmie používať v kombinácii so žiadnymi ďalšími liekmi (pozri časť 6.2).
Subkutánna injekcia
Obecne sa v jednom mieste vpichu nemá prekročiť maximálny objem 1 ml. V prípade väčších objemov sa má pre injekciu zvoliť viac než len jedno miesto.
Injekcie sa vpichujú do končatín alebo do prednej brušnej steny.
Pri pacientoch s chronickým renálnym zlyhaním sa Silapo nesmie podávať subkutánne. Je potrebné použiť intravenózny spôsob podania (pozri časť 4.4 – Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek).
4.3 Kontraindikácie
− Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
− Pacientom, u ktorých sa po liečbe akýmkoľvek erytropoetínom rozvinie čistá aplázia červených krviniek (PRCA), sa Silapo ani žiadny iný erytropoetín nesmie podávať (pozri časť 4.4).
− Nekontrolovaná hypertenzia.
− U indikácie „zvýšená dostupnosť autológnej krvi“: infarkt myokardu alebo mŕtvica v priebehu mesiaca, ktorý predchádza liečbe, nestabilná angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hlbokožilnej trombózy, ako napr. žilná tromboembolická choroba v anamnéze.
− Pacienti, ktorým nie je možno z akéhokoľvek dôvodu podávať adekvátnu antitrombotickú profylaxiu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Obecné informácie
Počas liečby Silapom môže rovnako ako u všetkých pacientov užívajúcich erytropoetín dôjsť k
zvýšeniu krvného tlaku. Krvný tlak je potrebné pozorne sledovať a zodpovedajúcim spôsobom upravovať pri všetkých pacientoch, ktorí ešte nemajú skúsenosti s liečbou epoetinom, tak ako aj
u pacientov, ktorí ho užívali, a to pred začatím liečby Silapom, na jej začiatku a aj v jej priebehu. Môže vzniknúť potreba zintenzívniť či posilniť liečbu zvýšeného krvného tlaku. Ak nie je možné dostať krvný tlak pod kontrolu, má sa liečba Silapom prerušiť.
Silapo sa má používať s opatrnosťou taktiež aj v prípade epilepsie a chronického pečeňového zlyhania. Počas liečby erytropoetínom môže dôjsť k miernemu nárastu počtu krvných doštičiek v bežnom
rozsahu, ktorý bude závislý na podanej dávke. V priebehu kontinuálnej liečby sa počet krvných
doštičiek opäť vráti do normálu. Počas prvých 8 týždňov liečby sa doporučuje počet krvných doštičiek pravidelne kontrolovať.
Pred začatím liečby Silapom a v jej priebehu je potrebné vziať do úvahy všetky ďalšie príčiny anémie (nedostatok železa, hemolýzu, stratu krvi, nedostatok vitamínu B12 alebo folátov) a liečiť ich. Vo väčšine prípadov poklesnú hodnoty feritínu v sére súbežne s nárastom objemu červených krviniek oddelených od plazmy. Aby bola zaistená optimálna reakcia na erytropoetín, je potrebné zaistiť
adekvátne vysoká hladina železa:
− u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním, ktorých hladina feritínu v sére je nižšia než 100 ng/ml, sa doporučuje doplňovanie železa, napr. 200-300 mg/denne perorálne (100-200 mg/denne u detských pacientov);
− u všetkých pacientov trpiacich rakovinou, ktorých saturácia transferínu je nižšia než 20%, sa doporučuje perorálna substitúcia železa 200-300 mg/denne.
Všetky tieto doplnkové faktory anémie sa majú taktiež starostlivo zvážiť pri rozhodovaní o zvýšení dávky erytropoetínu u pacientoch trpiacich rakovinou.
Počas prípravy pacienta pred samotným chirurgickým zákrokom sa má vždy dodržiavať správna prax nakladania s krvou.
Tento liek obsahuje fenylalanín, ktorý môže byť škodlivý pre jedincov trpiacich fenylketonúriou. Tento liek obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate bez obsahu sodíka. Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Údaje o imunogenicíde pri podkožnej aplikácie Silapa u pacientov s rizikom vzniku protilátkami
spôsobenej čistej aplázie červených krviniek (PRCA), t. j. u pacientov s renálnou anémiou, sú nedostatočné. Preto je u pacientov s renálnou anémiou nutné podávať liek intravenózne.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním nemá udržiavacia koncentrácia hemoglobínu prekročiť horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu, podľa odporúčania v časti 4.2. V klinických štúdiách sa pozorovalo zvýšené riziko úmrtia a závažných kardiovaskulárnych príhod, ak sa látky stimulujúce erytropoézu (ESAs) podávali s cieľovým hemoglobínom väčším ako 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Kontrolované klinické štúdie nepreukázali signifikantný prínos pripísateľný podávaniu epoetínov, keď
sa koncentrácie hemoglobínu zvýšia nad úroveň nevyhnutnú na kontrolu príznakov anémie a na to, aby sa predišlo krvnej transfúzii.
Hladina hemoglobínu by sa mala pravidelne merať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň,
a pravidelne aj potom. Rýchlosť nárastu hemoglobínu má byť približne 1 g/dl (0,62 mmol/l) za mesiac a nemá prekročiť 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac, aby sa minimalizovalo riziko vzniku či zhoršenia hypertenzie.
Žiadna reakcia na liečbu erytropoetínom má viesť k urýchlenému hľadaniu príčinných faktorov. Jedná sa o nedostatok železa, folátov alebo vitamínu B12, intoxikáciu hliníkom, vracajúcu sa infekciu, zápalové alebo traumatické príhody, skrytú stratu krvi, hemolýzu a fibrózu kostnej drene akéhokoľvek pôvodu.
Prípady PRCA spôsobené protilátkami boli u pacientov trpiacich chronickým renálnym zlyhaním, ktorým bol erytropoetín podávaný subkutánne, hlásené veľmi zriedka. U pacientov s náhlym vznikom nedostatočnej účinnosti, ktorá sa definuje ako pokles hemoglobínu (1 - 2 g/dl za mesiac) so zvýšenou nutnosťou transfúzií, je potrebné stanoviť počet retikulocytov a zistiť charakteristické príčiny nedostatočnej reakcie (napr. nedostatok železa, folátu, vitamínu B12, intoxikácia hliníkom, infekcia alebo zápal, strata krvi a hemolýza). Ak sa nepodarí identifikovať žiadnu príčinu, je potrebné pre potreby diagnózy PRCA zvážiť vyšetrenie kostnej drene.
V prípade diagnózy PRCA sa musí liečba Silapom okamžite prerušiť a zvážiť prevedenie skúšok na protilátky proti erytropoetínu. Pacienti nemajú prechádzať na iný liek, pretože protilátky proti erytropoetínu reagujú krížovo s inými erytropoetínmi. Je potrebné vylúčiť ďalšie príčiny PRCA
a nasadiť odpovedajúcu liečbu.
Doporučuje sa pravidelne sledovať počet retikulocytov za účelom zistenia možného výskytu nedostatočnej účinnosti u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním.
V ojedinelých prípadoch bola pozorovaná hyperkalémia. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním môže korekcia anémie viesť ku zvýšenej chuti k jedlu a príjmu draslíka a proteínov. Je možné, že bude nutné pravidelne upravovať predpísanú dialýzu, aby sa močovina, kreatinín a draslík udržali v požadovanom rozsahu. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním sa majú sledovať elektrolyty v sére. V prípade zistenia zvýšenej (alebo zvyšujúcej sa) hladiny draslíku v sére je treba zvážiť ukončenie podávania erytropoetínu, pokým nedôjde k náprave hyperkalémie.
V priebehu liečby erytropoetínom je behom hemodialýzy často nutné zvýšiť v dôsledku nárastu objemu červených krviniek oddelených od plazmy dávku heparínu. Pokiaľ nie je heparinizácia optimálna, je možná oklúzia dialyzačného systému.
Na základe aktuálne dostupných informácií, korekcia anémie pomocou erytropoetínu u dospelých pacientov s renálnou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu, mieru progresie renálnej nedostatočnosti nezrýchľuje.
Dospelí pacienti trpiaci rakovinou a symptomatickou anémiou, ktorí podstupujú chemoterapiu
U pacientov trpiacich rakovinou, ktorí podstupujú chemoterapiu, sa pri posudzovaní vhodnosti liečby
Silapom (pacient je vystavený riziku nutnosti podania transfúzie) má vziať do úvahy 2-3 týždenné oneskorenie medzi podaním erytropoetínu a výskytom červených krviniek vyvolaných erytropoetínom.
Hladina hemoglobínu sa má starostlivo sledovať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň, a pravidelne aj potom. Ak prekročí rýchlosť nárastu hemoglobínu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac alebo ak hladina hemoglobínu prekročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je potrebné starostlivo upraviť dávku popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo riziko trombotických príhod (pozri časť 4.2).
Ako náhle bol u pacientoch trpiacich rakovinou, ktorým sa podávajú erytropoetické prípravky (pozri časť 4.8), pozorovaný zvýšený výskyt trombotických cievnych príhod, je treba toto riziko dôkladne zvážiť v porovnaní s úžitkom, ktorý môže liečba (pomocou Silapa) priniesť, zvlášť u pacientov trpiacich rakovinou so zvýšeným rizikom trombotických cievnych príhod, ako napr. obezitou, a u pacientoch s trombotickými cievnymi príhodami v anamnéze (napr. hlbokožilnou trombózou alebo pľúcnou embóliou).
Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Je potrebné dodržiavať všetky zvláštne varovania a upozornenia súvisiace s autológnym darcovským
programom, zvlášť s rutinnou náhradou objemu.
Potenciál pre rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré stimulujú hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové
receptory sa môžu nachádzať na povrchu mnohých nádorových buniek. Ako u všetkých rastových faktorov existuje obava, že epoetíny môžu stimulovať rast akejkoľvek malignity. Epoetíny nepreukázali zlepšovanie celkového prežívania alebo progresie nádoru u pacientov s anémiou spojenou s rakovinou.
Niekoľko kontrolovaných klinických štúdí, v ktorých boli epoetíny podávané pacientom trpiacim rôznymi druhmi nádorov, vrátane rakoviny hlavy a krku, rakoviny pľúc a rakoviny prsníka, preukázali nevysvetliteľnú nadúmrtnosť.
V kontrolovaných klinických štúdiách sa ukázalo, že použitie Epoetínu alfa a iných látok stimulujúcich erytropoézu (ESAs) bolo spojené so:
• znížením lokoregionálnej kontroly u pacientov s pokročilou rakovinou hlavy a krku, ktorí boli na radiačnej terapii, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol väčší ako 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• skráteným celkovým prežívaním a zvýšenou úmrtnosťou po štyroch mesiacoch, pripísateľnými progresii ochorenia u pacientov s metastatickou rakovinou prsníka podstupujúcich chemoterapiu, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol v rozmedzí 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
• zvýšené riziko úmrtia, ak sú uvedené látky podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientov s aktívnym maligným ochorením, ktorí nepodstupujú ani chemoterapiu ani radiačnú terapiu. ESAs nie sú určené na použitie u takejto populácie pacientov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by liečba erytropoetínom menila metabolizmus iných liekov. Pokiaľ ale červené krvinky vyviažu cyklosporín, existuje potenciál pre interakciu s inými liekmi.
V prípade súčasného podávania erytropoetínu s cyklosporínom je treba sledovať hladinu cyklosporínu
v krvi a v prípade, že dôjde k nárastu hematokritu, je treba cyklosporín upraviť.
Neexistuje dôkaz o interakcii medzi epoetínom alfa a faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (G- CSF) alebo faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF) vzhľadom na hematologickú diferenciáciu alebo proliferáciu v bioptických vzorkách tumorov in vitro.
4.6 Gravidita a laktácia
Neboli prevedené adekvátne a dostatočne riadené štúdie u tehotných žien. Štúdie na zvieratách
ukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa erytropoetín má v tehotenstve a behom kojenia obecne používať len v prípade, keď jeho potenciálny úžitok preváži potenciálne riziko pre plod.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Silapo nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Silapo je biologický liek. Údaje z klinických štúdií so Silapom sú v súlade s bezpečnostným profilom iných povolených erytropoetinov. Na základe výsledkov klinických skúšok s inými schválenými erytropoetínmi sa približne u 8% pacientov liečených erytropoetínom prejavia nepriaznivé účinky. Nežiadúce účinky behom liečby erytropoetínom sú zaznamenané hlavne u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním alebo malignitami. Týmito nežiaducimi účinkami sú najčastejšie bolesť hlavy a zvýšenie krvného tlaku v závislosti na dávke. Môže sa vyskytnúť hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii. Pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény ako o možný varovný signál.
Všeobecné
V súvislosti s liečbou epoetínom alfa boli popísané nešpecifické kožné vyrážky.
Vyskytnúť sa môžu symptómy podobné chrípke, ako sú bolesti hlavy, bolesti kĺbov, pocity slabosti, závraty a únava, najmä na začiatku liečby.
Pozorovaná bola trombocytóza, ale jej výskyt je veľmi zriedkavý (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených erytropoetínmi boli hlásené trombovaskulárne príhody, ako napríklad ischémia myokardu, infarkt myokardu, cerebrovaskulárne príhody (krvácanie do mozgu a mozgový infarkt),
prechodné ischemické záchvaty, trombóza hlbokých žíl, arteriálna trombóza, pľúcna embólia, aneuryzma, retinálna trombóza a zrážanie krvi v umelej obličke.
Reakcie z precitlivenosti na epoetín alfa boli hlásené zriedkavo vrátane ojedinelých prípadov angioedému a anafylaktickej reakcie.
Erytroblastopénia sprostredkovaná protilátkami (PRCA) bola zaznamenaná po mesiacoch až rokoch liečby epoetínom alfa. U väčšiny týchto pacientov boli zistené protilátky na erytropoetín (pozri časti
4.3 a 4.4).
Dospelí a pediatrickí hemodialyzovaní pacienti, dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze a dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Počas liečby epoetínom alfa je najčastejšou nežiaducou reakciou zvýšenie krvného tlaku v závislosti
od dávky alebo zhoršenie existujúcej hypertenzie. Zvýšenia krvného tlaku je možné liečiť liekmi. Okrem toho sa odporúča monitorovanie krvného tlaku, obzvlášť na začiatku liečby. U jednotlivých pacientov s normálnym alebo nízkym krvným tlakom sa pozorovali aj nasledujúce reakcie: hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii (napr. bolesti hlavy a stav zmätenosti) a generalizované tonicko-klonické kŕče vyžadujúce okamžitú lekársku pomoc a intenzívnu lekársku starostlivosť. Zvláštna pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény, ako o možný varovný signál.
Môže sa vyskytnúť trombóza cievnej spojky, najmä u pacientov so sklonom k hypotenzii alebo u pacientov s komplikáciami spojenými s arteriovenóznou fistulou (napr. stenóza, aneuryzma atď.). U týchto pacientov sa odporúča včasná kontrola cievnej spojky a profylaxia trombózy podaním napríklad kyseliny acetylsalicylovej.
Dospelí pacienti s nádorovým ochorením a symptomatickou anémiou liečení chemoterapiou U pacientov liečených epoetínom alfa sa môže vyskytnúť hypertenzia. Z tohto dôvodu sa má starostlivo monitorovať hemoglobín a krvný tlak.
U pacientov liečených erytropoetínmi bol pozorovaný zvýšený výskyt trombovaskulárnych príhod
(pozri časť 4.4 a časť 4.8 – Všeobecné).
Pacienti podstupujúci chirurgický zákrok v programoch autológneho darcovstva
Bez ohľadu na liečbu erytropoetinom môže u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok, ktorí v dôsledku opakovanej flebotómie trpia niektorým z kardiovaskulárnych ochorení, dôjsť
k trombotickým a vaskulárnym príhodám. Preto sa má u takých pacientov vykonávať rutinná náhrada objemu.
4.9 Predávkovanie
Terapeutická rezerva erytropoetínu je veľmi široká. Predávkovanie erytropoetínom môže vyvolať účinky, ktoré sú nadstavbou farmakologických účinkov hormónov. Pokiaľ bude hladina hemoglobínu príliš vysoká, je možné vykonať flebotómiu. V prípade potreby je nutné poskytnúť dodatočnú podpornú starostlivosť.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antianemické prípravky, erytropoetín
ATC kód: B03XA01
Erytropoetín je glykoprotein, ktorý stimuluje, ako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormón,
Zdanlivá molekulová hmotnosť erytropoetínu je 32000-40000 daltonov. Bielkovinová časť molekuly prispieva asi z 58% k celkovej molekulárnej hmotnosti a skladá sa zo 165 aminokyselín. Štyri uhľohydrátové reťazce sú s bielkovinou spojené troma N-glykosidickými väzbami a jednou
O-glykosidickou väzbou. Aminokyselinová sekvencia a podobné uhľohydrátové zloženie epoetínu zeta je identické ako u endogénneho ľudského erytropoetínu, ktorý bol izolovaný z moču anemických pacientov.
Biologická účinnosť erytropoetínu bola preukázaná na niekoľkých zvieracích modeloch in vivo (normálne a anemické krysy, polycytemické myši). Po podaní erytropoetínu sa počet erytrocytov, hodnoty Hb a počet retikulocytov zvýši, a podobne tak narastie aj rýchlosť inkorporácie 59Fe.
Zvýšená rýchlosť inkorporácie 3H-thymidínu do erytroidných nukleotidných buniek sleziny bola zistená in vitro (bunečná kultúra myšej sleziny) po inkubácii s erytropoetínom. Pomocou bunečných kultúr buniek ľudskej kostnej drene by bolo možné ukázať, že erytropoetín stimuluje špecificky erytropoézu a neovplyvňuje leukopoézu. Cytotoxické pôsobenie erytropoetínu na bunky kostnej drene sa nepodarilo zistiť.
Podobne ako u iných hematopoetických rastových faktorov preukázal erytropoetín stimulačné vlastnosti in vitro na endoteliálnych ľudských bunkách.
721 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu bolo zaradených do troch štúdií kontrolovaných placebom, 389 pacientov s hematologickými malignitami (221 s mnohopočetným myelómom, 144 s ne-Hodgkinovým lymfómom a 24 s ďalšími hematologickými malignitami) a 332 so solídnymi nádormi (172 s nádorom prsníka, 64 s gynekologickým nádorom, 23
s nádorom pľúc, 22 s nádorom prostaty, 21 s gastrointestinálnym nádorom a 30 s inými typmi nádoru). Do dvoch veľkých otvorených štúdií bolo zaradených 2697 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu, 1895 so solídnymi nádormi (683 s nádorom prsníka, 260
s nádorom pľúc, 174 s gynekologickým nádorom, 300 s gastrointestinálnym nádorom a 478 s inými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami.
Prospektívna, randomizovaná, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vykonávaná s 375 anemickými pacientmi s rôznymi nemyeloidnými malignitami a podstupujúcimi neplatinovú chemoterapiu ukázala výrazné zníženie následkov súvisiacich s anémiou (napr. únava, znížene energie, zníženie aktivity), merané s použitím nasledujúcich nástrojov a stupníc: všeobecná stupnica funkčného hodnotenia liečby rakoviny - anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia
- FACT-An), stupnica únavy FACT-An a lineárne analógové stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale - CLAS). Dve menšie randomizované, placebom kontrolované štúdie neukázali výrazné zlepšenie parametrov kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS.
Erytropoetín je rastový faktor, ktorý stimuluje hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové receptory sa môžu nachádzať na povrchu rôznych nádorových buniek.
Prežitie a progresia nádoru boli predmetom zisťovania v piatich veľkých kontrolovaných štúdiách s celkovým počtom 2833 pacientov. Štyri z týchto štúdií boli dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie a jedna bola otvorená. Do štúdií boli zahrnutí pacienti liečení chemoterapiou (dve štúdie) alebo boli použité populácie pacientov, u ktorých neboli indikované látky stimulujúce erytropoézu: pacienti s anémiou a rakovinou nepodstupujúci chemoterapiu a pacienti s rakovinou hlavy a krku podstupujúci rádioterapiu. V dvoch štúdiách bola cieľová koncentrácia hemoglobínu >
13 g/dl; vo zvyšných troch štúdiách to bolo 12 – 14 g/dl. V otvorenej štúdii nebol rozdiel v celkovom prežívaní medzi pacientmi liečenými rekombinantným ľudským erytropoetínom a kontrolnými skupinami pacientov. V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách bol pomer rizika pre celkové prežívanie v rozpätí 1,25 a 2,47 v prospech kontrolných skupín. Tieto štúdie ukázali konzistentne nevysvetliteľne štatisticky signifikantne zvýšenú úmrtnosť u pacientov, ktorí trpeli anémiou spojenou s rôznymi bežnými druhmi rakoviny a ktorí užívali rekombinantný ľudský erytropoetín v porovnaní
s kontrolnými skupinami. Výsledok celkového prežívania v štúdiách nemožno uspokojivo vysvetliť
rozdielmi v incidencii trombózy a súvisiacich komplikácií medzi pacientmi užívajúcimi
rekombinantný ľudský erytropoetín a pacientmi v kontrolnej skupine.
Bola vykonaná aj systematická kontrola výsledkov 57 klinických štúdií zahŕňajúcich viac ako 9000 pacientom s rakovinou. Meta analýza dát o celkovom prežívaní viedla k odhadu pomeru rizika 1,08 v prospech kontrolných skupín (interval spoľahlivosti 95%: 0,99, 1,18; 42 skúšok a 8167 pacientov). U pacientov liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom bolo pozorované relatívne zvýšenie rizika tromboembolických príhod (relatívne riziko 1,67, 95% interval spoľahlivosti: 1,35, 2,06, 35 skúšok a 6769 pacientov). U pacientov s rakovinou liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom je zvýšené rizika tromboembolických príhod a nemožno u nich vylúčiť nagatívny vplyv na celkové prežívanie. Je nejasné, do akej miery možno tieto výsledky aplikovať na podávanie ľudského rekombinantného erytropoetínu pacientom s rakovinou liečených chemoterapiou s cieľom dosiahnuť koncentrácie hemoglobínu nižšie ako 13 g/dl, pretože počet pacientov s takýmito charakteristikami bol medzi skúmanými dátami nízky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Intravenózne podanie
Meraním erytropoetínu po intravenóznom podaní niekoľkonásobnej dávky odhalilo polčas rozpadu približne 4 hodiny u zdravých jedincov a o niečo dlhší polčas rozpadu, približne 5 hodín, u pacientov
s renálnym zlyhaním. U deťoch bol zaznamenaný polčas rozpadu približne 6 hodín.
Subkutánne podanie
Po subkutánnej injekcii sú hladiny erytropoetínu v sére omnoho nižšie než hladiny, ktoré sa dosiahnu po intravenóznej injekcii, hladiny sa zvyšujú pomaly a najvyššiu úroveň dosiahnu medzi 12 a 18 hodinami po podaní dávky. Najvyššia úroveň je vždy výrazne pod úrovňou, ktorá sa dosiahne pri
intravenóznom podaní (približne 1/20 hodnoty).
Nedochádza k žiadnej akumulácii: hladiny zostávajú rovnaké, či sa merajú 24 hodín po prvej injekcii alebo 24 hodín po poslednej injekcii.
V prípade podkožného podania sa polčas rozpadu stanovuje obtiažne a odhaduje sa na 24 hodín. Biodostupnosť erytropoetínu podávaného subkutánnou injekciou je omnoho nižšia než u intravenózneho lieku a je približne 20%.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V niektorých predklinických toxikologických štúdiách na psoch a krysách, nie však na opiciach, bola liečba erytropoetínom spájaná so subklinickou fibrózou kostnej drene (fibróza kostnej drene je známa komplikácia chronického renálneho zlyhania u ľudí a môže mať súvislosť so sekundárnym hyperparatyroidismom alebo neznámymi faktormi. Výskyt fibrózy kostnej drene v štúdiách pacientov na hemodialýze, ktorí boli liečení erytropoetínom po dobu 3 rokov, nebol v porovnaní
s odpovedajúcou kontrolnou skupinou pacientov na dialýze, ktorí neboli liečení erytropoetínom, zvýšený).
Štúdie na zvieratách ukázali, že erytropoetín znižuje telesnú hmotnosť plodu, spomaľuje osifikáciu a zvyšuje úmrtnosť plodu, pokiaľ je podávaný v týždenných dávkach približne 20 vyšších, než je doporučená týždenná dávka pre človeka. Tieto zmeny sa ale v porovnaní s nárastom telesnej hmotnosti matky považujú za vedľajšie.
Erytropoetín nevykázal žiadne zmeny v skúškach mutagenity bunečných kultúr baktérií a cicavcov ani u in vivo skúšok na mikrojadrá u myší. Dlhodobé štúdie kancerogenity neboli vykonané. V odbornej literatúre je možné nájsť rozporuplné tvrdenia ohľadom skutočnosti, či môže erytropoetín hrať významnejšiu rolu pri podpore nádorového bujnenia. Tieto tvrdenia sú založené na zisteniach in vitro zo vzoriek ľudských nádorov, ale ich dôležitosť v klinickej praxi je neistá.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Fosforečnan disodný dihydrát Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát Chlorid sodný
Chlorid vápenatý dihydrát
Polysorbát 20
Glycín Leucín Izoleucín Treonín
Kyselina glutamová
Fenylalanín
Voda pre injekciu
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
18 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Za účelom ambulantného použitia môže pacient vybrať liek z chladničky a uchovávať ho pri izbovej teplote (nie vyššej ako 25°C), najviac však po dobu 3 dní.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Sklenená naplnená injekčná striekačka typu I s pripevnenou oceľovou ihlou a piestom potiahnutým polytetrafluoretylénom (PTFE).
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,5 ml roztoku pre injekcie. Každé balenie obsahuje 1 alebo 6 naplnených injekčných striekačiek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Návod na zaobchádzanie so Silapom:
1. Vyberte jednu injekčnú striekačku z blistra a skontrolujte, či je v nej obsiahnutý roztok číry, bezfarebný, a nie sú v ňom prakticky žiadne viditeľné častice.
2. Odstráňte z ihly injekčnej striekačky ochranný kryt, podržte injekčnú striekačku vo zvislej
polohe a zľahka stisnite piest smerom nahor, čím z injekčnej striekačky a ihly vytlačíte vzduch.
3. Injekčná striekačka je teraz pripravená k použitiu.
Silapo sa nesmie použiť v prípade, že
• zatavenie blistra je porušené alebo je blister akokoľvek poškodený.
• tekutina je sfarbená alebo sú v nej viditeľné vznášajúce sa častice.
• z naplnenej striekačky došlo k úniku akéhokoľvek množstva tekutiny alebo je vnútri
uzatvoreného blistra kondenzácia.
• mohlo dôjsť k jeho náhodnému zmrznutiu. Tento liek je len pre jednorazové použitie. Netraste liekom.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)
EU/1/07/432/009
EU/1/07/432/010
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
18/12/2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 6000 IU/0,6 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
1 naplnená injekčná striekačka s 0,6 ml injekčného roztoku obsahuje 6000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta* (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje 10000 IU epoetínu zeta na 1 ml.
*Vyrobené rekombinantnou technológiou DNA v bunečnej rade vaječníka čínskeho škrečka. Pomocná látka:
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,30 mg fenylalanínu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
Číry, bezfarebný roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
− Liečba symptomatickej anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním (CRF) u dospelých a detských pacientov:
o Liečba anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním u dospelých a detských pacientov na peritoneálnej dialýze (pozri časť 4.4).
o Liečba závažnej anémie obličkového pôvodu sprevádzanej klinickými príznakmi u dospelých pacientov s obličkovou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu (pozri časť 4.4).
− Liečba anémie a zníženie nutnosti transfúzie u dospelých pacientov podstupujúcich chemoterapiu na solídne nádory, maligný lymfóm alebo mnohopočetný myelóm, a s rizikom nutnosti podania transfúzie z dôvodu všeobecného zdravotného stavu pacienta (napr. kardiovaskulárny stav, chudokrvnosť existujúca už pred začiatkom chemoterapie).
− Silapo možno použiť na zvýšenie dostupnosti autológnej krvi od pacientov v darcovskom programe. Jeho použitie na túto indikáciu musí byť v rovnováhe s rizikom tromboembolických príhod. Liečba by sa mala podávať len pacientom s miernou anémiou (hemoglobínu, Hb
10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], bez nedostatku železa), pokiaľ postupy pre konzervovanie krvi nie sú dostupné alebo dostatočné alebo keď plánovaný zvolený veľký chirurgický zákrok vyžaduje veľký objem krvi (4 a viac jednotiek pre ženy alebo 5 a viac jednotiek pre mužov).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Silapom je potrebné začať pod dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s vedením pacientov s vyššie uvedenými indikáciami.
− Liečba symptomatickej anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním je potrebné liek podávať intravenózne (pozri časť 4.4).
Cieľová koncentrácia hemoglobínu je 10 až 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l), s výnimkou pediatrických
pacientov, u ktorých má byť koncentrácia hemoglobínu 9,5 až 11 g/dl (5,9 - 6,8 mmol/l). Horný limit pre cieľovú koncentráciu hemoglobínu sa nemá prekračovať.
Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta. Silapo sa má podávať intravenózne, aby zvýšenie hemoglobínu nebolo väčšie ako 12 g/dl (7,5 mmol/l). V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnot hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl; pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie. Hemoglobín sa nemá zvýšiť o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) za štyri týždne. Ak k tomu dôjde, je potrebná úprava dávky podľa pokynov.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Silapo.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním a klinicky preukázanou ischemickou chorobou srdca alebo kongestívnym zlyhaním srdca nemá byť pri udržovaní koncentrácie hemoglobínu prekročený horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu.
Dospelí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne, aspoň po dobu štyroch týždňov.
V jednotlivých krokoch tejto úpravy sa má dávka zvyšovať alebo znižovať o
25 IU/kg 3krát týždenne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týždenná dávka je 75 až 300 IU/kg intravenózne.
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou hemoglobínu (< 6 g/dl alebo < 3,75 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 8 g/dl alebo > 5 mmol/l).
Detskí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne o 25 IU/kg 3krát týždenne v intervaloch aspoň 4 týždne, pokým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Deti a mladiství s telesnou hmotnosťou do 30 kg vyžadujú obvykle vyššie údržbové dávky ako deti a dospelí s telesnou hmotnosťou vyššou než 30 kg. Nasledujúce udržiavacie dávky boli zaznamenané
v klinických skúškach po 6 mesiacoch liečby.
Dávka (IU/kg 3krát týždenne)
Hmotnosť (kg) Stredná hodnota Obvyklá udržiavacia dávka
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou
hemoglobínu (< 6,8 g/dl alebo < 4,25 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 6,8 g/dl alebo > 4,25 mmol/l).
Dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/kg 2krát týždenne intravenózne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 25 do
50 IU/kg 2krát týždenne v 2 rovnakých dávkach.
− Dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/k 3krát týždenne intravenózne; nasledovaná v prípade potreby zvýšením dávky o 25 IU/kg (3krát týždenne), kým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ (nutné vykonávať postupne po dobu aspoň štyroch týždňov).
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 17 do
33 IU/kg 3krát týždenne intravenózne.
Maximálna dávka nemá prekročiť 200 IU/kg 3krát týždenne.
− Liečba pacientov s anémiou vyvolanou chemoterapiou
Silapo sa má pacientom s anémiou (napr. koncentrácia hemoglobínu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) podávať
subkutánne. Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta.
V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnôt hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl (7,5 mmol/l); pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Silapo.
Liečba Silapom má pokračovať až do uplynutia jedného mesiaca po skončení chemoterapie. Počiatočná dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánne 3krát týždenne. Alternatívne je možné Silapo
podávať s počiatočnou dávkou 450 IU/kg subkutánne raz týždenne.
Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín aspoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o
≥40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu po 4 týždňoch liečby, má dávka zostať na 150 IU/kg 3krát týždenne alebo 450 IU/kg raz týždenne. Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o <40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, zvýšte dávku na 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa po ďalších 4 týždňoch liečby dávkou 300 IU/kg 3krát týždenne zvýšil hemoglobín o ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o ≥40000 buniek/µl, má dávka zostať na úrovni 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa ale hemoglobín zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o < 40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, je reakcia nepravdepodobná a liečba sa má prerušiť.
Informácie o odporúčanom dávkovacom režime sú uvedené v nasledujúcom diagrame:
150 IU/kg 3x/týždeň
alebo 450 IU/kg jedenkrát týždenne
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl
alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl
a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Požadovaná hodnota Hb
(10 - 12 g/dl)
300 IU/kg
3x/týždeň
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl
alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl
a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Ukončenie liečby
Úprava dávky
Pokiaľ je rýchlosť nárastu hemoglobínu o >2 g/dl (>1,25 mmol/l) za mesiac, má sa dávka Silapa znížiť o 25-50%. Akonáhle hladina hemoglobínu prekročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), prerušte liečbu, pokiaľ hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) alebo nižšie a potom liečbu Silapom opäť obnovte s dávkou o
25% nižšou, než bola predchádzajúca dávka.
- Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Silapo sa má podávať intravenózne.
Počas celého obdobia, keď sa daruje krv, sa má Silapo podať po skončení procedúry darovania krvi. Mierne anemickým pacientom (hematokrit 33-39%), u ktorých je nutné predzásobenie ≥ 4 jednotkami
krvi, sa majú liečiť Silapom v dávke 600 IU/kg telesnej hmotnosti 2krát týždenne po dobu 3 týždňov
pred chirurgickým zákrokom.
Všetkým pacientom liečeným Silapom sa má podávať odpovedajúce množstvo doplnkového železa (napr. 200 mg elementárneho železa perorálne raz denne) po celú dobu liečby. Doplňovanie železa sa má začať čo najskôr, aj niekoľko týždňov pred začatím autológneho predzásobenia, aby sa pred začatím liečby Silapom dosiahli vysoké hladiny železa.
Spôsob podania
Intravenózna injekcia
Dávka sa má podávať aspoň po dobu 1-5 minút, v závislosti na celkovej dávke. U pacientov na hemodialýze je možné podať bolusovú injekciu behom samotnej dialýzy cez vhodný žilový vstup vedení pre dialýzu. Alternatívne je možné injekciu podať na konci samotnej dialýzy cez trubičku
s ihlou zavedenou do píšťali; potom by malo nasledovať 10 ml chloridu sodného, roztok 9 mg/ml
(0,9%) k vypláchnutiu trubičky a zaisteniu uspokojivého zavedenia lieku do krvného obehu.
U pacientov, ktorí reagujú na liečbu „chrípkovými“ príznakmi, je lepšie vykonávať vstrieknutie pomalšie.
Silapo sa nemá podávať intravenóznou infúziou.
Silapo sa nesmie používať v kombinácii so žiadnymi ďalšími liekmi (pozri časť 6.2).
Subkutánna injekcia
Obecne sa v jednom mieste vpichu nemá prekročiť maximálny objem 1 ml. V prípade väčších objemov sa má pre injekciu zvoliť viac než len jedno miesto.
Injekcie sa vpichujú do končatín alebo do prednej brušnej steny.
Pri pacientoch s chronickým renálnym zlyhaním sa Silapo nesmie podávať subkutánne. Je potrebné použiť intravenózny spôsob podania (pozri časť 4.4 – Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek).
4.3 Kontraindikácie
− Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
− Pacientom, u ktorých sa po liečbe akýmkoľvek erytropoetínom rozvinie čistá aplázia červených krviniek (PRCA), sa Silapo ani žiadny iný erytropoetín nesmie podávať (pozri časť 4.4).
− Nekontrolovaná hypertenzia.
− U indikácie „zvýšená dostupnosť autológnej krvi“: infarkt myokardu alebo mŕtvica v priebehu mesiaca, ktorý predchádza liečbe, nestabilná angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hlbokožilnej trombózy, ako napr. žilná tromboembolická choroba v anamnéze.
− Pacienti, ktorým nie je možno z akéhokoľvek dôvodu podávať adekvátnu antitrombotickú profylaxiu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Obecné informácie
Počas liečby Silapom môže rovnako ako u všetkých pacientov užívajúcich erytropoetín dôjsť k
zvýšeniu krvného tlaku. Krvný tlak je potrebné pozorne sledovať a zodpovedajúcim spôsobom upravovať pri všetkých pacientoch, ktorí ešte nemajú skúsenosti s liečbou epoetinom, tak ako aj
u pacientov, ktorí ho užívali, a to pred začatím liečby Silapom, na jej začiatku a aj v jej priebehu. Môže vzniknúť potreba zintenzívniť či posilniť liečbu zvýšeného krvného tlaku. Ak nie je možné dostať krvný tlak pod kontrolu, má sa liečba Silapom prerušiť.
Silapo sa má používať s opatrnosťou taktiež aj v prípade epilepsie a chronického pečeňového zlyhania. Počas liečby erytropoetínom môže dôjsť k miernemu nárastu počtu krvných doštičiek v bežnom
rozsahu, ktorý bude závislý na podanej dávke. V priebehu kontinuálnej liečby sa počet krvných
doštičiek opäť vráti do normálu. Počas prvých 8 týždňov liečby sa doporučuje počet krvných doštičiek pravidelne kontrolovať.
Pred začatím liečby Silapom a v jej priebehu je potrebné vziať do úvahy všetky ďalšie príčiny anémie (nedostatok železa, hemolýzu, stratu krvi, nedostatok vitamínu B12 alebo folátov) a liečiť ich. Vo väčšine prípadov poklesnú hodnoty feritínu v sére súbežne s nárastom objemu červených krviniek oddelených od plazmy. Aby bola zaistená optimálna reakcia na erytropoetín, je potrebné zaistiť
adekvátne vysoká hladina železa:
− u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním, ktorých hladina feritínu v sére je nižšia než 100 ng/ml, sa doporučuje doplňovanie železa, napr. 200-300 mg/denne perorálne (100-200 mg/denne u detských pacientov);
− u všetkých pacientov trpiacich rakovinou, ktorých saturácia transferínu je nižšia než 20%, sa doporučuje perorálna substitúcia železa 200-300 mg/denne.
Všetky tieto doplnkové faktory anémie sa majú taktiež starostlivo zvážiť pri rozhodovaní o zvýšení dávky erytropoetínu u pacientoch trpiacich rakovinou.
Počas prípravy pacienta pred samotným chirurgickým zákrokom sa má vždy dodržiavať správna prax nakladania s krvou.
Tento liek obsahuje fenylalanín, ktorý môže byť škodlivý pre jedincov trpiacich fenylketonúriou. Tento liek obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate bez obsahu sodíka. Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Údaje o imunogenicíde pri podkožnej aplikácie Silapa u pacientov s rizikom vzniku protilátkami
spôsobenej čistej aplázie červených krviniek (PRCA), t. j. u pacientov s renálnou anémiou, sú nedostatočné. Preto je u pacientov s renálnou anémiou nutné podávať liek intravenózne.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním nemá udržiavacia koncentrácia hemoglobínu prekročiť horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu, podľa odporúčania v časti 4.2. V klinických štúdiách sa pozorovalo zvýšené riziko úmrtia a závažných kardiovaskulárnych príhod, ak sa látky stimulujúce erytropoézu (ESAs) podávali s cieľovým hemoglobínom väčším ako 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Kontrolované klinické štúdie nepreukázali signifikantný prínos pripísateľný podávaniu epoetínov, keď
sa koncentrácie hemoglobínu zvýšia nad úroveň nevyhnutnú na kontrolu príznakov anémie a na to, aby sa predišlo krvnej transfúzii.
Hladina hemoglobínu by sa mala pravidelne merať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň,
a pravidelne aj potom. Rýchlosť nárastu hemoglobínu má byť približne 1 g/dl (0,62 mmol/l) za mesiac a nemá prekročiť 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac, aby sa minimalizovalo riziko vzniku či zhoršenia hypertenzie.
Žiadna reakcia na liečbu erytropoetínom má viesť k urýchlenému hľadaniu príčinných faktorov. Jedná sa o nedostatok železa, folátov alebo vitamínu B12, intoxikáciu hliníkom, vracajúcu sa infekciu, zápalové alebo traumatické príhody, skrytú stratu krvi, hemolýzu a fibrózu kostnej drene akéhokoľvek pôvodu.
Prípady PRCA spôsobené protilátkami boli u pacientov trpiacich chronickým renálnym zlyhaním, ktorým bol erytropoetín podávaný subkutánne, hlásené veľmi zriedka. U pacientov s náhlym vznikom nedostatočnej účinnosti, ktorá sa definuje ako pokles hemoglobínu (1 - 2 g/dl za mesiac) so zvýšenou nutnosťou transfúzií, je potrebné stanoviť počet retikulocytov a zistiť charakteristické príčiny nedostatočnej reakcie (napr. nedostatok železa, folátu, vitamínu B12, intoxikácia hliníkom, infekcia alebo zápal, strata krvi a hemolýza). Ak sa nepodarí identifikovať žiadnu príčinu, je potrebné pre potreby diagnózy PRCA zvážiť vyšetrenie kostnej drene.
V prípade diagnózy PRCA sa musí liečba Silapom okamžite prerušiť a zvážiť prevedenie skúšok na protilátky proti erytropoetínu. Pacienti nemajú prechádzať na iný liek, pretože protilátky proti erytropoetínu reagujú krížovo s inými erytropoetínmi. Je potrebné vylúčiť ďalšie príčiny PRCA
a nasadiť odpovedajúcu liečbu.
Doporučuje sa pravidelne sledovať počet retikulocytov za účelom zistenia možného výskytu nedostatočnej účinnosti u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním.
V ojedinelých prípadoch bola pozorovaná hyperkalémia. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním môže korekcia anémie viesť ku zvýšenej chuti k jedlu a príjmu draslíka a proteínov. Je možné, že bude nutné pravidelne upravovať predpísanú dialýzu, aby sa močovina, kreatinín a draslík udržali v požadovanom rozsahu. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním sa majú sledovať elektrolyty v sére. V prípade zistenia zvýšenej (alebo zvyšujúcej sa) hladiny draslíku v sére je treba zvážiť ukončenie podávania erytropoetínu, pokým nedôjde k náprave hyperkalémie.
V priebehu liečby erytropoetínom je behom hemodialýzy často nutné zvýšiť v dôsledku nárastu objemu červených krviniek oddelených od plazmy dávku heparínu. Pokiaľ nie je heparinizácia optimálna, je možná oklúzia dialyzačného systému.
Na základe aktuálne dostupných informácií, korekcia anémie pomocou erytropoetínu u dospelých pacientov s renálnou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu, mieru progresie renálnej nedostatočnosti nezrýchľuje.
Dospelí pacienti trpiaci rakovinou a symptomatickou anémiou, ktorí podstupujú chemoterapiu
U pacientov trpiacich rakovinou, ktorí podstupujú chemoterapiu, sa pri posudzovaní vhodnosti liečby
Silapom (pacient je vystavený riziku nutnosti podania transfúzie) má vziať do úvahy 2-3 týždenné oneskorenie medzi podaním erytropoetínu a výskytom červených krviniek vyvolaných erytropoetínom.
Hladina hemoglobínu sa má starostlivo sledovať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň, a pravidelne aj potom. Ak prekročí rýchlosť nárastu hemoglobínu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac alebo ak hladina hemoglobínu prekročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je potrebné starostlivo upraviť dávku popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo riziko trombotických príhod (pozri časť 4.2).
Ako náhle bol u pacientoch trpiacich rakovinou, ktorým sa podávajú erytropoetické prípravky (pozri časť 4.8), pozorovaný zvýšený výskyt trombotických cievnych príhod, je treba toto riziko dôkladne zvážiť v porovnaní s úžitkom, ktorý môže liečba (pomocou Silapa) priniesť, zvlášť u pacientov trpiacich rakovinou so zvýšeným rizikom trombotických cievnych príhod, ako napr. obezitou, a u pacientoch s trombotickými cievnymi príhodami v anamnéze (napr. hlbokožilnou trombózou alebo pľúcnou embóliou).
Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Je potrebné dodržiavať všetky zvláštne varovania a upozornenia súvisiace s autológnym darcovským
programom, zvlášť s rutinnou náhradou objemu.
Potenciál pre rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré stimulujú hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové
receptory sa môžu nachádzať na povrchu mnohých nádorových buniek. Ako u všetkých rastových faktorov existuje obava, že epoetíny môžu stimulovať rast akejkoľvek malignity. Epoetíny nepreukázali zlepšovanie celkového prežívania alebo progresie nádoru u pacientov s anémiou spojenou s rakovinou.
Niekoľko kontrolovaných klinických štúdí, v ktorých boli epoetíny podávané pacientom trpiacim rôznymi druhmi nádorov, vrátane rakoviny hlavy a krku, rakoviny pľúc a rakoviny prsníka, preukázali nevysvetliteľnú nadúmrtnosť.
V kontrolovaných klinických štúdiách sa ukázalo, že použitie Epoetínu alfa a iných látok stimulujúcich erytropoézu (ESAs) bolo spojené so:
• znížením lokoregionálnej kontroly u pacientov s pokročilou rakovinou hlavy a krku, ktorí boli na radiačnej terapii, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol väčší ako 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• skráteným celkovým prežívaním a zvýšenou úmrtnosťou po štyroch mesiacoch, pripísateľnými progresii ochorenia u pacientov s metastatickou rakovinou prsníka podstupujúcich chemoterapiu, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol v rozmedzí 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
• zvýšené riziko úmrtia, ak sú uvedené látky podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientov s aktívnym maligným ochorením, ktorí nepodstupujú ani chemoterapiu ani radiačnú terapiu. ESAs nie sú určené na použitie u takejto populácie pacientov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by liečba erytropoetínom menila metabolizmus iných liekov. Pokiaľ ale červené krvinky vyviažu cyklosporín, existuje potenciál pre interakciu s inými liekmi.
V prípade súčasného podávania erytropoetínu s cyklosporínom je treba sledovať hladinu cyklosporínu
v krvi a v prípade, že dôjde k nárastu hematokritu, je treba cyklosporín upraviť.
Neexistuje dôkaz o interakcii medzi epoetínom alfa a faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (G- CSF) alebo faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF) vzhľadom na hematologickú diferenciáciu alebo proliferáciu v bioptických vzorkách tumorov in vitro.
4.6 Gravidita a laktácia
Neboli prevedené adekvátne a dostatočne riadené štúdie u tehotných žien. Štúdie na zvieratách
ukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa erytropoetín má v tehotenstve a behom kojenia obecne používať len v prípade, keď jeho potenciálny úžitok preváži potenciálne riziko pre plod.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Silapo nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Silapo je biologický liek. Údaje z klinických štúdií so Silapom sú v súlade s bezpečnostným profilom iných povolených erytropoetinov. Na základe výsledkov klinických skúšok s inými schválenými erytropoetínmi sa približne u 8% pacientov liečených erytropoetínom prejavia nepriaznivé účinky. Nežiadúce účinky behom liečby erytropoetínom sú zaznamenané hlavne u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním alebo malignitami. Týmito nežiaducimi účinkami sú najčastejšie bolesť hlavy a zvýšenie krvného tlaku v závislosti na dávke. Môže sa vyskytnúť hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii. Pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény ako o možný varovný signál.
Všeobecné
V súvislosti s liečbou epoetínom alfa boli popísané nešpecifické kožné vyrážky.
Vyskytnúť sa môžu symptómy podobné chrípke, ako sú bolesti hlavy, bolesti kĺbov, pocity slabosti, závraty a únava, najmä na začiatku liečby.
Pozorovaná bola trombocytóza, ale jej výskyt je veľmi zriedkavý (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených erytropoetínmi boli hlásené trombovaskulárne príhody, ako napríklad ischémia myokardu, infarkt myokardu, cerebrovaskulárne príhody (krvácanie do mozgu a mozgový infarkt),
prechodné ischemické záchvaty, trombóza hlbokých žíl, arteriálna trombóza, pľúcna embólia, aneuryzma, retinálna trombóza a zrážanie krvi v umelej obličke.
Reakcie z precitlivenosti na epoetín alfa boli hlásené zriedkavo vrátane ojedinelých prípadov angioedému a anafylaktickej reakcie.
Erytroblastopénia sprostredkovaná protilátkami (PRCA) bola zaznamenaná po mesiacoch až rokoch liečby epoetínom alfa. U väčšiny týchto pacientov boli zistené protilátky na erytropoetín (pozri časti
4.3 a 4.4).
Dospelí a pediatrickí hemodialyzovaní pacienti, dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze a dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Počas liečby epoetínom alfa je najčastejšou nežiaducou reakciou zvýšenie krvného tlaku v závislosti
od dávky alebo zhoršenie existujúcej hypertenzie. Zvýšenia krvného tlaku je možné liečiť liekmi. Okrem toho sa odporúča monitorovanie krvného tlaku, obzvlášť na začiatku liečby. U jednotlivých pacientov s normálnym alebo nízkym krvným tlakom sa pozorovali aj nasledujúce reakcie: hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii (napr. bolesti hlavy a stav zmätenosti) a generalizované tonicko-klonické kŕče vyžadujúce okamžitú lekársku pomoc a intenzívnu lekársku starostlivosť. Zvláštna pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény, ako o možný varovný signál.
Môže sa vyskytnúť trombóza cievnej spojky, najmä u pacientov so sklonom k hypotenzii alebo u pacientov s komplikáciami spojenými s arteriovenóznou fistulou (napr. stenóza, aneuryzma atď.). U týchto pacientov sa odporúča včasná kontrola cievnej spojky a profylaxia trombózy podaním napríklad kyseliny acetylsalicylovej.
Dospelí pacienti s nádorovým ochorením a symptomatickou anémiou liečení chemoterapiou U pacientov liečených epoetínom alfa sa môže vyskytnúť hypertenzia. Z tohto dôvodu sa má starostlivo monitorovať hemoglobín a krvný tlak.
U pacientov liečených erytropoetínmi bol pozorovaný zvýšený výskyt trombovaskulárnych príhod
(pozri časť 4.4 a časť 4.8 – Všeobecné).
Pacienti podstupujúci chirurgický zákrok v programoch autológneho darcovstva
Bez ohľadu na liečbu erytropoetinom môže u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok, ktorí v dôsledku opakovanej flebotómie trpia niektorým z kardiovaskulárnych ochorení, dôjsť
k trombotickým a vaskulárnym príhodám. Preto sa má u takých pacientov vykonávať rutinná náhrada objemu.
4.9 Predávkovanie
Terapeutická rezerva erytropoetínu je veľmi široká. Predávkovanie erytropoetínom môže vyvolať účinky, ktoré sú nadstavbou farmakologických účinkov hormónov. Pokiaľ bude hladina hemoglobínu príliš vysoká, je možné vykonať flebotómiu. V prípade potreby je nutné poskytnúť dodatočnú podpornú starostlivosť.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antianemické prípravky, erytropoetín
ATC kód: B03XA01
Erytropoetín je glykoprotein, ktorý stimuluje, ako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormón,
Zdanlivá molekulová hmotnosť erytropoetínu je 32000-40000 daltonov. Bielkovinová časť molekuly prispieva asi z 58% k celkovej molekulárnej hmotnosti a skladá sa zo 165 aminokyselín. Štyri uhľohydrátové reťazce sú s bielkovinou spojené troma N-glykosidickými väzbami a jednou
O-glykosidickou väzbou. Aminokyselinová sekvencia a podobné uhľohydrátové zloženie epoetínu zeta je identické ako u endogénneho ľudského erytropoetínu, ktorý bol izolovaný z moču anemických pacientov.
Biologická účinnosť erytropoetínu bola preukázaná na niekoľkých zvieracích modeloch in vivo (normálne a anemické krysy, polycytemické myši). Po podaní erytropoetínu sa počet erytrocytov, hodnoty Hb a počet retikulocytov zvýši, a podobne tak narastie aj rýchlosť inkorporácie 59Fe.
Zvýšená rýchlosť inkorporácie 3H-thymidínu do erytroidných nukleotidných buniek sleziny bola zistená in vitro (bunečná kultúra myšej sleziny) po inkubácii s erytropoetínom. Pomocou bunečných kultúr buniek ľudskej kostnej drene by bolo možné ukázať, že erytropoetín stimuluje špecificky erytropoézu a neovplyvňuje leukopoézu. Cytotoxické pôsobenie erytropoetínu na bunky kostnej drene sa nepodarilo zistiť.
Podobne ako u iných hematopoetických rastových faktorov preukázal erytropoetín stimulačné vlastnosti in vitro na endoteliálnych ľudských bunkách.
721 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu bolo zaradených do troch štúdií kontrolovaných placebom, 389 pacientov s hematologickými malignitami (221 s mnohopočetným myelómom, 144 s ne-Hodgkinovým lymfómom a 24 s ďalšími hematologickými malignitami) a 332 so solídnymi nádormi (172 s nádorom prsníka, 64 s gynekologickým nádorom, 23
s nádorom pľúc, 22 s nádorom prostaty, 21 s gastrointestinálnym nádorom a 30 s inými typmi nádoru). Do dvoch veľkých otvorených štúdií bolo zaradených 2697 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu, 1895 so solídnymi nádormi (683 s nádorom prsníka, 260
s nádorom pľúc, 174 s gynekologickým nádorom, 300 s gastrointestinálnym nádorom a 478 s inými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami.
Prospektívna, randomizovaná, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vykonávaná s 375 anemickými pacientmi s rôznymi nemyeloidnými malignitami a podstupujúcimi neplatinovú chemoterapiu ukázala výrazné zníženie následkov súvisiacich s anémiou (napr. únava, znížene energie, zníženie aktivity), merané s použitím nasledujúcich nástrojov a stupníc: všeobecná stupnica funkčného hodnotenia liečby rakoviny - anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia
- FACT-An), stupnica únavy FACT-An a lineárne analógové stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale - CLAS). Dve menšie randomizované, placebom kontrolované štúdie neukázali výrazné zlepšenie parametrov kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS.
Erytropoetín je rastový faktor, ktorý stimuluje hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové receptory sa môžu nachádzať na povrchu rôznych nádorových buniek.
Prežitie a progresia nádoru boli predmetom zisťovania v piatich veľkých kontrolovaných štúdiách s celkovým počtom 2833 pacientov. Štyri z týchto štúdií boli dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie a jedna bola otvorená. Do štúdií boli zahrnutí pacienti liečení chemoterapiou (dve štúdie) alebo boli použité populácie pacientov, u ktorých neboli indikované látky stimulujúce erytropoézu: pacienti s anémiou a rakovinou nepodstupujúci chemoterapiu a pacienti s rakovinou hlavy a krku podstupujúci rádioterapiu. V dvoch štúdiách bola cieľová koncentrácia hemoglobínu >
13 g/dl; vo zvyšných troch štúdiách to bolo 12 – 14 g/dl. V otvorenej štúdii nebol rozdiel v celkovom prežívaní medzi pacientmi liečenými rekombinantným ľudským erytropoetínom a kontrolnými skupinami pacientov. V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách bol pomer rizika pre celkové prežívanie v rozpätí 1,25 a 2,47 v prospech kontrolných skupín. Tieto štúdie ukázali konzistentne nevysvetliteľne štatisticky signifikantne zvýšenú úmrtnosť u pacientov, ktorí trpeli anémiou spojenou s rôznymi bežnými druhmi rakoviny a ktorí užívali rekombinantný ľudský erytropoetín v porovnaní
s kontrolnými skupinami. Výsledok celkového prežívania v štúdiách nemožno uspokojivo vysvetliť
rozdielmi v incidencii trombózy a súvisiacich komplikácií medzi pacientmi užívajúcimi
rekombinantný ľudský erytropoetín a pacientmi v kontrolnej skupine.
Bola vykonaná aj systematická kontrola výsledkov 57 klinických štúdií zahŕňajúcich viac ako 9000 pacientom s rakovinou. Meta analýza dát o celkovom prežívaní viedla k odhadu pomeru rizika 1,08 v prospech kontrolných skupín (interval spoľahlivosti 95%: 0,99, 1,18; 42 skúšok a 8167 pacientov). U pacientov liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom bolo pozorované relatívne zvýšenie rizika tromboembolických príhod (relatívne riziko 1,67, 95% interval spoľahlivosti: 1,35, 2,06, 35 skúšok a 6769 pacientov). U pacientov s rakovinou liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom je zvýšené rizika tromboembolických príhod a nemožno u nich vylúčiť nagatívny vplyv na celkové prežívanie. Je nejasné, do akej miery možno tieto výsledky aplikovať na podávanie ľudského rekombinantného erytropoetínu pacientom s rakovinou liečených chemoterapiou s cieľom dosiahnuť koncentrácie hemoglobínu nižšie ako 13 g/dl, pretože počet pacientov s takýmito charakteristikami bol medzi skúmanými dátami nízky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Intravenózne podanie
Meraním erytropoetínu po intravenóznom podaní niekoľkonásobnej dávky odhalilo polčas rozpadu približne 4 hodiny u zdravých jedincov a o niečo dlhší polčas rozpadu, približne 5 hodín, u pacientov
s renálnym zlyhaním. U deťoch bol zaznamenaný polčas rozpadu približne 6 hodín.
Subkutánne podanie
Po subkutánnej injekcii sú hladiny erytropoetínu v sére omnoho nižšie než hladiny, ktoré sa dosiahnu po intravenóznej injekcii, hladiny sa zvyšujú pomaly a najvyššiu úroveň dosiahnu medzi 12 a 18 hodinami po podaní dávky. Najvyššia úroveň je vždy výrazne pod úrovňou, ktorá sa dosiahne pri
intravenóznom podaní (približne 1/20 hodnoty).
Nedochádza k žiadnej akumulácii: hladiny zostávajú rovnaké, či sa merajú 24 hodín po prvej injekcii alebo 24 hodín po poslednej injekcii.
V prípade podkožného podania sa polčas rozpadu stanovuje obtiažne a odhaduje sa na 24 hodín. Biodostupnosť erytropoetínu podávaného subkutánnou injekciou je omnoho nižšia než u intravenózneho lieku a je približne 20%.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V niektorých predklinických toxikologických štúdiách na psoch a krysách, nie však na opiciach, bola liečba erytropoetínom spájaná so subklinickou fibrózou kostnej drene (fibróza kostnej drene je známa komplikácia chronického renálneho zlyhania u ľudí a môže mať súvislosť so sekundárnym hyperparatyroidismom alebo neznámymi faktormi. Výskyt fibrózy kostnej drene v štúdiách pacientov na hemodialýze, ktorí boli liečení erytropoetínom po dobu 3 rokov, nebol v porovnaní
s odpovedajúcou kontrolnou skupinou pacientov na dialýze, ktorí neboli liečení erytropoetínom, zvýšený).
Štúdie na zvieratách ukázali, že erytropoetín znižuje telesnú hmotnosť plodu, spomaľuje osifikáciu a zvyšuje úmrtnosť plodu, pokiaľ je podávaný v týždenných dávkach približne 20 vyšších, než je doporučená týždenná dávka pre človeka. Tieto zmeny sa ale v porovnaní s nárastom telesnej hmotnosti matky považujú za vedľajšie.
Erytropoetín nevykázal žiadne zmeny v skúškach mutagenity bunečných kultúr baktérií a cicavcov ani u in vivo skúšok na mikrojadrá u myší. Dlhodobé štúdie kancerogenity neboli vykonané. V odbornej literatúre je možné nájsť rozporuplné tvrdenia ohľadom skutočnosti, či môže erytropoetín hrať významnejšiu rolu pri podpore nádorového bujnenia. Tieto tvrdenia sú založené na zisteniach in vitro zo vzoriek ľudských nádorov, ale ich dôležitosť v klinickej praxi je neistá.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Fosforečnan disodný dihydrát Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát Chlorid sodný
Chlorid vápenatý dihydrát
Polysorbát 20
Glycín Leucín Izoleucín Treonín
Kyselina glutamová
Fenylalanín
Voda pre injekciu
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
18 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Za účelom ambulantného použitia môže pacient vybrať liek z chladničky a uchovávať ho pri izbovej teplote (nie vyššej ako 25°C), najviac však po dobu 3 dní.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Sklenená naplnená injekčná striekačka typu I s pripevnenou oceľovou ihlou a piestom potiahnutým polytetrafluoretylénom (PTFE).
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,6 ml roztoku pre injekcie. Každé balenie obsahuje 1 alebo 6 naplnených injekčných striekačiek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Návod na zaobchádzanie so Silapom:
1. Vyberte jednu injekčnú striekačku z blistra a skontrolujte, či je v nej obsiahnutý roztok číry, bezfarebný, a nie sú v ňom prakticky žiadne viditeľné častice.
2. Odstráňte z ihly injekčnej striekačky ochranný kryt, podržte injekčnú striekačku vo zvislej
polohe a zľahka stisnite piest smerom nahor, čím z injekčnej striekačky a ihly vytlačíte vzduch.
3. Injekčná striekačka je teraz pripravená k použitiu.
Silapo sa nesmie použiť v prípade, že
• zatavenie blistra je porušené alebo je blister akokoľvek poškodený.
• tekutina je sfarbená alebo sú v nej viditeľné vznášajúce sa častice.
• z naplnenej striekačky došlo k úniku akéhokoľvek množstva tekutiny alebo je vnútri
uzatvoreného blistra kondenzácia.
• mohlo dôjsť k jeho náhodnému zmrznutiu. Tento liek je len pre jednorazové použitie. Netraste liekom.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)
EU/1/07/432/011
EU/1/07/432/012
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
18/12/2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 8000 IU/0,8 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
1 naplnená injekčná striekačka s 0,8 ml injekčného roztoku obsahuje 8000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta* (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje 10000 IU epoetínu zeta na 1 ml.
*Vyrobené rekombinantnou technológiou DNA v bunečnej rade vaječníka čínskeho škrečka. Pomocná látka:
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,40 mg fenylalanínu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
Číry, bezfarebný roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
− Liečba symptomatickej anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním (CRF) u dospelých a detských pacientov:
o Liečba anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním u dospelých a detských pacientov na peritoneálnej dialýze (pozri časť 4.4).
o Liečba závažnej anémie obličkového pôvodu sprevádzanej klinickými príznakmi u dospelých pacientov s obličkovou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu (pozri časť 4.4).
− Liečba anémie a zníženie nutnosti transfúzie u dospelých pacientov podstupujúcich chemoterapiu na solídne nádory, maligný lymfóm alebo mnohopočetný myelóm, a s rizikom nutnosti podania transfúzie z dôvodu všeobecného zdravotného stavu pacienta (napr. kardiovaskulárny stav, chudokrvnosť existujúca už pred začiatkom chemoterapie).
− Silapo možno použiť na zvýšenie dostupnosti autológnej krvi od pacientov v darcovskom programe. Jeho použitie na túto indikáciu musí byť v rovnováhe s rizikom tromboembolických príhod. Liečba by sa mala podávať len pacientom s miernou anémiou (hemoglobínu, Hb
10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], bez nedostatku železa), pokiaľ postupy pre konzervovanie krvi nie sú dostupné alebo dostatočné alebo keď plánovaný zvolený veľký chirurgický zákrok vyžaduje veľký objem krvi (4 a viac jednotiek pre ženy alebo 5 a viac jednotiek pre mužov).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Silapom je potrebné začať pod dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s vedením pacientov s vyššie uvedenými indikáciami.
− Liečba symptomatickej anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním je potrebné liek podávať intravenózne (pozri časť 4.4).
Cieľová koncentrácia hemoglobínu je 10 až 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l), s výnimkou pediatrických
pacientov, u ktorých má byť koncentrácia hemoglobínu 9,5 až 11 g/dl (5,9 - 6,8 mmol/l). Horný limit pre cieľovú koncentráciu hemoglobínu sa nemá prekračovať.
Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta. Silapo sa má podávať intravenózne, aby zvýšenie hemoglobínu nebolo väčšie ako 12 g/dl (7,5 mmol/l). V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnot hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl; pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie. Hemoglobín sa nemá zvýšiť o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) za štyri týždne. Ak k tomu dôjde, je potrebná úprava dávky podľa pokynov.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Silapo.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním a klinicky preukázanou ischemickou chorobou srdca alebo kongestívnym zlyhaním srdca nemá byť pri udržovaní koncentrácie hemoglobínu prekročený horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu.
Dospelí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne, aspoň po dobu štyroch týždňov.
V jednotlivých krokoch tejto úpravy sa má dávka zvyšovať alebo znižovať o
25 IU/kg 3krát týždenne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týždenná dávka je 75 až 300 IU/kg intravenózne.
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou hemoglobínu (< 6 g/dl alebo < 3,75 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 8 g/dl alebo > 5 mmol/l).
Detskí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne o 25 IU/kg 3krát týždenne v intervaloch aspoň 4 týždne, pokým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Deti a mladiství s telesnou hmotnosťou do 30 kg vyžadujú obvykle vyššie údržbové dávky ako deti a dospelí s telesnou hmotnosťou vyššou než 30 kg. Nasledujúce udržiavacie dávky boli zaznamenané
v klinických skúškach po 6 mesiacoch liečby.
Dávka (IU/kg 3krát týždenne)
Hmotnosť (kg) Stredná hodnota Obvyklá udržiavacia dávka
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou
hemoglobínu (< 6,8 g/dl alebo < 4,25 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 6,8 g/dl alebo > 4,25 mmol/l).
Dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/kg 2krát týždenne intravenózne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 25 do
50 IU/kg 2krát týždenne v 2 rovnakých dávkach.
− Dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/k 3krát týždenne intravenózne; nasledovaná v prípade potreby zvýšením dávky o 25 IU/kg (3krát týždenne), kým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ (nutné vykonávať postupne po dobu aspoň štyroch týždňov).
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 17 do
33 IU/kg 3krát týždenne intravenózne.
Maximálna dávka nemá prekročiť 200 IU/kg 3krát týždenne.
− Liečba pacientov s anémiou vyvolanou chemoterapiou
Silapo sa má pacientom s anémiou (napr. koncentrácia hemoglobínu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) podávať
subkutánne. Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta.
V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnôt hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl (7,5 mmol/l); pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Silapo.
Liečba Silapom má pokračovať až do uplynutia jedného mesiaca po skončení chemoterapie. Počiatočná dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánne 3krát týždenne. Alternatívne je možné Silapo
podávať s počiatočnou dávkou 450 IU/kg subkutánne raz týždenne.
Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín aspoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o
≥40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu po 4 týždňoch liečby, má dávka zostať na 150 IU/kg 3krát týždenne alebo 450 IU/kg raz týždenne. Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o <40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, zvýšte dávku na 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa po ďalších 4 týždňoch liečby dávkou 300 IU/kg 3krát týždenne zvýšil hemoglobín o ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o ≥40000 buniek/µl, má dávka zostať na úrovni 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa ale hemoglobín zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o < 40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, je reakcia nepravdepodobná a liečba sa má prerušiť.
Informácie o odporúčanom dávkovacom režime sú uvedené v nasledujúcom diagrame:
150 IU/kg 3x/týždeň
alebo 450 IU/kg jedenkrát týždenne
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl
alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl
a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Požadovaná hodnota Hb
(10 - 12 g/dl)
300 IU/kg
3x/týždeň
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl
alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl
a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Ukončenie liečby
Úprava dávky
Pokiaľ je rýchlosť nárastu hemoglobínu o >2 g/dl (>1,25 mmol/l) za mesiac, má sa dávka Silapa znížiť o 25-50%. Akonáhle hladina hemoglobínu prekročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), prerušte liečbu, pokiaľ hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) alebo nižšie a potom liečbu Silapom opäť obnovte s dávkou o
25% nižšou, než bola predchádzajúca dávka.
- Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Silapo sa má podávať intravenózne.
Počas celého obdobia, keď sa daruje krv, sa má Silapo podať po skončení procedúry darovania krvi. Mierne anemickým pacientom (hematokrit 33-39%), u ktorých je nutné predzásobenie ≥ 4 jednotkami
krvi, sa majú liečiť Silapom v dávke 600 IU/kg telesnej hmotnosti 2krát týždenne po dobu 3 týždňov
pred chirurgickým zákrokom.
Všetkým pacientom liečeným Silapom sa má podávať odpovedajúce množstvo doplnkového železa (napr. 200 mg elementárneho železa perorálne raz denne) po celú dobu liečby. Doplňovanie železa sa má začať čo najskôr, aj niekoľko týždňov pred začatím autológneho predzásobenia, aby sa pred začatím liečby Silapom dosiahli vysoké hladiny železa.
Spôsob podania
Intravenózna injekcia
Dávka sa má podávať aspoň po dobu 1-5 minút, v závislosti na celkovej dávke. U pacientov na hemodialýze je možné podať bolusovú injekciu behom samotnej dialýzy cez vhodný žilový vstup vedení pre dialýzu. Alternatívne je možné injekciu podať na konci samotnej dialýzy cez trubičku
s ihlou zavedenou do píšťali; potom by malo nasledovať 10 ml chloridu sodného, roztok 9 mg/ml
(0,9%) k vypláchnutiu trubičky a zaisteniu uspokojivého zavedenia lieku do krvného obehu.
U pacientov, ktorí reagujú na liečbu „chrípkovými“ príznakmi, je lepšie vykonávať vstrieknutie pomalšie.
Silapo sa nemá podávať intravenóznou infúziou.
Silapo sa nesmie používať v kombinácii so žiadnymi ďalšími liekmi (pozri časť 6.2).
Subkutánna injekcia
Obecne sa v jednom mieste vpichu nemá prekročiť maximálny objem 1 ml. V prípade väčších objemov sa má pre injekciu zvoliť viac než len jedno miesto.
Injekcie sa vpichujú do končatín alebo do prednej brušnej steny.
Pri pacientoch s chronickým renálnym zlyhaním sa Silapo nesmie podávať subkutánne. Je potrebné použiť intravenózny spôsob podania (pozri časť 4.4 – Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek).
4.3 Kontraindikácie
− Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
− Pacientom, u ktorých sa po liečbe akýmkoľvek erytropoetínom rozvinie čistá aplázia červených krviniek (PRCA), sa Silapo ani žiadny iný erytropoetín nesmie podávať (pozri časť 4.4).
− Nekontrolovaná hypertenzia.
− U indikácie „zvýšená dostupnosť autológnej krvi“: infarkt myokardu alebo mŕtvica v priebehu mesiaca, ktorý predchádza liečbe, nestabilná angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hlbokožilnej trombózy, ako napr. žilná tromboembolická choroba v anamnéze.
− Pacienti, ktorým nie je možno z akéhokoľvek dôvodu podávať adekvátnu antitrombotickú profylaxiu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Obecné informácie
Počas liečby Silapom môže rovnako ako u všetkých pacientov užívajúcich erytropoetín dôjsť k
zvýšeniu krvného tlaku. Krvný tlak je potrebné pozorne sledovať a zodpovedajúcim spôsobom upravovať pri všetkých pacientoch, ktorí ešte nemajú skúsenosti s liečbou epoetinom, tak ako aj
u pacientov, ktorí ho užívali, a to pred začatím liečby Silapom, na jej začiatku a aj v jej priebehu. Môže vzniknúť potreba zintenzívniť či posilniť liečbu zvýšeného krvného tlaku. Ak nie je možné dostať krvný tlak pod kontrolu, má sa liečba Silapom prerušiť.
Silapo sa má používať s opatrnosťou taktiež aj v prípade epilepsie a chronického pečeňového zlyhania. Počas liečby erytropoetínom môže dôjsť k miernemu nárastu počtu krvných doštičiek v bežnom
rozsahu, ktorý bude závislý na podanej dávke. V priebehu kontinuálnej liečby sa počet krvných
doštičiek opäť vráti do normálu. Počas prvých 8 týždňov liečby sa doporučuje počet krvných doštičiek pravidelne kontrolovať.
Pred začatím liečby Silapom a v jej priebehu je potrebné vziať do úvahy všetky ďalšie príčiny anémie (nedostatok železa, hemolýzu, stratu krvi, nedostatok vitamínu B12 alebo folátov) a liečiť ich. Vo väčšine prípadov poklesnú hodnoty feritínu v sére súbežne s nárastom objemu červených krviniek oddelených od plazmy. Aby bola zaistená optimálna reakcia na erytropoetín, je potrebné zaistiť
adekvátne vysoká hladina železa:
− u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním, ktorých hladina feritínu v sére je nižšia než 100 ng/ml, sa doporučuje doplňovanie železa, napr. 200-300 mg/denne perorálne (100-200 mg/denne u detských pacientov);
− u všetkých pacientov trpiacich rakovinou, ktorých saturácia transferínu je nižšia než 20%, sa doporučuje perorálna substitúcia železa 200-300 mg/denne.
Všetky tieto doplnkové faktory anémie sa majú taktiež starostlivo zvážiť pri rozhodovaní o zvýšení dávky erytropoetínu u pacientoch trpiacich rakovinou.
Počas prípravy pacienta pred samotným chirurgickým zákrokom sa má vždy dodržiavať správna prax nakladania s krvou.
Tento liek obsahuje fenylalanín, ktorý môže byť škodlivý pre jedincov trpiacich fenylketonúriou. Tento liek obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate bez obsahu sodíka. Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Údaje o imunogenicíde pri podkožnej aplikácie Silapa u pacientov s rizikom vzniku protilátkami
spôsobenej čistej aplázie červených krviniek (PRCA), t. j. u pacientov s renálnou anémiou, sú nedostatočné. Preto je u pacientov s renálnou anémiou nutné podávať liek intravenózne.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním nemá udržiavacia koncentrácia hemoglobínu prekročiť horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu, podľa odporúčania v časti 4.2. V klinických štúdiách sa pozorovalo zvýšené riziko úmrtia a závažných kardiovaskulárnych príhod, ak sa látky stimulujúce erytropoézu (ESAs) podávali s cieľovým hemoglobínom väčším ako 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Kontrolované klinické štúdie nepreukázali signifikantný prínos pripísateľný podávaniu epoetínov, keď
sa koncentrácie hemoglobínu zvýšia nad úroveň nevyhnutnú na kontrolu príznakov anémie a na to, aby sa predišlo krvnej transfúzii.
Hladina hemoglobínu by sa mala pravidelne merať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň,
a pravidelne aj potom. Rýchlosť nárastu hemoglobínu má byť približne 1 g/dl (0,62 mmol/l) za mesiac a nemá prekročiť 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac, aby sa minimalizovalo riziko vzniku či zhoršenia hypertenzie.
Žiadna reakcia na liečbu erytropoetínom má viesť k urýchlenému hľadaniu príčinných faktorov. Jedná sa o nedostatok železa, folátov alebo vitamínu B12, intoxikáciu hliníkom, vracajúcu sa infekciu, zápalové alebo traumatické príhody, skrytú stratu krvi, hemolýzu a fibrózu kostnej drene akéhokoľvek pôvodu.
Prípady PRCA spôsobené protilátkami boli u pacientov trpiacich chronickým renálnym zlyhaním, ktorým bol erytropoetín podávaný subkutánne, hlásené veľmi zriedka. U pacientov s náhlym vznikom nedostatočnej účinnosti, ktorá sa definuje ako pokles hemoglobínu (1 - 2 g/dl za mesiac) so zvýšenou nutnosťou transfúzií, je potrebné stanoviť počet retikulocytov a zistiť charakteristické príčiny nedostatočnej reakcie (napr. nedostatok železa, folátu, vitamínu B12, intoxikácia hliníkom, infekcia alebo zápal, strata krvi a hemolýza). Ak sa nepodarí identifikovať žiadnu príčinu, je potrebné pre potreby diagnózy PRCA zvážiť vyšetrenie kostnej drene.
V prípade diagnózy PRCA sa musí liečba Silapom okamžite prerušiť a zvážiť prevedenie skúšok na protilátky proti erytropoetínu. Pacienti nemajú prechádzať na iný liek, pretože protilátky proti erytropoetínu reagujú krížovo s inými erytropoetínmi. Je potrebné vylúčiť ďalšie príčiny PRCA
a nasadiť odpovedajúcu liečbu.
Doporučuje sa pravidelne sledovať počet retikulocytov za účelom zistenia možného výskytu nedostatočnej účinnosti u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním.
V ojedinelých prípadoch bola pozorovaná hyperkalémia. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním môže korekcia anémie viesť ku zvýšenej chuti k jedlu a príjmu draslíka a proteínov. Je možné, že bude nutné pravidelne upravovať predpísanú dialýzu, aby sa močovina, kreatinín a draslík udržali v požadovanom rozsahu. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním sa majú sledovať elektrolyty v sére. V prípade zistenia zvýšenej (alebo zvyšujúcej sa) hladiny draslíku v sére je treba zvážiť ukončenie podávania erytropoetínu, pokým nedôjde k náprave hyperkalémie.
V priebehu liečby erytropoetínom je behom hemodialýzy často nutné zvýšiť v dôsledku nárastu objemu červených krviniek oddelených od plazmy dávku heparínu. Pokiaľ nie je heparinizácia optimálna, je možná oklúzia dialyzačného systému.
Na základe aktuálne dostupných informácií, korekcia anémie pomocou erytropoetínu u dospelých pacientov s renálnou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu, mieru progresie renálnej nedostatočnosti nezrýchľuje.
Dospelí pacienti trpiaci rakovinou a symptomatickou anémiou, ktorí podstupujú chemoterapiu
U pacientov trpiacich rakovinou, ktorí podstupujú chemoterapiu, sa pri posudzovaní vhodnosti liečby
Silapom (pacient je vystavený riziku nutnosti podania transfúzie) má vziať do úvahy 2-3 týždenné oneskorenie medzi podaním erytropoetínu a výskytom červených krviniek vyvolaných erytropoetínom.
Hladina hemoglobínu sa má starostlivo sledovať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň, a pravidelne aj potom. Ak prekročí rýchlosť nárastu hemoglobínu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac alebo ak hladina hemoglobínu prekročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je potrebné starostlivo upraviť dávku popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo riziko trombotických príhod (pozri časť 4.2).
Ako náhle bol u pacientoch trpiacich rakovinou, ktorým sa podávajú erytropoetické prípravky (pozri časť 4.8), pozorovaný zvýšený výskyt trombotických cievnych príhod, je treba toto riziko dôkladne zvážiť v porovnaní s úžitkom, ktorý môže liečba (pomocou Silapa) priniesť, zvlášť u pacientov trpiacich rakovinou so zvýšeným rizikom trombotických cievnych príhod, ako napr. obezitou, a u pacientoch s trombotickými cievnymi príhodami v anamnéze (napr. hlbokožilnou trombózou alebo pľúcnou embóliou).
Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Je potrebné dodržiavať všetky zvláštne varovania a upozornenia súvisiace s autológnym darcovským
programom, zvlášť s rutinnou náhradou objemu.
Potenciál pre rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré stimulujú hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové
receptory sa môžu nachádzať na povrchu mnohých nádorových buniek. Ako u všetkých rastových faktorov existuje obava, že epoetíny môžu stimulovať rast akejkoľvek malignity. Epoetíny nepreukázali zlepšovanie celkového prežívania alebo progresie nádoru u pacientov s anémiou spojenou s rakovinou.
Niekoľko kontrolovaných klinických štúdí, v ktorých boli epoetíny podávané pacientom trpiacim rôznymi druhmi nádorov, vrátane rakoviny hlavy a krku, rakoviny pľúc a rakoviny prsníka, preukázali nevysvetliteľnú nadúmrtnosť.
V kontrolovaných klinických štúdiách sa ukázalo, že použitie Epoetínu alfa a iných látok stimulujúcich erytropoézu (ESAs) bolo spojené so:
• znížením lokoregionálnej kontroly u pacientov s pokročilou rakovinou hlavy a krku, ktorí boli na radiačnej terapii, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol väčší ako 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• skráteným celkovým prežívaním a zvýšenou úmrtnosťou po štyroch mesiacoch, pripísateľnými progresii ochorenia u pacientov s metastatickou rakovinou prsníka podstupujúcich chemoterapiu, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol v rozmedzí 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
• zvýšené riziko úmrtia, ak sú uvedené látky podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientov s aktívnym maligným ochorením, ktorí nepodstupujú ani chemoterapiu ani radiačnú terapiu. ESAs nie sú určené na použitie u takejto populácie pacientov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by liečba erytropoetínom menila metabolizmus iných liekov. Pokiaľ ale červené krvinky vyviažu cyklosporín, existuje potenciál pre interakciu s inými liekmi.
V prípade súčasného podávania erytropoetínu s cyklosporínom je treba sledovať hladinu cyklosporínu
v krvi a v prípade, že dôjde k nárastu hematokritu, je treba cyklosporín upraviť.
Neexistuje dôkaz o interakcii medzi epoetínom alfa a faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (G- CSF) alebo faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF) vzhľadom na hematologickú diferenciáciu alebo proliferáciu v bioptických vzorkách tumorov in vitro.
4.6 Gravidita a laktácia
Neboli prevedené adekvátne a dostatočne riadené štúdie u tehotných žien. Štúdie na zvieratách
ukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa erytropoetín má v tehotenstve a behom kojenia obecne používať len v prípade, keď jeho potenciálny úžitok preváži potenciálne riziko pre plod.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Silapo nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Silapo je biologický liek. Údaje z klinických štúdií so Silapom sú v súlade s bezpečnostným profilom iných povolených erytropoetinov. Na základe výsledkov klinických skúšok s inými schválenými erytropoetínmi sa približne u 8% pacientov liečených erytropoetínom prejavia nepriaznivé účinky. Nežiadúce účinky behom liečby erytropoetínom sú zaznamenané hlavne u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním alebo malignitami. Týmito nežiaducimi účinkami sú najčastejšie bolesť hlavy a zvýšenie krvného tlaku v závislosti na dávke. Môže sa vyskytnúť hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii. Pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény ako o možný varovný signál.
Všeobecné
V súvislosti s liečbou epoetínom alfa boli popísané nešpecifické kožné vyrážky.
Vyskytnúť sa môžu symptómy podobné chrípke, ako sú bolesti hlavy, bolesti kĺbov, pocity slabosti, závraty a únava, najmä na začiatku liečby.
Pozorovaná bola trombocytóza, ale jej výskyt je veľmi zriedkavý (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených erytropoetínmi boli hlásené trombovaskulárne príhody, ako napríklad ischémia myokardu, infarkt myokardu, cerebrovaskulárne príhody (krvácanie do mozgu a mozgový infarkt),
prechodné ischemické záchvaty, trombóza hlbokých žíl, arteriálna trombóza, pľúcna embólia, aneuryzma, retinálna trombóza a zrážanie krvi v umelej obličke.
Reakcie z precitlivenosti na epoetín alfa boli hlásené zriedkavo vrátane ojedinelých prípadov angioedému a anafylaktickej reakcie.
Erytroblastopénia sprostredkovaná protilátkami (PRCA) bola zaznamenaná po mesiacoch až rokoch liečby epoetínom alfa. U väčšiny týchto pacientov boli zistené protilátky na erytropoetín (pozri časti
4.3 a 4.4).
Dospelí a pediatrickí hemodialyzovaní pacienti, dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze a dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Počas liečby epoetínom alfa je najčastejšou nežiaducou reakciou zvýšenie krvného tlaku v závislosti
od dávky alebo zhoršenie existujúcej hypertenzie. Zvýšenia krvného tlaku je možné liečiť liekmi. Okrem toho sa odporúča monitorovanie krvného tlaku, obzvlášť na začiatku liečby. U jednotlivých pacientov s normálnym alebo nízkym krvným tlakom sa pozorovali aj nasledujúce reakcie: hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii (napr. bolesti hlavy a stav zmätenosti) a generalizované tonicko-klonické kŕče vyžadujúce okamžitú lekársku pomoc a intenzívnu lekársku starostlivosť. Zvláštna pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény, ako o možný varovný signál.
Môže sa vyskytnúť trombóza cievnej spojky, najmä u pacientov so sklonom k hypotenzii alebo u pacientov s komplikáciami spojenými s arteriovenóznou fistulou (napr. stenóza, aneuryzma atď.). U týchto pacientov sa odporúča včasná kontrola cievnej spojky a profylaxia trombózy podaním napríklad kyseliny acetylsalicylovej.
Dospelí pacienti s nádorovým ochorením a symptomatickou anémiou liečení chemoterapiou U pacientov liečených epoetínom alfa sa môže vyskytnúť hypertenzia. Z tohto dôvodu sa má starostlivo monitorovať hemoglobín a krvný tlak.
U pacientov liečených erytropoetínmi bol pozorovaný zvýšený výskyt trombovaskulárnych príhod
(pozri časť 4.4 a časť 4.8 – Všeobecné).
Pacienti podstupujúci chirurgický zákrok v programoch autológneho darcovstva
Bez ohľadu na liečbu erytropoetinom môže u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok, ktorí v dôsledku opakovanej flebotómie trpia niektorým z kardiovaskulárnych ochorení, dôjsť
k trombotickým a vaskulárnym príhodám. Preto sa má u takých pacientov vykonávať rutinná náhrada objemu.
4.9 Predávkovanie
Terapeutická rezerva erytropoetínu je veľmi široká. Predávkovanie erytropoetínom môže vyvolať účinky, ktoré sú nadstavbou farmakologických účinkov hormónov. Pokiaľ bude hladina hemoglobínu príliš vysoká, je možné vykonať flebotómiu. V prípade potreby je nutné poskytnúť dodatočnú podpornú starostlivosť.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antianemické prípravky, erytropoetín
ATC kód: B03XA01
Erytropoetín je glykoprotein, ktorý stimuluje, ako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormón,
Zdanlivá molekulová hmotnosť erytropoetínu je 32000-40000 daltonov. Bielkovinová časť molekuly prispieva asi z 58% k celkovej molekulárnej hmotnosti a skladá sa zo 165 aminokyselín. Štyri uhľohydrátové reťazce sú s bielkovinou spojené troma N-glykosidickými väzbami a jednou
O-glykosidickou väzbou. Aminokyselinová sekvencia a podobné uhľohydrátové zloženie epoetínu zeta je identické ako u endogénneho ľudského erytropoetínu, ktorý bol izolovaný z moču anemických pacientov.
Biologická účinnosť erytropoetínu bola preukázaná na niekoľkých zvieracích modeloch in vivo (normálne a anemické krysy, polycytemické myši). Po podaní erytropoetínu sa počet erytrocytov, hodnoty Hb a počet retikulocytov zvýši, a podobne tak narastie aj rýchlosť inkorporácie 59Fe.
Zvýšená rýchlosť inkorporácie 3H-thymidínu do erytroidných nukleotidných buniek sleziny bola zistená in vitro (bunečná kultúra myšej sleziny) po inkubácii s erytropoetínom. Pomocou bunečných kultúr buniek ľudskej kostnej drene by bolo možné ukázať, že erytropoetín stimuluje špecificky erytropoézu a neovplyvňuje leukopoézu. Cytotoxické pôsobenie erytropoetínu na bunky kostnej drene sa nepodarilo zistiť.
Podobne ako u iných hematopoetických rastových faktorov preukázal erytropoetín stimulačné vlastnosti in vitro na endoteliálnych ľudských bunkách.
721 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu bolo zaradených do troch štúdií kontrolovaných placebom, 389 pacientov s hematologickými malignitami (221 s mnohopočetným myelómom, 144 s ne-Hodgkinovým lymfómom a 24 s ďalšími hematologickými malignitami) a 332 so solídnymi nádormi (172 s nádorom prsníka, 64 s gynekologickým nádorom, 23
s nádorom pľúc, 22 s nádorom prostaty, 21 s gastrointestinálnym nádorom a 30 s inými typmi nádoru). Do dvoch veľkých otvorených štúdií bolo zaradených 2697 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu, 1895 so solídnymi nádormi (683 s nádorom prsníka, 260
s nádorom pľúc, 174 s gynekologickým nádorom, 300 s gastrointestinálnym nádorom a 478 s inými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami.
Prospektívna, randomizovaná, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vykonávaná s 375 anemickými pacientmi s rôznymi nemyeloidnými malignitami a podstupujúcimi neplatinovú chemoterapiu ukázala výrazné zníženie následkov súvisiacich s anémiou (napr. únava, znížene energie, zníženie aktivity), merané s použitím nasledujúcich nástrojov a stupníc: všeobecná stupnica funkčného hodnotenia liečby rakoviny - anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia
- FACT-An), stupnica únavy FACT-An a lineárne analógové stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale - CLAS). Dve menšie randomizované, placebom kontrolované štúdie neukázali výrazné zlepšenie parametrov kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS.
Erytropoetín je rastový faktor, ktorý stimuluje hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové receptory sa môžu nachádzať na povrchu rôznych nádorových buniek.
Prežitie a progresia nádoru boli predmetom zisťovania v piatich veľkých kontrolovaných štúdiách s celkovým počtom 2833 pacientov. Štyri z týchto štúdií boli dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie a jedna bola otvorená. Do štúdií boli zahrnutí pacienti liečení chemoterapiou (dve štúdie) alebo boli použité populácie pacientov, u ktorých neboli indikované látky stimulujúce erytropoézu: pacienti s anémiou a rakovinou nepodstupujúci chemoterapiu a pacienti s rakovinou hlavy a krku podstupujúci rádioterapiu. V dvoch štúdiách bola cieľová koncentrácia hemoglobínu >
13 g/dl; vo zvyšných troch štúdiách to bolo 12 – 14 g/dl. V otvorenej štúdii nebol rozdiel v celkovom prežívaní medzi pacientmi liečenými rekombinantným ľudským erytropoetínom a kontrolnými skupinami pacientov. V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách bol pomer rizika pre celkové prežívanie v rozpätí 1,25 a 2,47 v prospech kontrolných skupín. Tieto štúdie ukázali konzistentne nevysvetliteľne štatisticky signifikantne zvýšenú úmrtnosť u pacientov, ktorí trpeli anémiou spojenou s rôznymi bežnými druhmi rakoviny a ktorí užívali rekombinantný ľudský erytropoetín v porovnaní
s kontrolnými skupinami. Výsledok celkového prežívania v štúdiách nemožno uspokojivo vysvetliť
rozdielmi v incidencii trombózy a súvisiacich komplikácií medzi pacientmi užívajúcimi
rekombinantný ľudský erytropoetín a pacientmi v kontrolnej skupine.
Bola vykonaná aj systematická kontrola výsledkov 57 klinických štúdií zahŕňajúcich viac ako 9000 pacientom s rakovinou. Meta analýza dát o celkovom prežívaní viedla k odhadu pomeru rizika 1,08 v prospech kontrolných skupín (interval spoľahlivosti 95%: 0,99, 1,18; 42 skúšok a 8167 pacientov). U pacientov liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom bolo pozorované relatívne zvýšenie rizika tromboembolických príhod (relatívne riziko 1,67, 95% interval spoľahlivosti: 1,35, 2,06, 35 skúšok a 6769 pacientov). U pacientov s rakovinou liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom je zvýšené rizika tromboembolických príhod a nemožno u nich vylúčiť nagatívny vplyv na celkové prežívanie. Je nejasné, do akej miery možno tieto výsledky aplikovať na podávanie ľudského rekombinantného erytropoetínu pacientom s rakovinou liečených chemoterapiou s cieľom dosiahnuť koncentrácie hemoglobínu nižšie ako 13 g/dl, pretože počet pacientov s takýmito charakteristikami bol medzi skúmanými dátami nízky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Intravenózne podanie
Meraním erytropoetínu po intravenóznom podaní niekoľkonásobnej dávky odhalilo polčas rozpadu približne 4 hodiny u zdravých jedincov a o niečo dlhší polčas rozpadu, približne 5 hodín, u pacientov
s renálnym zlyhaním. U deťoch bol zaznamenaný polčas rozpadu približne 6 hodín.
Subkutánne podanie
Po subkutánnej injekcii sú hladiny erytropoetínu v sére omnoho nižšie než hladiny, ktoré sa dosiahnu po intravenóznej injekcii, hladiny sa zvyšujú pomaly a najvyššiu úroveň dosiahnu medzi 12 a 18 hodinami po podaní dávky. Najvyššia úroveň je vždy výrazne pod úrovňou, ktorá sa dosiahne pri
intravenóznom podaní (približne 1/20 hodnoty).
Nedochádza k žiadnej akumulácii: hladiny zostávajú rovnaké, či sa merajú 24 hodín po prvej injekcii alebo 24 hodín po poslednej injekcii.
V prípade podkožného podania sa polčas rozpadu stanovuje obtiažne a odhaduje sa na 24 hodín. Biodostupnosť erytropoetínu podávaného subkutánnou injekciou je omnoho nižšia než u intravenózneho lieku a je približne 20%.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V niektorých predklinických toxikologických štúdiách na psoch a krysách, nie však na opiciach, bola liečba erytropoetínom spájaná so subklinickou fibrózou kostnej drene (fibróza kostnej drene je známa komplikácia chronického renálneho zlyhania u ľudí a môže mať súvislosť so sekundárnym hyperparatyroidismom alebo neznámymi faktormi. Výskyt fibrózy kostnej drene v štúdiách pacientov na hemodialýze, ktorí boli liečení erytropoetínom po dobu 3 rokov, nebol v porovnaní
s odpovedajúcou kontrolnou skupinou pacientov na dialýze, ktorí neboli liečení erytropoetínom, zvýšený).
Štúdie na zvieratách ukázali, že erytropoetín znižuje telesnú hmotnosť plodu, spomaľuje osifikáciu a zvyšuje úmrtnosť plodu, pokiaľ je podávaný v týždenných dávkach približne 20 vyšších, než je doporučená týždenná dávka pre človeka. Tieto zmeny sa ale v porovnaní s nárastom telesnej hmotnosti matky považujú za vedľajšie.
Erytropoetín nevykázal žiadne zmeny v skúškach mutagenity bunečných kultúr baktérií a cicavcov ani u in vivo skúšok na mikrojadrá u myší. Dlhodobé štúdie kancerogenity neboli vykonané. V odbornej literatúre je možné nájsť rozporuplné tvrdenia ohľadom skutočnosti, či môže erytropoetín hrať významnejšiu rolu pri podpore nádorového bujnenia. Tieto tvrdenia sú založené na zisteniach in vitro zo vzoriek ľudských nádorov, ale ich dôležitosť v klinickej praxi je neistá.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Fosforečnan disodný dihydrát Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát Chlorid sodný
Chlorid vápenatý dihydrát
Polysorbát 20
Glycín Leucín Izoleucín Treonín
Kyselina glutamová
Fenylalanín
Voda pre injekciu
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
18 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Za účelom ambulantného použitia môže pacient vybrať liek z chladničky a uchovávať ho pri izbovej teplote (nie vyššej ako 25°C), najviac však po dobu 3 dní.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Sklenená naplnená injekčná striekačka typu I s pripevnenou oceľovou ihlou a piestom potiahnutým polytetrafluoretylénom (PTFE).
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,8 ml roztoku pre injekcie. Každé balenie obsahuje 1 alebo 6 naplnených injekčných striekačiek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Návod na zaobchádzanie so Silapom:
1. Vyberte jednu injekčnú striekačku z blistra a skontrolujte, či je v nej obsiahnutý roztok číry, bezfarebný, a nie sú v ňom prakticky žiadne viditeľné častice.
2. Odstráňte z ihly injekčnej striekačky ochranný kryt, podržte injekčnú striekačku vo zvislej polohe a zľahka stisnite piest smerom nahor, čím z injekčnej striekačky a ihly vytlačíte vzduch.
3. Injekčná striekačka je teraz pripravená k použitiu.
Silapo sa nesmie použiť v prípade, že
• zatavenie blistra je porušené alebo je blister akokoľvek poškodený.
• tekutina je sfarbená alebo sú v nej viditeľné vznášajúce sa častice.
• z naplnenej striekačky došlo k úniku akéhokoľvek množstva tekutiny alebo je vnútri uzatvoreného blistra kondenzácia.
• mohlo dôjsť k jeho náhodnému zmrznutiu. Tento liek je len pre jednorazové použitie. Netraste liekom.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)
EU/1/07/432/013
EU/1/07/432/014
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
18/12/2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 10000 IU/1,0 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
1 naplnená injekčná striekačka s 1,0 ml injekčného roztoku obsahuje 10000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta* (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje 10000 IU epoetínu zeta na 1 ml.
*Vyrobené rekombinantnou technológiou DNA v bunečnej rade vaječníka čínskeho škrečka. Pomocná látka:
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,50 mg fenylalanínu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
Číry, bezfarebný roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
− Liečba symptomatickej anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním (CRF) u dospelých a detských pacientov:
o Liečba anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním u dospelých a detských pacientov na peritoneálnej dialýze (pozri časť 4.4).
o Liečba závažnej anémie obličkového pôvodu sprevádzanej klinickými príznakmi u dospelých pacientov s obličkovou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu (pozri časť 4.4).
− Liečba anémie a zníženie nutnosti transfúzie u dospelých pacientov podstupujúcich chemoterapiu na solídne nádory, maligný lymfóm alebo mnohopočetný myelóm, a s rizikom nutnosti podania transfúzie z dôvodu všeobecného zdravotného stavu pacienta (napr. kardiovaskulárny stav, chudokrvnosť existujúca už pred začiatkom chemoterapie).
− Silapo možno použiť na zvýšenie dostupnosti autológnej krvi od pacientov v darcovskom programe. Jeho použitie na túto indikáciu musí byť v rovnováhe s rizikom tromboembolických príhod. Liečba by sa mala podávať len pacientom s miernou anémiou (hemoglobínu, Hb
10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], bez nedostatku železa), pokiaľ postupy pre konzervovanie krvi nie sú dostupné alebo dostatočné alebo keď plánovaný zvolený veľký chirurgický zákrok vyžaduje veľký objem krvi (4 a viac jednotiek pre ženy alebo 5 a viac jednotiek pre mužov).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Silapom je potrebné začať pod dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s vedením pacientov s vyššie uvedenými indikáciami.
− Liečba symptomatickej anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním je potrebné liek podávať intravenózne (pozri časť 4.4).
Cieľová koncentrácia hemoglobínu je 10 až 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l), s výnimkou pediatrických
pacientov, u ktorých má byť koncentrácia hemoglobínu 9,5 až 11 g/dl (5,9 - 6,8 mmol/l). Horný limit pre cieľovú koncentráciu hemoglobínu sa nemá prekračovať.
Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta. Silapo sa má podávať intravenózne, aby zvýšenie hemoglobínu nebolo väčšie ako 12 g/dl (7,5 mmol/l). V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnot hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl; pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie. Hemoglobín sa nemá zvýšiť o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) za štyri týždne. Ak k tomu dôjde, je potrebná úprava dávky podľa pokynov.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Silapo.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním a klinicky preukázanou ischemickou chorobou srdca alebo kongestívnym zlyhaním srdca nemá byť pri udržovaní koncentrácie hemoglobínu prekročený horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu.
Dospelí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne, aspoň po dobu štyroch týždňov.
V jednotlivých krokoch tejto úpravy sa má dávka zvyšovať alebo znižovať o
25 IU/kg 3krát týždenne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týždenná dávka je 75 až 300 IU/kg intravenózne.
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou hemoglobínu (< 6 g/dl alebo < 3,75 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 8 g/dl alebo > 5 mmol/l).
Detskí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne o 25 IU/kg 3krát týždenne v intervaloch aspoň 4 týždne, pokým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Deti a mladiství s telesnou hmotnosťou do 30 kg vyžadujú obvykle vyššie údržbové dávky ako deti a dospelí s telesnou hmotnosťou vyššou než 30 kg. Nasledujúce udržiavacie dávky boli zaznamenané
v klinických skúškach po 6 mesiacoch liečby.
Dávka (IU/kg 3krát týždenne)
Hmotnosť (kg) Stredná hodnota Obvyklá udržiavacia dávka
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou
hemoglobínu (< 6,8 g/dl alebo < 4,25 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 6,8 g/dl alebo > 4,25 mmol/l).
Dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/kg 2krát týždenne intravenózne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 25 do
50 IU/kg 2krát týždenne v 2 rovnakých dávkach.
− Dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/k 3krát týždenne intravenózne; nasledovaná v prípade potreby zvýšením dávky o 25 IU/kg (3krát týždenne), kým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ (nutné vykonávať postupne po dobu aspoň štyroch týždňov).
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 17 do
33 IU/kg 3krát týždenne intravenózne.
Maximálna dávka nemá prekročiť 200 IU/kg 3krát týždenne.
− Liečba pacientov s anémiou vyvolanou chemoterapiou
Silapo sa má pacientom s anémiou (napr. koncentrácia hemoglobínu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) podávať
subkutánne. Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta.
V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnôt hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl (7,5 mmol/l); pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Silapo.
Liečba Silapom má pokračovať až do uplynutia jedného mesiaca po skončení chemoterapie. Počiatočná dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánne 3krát týždenne. Alternatívne je možné Silapo
podávať s počiatočnou dávkou 450 IU/kg subkutánne raz týždenne.
Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín aspoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o
≥40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu po 4 týždňoch liečby, má dávka zostať na 150 IU/kg 3krát týždenne alebo 450 IU/kg raz týždenne. Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o <40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, zvýšte dávku na 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa po ďalších 4 týždňoch liečby dávkou 300 IU/kg 3krát týždenne zvýšil hemoglobín o ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o ≥40000 buniek/µl, má dávka zostať na úrovni 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa ale hemoglobín zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o < 40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, je reakcia nepravdepodobná a liečba sa má prerušiť.
Informácie o odporúčanom dávkovacom režime sú uvedené v nasledujúcom diagrame:
150 IU/kg 3x/týždeň
alebo 450 IU/kg jedenkrát týždenne
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl
alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl
a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Požadovaná hodnota Hb
(10 - 12 g/dl)
300 IU/kg
3x/týždeň
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl
alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl
a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Ukončenie liečby
Úprava dávky
Pokiaľ je rýchlosť nárastu hemoglobínu o >2 g/dl (>1,25 mmol/l) za mesiac, má sa dávka Silapa znížiť o 25-50%. Akonáhle hladina hemoglobínu prekročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), prerušte liečbu, pokiaľ hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) alebo nižšie a potom liečbu Silapom opäť obnovte s dávkou o
25% nižšou, než bola predchádzajúca dávka.
- Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Silapo sa má podávať intravenózne.
Počas celého obdobia, keď sa daruje krv, sa má Silapo podať po skončení procedúry darovania krvi. Mierne anemickým pacientom (hematokrit 33-39%), u ktorých je nutné predzásobenie ≥ 4 jednotkami
krvi, sa majú liečiť Silapom v dávke 600 IU/kg telesnej hmotnosti 2krát týždenne po dobu 3 týždňov
pred chirurgickým zákrokom.
Všetkým pacientom liečeným Silapom sa má podávať odpovedajúce množstvo doplnkového železa (napr. 200 mg elementárneho železa perorálne raz denne) po celú dobu liečby. Doplňovanie železa sa má začať čo najskôr, aj niekoľko týždňov pred začatím autológneho predzásobenia, aby sa pred začatím liečby Silapom dosiahli vysoké hladiny železa.
Spôsob podania
Intravenózna injekcia
Dávka sa má podávať aspoň po dobu 1-5 minút, v závislosti na celkovej dávke. U pacientov na hemodialýze je možné podať bolusovú injekciu behom samotnej dialýzy cez vhodný žilový vstup vedení pre dialýzu. Alternatívne je možné injekciu podať na konci samotnej dialýzy cez trubičku
s ihlou zavedenou do píšťali; potom by malo nasledovať 10 ml chloridu sodného, roztok 9 mg/ml
(0,9%) k vypláchnutiu trubičky a zaisteniu uspokojivého zavedenia lieku do krvného obehu.
U pacientov, ktorí reagujú na liečbu „chrípkovými“ príznakmi, je lepšie vykonávať vstrieknutie pomalšie.
Silapo sa nemá podávať intravenóznou infúziou.
Silapo sa nesmie používať v kombinácii so žiadnymi ďalšími liekmi (pozri časť 6.2).
Subkutánna injekcia
Obecne sa v jednom mieste vpichu nemá prekročiť maximálny objem 1 ml. V prípade väčších objemov sa má pre injekciu zvoliť viac než len jedno miesto.
Injekcie sa vpichujú do končatín alebo do prednej brušnej steny.
Pri pacientoch s chronickým renálnym zlyhaním sa Silapo nesmie podávať subkutánne. Je potrebné použiť intravenózny spôsob podania (pozri časť 4.4 – Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek).
4.3 Kontraindikácie
− Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
− Pacientom, u ktorých sa po liečbe akýmkoľvek erytropoetínom rozvinie čistá aplázia červených krviniek (PRCA), sa Silapo ani žiadny iný erytropoetín nesmie podávať (pozri časť 4.4).
− Nekontrolovaná hypertenzia.
− U indikácie „zvýšená dostupnosť autológnej krvi“: infarkt myokardu alebo mŕtvica v priebehu mesiaca, ktorý predchádza liečbe, nestabilná angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hlbokožilnej trombózy, ako napr. žilná tromboembolická choroba v anamnéze.
− Pacienti, ktorým nie je možno z akéhokoľvek dôvodu podávať adekvátnu antitrombotickú profylaxiu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Obecné informácie
Počas liečby Silapom môže rovnako ako u všetkých pacientov užívajúcich erytropoetín dôjsť k
zvýšeniu krvného tlaku. Krvný tlak je potrebné pozorne sledovať a zodpovedajúcim spôsobom upravovať pri všetkých pacientoch, ktorí ešte nemajú skúsenosti s liečbou epoetinom, tak ako aj
u pacientov, ktorí ho užívali, a to pred začatím liečby Silapom, na jej začiatku a aj v jej priebehu. Môže vzniknúť potreba zintenzívniť či posilniť liečbu zvýšeného krvného tlaku. Ak nie je možné dostať krvný tlak pod kontrolu, má sa liečba Silapom prerušiť.
Silapo sa má používať s opatrnosťou taktiež aj v prípade epilepsie a chronického pečeňového zlyhania. Počas liečby erytropoetínom môže dôjsť k miernemu nárastu počtu krvných doštičiek v bežnom
rozsahu, ktorý bude závislý na podanej dávke. V priebehu kontinuálnej liečby sa počet krvných
doštičiek opäť vráti do normálu. Počas prvých 8 týždňov liečby sa doporučuje počet krvných doštičiek pravidelne kontrolovať.
Pred začatím liečby Silapom a v jej priebehu je potrebné vziať do úvahy všetky ďalšie príčiny anémie (nedostatok železa, hemolýzu, stratu krvi, nedostatok vitamínu B12 alebo folátov) a liečiť ich. Vo väčšine prípadov poklesnú hodnoty feritínu v sére súbežne s nárastom objemu červených krviniek oddelených od plazmy. Aby bola zaistená optimálna reakcia na erytropoetín, je potrebné zaistiť
adekvátne vysoká hladina železa:
− u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním, ktorých hladina feritínu v sére je nižšia než 100 ng/ml, sa doporučuje doplňovanie železa, napr. 200-300 mg/denne perorálne (100-200 mg/denne u detských pacientov);
− u všetkých pacientov trpiacich rakovinou, ktorých saturácia transferínu je nižšia než 20%, sa doporučuje perorálna substitúcia železa 200-300 mg/denne.
Všetky tieto doplnkové faktory anémie sa majú taktiež starostlivo zvážiť pri rozhodovaní o zvýšení dávky erytropoetínu u pacientoch trpiacich rakovinou.
Počas prípravy pacienta pred samotným chirurgickým zákrokom sa má vždy dodržiavať správna prax nakladania s krvou.
Tento liek obsahuje fenylalanín, ktorý môže byť škodlivý pre jedincov trpiacich fenylketonúriou. Tento liek obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate bez obsahu sodíka. Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Údaje o imunogenicíde pri podkožnej aplikácie Silapa u pacientov s rizikom vzniku protilátkami
spôsobenej čistej aplázie červených krviniek (PRCA), t. j. u pacientov s renálnou anémiou, sú nedostatočné. Preto je u pacientov s renálnou anémiou nutné podávať liek intravenózne.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním nemá udržiavacia koncentrácia hemoglobínu prekročiť horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu, podľa odporúčania v časti 4.2. V klinických štúdiách sa pozorovalo zvýšené riziko úmrtia a závažných kardiovaskulárnych príhod, ak sa látky stimulujúce erytropoézu (ESAs) podávali s cieľovým hemoglobínom väčším ako 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Kontrolované klinické štúdie nepreukázali signifikantný prínos pripísateľný podávaniu epoetínov, keď
sa koncentrácie hemoglobínu zvýšia nad úroveň nevyhnutnú na kontrolu príznakov anémie a na to, aby sa predišlo krvnej transfúzii.
Hladina hemoglobínu by sa mala pravidelne merať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň,
a pravidelne aj potom. Rýchlosť nárastu hemoglobínu má byť približne 1 g/dl (0,62 mmol/l) za mesiac a nemá prekročiť 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac, aby sa minimalizovalo riziko vzniku či zhoršenia hypertenzie.
Žiadna reakcia na liečbu erytropoetínom má viesť k urýchlenému hľadaniu príčinných faktorov. Jedná sa o nedostatok železa, folátov alebo vitamínu B12, intoxikáciu hliníkom, vracajúcu sa infekciu, zápalové alebo traumatické príhody, skrytú stratu krvi, hemolýzu a fibrózu kostnej drene akéhokoľvek pôvodu.
Prípady PRCA spôsobené protilátkami boli u pacientov trpiacich chronickým renálnym zlyhaním, ktorým bol erytropoetín podávaný subkutánne, hlásené veľmi zriedka. U pacientov s náhlym vznikom nedostatočnej účinnosti, ktorá sa definuje ako pokles hemoglobínu (1 - 2 g/dl za mesiac) so zvýšenou nutnosťou transfúzií, je potrebné stanoviť počet retikulocytov a zistiť charakteristické príčiny nedostatočnej reakcie (napr. nedostatok železa, folátu, vitamínu B12, intoxikácia hliníkom, infekcia alebo zápal, strata krvi a hemolýza). Ak sa nepodarí identifikovať žiadnu príčinu, je potrebné pre potreby diagnózy PRCA zvážiť vyšetrenie kostnej drene.
V prípade diagnózy PRCA sa musí liečba Silapom okamžite prerušiť a zvážiť prevedenie skúšok na protilátky proti erytropoetínu. Pacienti nemajú prechádzať na iný liek, pretože protilátky proti erytropoetínu reagujú krížovo s inými erytropoetínmi. Je potrebné vylúčiť ďalšie príčiny PRCA
a nasadiť odpovedajúcu liečbu.
Doporučuje sa pravidelne sledovať počet retikulocytov za účelom zistenia možného výskytu nedostatočnej účinnosti u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním.
V ojedinelých prípadoch bola pozorovaná hyperkalémia. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním môže korekcia anémie viesť ku zvýšenej chuti k jedlu a príjmu draslíka a proteínov. Je možné, že bude nutné pravidelne upravovať predpísanú dialýzu, aby sa močovina, kreatinín a draslík udržali v požadovanom rozsahu. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním sa majú sledovať elektrolyty v sére. V prípade zistenia zvýšenej (alebo zvyšujúcej sa) hladiny draslíku v sére je treba zvážiť ukončenie podávania erytropoetínu, pokým nedôjde k náprave hyperkalémie.
V priebehu liečby erytropoetínom je behom hemodialýzy často nutné zvýšiť v dôsledku nárastu objemu červených krviniek oddelených od plazmy dávku heparínu. Pokiaľ nie je heparinizácia optimálna, je možná oklúzia dialyzačného systému.
Na základe aktuálne dostupných informácií, korekcia anémie pomocou erytropoetínu u dospelých pacientov s renálnou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu, mieru progresie renálnej nedostatočnosti nezrýchľuje.
Dospelí pacienti trpiaci rakovinou a symptomatickou anémiou, ktorí podstupujú chemoterapiu
U pacientov trpiacich rakovinou, ktorí podstupujú chemoterapiu, sa pri posudzovaní vhodnosti liečby
Silapom (pacient je vystavený riziku nutnosti podania transfúzie) má vziať do úvahy 2-3 týždenné oneskorenie medzi podaním erytropoetínu a výskytom červených krviniek vyvolaných erytropoetínom.
Hladina hemoglobínu sa má starostlivo sledovať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň, a pravidelne aj potom. Ak prekročí rýchlosť nárastu hemoglobínu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac alebo ak hladina hemoglobínu prekročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je potrebné starostlivo upraviť dávku popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo riziko trombotických príhod (pozri časť 4.2).
Ako náhle bol u pacientoch trpiacich rakovinou, ktorým sa podávajú erytropoetické prípravky (pozri časť 4.8), pozorovaný zvýšený výskyt trombotických cievnych príhod, je treba toto riziko dôkladne zvážiť v porovnaní s úžitkom, ktorý môže liečba (pomocou Silapa) priniesť, zvlášť u pacientov trpiacich rakovinou so zvýšeným rizikom trombotických cievnych príhod, ako napr. obezitou, a u pacientoch s trombotickými cievnymi príhodami v anamnéze (napr. hlbokožilnou trombózou alebo pľúcnou embóliou).
Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Je potrebné dodržiavať všetky zvláštne varovania a upozornenia súvisiace s autológnym darcovským
programom, zvlášť s rutinnou náhradou objemu.
Potenciál pre rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré stimulujú hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové
receptory sa môžu nachádzať na povrchu mnohých nádorových buniek. Ako u všetkých rastových faktorov existuje obava, že epoetíny môžu stimulovať rast akejkoľvek malignity. Epoetíny nepreukázali zlepšovanie celkového prežívania alebo progresie nádoru u pacientov s anémiou spojenou s rakovinou.
Niekoľko kontrolovaných klinických štúdí, v ktorých boli epoetíny podávané pacientom trpiacim rôznymi druhmi nádorov, vrátane rakoviny hlavy a krku, rakoviny pľúc a rakoviny prsníka, preukázali nevysvetliteľnú nadúmrtnosť.
V kontrolovaných klinických štúdiách sa ukázalo, že použitie Epoetínu alfa a iných látok stimulujúcich erytropoézu (ESAs) bolo spojené so:
• znížením lokoregionálnej kontroly u pacientov s pokročilou rakovinou hlavy a krku, ktorí boli na radiačnej terapii, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol väčší ako 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• skráteným celkovým prežívaním a zvýšenou úmrtnosťou po štyroch mesiacoch, pripísateľnými progresii ochorenia u pacientov s metastatickou rakovinou prsníka podstupujúcich chemoterapiu, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol v rozmedzí 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
• zvýšené riziko úmrtia, ak sú uvedené látky podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientov s aktívnym maligným ochorením, ktorí nepodstupujú ani chemoterapiu ani radiačnú terapiu. ESAs nie sú určené na použitie u takejto populácie pacientov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by liečba erytropoetínom menila metabolizmus iných liekov. Pokiaľ ale červené krvinky vyviažu cyklosporín, existuje potenciál pre interakciu s inými liekmi.
V prípade súčasného podávania erytropoetínu s cyklosporínom je treba sledovať hladinu cyklosporínu
v krvi a v prípade, že dôjde k nárastu hematokritu, je treba cyklosporín upraviť.
Neexistuje dôkaz o interakcii medzi epoetínom alfa a faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (G- CSF) alebo faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF) vzhľadom na hematologickú diferenciáciu alebo proliferáciu v bioptických vzorkách tumorov in vitro.
4.6 Gravidita a laktácia
Neboli prevedené adekvátne a dostatočne riadené štúdie u tehotných žien. Štúdie na zvieratách
ukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa erytropoetín má v tehotenstve a behom kojenia obecne používať len v prípade, keď jeho potenciálny úžitok preváži potenciálne riziko pre plod.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Silapo nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Silapo je biologický liek. Údaje z klinických štúdií so Silapom sú v súlade s bezpečnostným profilom iných povolených erytropoetinov. Na základe výsledkov klinických skúšok s inými schválenými erytropoetínmi sa približne u 8% pacientov liečených erytropoetínom prejavia nepriaznivé účinky. Nežiadúce účinky behom liečby erytropoetínom sú zaznamenané hlavne u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním alebo malignitami. Týmito nežiaducimi účinkami sú najčastejšie bolesť hlavy a zvýšenie krvného tlaku v závislosti na dávke. Môže sa vyskytnúť hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii. Pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény ako o možný varovný signál.
Všeobecné
V súvislosti s liečbou epoetínom alfa boli popísané nešpecifické kožné vyrážky.
Vyskytnúť sa môžu symptómy podobné chrípke, ako sú bolesti hlavy, bolesti kĺbov, pocity slabosti, závraty a únava, najmä na začiatku liečby.
Pozorovaná bola trombocytóza, ale jej výskyt je veľmi zriedkavý (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených erytropoetínmi boli hlásené trombovaskulárne príhody, ako napríklad ischémia myokardu, infarkt myokardu, cerebrovaskulárne príhody (krvácanie do mozgu a mozgový infarkt),
prechodné ischemické záchvaty, trombóza hlbokých žíl, arteriálna trombóza, pľúcna embólia, aneuryzma, retinálna trombóza a zrážanie krvi v umelej obličke.
Reakcie z precitlivenosti na epoetín alfa boli hlásené zriedkavo vrátane ojedinelých prípadov angioedému a anafylaktickej reakcie.
Erytroblastopénia sprostredkovaná protilátkami (PRCA) bola zaznamenaná po mesiacoch až rokoch liečby epoetínom alfa. U väčšiny týchto pacientov boli zistené protilátky na erytropoetín (pozri časti
4.3 a 4.4).
Dospelí a pediatrickí hemodialyzovaní pacienti, dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze a dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Počas liečby epoetínom alfa je najčastejšou nežiaducou reakciou zvýšenie krvného tlaku v závislosti
od dávky alebo zhoršenie existujúcej hypertenzie. Zvýšenia krvného tlaku je možné liečiť liekmi. Okrem toho sa odporúča monitorovanie krvného tlaku, obzvlášť na začiatku liečby. U jednotlivých pacientov s normálnym alebo nízkym krvným tlakom sa pozorovali aj nasledujúce reakcie: hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii (napr. bolesti hlavy a stav zmätenosti) a generalizované tonicko-klonické kŕče vyžadujúce okamžitú lekársku pomoc a intenzívnu lekársku starostlivosť. Zvláštna pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény, ako o možný varovný signál.
Môže sa vyskytnúť trombóza cievnej spojky, najmä u pacientov so sklonom k hypotenzii alebo u pacientov s komplikáciami spojenými s arteriovenóznou fistulou (napr. stenóza, aneuryzma atď.). U týchto pacientov sa odporúča včasná kontrola cievnej spojky a profylaxia trombózy podaním napríklad kyseliny acetylsalicylovej.
Dospelí pacienti s nádorovým ochorením a symptomatickou anémiou liečení chemoterapiou U pacientov liečených epoetínom alfa sa môže vyskytnúť hypertenzia. Z tohto dôvodu sa má starostlivo monitorovať hemoglobín a krvný tlak.
U pacientov liečených erytropoetínmi bol pozorovaný zvýšený výskyt trombovaskulárnych príhod
(pozri časť 4.4 a časť 4.8 – Všeobecné).
Pacienti podstupujúci chirurgický zákrok v programoch autológneho darcovstva
Bez ohľadu na liečbu erytropoetinom môže u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok, ktorí v dôsledku opakovanej flebotómie trpia niektorým z kardiovaskulárnych ochorení, dôjsť
k trombotickým a vaskulárnym príhodám. Preto sa má u takých pacientov vykonávať rutinná náhrada objemu.
4.9 Predávkovanie
Terapeutická rezerva erytropoetínu je veľmi široká. Predávkovanie erytropoetínom môže vyvolať účinky, ktoré sú nadstavbou farmakologických účinkov hormónov. Pokiaľ bude hladina hemoglobínu príliš vysoká, je možné vykonať flebotómiu. V prípade potreby je nutné poskytnúť dodatočnú podpornú starostlivosť.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antianemické prípravky, erytropoetín
ATC kód: B03XA01
Erytropoetín je glykoprotein, ktorý stimuluje, ako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormón,
Zdanlivá molekulová hmotnosť erytropoetínu je 32000-40000 daltonov. Bielkovinová časť molekuly prispieva asi z 58% k celkovej molekulárnej hmotnosti a skladá sa zo 165 aminokyselín. Štyri uhľohydrátové reťazce sú s bielkovinou spojené troma N-glykosidickými väzbami a jednou
O-glykosidickou väzbou. Aminokyselinová sekvencia a podobné uhľohydrátové zloženie epoetínu zeta je identické ako u endogénneho ľudského erytropoetínu, ktorý bol izolovaný z moču anemických pacientov.
Biologická účinnosť erytropoetínu bola preukázaná na niekoľkých zvieracích modeloch in vivo (normálne a anemické krysy, polycytemické myši). Po podaní erytropoetínu sa počet erytrocytov, hodnoty Hb a počet retikulocytov zvýši, a podobne tak narastie aj rýchlosť inkorporácie 59Fe.
Zvýšená rýchlosť inkorporácie 3H-thymidínu do erytroidných nukleotidných buniek sleziny bola zistená in vitro (bunečná kultúra myšej sleziny) po inkubácii s erytropoetínom. Pomocou bunečných kultúr buniek ľudskej kostnej drene by bolo možné ukázať, že erytropoetín stimuluje špecificky erytropoézu a neovplyvňuje leukopoézu. Cytotoxické pôsobenie erytropoetínu na bunky kostnej drene sa nepodarilo zistiť.
Podobne ako u iných hematopoetických rastových faktorov preukázal erytropoetín stimulačné vlastnosti in vitro na endoteliálnych ľudských bunkách.
721 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu bolo zaradených do troch štúdií kontrolovaných placebom, 389 pacientov s hematologickými malignitami (221 s mnohopočetným myelómom, 144 s ne-Hodgkinovým lymfómom a 24 s ďalšími hematologickými malignitami) a 332 so solídnymi nádormi (172 s nádorom prsníka, 64 s gynekologickým nádorom, 23
s nádorom pľúc, 22 s nádorom prostaty, 21 s gastrointestinálnym nádorom a 30 s inými typmi nádoru). Do dvoch veľkých otvorených štúdií bolo zaradených 2697 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu, 1895 so solídnymi nádormi (683 s nádorom prsníka, 260
s nádorom pľúc, 174 s gynekologickým nádorom, 300 s gastrointestinálnym nádorom a 478 s inými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami.
Prospektívna, randomizovaná, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vykonávaná s 375 anemickými pacientmi s rôznymi nemyeloidnými malignitami a podstupujúcimi neplatinovú chemoterapiu ukázala výrazné zníženie následkov súvisiacich s anémiou (napr. únava, znížene energie, zníženie aktivity), merané s použitím nasledujúcich nástrojov a stupníc: všeobecná stupnica funkčného hodnotenia liečby rakoviny - anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia
- FACT-An), stupnica únavy FACT-An a lineárne analógové stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale - CLAS). Dve menšie randomizované, placebom kontrolované štúdie neukázali výrazné zlepšenie parametrov kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS.
Erytropoetín je rastový faktor, ktorý stimuluje hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové receptory sa môžu nachádzať na povrchu rôznych nádorových buniek.
Prežitie a progresia nádoru boli predmetom zisťovania v piatich veľkých kontrolovaných štúdiách s celkovým počtom 2833 pacientov. Štyri z týchto štúdií boli dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie a jedna bola otvorená. Do štúdií boli zahrnutí pacienti liečení chemoterapiou (dve štúdie) alebo boli použité populácie pacientov, u ktorých neboli indikované látky stimulujúce erytropoézu: pacienti s anémiou a rakovinou nepodstupujúci chemoterapiu a pacienti s rakovinou hlavy a krku podstupujúci rádioterapiu. V dvoch štúdiách bola cieľová koncentrácia hemoglobínu >
13 g/dl; vo zvyšných troch štúdiách to bolo 12 – 14 g/dl. V otvorenej štúdii nebol rozdiel v celkovom prežívaní medzi pacientmi liečenými rekombinantným ľudským erytropoetínom a kontrolnými skupinami pacientov. V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách bol pomer rizika pre celkové prežívanie v rozpätí 1,25 a 2,47 v prospech kontrolných skupín. Tieto štúdie ukázali konzistentne nevysvetliteľne štatisticky signifikantne zvýšenú úmrtnosť u pacientov, ktorí trpeli anémiou spojenou s rôznymi bežnými druhmi rakoviny a ktorí užívali rekombinantný ľudský erytropoetín v porovnaní
s kontrolnými skupinami. Výsledok celkového prežívania v štúdiách nemožno uspokojivo vysvetliť
rozdielmi v incidencii trombózy a súvisiacich komplikácií medzi pacientmi užívajúcimi
rekombinantný ľudský erytropoetín a pacientmi v kontrolnej skupine.
Bola vykonaná aj systematická kontrola výsledkov 57 klinických štúdií zahŕňajúcich viac ako 9000 pacientom s rakovinou. Meta analýza dát o celkovom prežívaní viedla k odhadu pomeru rizika 1,08 v prospech kontrolných skupín (interval spoľahlivosti 95%: 0,99, 1,18; 42 skúšok a 8167 pacientov). U pacientov liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom bolo pozorované relatívne zvýšenie rizika tromboembolických príhod (relatívne riziko 1,67, 95% interval spoľahlivosti: 1,35, 2,06, 35 skúšok a 6769 pacientov). U pacientov s rakovinou liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom je zvýšené rizika tromboembolických príhod a nemožno u nich vylúčiť nagatívny vplyv na celkové prežívanie. Je nejasné, do akej miery možno tieto výsledky aplikovať na podávanie ľudského rekombinantného erytropoetínu pacientom s rakovinou liečených chemoterapiou s cieľom dosiahnuť koncentrácie hemoglobínu nižšie ako 13 g/dl, pretože počet pacientov s takýmito charakteristikami bol medzi skúmanými dátami nízky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Intravenózne podanie
Meraním erytropoetínu po intravenóznom podaní niekoľkonásobnej dávky odhalilo polčas rozpadu približne 4 hodiny u zdravých jedincov a o niečo dlhší polčas rozpadu, približne 5 hodín, u pacientov
s renálnym zlyhaním. U deťoch bol zaznamenaný polčas rozpadu približne 6 hodín.
Subkutánne podanie
Po subkutánnej injekcii sú hladiny erytropoetínu v sére omnoho nižšie než hladiny, ktoré sa dosiahnu po intravenóznej injekcii, hladiny sa zvyšujú pomaly a najvyššiu úroveň dosiahnu medzi 12 a 18 hodinami po podaní dávky. Najvyššia úroveň je vždy výrazne pod úrovňou, ktorá sa dosiahne pri
intravenóznom podaní (približne 1/20 hodnoty).
Nedochádza k žiadnej akumulácii: hladiny zostávajú rovnaké, či sa merajú 24 hodín po prvej injekcii alebo 24 hodín po poslednej injekcii.
V prípade podkožného podania sa polčas rozpadu stanovuje obtiažne a odhaduje sa na 24 hodín. Biodostupnosť erytropoetínu podávaného subkutánnou injekciou je omnoho nižšia než u intravenózneho lieku a je približne 20%.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V niektorých predklinických toxikologických štúdiách na psoch a krysách, nie však na opiciach, bola liečba erytropoetínom spájaná so subklinickou fibrózou kostnej drene (fibróza kostnej drene je známa komplikácia chronického renálneho zlyhania u ľudí a môže mať súvislosť so sekundárnym hyperparatyroidismom alebo neznámymi faktormi. Výskyt fibrózy kostnej drene v štúdiách pacientov na hemodialýze, ktorí boli liečení erytropoetínom po dobu 3 rokov, nebol v porovnaní
s odpovedajúcou kontrolnou skupinou pacientov na dialýze, ktorí neboli liečení erytropoetínom, zvýšený).
Štúdie na zvieratách ukázali, že erytropoetín znižuje telesnú hmotnosť plodu, spomaľuje osifikáciu a zvyšuje úmrtnosť plodu, pokiaľ je podávaný v týždenných dávkach približne 20 vyšších, než je doporučená týždenná dávka pre človeka. Tieto zmeny sa ale v porovnaní s nárastom telesnej hmotnosti matky považujú za vedľajšie.
Erytropoetín nevykázal žiadne zmeny v skúškach mutagenity bunečných kultúr baktérií a cicavcov ani u in vivo skúšok na mikrojadrá u myší. Dlhodobé štúdie kancerogenity neboli vykonané. V odbornej literatúre je možné nájsť rozporuplné tvrdenia ohľadom skutočnosti, či môže erytropoetín hrať významnejšiu rolu pri podpore nádorového bujnenia. Tieto tvrdenia sú založené na zisteniach in vitro zo vzoriek ľudských nádorov, ale ich dôležitosť v klinickej praxi je neistá.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Fosforečnan disodný dihydrát Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát Chlorid sodný
Chlorid vápenatý dihydrát
Polysorbát 20
Glycín Leucín Izoleucín Treonín
Kyselina glutamová
Fenylalanín
Voda pre injekciu
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
18 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Za účelom ambulantného použitia môže pacient vybrať liek z chladničky a uchovávať ho pri izbovej teplote (nie vyššej ako 25°C), najviac však po dobu 3 dní.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Sklenená naplnená injekčná striekačka typu I s pripevnenou oceľovou ihlou a piestom potiahnutým polytetrafluoretylénom (PTFE).
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 1,0 ml roztoku pre injekcie. Každé balenie obsahuje 1 alebo 6 naplnených injekčných striekačiek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Návod na zaobchádzanie so Silapom:
1. Vyberte jednu injekčnú striekačku z blistra a skontrolujte, či je v nej obsiahnutý roztok číry, bezfarebný, a nie sú v ňom prakticky žiadne viditeľné častice.
2. Odstráňte z ihly injekčnej striekačky ochranný kryt, podržte injekčnú striekačku vo zvislej polohe a zľahka stisnite piest smerom nahor, čím z injekčnej striekačky a ihly vytlačíte vzduch.
3. Injekčná striekačka je teraz pripravená k použitiu.
Silapo sa nesmie použiť v prípade, že
• zatavenie blistra je porušené alebo je blister akokoľvek poškodený.
• tekutina je sfarbená alebo sú v nej viditeľné vznášajúce sa častice.
• z naplnenej striekačky došlo k úniku akéhokoľvek množstva tekutiny alebo je vnútri uzatvoreného blistra kondenzácia.
• mohlo dôjsť k jeho náhodnému zmrznutiu. Tento liek je len pre jednorazové použitie. Netraste liekom.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)
EU/1/07/432/015
EU/1/07/432/016
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
18/12/2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 20000 IU/0,5 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
1 naplnená injekčná striekačka s 0,5 ml injekčného roztoku obsahuje 20000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta* (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje 40000 IU epoetínu zeta na 1 ml.
*Vyrobené rekombinantnou technológiou DNA v bunečnej rade vaječníka čínskeho škrečka. Pomocná látka:
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,25 mg fenylalanínu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
Číry, bezfarebný roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
− Liečba symptomatickej anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním (CRF) u dospelých a detských pacientov:
o Liečba anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním u dospelých a detských pacientov na peritoneálnej dialýze (pozri časť 4.4).
o Liečba závažnej anémie obličkového pôvodu sprevádzanej klinickými príznakmi u dospelých pacientov s obličkovou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu (pozri časť 4.4).
− Liečba anémie a zníženie nutnosti transfúzie u dospelých pacientov podstupujúcich chemoterapiu na solídne nádory, maligný lymfóm alebo mnohopočetný myelóm, a s rizikom nutnosti podania transfúzie z dôvodu všeobecného zdravotného stavu pacienta (napr. kardiovaskulárny stav, chudokrvnosť existujúca už pred začiatkom chemoterapie).
− Silapo možno použiť na zvýšenie dostupnosti autológnej krvi od pacientov v darcovskom programe. Jeho použitie na túto indikáciu musí byť v rovnováhe s rizikom tromboembolických príhod. Liečba by sa mala podávať len pacientom s miernou anémiou (hemoglobínu, Hb
10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], bez nedostatku železa), pokiaľ postupy pre konzervovanie krvi nie sú dostupné alebo dostatočné alebo keď plánovaný zvolený veľký chirurgický zákrok vyžaduje veľký objem krvi (4 a viac jednotiek pre ženy alebo 5 a viac jednotiek pre mužov).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Silapom je potrebné začať pod dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s vedením pacientov s vyššie uvedenými indikáciami.
− Liečba symptomatickej anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním je potrebné liek podávať intravenózne (pozri časť 4.4).
Cieľová koncentrácia hemoglobínu je 10 až 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l), s výnimkou pediatrických
pacientov, u ktorých má byť koncentrácia hemoglobínu 9,5 až 11 g/dl (5,9 - 6,8 mmol/l). Horný limit pre cieľovú koncentráciu hemoglobínu sa nemá prekračovať.
Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta. Silapo sa má podávať intravenózne, aby zvýšenie hemoglobínu nebolo väčšie ako 12 g/dl (7,5 mmol/l). V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnot hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl; pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie. Hemoglobín sa nemá zvýšiť o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) za štyri týždne. Ak k tomu dôjde, je potrebná úprava dávky podľa pokynov.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Silapo.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním a klinicky preukázanou ischemickou chorobou srdca alebo kongestívnym zlyhaním srdca nemá byť pri udržovaní koncentrácie hemoglobínu prekročený horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu.
Dospelí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne, aspoň po dobu štyroch týždňov.
V jednotlivých krokoch tejto úpravy sa má dávka zvyšovať alebo znižovať o
25 IU/kg 3krát týždenne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týždenná dávka je 75 až 300 IU/kg intravenózne.
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou hemoglobínu (< 6 g/dl alebo < 3,75 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 8 g/dl alebo > 5 mmol/l).
Detskí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne o 25 IU/kg 3krát týždenne v intervaloch aspoň 4 týždne, pokým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Deti a mladiství s telesnou hmotnosťou do 30 kg vyžadujú obvykle vyššie údržbové dávky ako deti a dospelí s telesnou hmotnosťou vyššou než 30 kg. Nasledujúce udržiavacie dávky boli zaznamenané
v klinických skúškach po 6 mesiacoch liečby.
Dávka (IU/kg 3krát týždenne)
Hmotnosť (kg) Stredná hodnota Obvyklá udržiavacia dávka
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou
hemoglobínu (< 6,8 g/dl alebo < 4,25 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 6,8 g/dl alebo > 4,25 mmol/l).
Dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/kg 2krát týždenne intravenózne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 25 do
50 IU/kg 2krát týždenne v 2 rovnakých dávkach.
− Dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/k 3krát týždenne intravenózne; nasledovaná v prípade potreby zvýšením dávky o 25 IU/kg (3krát týždenne), kým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ (nutné vykonávať postupne po dobu aspoň štyroch týždňov).
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 17 do
33 IU/kg 3krát týždenne intravenózne.
Maximálna dávka nemá prekročiť 200 IU/kg 3krát týždenne.
− Liečba pacientov s anémiou vyvolanou chemoterapiou
Silapo sa má pacientom s anémiou (napr. koncentrácia hemoglobínu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) podávať
subkutánne. Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta.
V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnôt hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl (7,5 mmol/l); pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Silapo.
Liečba Silapom má pokračovať až do uplynutia jedného mesiaca po skončení chemoterapie. Počiatočná dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánne 3krát týždenne. Alternatívne je možné Silapo
podávať s počiatočnou dávkou 450 IU/kg subkutánne raz týždenne.
Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín aspoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o
≥40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu po 4 týždňoch liečby, má dávka zostať na 150 IU/kg 3krát týždenne alebo 450 IU/kg raz týždenne. Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o <40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, zvýšte dávku na 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa po ďalších 4 týždňoch liečby dávkou 300 IU/kg 3krát týždenne zvýšil hemoglobín o ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o ≥40000 buniek/µl, má dávka zostať na úrovni 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa ale hemoglobín zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o < 40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, je reakcia nepravdepodobná a liečba sa má prerušiť.
Informácie o odporúčanom dávkovacom režime sú uvedené v nasledujúcom diagrame:
150 IU/kg 3x/týždeň
alebo 450 IU/kg jedenkrát týždenne
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl
alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl
a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Požadovaná hodnota Hb
(10 - 12 g/dl)
300 IU/kg
3x/týždeň
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl
alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl
a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Ukončenie liečby
Úprava dávky
Pokiaľ je rýchlosť nárastu hemoglobínu o >2 g/dl (>1,25 mmol/l) za mesiac, má sa dávka Silapa znížiť o 25-50%. Akonáhle hladina hemoglobínu prekročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), prerušte liečbu, pokiaľ hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) alebo nižšie a potom liečbu Silapom opäť obnovte s dávkou o
25% nižšou, než bola predchádzajúca dávka.
- Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Silapo sa má podávať intravenózne.
Počas celého obdobia, keď sa daruje krv, sa má Silapo podať po skončení procedúry darovania krvi. Mierne anemickým pacientom (hematokrit 33-39%), u ktorých je nutné predzásobenie ≥ 4 jednotkami
krvi, sa majú liečiť Silapom v dávke 600 IU/kg telesnej hmotnosti 2krát týždenne po dobu 3 týždňov
pred chirurgickým zákrokom.
Všetkým pacientom liečeným Silapom sa má podávať odpovedajúce množstvo doplnkového železa (napr. 200 mg elementárneho železa perorálne raz denne) po celú dobu liečby. Doplňovanie železa sa má začať čo najskôr, aj niekoľko týždňov pred začatím autológneho predzásobenia, aby sa pred začatím liečby Silapom dosiahli vysoké hladiny železa.
Spôsob podania
Intravenózna injekcia
Dávka sa má podávať aspoň po dobu 1-5 minút, v závislosti na celkovej dávke. U pacientov na hemodialýze je možné podať bolusovú injekciu behom samotnej dialýzy cez vhodný žilový vstup vedení pre dialýzu. Alternatívne je možné injekciu podať na konci samotnej dialýzy cez trubičku
s ihlou zavedenou do píšťali; potom by malo nasledovať 10 ml chloridu sodného, roztok 9 mg/ml
(0,9%) k vypláchnutiu trubičky a zaisteniu uspokojivého zavedenia lieku do krvného obehu.
U pacientov, ktorí reagujú na liečbu „chrípkovými“ príznakmi, je lepšie vykonávať vstrieknutie pomalšie.
Silapo sa nemá podávať intravenóznou infúziou.
Silapo sa nesmie používať v kombinácii so žiadnymi ďalšími liekmi (pozri časť 6.2).
Subkutánna injekcia
Obecne sa v jednom mieste vpichu nemá prekročiť maximálny objem 1 ml. V prípade väčších objemov sa má pre injekciu zvoliť viac než len jedno miesto.
Injekcie sa vpichujú do končatín alebo do prednej brušnej steny.
Pri pacientoch s chronickým renálnym zlyhaním sa Silapo nesmie podávať subkutánne. Je potrebné použiť intravenózny spôsob podania (pozri časť 4.4 – Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek).
4.3 Kontraindikácie
− Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
− Pacientom, u ktorých sa po liečbe akýmkoľvek erytropoetínom rozvinie čistá aplázia červených krviniek (PRCA), sa Silapo ani žiadny iný erytropoetín nesmie podávať (pozri časť 4.4).
− Nekontrolovaná hypertenzia.
− U indikácie „zvýšená dostupnosť autológnej krvi“: infarkt myokardu alebo mŕtvica v priebehu mesiaca, ktorý predchádza liečbe, nestabilná angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hlbokožilnej trombózy, ako napr. žilná tromboembolická choroba v anamnéze.
− Pacienti, ktorým nie je možno z akéhokoľvek dôvodu podávať adekvátnu antitrombotickú profylaxiu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Obecné informácie
Počas liečby Silapom môže rovnako ako u všetkých pacientov užívajúcich erytropoetín dôjsť k
zvýšeniu krvného tlaku. Krvný tlak je potrebné pozorne sledovať a zodpovedajúcim spôsobom upravovať pri všetkých pacientoch, ktorí ešte nemajú skúsenosti s liečbou epoetinom, tak ako aj
u pacientov, ktorí ho užívali, a to pred začatím liečby Silapom, na jej začiatku a aj v jej priebehu. Môže vzniknúť potreba zintenzívniť či posilniť liečbu zvýšeného krvného tlaku. Ak nie je možné dostať krvný tlak pod kontrolu, má sa liečba Silapom prerušiť.
Silapo sa má používať s opatrnosťou taktiež aj v prípade epilepsie a chronického pečeňového zlyhania. Počas liečby erytropoetínom môže dôjsť k miernemu nárastu počtu krvných doštičiek v bežnom
rozsahu, ktorý bude závislý na podanej dávke. V priebehu kontinuálnej liečby sa počet krvných
doštičiek opäť vráti do normálu. Počas prvých 8 týždňov liečby sa doporučuje počet krvných doštičiek pravidelne kontrolovať.
Pred začatím liečby Silapom a v jej priebehu je potrebné vziať do úvahy všetky ďalšie príčiny anémie (nedostatok železa, hemolýzu, stratu krvi, nedostatok vitamínu B12 alebo folátov) a liečiť ich. Vo väčšine prípadov poklesnú hodnoty feritínu v sére súbežne s nárastom objemu červených krviniek oddelených od plazmy. Aby bola zaistená optimálna reakcia na erytropoetín, je potrebné zaistiť
adekvátne vysoká hladina železa:
− u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním, ktorých hladina feritínu v sére je nižšia než 100 ng/ml, sa doporučuje doplňovanie železa, napr. 200-300 mg/denne perorálne (100-200 mg/denne u detských pacientov);
− u všetkých pacientov trpiacich rakovinou, ktorých saturácia transferínu je nižšia než 20%, sa doporučuje perorálna substitúcia železa 200-300 mg/denne.
Všetky tieto doplnkové faktory anémie sa majú taktiež starostlivo zvážiť pri rozhodovaní o zvýšení dávky erytropoetínu u pacientoch trpiacich rakovinou.
Počas prípravy pacienta pred samotným chirurgickým zákrokom sa má vždy dodržiavať správna prax nakladania s krvou.
Tento liek obsahuje fenylalanín, ktorý môže byť škodlivý pre jedincov trpiacich fenylketonúriou. Tento liek obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate bez obsahu sodíka. Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Údaje o imunogenicíde pri podkožnej aplikácie Silapa u pacientov s rizikom vzniku protilátkami
spôsobenej čistej aplázie červených krviniek (PRCA), t. j. u pacientov s renálnou anémiou, sú nedostatočné. Preto je u pacientov s renálnou anémiou nutné podávať liek intravenózne.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním nemá udržiavacia koncentrácia hemoglobínu prekročiť horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu, podľa odporúčania v časti 4.2. V klinických štúdiách sa pozorovalo zvýšené riziko úmrtia a závažných kardiovaskulárnych príhod, ak sa látky stimulujúce erytropoézu (ESAs) podávali s cieľovým hemoglobínom väčším ako 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Kontrolované klinické štúdie nepreukázali signifikantný prínos pripísateľný podávaniu epoetínov, keď
sa koncentrácie hemoglobínu zvýšia nad úroveň nevyhnutnú na kontrolu príznakov anémie a na to, aby sa predišlo krvnej transfúzii.
Hladina hemoglobínu by sa mala pravidelne merať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň,
a pravidelne aj potom. Rýchlosť nárastu hemoglobínu má byť približne 1 g/dl (0,62 mmol/l) za mesiac a nemá prekročiť 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac, aby sa minimalizovalo riziko vzniku či zhoršenia hypertenzie.
Žiadna reakcia na liečbu erytropoetínom má viesť k urýchlenému hľadaniu príčinných faktorov. Jedná sa o nedostatok železa, folátov alebo vitamínu B12, intoxikáciu hliníkom, vracajúcu sa infekciu, zápalové alebo traumatické príhody, skrytú stratu krvi, hemolýzu a fibrózu kostnej drene akéhokoľvek pôvodu.
Prípady PRCA spôsobené protilátkami boli u pacientov trpiacich chronickým renálnym zlyhaním, ktorým bol erytropoetín podávaný subkutánne, hlásené veľmi zriedka. U pacientov s náhlym vznikom nedostatočnej účinnosti, ktorá sa definuje ako pokles hemoglobínu (1 - 2 g/dl za mesiac) so zvýšenou nutnosťou transfúzií, je potrebné stanoviť počet retikulocytov a zistiť charakteristické príčiny nedostatočnej reakcie (napr. nedostatok železa, folátu, vitamínu B12, intoxikácia hliníkom, infekcia alebo zápal, strata krvi a hemolýza). Ak sa nepodarí identifikovať žiadnu príčinu, je potrebné pre potreby diagnózy PRCA zvážiť vyšetrenie kostnej drene.
V prípade diagnózy PRCA sa musí liečba Silapom okamžite prerušiť a zvážiť prevedenie skúšok na protilátky proti erytropoetínu. Pacienti nemajú prechádzať na iný liek, pretože protilátky proti erytropoetínu reagujú krížovo s inými erytropoetínmi. Je potrebné vylúčiť ďalšie príčiny PRCA
a nasadiť odpovedajúcu liečbu.
Doporučuje sa pravidelne sledovať počet retikulocytov za účelom zistenia možného výskytu nedostatočnej účinnosti u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním.
V ojedinelých prípadoch bola pozorovaná hyperkalémia. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním môže korekcia anémie viesť ku zvýšenej chuti k jedlu a príjmu draslíka a proteínov. Je možné, že bude nutné pravidelne upravovať predpísanú dialýzu, aby sa močovina, kreatinín a draslík udržali v požadovanom rozsahu. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním sa majú sledovať elektrolyty v sére. V prípade zistenia zvýšenej (alebo zvyšujúcej sa) hladiny draslíku v sére je treba zvážiť ukončenie podávania erytropoetínu, pokým nedôjde k náprave hyperkalémie.
V priebehu liečby erytropoetínom je behom hemodialýzy často nutné zvýšiť v dôsledku nárastu objemu červených krviniek oddelených od plazmy dávku heparínu. Pokiaľ nie je heparinizácia optimálna, je možná oklúzia dialyzačného systému.
Na základe aktuálne dostupných informácií, korekcia anémie pomocou erytropoetínu u dospelých pacientov s renálnou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu, mieru progresie renálnej nedostatočnosti nezrýchľuje.
Dospelí pacienti trpiaci rakovinou a symptomatickou anémiou, ktorí podstupujú chemoterapiu
U pacientov trpiacich rakovinou, ktorí podstupujú chemoterapiu, sa pri posudzovaní vhodnosti liečby
Silapom (pacient je vystavený riziku nutnosti podania transfúzie) má vziať do úvahy 2-3 týždenné oneskorenie medzi podaním erytropoetínu a výskytom červených krviniek vyvolaných erytropoetínom.
Hladina hemoglobínu sa má starostlivo sledovať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň, a pravidelne aj potom. Ak prekročí rýchlosť nárastu hemoglobínu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac alebo ak hladina hemoglobínu prekročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je potrebné starostlivo upraviť dávku popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo riziko trombotických príhod (pozri časť 4.2).
Ako náhle bol u pacientoch trpiacich rakovinou, ktorým sa podávajú erytropoetické prípravky (pozri časť 4.8), pozorovaný zvýšený výskyt trombotických cievnych príhod, je treba toto riziko dôkladne zvážiť v porovnaní s úžitkom, ktorý môže liečba (pomocou Silapa) priniesť, zvlášť u pacientov trpiacich rakovinou so zvýšeným rizikom trombotických cievnych príhod, ako napr. obezitou, a u pacientoch s trombotickými cievnymi príhodami v anamnéze (napr. hlbokožilnou trombózou alebo pľúcnou embóliou).
Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Je potrebné dodržiavať všetky zvláštne varovania a upozornenia súvisiace s autológnym darcovským
programom, zvlášť s rutinnou náhradou objemu.
Potenciál pre rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré stimulujú hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové
receptory sa môžu nachádzať na povrchu mnohých nádorových buniek. Ako u všetkých rastových faktorov existuje obava, že epoetíny môžu stimulovať rast akejkoľvek malignity. Epoetíny nepreukázali zlepšovanie celkového prežívania alebo progresie nádoru u pacientov s anémiou spojenou s rakovinou.
Niekoľko kontrolovaných klinických štúdí, v ktorých boli epoetíny podávané pacientom trpiacim rôznymi druhmi nádorov, vrátane rakoviny hlavy a krku, rakoviny pľúc a rakoviny prsníka, preukázali nevysvetliteľnú nadúmrtnosť.
V kontrolovaných klinických štúdiách sa ukázalo, že použitie Epoetínu alfa a iných látok stimulujúcich erytropoézu (ESAs) bolo spojené so:
• znížením lokoregionálnej kontroly u pacientov s pokročilou rakovinou hlavy a krku, ktorí boli na radiačnej terapii, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol väčší ako 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• skráteným celkovým prežívaním a zvýšenou úmrtnosťou po štyroch mesiacoch, pripísateľnými progresii ochorenia u pacientov s metastatickou rakovinou prsníka podstupujúcich chemoterapiu, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol v rozmedzí 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
• zvýšené riziko úmrtia, ak sú uvedené látky podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientov s aktívnym maligným ochorením, ktorí nepodstupujú ani chemoterapiu ani radiačnú terapiu. ESAs nie sú určené na použitie u takejto populácie pacientov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by liečba erytropoetínom menila metabolizmus iných liekov. Pokiaľ ale červené krvinky vyviažu cyklosporín, existuje potenciál pre interakciu s inými liekmi.
V prípade súčasného podávania erytropoetínu s cyklosporínom je treba sledovať hladinu cyklosporínu
v krvi a v prípade, že dôjde k nárastu hematokritu, je treba cyklosporín upraviť.
Neexistuje dôkaz o interakcii medzi epoetínom alfa a faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (G- CSF) alebo faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF) vzhľadom na hematologickú diferenciáciu alebo proliferáciu v bioptických vzorkách tumorov in vitro.
4.6 Gravidita a laktácia
Neboli prevedené adekvátne a dostatočne riadené štúdie u tehotných žien. Štúdie na zvieratách
ukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa erytropoetín má v tehotenstve a behom kojenia obecne používať len v prípade, keď jeho potenciálny úžitok preváži potenciálne riziko pre plod.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Silapo nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Silapo je biologický liek. Údaje z klinických štúdií so Silapom sú v súlade s bezpečnostným profilom iných povolených erytropoetinov. Na základe výsledkov klinických skúšok s inými schválenými erytropoetínmi sa približne u 8% pacientov liečených erytropoetínom prejavia nepriaznivé účinky. Nežiadúce účinky behom liečby erytropoetínom sú zaznamenané hlavne u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním alebo malignitami. Týmito nežiaducimi účinkami sú najčastejšie bolesť hlavy a zvýšenie krvného tlaku v závislosti na dávke. Môže sa vyskytnúť hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii. Pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény ako o možný varovný signál.
Všeobecné
V súvislosti s liečbou epoetínom alfa boli popísané nešpecifické kožné vyrážky.
Vyskytnúť sa môžu symptómy podobné chrípke, ako sú bolesti hlavy, bolesti kĺbov, pocity slabosti, závraty a únava, najmä na začiatku liečby.
Pozorovaná bola trombocytóza, ale jej výskyt je veľmi zriedkavý (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených erytropoetínmi boli hlásené trombovaskulárne príhody, ako napríklad ischémia myokardu, infarkt myokardu, cerebrovaskulárne príhody (krvácanie do mozgu a mozgový infarkt),
prechodné ischemické záchvaty, trombóza hlbokých žíl, arteriálna trombóza, pľúcna embólia, aneuryzma, retinálna trombóza a zrážanie krvi v umelej obličke.
Reakcie z precitlivenosti na epoetín alfa boli hlásené zriedkavo vrátane ojedinelých prípadov angioedému a anafylaktickej reakcie.
Erytroblastopénia sprostredkovaná protilátkami (PRCA) bola zaznamenaná po mesiacoch až rokoch liečby epoetínom alfa. U väčšiny týchto pacientov boli zistené protilátky na erytropoetín (pozri časti
4.3 a 4.4).
Dospelí a pediatrickí hemodialyzovaní pacienti, dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze a dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Počas liečby epoetínom alfa je najčastejšou nežiaducou reakciou zvýšenie krvného tlaku v závislosti
od dávky alebo zhoršenie existujúcej hypertenzie. Zvýšenia krvného tlaku je možné liečiť liekmi. Okrem toho sa odporúča monitorovanie krvného tlaku, obzvlášť na začiatku liečby. U jednotlivých pacientov s normálnym alebo nízkym krvným tlakom sa pozorovali aj nasledujúce reakcie: hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii (napr. bolesti hlavy a stav zmätenosti) a generalizované tonicko-klonické kŕče vyžadujúce okamžitú lekársku pomoc a intenzívnu lekársku starostlivosť. Zvláštna pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény, ako o možný varovný signál.
Môže sa vyskytnúť trombóza cievnej spojky, najmä u pacientov so sklonom k hypotenzii alebo u pacientov s komplikáciami spojenými s arteriovenóznou fistulou (napr. stenóza, aneuryzma atď.). U týchto pacientov sa odporúča včasná kontrola cievnej spojky a profylaxia trombózy podaním napríklad kyseliny acetylsalicylovej.
Dospelí pacienti s nádorovým ochorením a symptomatickou anémiou liečení chemoterapiou U pacientov liečených epoetínom alfa sa môže vyskytnúť hypertenzia. Z tohto dôvodu sa má starostlivo monitorovať hemoglobín a krvný tlak.
U pacientov liečených erytropoetínmi bol pozorovaný zvýšený výskyt trombovaskulárnych príhod
(pozri časť 4.4 a časť 4.8 – Všeobecné).
Pacienti podstupujúci chirurgický zákrok v programoch autológneho darcovstva
Bez ohľadu na liečbu erytropoetinom môže u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok, ktorí v dôsledku opakovanej flebotómie trpia niektorým z kardiovaskulárnych ochorení, dôjsť
k trombotickým a vaskulárnym príhodám. Preto sa má u takých pacientov vykonávať rutinná náhrada objemu.
4.9 Predávkovanie
Terapeutická rezerva erytropoetínu je veľmi široká. Predávkovanie erytropoetínom môže vyvolať účinky, ktoré sú nadstavbou farmakologických účinkov hormónov. Pokiaľ bude hladina hemoglobínu príliš vysoká, je možné vykonať flebotómiu. V prípade potreby je nutné poskytnúť dodatočnú podpornú starostlivosť.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antianemické prípravky, erytropoetín
ATC kód: B03XA01
Erytropoetín je glykoprotein, ktorý stimuluje, ako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormón,
Zdanlivá molekulová hmotnosť erytropoetínu je 32000-40000 daltonov. Bielkovinová časť molekuly prispieva asi z 58% k celkovej molekulárnej hmotnosti a skladá sa zo 165 aminokyselín. Štyri uhľohydrátové reťazce sú s bielkovinou spojené troma N-glykosidickými väzbami a jednou
O-glykosidickou väzbou. Aminokyselinová sekvencia a podobné uhľohydrátové zloženie epoetínu zeta je identické ako u endogénneho ľudského erytropoetínu, ktorý bol izolovaný z moču anemických pacientov.
Biologická účinnosť erytropoetínu bola preukázaná na niekoľkých zvieracích modeloch in vivo (normálne a anemické krysy, polycytemické myši). Po podaní erytropoetínu sa počet erytrocytov, hodnoty Hb a počet retikulocytov zvýši, a podobne tak narastie aj rýchlosť inkorporácie 59Fe.
Zvýšená rýchlosť inkorporácie 3H-thymidínu do erytroidných nukleotidných buniek sleziny bola zistená in vitro (bunečná kultúra myšej sleziny) po inkubácii s erytropoetínom. Pomocou bunečných kultúr buniek ľudskej kostnej drene by bolo možné ukázať, že erytropoetín stimuluje špecificky erytropoézu a neovplyvňuje leukopoézu. Cytotoxické pôsobenie erytropoetínu na bunky kostnej drene sa nepodarilo zistiť.
Podobne ako u iných hematopoetických rastových faktorov preukázal erytropoetín stimulačné vlastnosti in vitro na endoteliálnych ľudských bunkách.
721 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu bolo zaradených do troch štúdií kontrolovaných placebom, 389 pacientov s hematologickými malignitami (221 s mnohopočetným myelómom, 144 s ne-Hodgkinovým lymfómom a 24 s ďalšími hematologickými malignitami) a 332 so solídnymi nádormi (172 s nádorom prsníka, 64 s gynekologickým nádorom, 23
s nádorom pľúc, 22 s nádorom prostaty, 21 s gastrointestinálnym nádorom a 30 s inými typmi nádoru). Do dvoch veľkých otvorených štúdií bolo zaradených 2697 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu, 1895 so solídnymi nádormi (683 s nádorom prsníka, 260
s nádorom pľúc, 174 s gynekologickým nádorom, 300 s gastrointestinálnym nádorom a 478 s inými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami.
Prospektívna, randomizovaná, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vykonávaná s 375 anemickými pacientmi s rôznymi nemyeloidnými malignitami a podstupujúcimi neplatinovú chemoterapiu ukázala výrazné zníženie následkov súvisiacich s anémiou (napr. únava, znížene energie, zníženie aktivity), merané s použitím nasledujúcich nástrojov a stupníc: všeobecná stupnica funkčného hodnotenia liečby rakoviny - anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia
- FACT-An), stupnica únavy FACT-An a lineárne analógové stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale - CLAS). Dve menšie randomizované, placebom kontrolované štúdie neukázali výrazné zlepšenie parametrov kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS.'
Erytropoetín je rastový faktor, ktorý stimuluje hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové receptory sa môžu nachádzať na povrchu rôznych nádorových buniek.
Prežitie a progresia nádoru boli predmetom zisťovania v piatich veľkých kontrolovaných štúdiách s celkovým počtom 2833 pacientov. Štyri z týchto štúdií boli dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie a jedna bola otvorená. Do štúdií boli zahrnutí pacienti liečení chemoterapiou (dve štúdie) alebo boli použité populácie pacientov, u ktorých neboli indikované látky stimulujúce erytropoézu: pacienti s anémiou a rakovinou nepodstupujúci chemoterapiu a pacienti s rakovinou hlavy a krku podstupujúci rádioterapiu. V dvoch štúdiách bola cieľová koncentrácia hemoglobínu >
13 g/dl; vo zvyšných troch štúdiách to bolo 12 – 14 g/dl. V otvorenej štúdii nebol rozdiel v celkovom prežívaní medzi pacientmi liečenými rekombinantným ľudským erytropoetínom a kontrolnými skupinami pacientov. V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách bol pomer rizika pre celkové prežívanie v rozpätí 1,25 a 2,47 v prospech kontrolných skupín. Tieto štúdie ukázali konzistentne nevysvetliteľne štatisticky signifikantne zvýšenú úmrtnosť u pacientov, ktorí trpeli anémiou spojenou s rôznymi bežnými druhmi rakoviny a ktorí užívali rekombinantný ľudský erytropoetín v porovnaní
s kontrolnými skupinami. Výsledok celkového prežívania v štúdiách nemožno uspokojivo vysvetliť
rozdielmi v incidencii trombózy a súvisiacich komplikácií medzi pacientmi užívajúcimi
rekombinantný ľudský erytropoetín a pacientmi v kontrolnej skupine.
Bola vykonaná aj systematická kontrola výsledkov 57 klinických štúdií zahŕňajúcich viac ako 9000 pacientom s rakovinou. Meta analýza dát o celkovom prežívaní viedla k odhadu pomeru rizika 1,08 v prospech kontrolných skupín (interval spoľahlivosti 95%: 0,99, 1,18; 42 skúšok a 8167 pacientov). U pacientov liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom bolo pozorované relatívne zvýšenie rizika tromboembolických príhod (relatívne riziko 1,67, 95% interval spoľahlivosti: 1,35, 2,06, 35 skúšok a 6769 pacientov). U pacientov s rakovinou liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom je zvýšené rizika tromboembolických príhod a nemožno u nich vylúčiť nagatívny vplyv na celkové prežívanie. Je nejasné, do akej miery možno tieto výsledky aplikovať na podávanie ľudského rekombinantného erytropoetínu pacientom s rakovinou liečených chemoterapiou s cieľom dosiahnuť koncentrácie hemoglobínu nižšie ako 13 g/dl, pretože počet pacientov s takýmito charakteristikami bol medzi skúmanými dátami nízky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Intravenózne podanie
Meraním erytropoetínu po intravenóznom podaní niekoľkonásobnej dávky odhalilo polčas rozpadu približne 4 hodiny u zdravých jedincov a o niečo dlhší polčas rozpadu, približne 5 hodín, u pacientov
s renálnym zlyhaním. U deťoch bol zaznamenaný polčas rozpadu približne 6 hodín.
Subkutánne podanie
Po subkutánnej injekcii sú hladiny erytropoetínu v sére omnoho nižšie než hladiny, ktoré sa dosiahnu po intravenóznej injekcii, hladiny sa zvyšujú pomaly a najvyššiu úroveň dosiahnu medzi 12 a 18 hodinami po podaní dávky. Najvyššia úroveň je vždy výrazne pod úrovňou, ktorá sa dosiahne pri
intravenóznom podaní (približne 1/20 hodnoty).
Nedochádza k žiadnej akumulácii: hladiny zostávajú rovnaké, či sa merajú 24 hodín po prvej injekcii alebo 24 hodín po poslednej injekcii.
V prípade podkožného podania sa polčas rozpadu stanovuje obtiažne a odhaduje sa na 24 hodín. Biodostupnosť erytropoetínu podávaného subkutánnou injekciou je omnoho nižšia než u intravenózneho lieku a je približne 20%.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V niektorých predklinických toxikologických štúdiách na psoch a krysách, nie však na opiciach, bola liečba erytropoetínom spájaná so subklinickou fibrózou kostnej drene (fibróza kostnej drene je známa komplikácia chronického renálneho zlyhania u ľudí a môže mať súvislosť so sekundárnym hyperparatyroidismom alebo neznámymi faktormi. Výskyt fibrózy kostnej drene v štúdiách pacientov na hemodialýze, ktorí boli liečení erytropoetínom po dobu 3 rokov, nebol v porovnaní
s odpovedajúcou kontrolnou skupinou pacientov na dialýze, ktorí neboli liečení erytropoetínom, zvýšený).
Štúdie na zvieratách ukázali, že erytropoetín znižuje telesnú hmotnosť plodu, spomaľuje osifikáciu a zvyšuje úmrtnosť plodu, pokiaľ je podávaný v týždenných dávkach približne 20 vyšších, než je doporučená týždenná dávka pre človeka. Tieto zmeny sa ale v porovnaní s nárastom telesnej hmotnosti matky považujú za vedľajšie.
Erytropoetín nevykázal žiadne zmeny v skúškach mutagenity bunečných kultúr baktérií a cicavcov ani u in vivo skúšok na mikrojadrá u myší. Dlhodobé štúdie kancerogenity neboli vykonané. V odbornej literatúre je možné nájsť rozporuplné tvrdenia ohľadom skutočnosti, či môže erytropoetín hrať významnejšiu rolu pri podpore nádorového bujnenia. Tieto tvrdenia sú založené na zisteniach in vitro zo vzoriek ľudských nádorov, ale ich dôležitosť v klinickej praxi je neistá.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Fosforečnan disodný dihydrát Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát Chlorid sodný
Chlorid vápenatý dihydrát
Polysorbát 20
Glycín Leucín Izoleucín Treonín
Kyselina glutamová
Fenylalanín
Voda pre injekciu
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
18 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Za účelom ambulantného použitia môže pacient vybrať liek z chladničky a uchovávať ho pri izbovej teplote (nie vyššej ako 25°C), najviac však po dobu 3 dní.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Sklenená naplnená injekčná striekačka typu I s pripevnenou oceľovou ihlou a piestom potiahnutým polytetrafluoretylénom (PTFE).
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,5 ml roztoku pre injekcie. Každé balenie obsahuje 1 alebo 4 naplnených injekčných striekačiek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Návod na zaobchádzanie so Silapom:
1. Vyberte jednu injekčnú striekačku z blistra a skontrolujte, či je v nej obsiahnutý roztok číry, bezfarebný, a nie sú v ňom prakticky žiadne viditeľné častice.
2. Odstráňte z ihly injekčnej striekačky ochranný kryt, podržte injekčnú striekačku vo zvislej polohe a zľahka stisnite piest smerom nahor, čím z injekčnej striekačky a ihly vytlačíte vzduch.
3. Injekčná striekačka je teraz pripravená k použitiu.
Silapo sa nesmie použiť v prípade, že
• zatavenie blistra je porušené alebo je blister akokoľvek poškodený.
• tekutina je sfarbená alebo sú v nej viditeľné vznášajúce sa častice.
• z naplnenej striekačky došlo k úniku akéhokoľvek množstva tekutiny alebo je vnútri uzatvoreného blistra kondenzácia.
• mohlo dôjsť k jeho náhodnému zmrznutiu. Tento liek je len pre jednorazové použitie. Netraste liekom.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)
EU/1/07/432/017
EU/1/07/432/020
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
18/12/2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 30000 IU/0,75 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
1 naplnená injekčná striekačka s 0,75 ml injekčného roztoku obsahuje 30000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta* (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje 40000 IU epoetínu zeta na 1 ml.
*Vyrobené rekombinantnou technológiou DNA v bunečnej rade vaječníka čínskeho škrečka. Pomocná látka:
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,38 mg fenylalanínu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
Číry, bezfarebný roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
− Liečba symptomatickej anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním (CRF) u dospelých a detských pacientov:
o Liečba anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním u dospelých a detských pacientov na peritoneálnej dialýze (pozri časť 4.4).
o Liečba závažnej anémie obličkového pôvodu sprevádzanej klinickými príznakmi u dospelých pacientov s obličkovou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu (pozri časť 4.4).
− Liečba anémie a zníženie nutnosti transfúzie u dospelých pacientov podstupujúcich chemoterapiu na solídne nádory, maligný lymfóm alebo mnohopočetný myelóm, a s rizikom nutnosti podania transfúzie z dôvodu všeobecného zdravotného stavu pacienta (napr. kardiovaskulárny stav, chudokrvnosť existujúca už pred začiatkom chemoterapie).
− Silapo možno použiť na zvýšenie dostupnosti autológnej krvi od pacientov v darcovskom programe. Jeho použitie na túto indikáciu musí byť v rovnováhe s rizikom tromboembolických príhod. Liečba by sa mala podávať len pacientom s miernou anémiou (hemoglobínu, Hb
10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], bez nedostatku železa), pokiaľ postupy pre konzervovanie krvi nie sú dostupné alebo dostatočné alebo keď plánovaný zvolený veľký chirurgický zákrok vyžaduje veľký objem krvi (4 a viac jednotiek pre ženy alebo 5 a viac jednotiek pre mužov).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Silapom je potrebné začať pod dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s vedením pacientov s vyššie uvedenými indikáciami.
− Liečba symptomatickej anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním je potrebné liek podávať intravenózne (pozri časť 4.4).
Cieľová koncentrácia hemoglobínu je 10 až 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l), s výnimkou pediatrických
pacientov, u ktorých má byť koncentrácia hemoglobínu 9,5 až 11 g/dl (5,9 - 6,8 mmol/l). Horný limit pre cieľovú koncentráciu hemoglobínu sa nemá prekračovať.
Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta. Silapo sa má podávať intravenózne, aby zvýšenie hemoglobínu nebolo väčšie ako 12 g/dl (7,5 mmol/l). V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnot hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl; pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie. Hemoglobín sa nemá zvýšiť o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) za štyri týždne. Ak k tomu dôjde, je potrebná úprava dávky podľa pokynov.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Silapo.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním a klinicky preukázanou ischemickou chorobou srdca alebo kongestívnym zlyhaním srdca nemá byť pri udržovaní koncentrácie hemoglobínu prekročený horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu.
Dospelí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne, aspoň po dobu štyroch týždňov.
V jednotlivých krokoch tejto úpravy sa má dávka zvyšovať alebo znižovať o
25 IU/kg 3krát týždenne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týždenná dávka je 75 až 300 IU/kg intravenózne.
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou hemoglobínu (< 6 g/dl alebo < 3,75 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 8 g/dl alebo > 5 mmol/l).
Detskí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne o 25 IU/kg 3krát týždenne v intervaloch aspoň 4 týždne, pokým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Deti a mladiství s telesnou hmotnosťou do 30 kg vyžadujú obvykle vyššie údržbové dávky ako deti a dospelí s telesnou hmotnosťou vyššou než 30 kg. Nasledujúce udržiavacie dávky boli zaznamenané
v klinických skúškach po 6 mesiacoch liečby.
Dávka (IU/kg 3krát týždenne)
Hmotnosť (kg) Stredná hodnota Obvyklá udržiavacia dávka
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou
hemoglobínu (< 6,8 g/dl alebo < 4,25 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 6,8 g/dl alebo > 4,25 mmol/l).
Dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/kg 2krát týždenne intravenózne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 25 do
50 IU/kg 2krát týždenne v 2 rovnakých dávkach.
− Dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/k 3krát týždenne intravenózne; nasledovaná v prípade potreby zvýšením dávky o 25 IU/kg (3krát týždenne), kým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ (nutné vykonávať postupne po dobu aspoň štyroch týždňov).
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 17 do
33 IU/kg 3krát týždenne intravenózne.
Maximálna dávka nemá prekročiť 200 IU/kg 3krát týždenne.
− Liečba pacientov s anémiou vyvolanou chemoterapiou
Silapo sa má pacientom s anémiou (napr. koncentrácia hemoglobínu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) podávať
subkutánne. Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta.
V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnôt hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl (7,5 mmol/l); pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Silapo.
Liečba Silapom má pokračovať až do uplynutia jedného mesiaca po skončení chemoterapie. Počiatočná dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánne 3krát týždenne. Alternatívne je možné Silapo
podávať s počiatočnou dávkou 450 IU/kg subkutánne raz týždenne.
Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín aspoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o
≥40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu po 4 týždňoch liečby, má dávka zostať na 150 IU/kg 3krát týždenne alebo 450 IU/kg raz týždenne. Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o <40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, zvýšte dávku na 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa po ďalších 4 týždňoch liečby dávkou 300 IU/kg 3krát týždenne zvýšil hemoglobín o ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o ≥40000 buniek/µl, má dávka zostať na úrovni 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa ale hemoglobín zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o < 40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, je reakcia nepravdepodobná a liečba sa má prerušiť.
Informácie o odporúčanom dávkovacom režime sú uvedené v nasledujúcom diagrame:
150 IU/kg 3x/týždeň
alebo 450 IU/kg jedenkrát týždenne
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl
alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl
a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Požadovaná hodnota Hb
(10 - 12 g/dl)
300 IU/kg
3x/týždeň
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl
alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl
a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Ukončenie liečby
Úprava dávky
Pokiaľ je rýchlosť nárastu hemoglobínu o >2 g/dl (>1,25 mmol/l) za mesiac, má sa dávka Silapa znížiť o 25-50%. Akonáhle hladina hemoglobínu prekročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), prerušte liečbu, pokiaľ hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) alebo nižšie a potom liečbu Silapom opäť obnovte s dávkou o
25% nižšou, než bola predchádzajúca dávka.
- Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Silapo sa má podávať intravenózne.
Počas celého obdobia, keď sa daruje krv, sa má Silapo podať po skončení procedúry darovania krvi. Mierne anemickým pacientom (hematokrit 33-39%), u ktorých je nutné predzásobenie ≥ 4 jednotkami
krvi, sa majú liečiť Silapom v dávke 600 IU/kg telesnej hmotnosti 2krát týždenne po dobu 3 týždňov
pred chirurgickým zákrokom.
Všetkým pacientom liečeným Silapom sa má podávať odpovedajúce množstvo doplnkového železa (napr. 200 mg elementárneho železa perorálne raz denne) po celú dobu liečby. Doplňovanie železa sa má začať čo najskôr, aj niekoľko týždňov pred začatím autológneho predzásobenia, aby sa pred začatím liečby Silapom dosiahli vysoké hladiny železa.
Spôsob podania
Intravenózna injekcia
Dávka sa má podávať aspoň po dobu 1-5 minút, v závislosti na celkovej dávke. U pacientov na hemodialýze je možné podať bolusovú injekciu behom samotnej dialýzy cez vhodný žilový vstup vedení pre dialýzu. Alternatívne je možné injekciu podať na konci samotnej dialýzy cez trubičku
s ihlou zavedenou do píšťali; potom by malo nasledovať 10 ml chloridu sodného, roztok 9 mg/ml
(0,9%) k vypláchnutiu trubičky a zaisteniu uspokojivého zavedenia lieku do krvného obehu.
U pacientov, ktorí reagujú na liečbu „chrípkovými“ príznakmi, je lepšie vykonávať vstrieknutie pomalšie.
Silapo sa nemá podávať intravenóznou infúziou.
Silapo sa nesmie používať v kombinácii so žiadnymi ďalšími liekmi (pozri časť 6.2).
Subkutánna injekcia
Obecne sa v jednom mieste vpichu nemá prekročiť maximálny objem 1 ml. V prípade väčších objemov sa má pre injekciu zvoliť viac než len jedno miesto.
Injekcie sa vpichujú do končatín alebo do prednej brušnej steny.
Pri pacientoch s chronickým renálnym zlyhaním sa Silapo nesmie podávať subkutánne. Je potrebné použiť intravenózny spôsob podania (pozri časť 4.4 – Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek).
4.3 Kontraindikácie
− Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
− Pacientom, u ktorých sa po liečbe akýmkoľvek erytropoetínom rozvinie čistá aplázia červených krviniek (PRCA), sa Silapo ani žiadny iný erytropoetín nesmie podávať (pozri časť 4.4).
− Nekontrolovaná hypertenzia.
− U indikácie „zvýšená dostupnosť autológnej krvi“: infarkt myokardu alebo mŕtvica v priebehu mesiaca, ktorý predchádza liečbe, nestabilná angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hlbokožilnej trombózy, ako napr. žilná tromboembolická choroba v anamnéze.
− Pacienti, ktorým nie je možno z akéhokoľvek dôvodu podávať adekvátnu antitrombotickú profylaxiu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Obecné informácie
Počas liečby Silapom môže rovnako ako u všetkých pacientov užívajúcich erytropoetín dôjsť k
zvýšeniu krvného tlaku. Krvný tlak je potrebné pozorne sledovať a zodpovedajúcim spôsobom upravovať pri všetkých pacientoch, ktorí ešte nemajú skúsenosti s liečbou epoetinom, tak ako aj
u pacientov, ktorí ho užívali, a to pred začatím liečby Silapom, na jej začiatku a aj v jej priebehu. Môže vzniknúť potreba zintenzívniť či posilniť liečbu zvýšeného krvného tlaku. Ak nie je možné dostať krvný tlak pod kontrolu, má sa liečba Silapom prerušiť.
Silapo sa má používať s opatrnosťou taktiež aj v prípade epilepsie a chronického pečeňového zlyhania. Počas liečby erytropoetínom môže dôjsť k miernemu nárastu počtu krvných doštičiek v bežnom
rozsahu, ktorý bude závislý na podanej dávke. V priebehu kontinuálnej liečby sa počet krvných
doštičiek opäť vráti do normálu. Počas prvých 8 týždňov liečby sa doporučuje počet krvných doštičiek pravidelne kontrolovať.
Pred začatím liečby Silapom a v jej priebehu je potrebné vziať do úvahy všetky ďalšie príčiny anémie (nedostatok železa, hemolýzu, stratu krvi, nedostatok vitamínu B12 alebo folátov) a liečiť ich. Vo väčšine prípadov poklesnú hodnoty feritínu v sére súbežne s nárastom objemu červených krviniek oddelených od plazmy. Aby bola zaistená optimálna reakcia na erytropoetín, je potrebné zaistiť
adekvátne vysoká hladina železa:
− u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním, ktorých hladina feritínu v sére je nižšia než 100 ng/ml, sa doporučuje doplňovanie železa, napr. 200-300 mg/denne perorálne (100-200 mg/denne u detských pacientov);
− u všetkých pacientov trpiacich rakovinou, ktorých saturácia transferínu je nižšia než 20%, sa doporučuje perorálna substitúcia železa 200-300 mg/denne.
Všetky tieto doplnkové faktory anémie sa majú taktiež starostlivo zvážiť pri rozhodovaní o zvýšení dávky erytropoetínu u pacientoch trpiacich rakovinou.
Počas prípravy pacienta pred samotným chirurgickým zákrokom sa má vždy dodržiavať správna prax nakladania s krvou.
Tento liek obsahuje fenylalanín, ktorý môže byť škodlivý pre jedincov trpiacich fenylketonúriou. Tento liek obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate bez obsahu sodíka. Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Údaje o imunogenicíde pri podkožnej aplikácie Silapa u pacientov s rizikom vzniku protilátkami
spôsobenej čistej aplázie červených krviniek (PRCA), t. j. u pacientov s renálnou anémiou, sú nedostatočné. Preto je u pacientov s renálnou anémiou nutné podávať liek intravenózne.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním nemá udržiavacia koncentrácia hemoglobínu prekročiť horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu, podľa odporúčania v časti 4.2. V klinických štúdiách sa pozorovalo zvýšené riziko úmrtia a závažných kardiovaskulárnych príhod, ak sa látky stimulujúce erytropoézu (ESAs) podávali s cieľovým hemoglobínom väčším ako 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Kontrolované klinické štúdie nepreukázali signifikantný prínos pripísateľný podávaniu epoetínov, keď
sa koncentrácie hemoglobínu zvýšia nad úroveň nevyhnutnú na kontrolu príznakov anémie a na to, aby sa predišlo krvnej transfúzii.
Hladina hemoglobínu by sa mala pravidelne merať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň,
a pravidelne aj potom. Rýchlosť nárastu hemoglobínu má byť približne 1 g/dl (0,62 mmol/l) za mesiac a nemá prekročiť 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac, aby sa minimalizovalo riziko vzniku či zhoršenia hypertenzie.
Žiadna reakcia na liečbu erytropoetínom má viesť k urýchlenému hľadaniu príčinných faktorov. Jedná sa o nedostatok železa, folátov alebo vitamínu B12, intoxikáciu hliníkom, vracajúcu sa infekciu, zápalové alebo traumatické príhody, skrytú stratu krvi, hemolýzu a fibrózu kostnej drene akéhokoľvek pôvodu.
Prípady PRCA spôsobené protilátkami boli u pacientov trpiacich chronickým renálnym zlyhaním, ktorým bol erytropoetín podávaný subkutánne, hlásené veľmi zriedka. U pacientov s náhlym vznikom nedostatočnej účinnosti, ktorá sa definuje ako pokles hemoglobínu (1 - 2 g/dl za mesiac) so zvýšenou nutnosťou transfúzií, je potrebné stanoviť počet retikulocytov a zistiť charakteristické príčiny nedostatočnej reakcie (napr. nedostatok železa, folátu, vitamínu B12, intoxikácia hliníkom, infekcia alebo zápal, strata krvi a hemolýza). Ak sa nepodarí identifikovať žiadnu príčinu, je potrebné pre potreby diagnózy PRCA zvážiť vyšetrenie kostnej drene.
V prípade diagnózy PRCA sa musí liečba Silapom okamžite prerušiť a zvážiť prevedenie skúšok na protilátky proti erytropoetínu. Pacienti nemajú prechádzať na iný liek, pretože protilátky proti erytropoetínu reagujú krížovo s inými erytropoetínmi. Je potrebné vylúčiť ďalšie príčiny PRCA
a nasadiť odpovedajúcu liečbu.
Doporučuje sa pravidelne sledovať počet retikulocytov za účelom zistenia možného výskytu nedostatočnej účinnosti u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním.
V ojedinelých prípadoch bola pozorovaná hyperkalémia. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním môže korekcia anémie viesť ku zvýšenej chuti k jedlu a príjmu draslíka a proteínov. Je možné, že bude nutné pravidelne upravovať predpísanú dialýzu, aby sa močovina, kreatinín a draslík udržali v požadovanom rozsahu. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním sa majú sledovať elektrolyty v sére. V prípade zistenia zvýšenej (alebo zvyšujúcej sa) hladiny draslíku v sére je treba zvážiť ukončenie podávania erytropoetínu, pokým nedôjde k náprave hyperkalémie.
V priebehu liečby erytropoetínom je behom hemodialýzy často nutné zvýšiť v dôsledku nárastu objemu červených krviniek oddelených od plazmy dávku heparínu. Pokiaľ nie je heparinizácia optimálna, je možná oklúzia dialyzačného systému.
Na základe aktuálne dostupných informácií, korekcia anémie pomocou erytropoetínu u dospelých pacientov s renálnou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu, mieru progresie renálnej nedostatočnosti nezrýchľuje.
Dospelí pacienti trpiaci rakovinou a symptomatickou anémiou, ktorí podstupujú chemoterapiu
U pacientov trpiacich rakovinou, ktorí podstupujú chemoterapiu, sa pri posudzovaní vhodnosti liečby
Silapom (pacient je vystavený riziku nutnosti podania transfúzie) má vziať do úvahy 2-3 týždenné oneskorenie medzi podaním erytropoetínu a výskytom červených krviniek vyvolaných erytropoetínom.
Hladina hemoglobínu sa má starostlivo sledovať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň, a pravidelne aj potom. Ak prekročí rýchlosť nárastu hemoglobínu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac alebo ak hladina hemoglobínu prekročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je potrebné starostlivo upraviť dávku popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo riziko trombotických príhod (pozri časť 4.2).
Ako náhle bol u pacientoch trpiacich rakovinou, ktorým sa podávajú erytropoetické prípravky (pozri časť 4.8), pozorovaný zvýšený výskyt trombotických cievnych príhod, je treba toto riziko dôkladne zvážiť v porovnaní s úžitkom, ktorý môže liečba (pomocou Silapa) priniesť, zvlášť u pacientov trpiacich rakovinou so zvýšeným rizikom trombotických cievnych príhod, ako napr. obezitou, a u pacientoch s trombotickými cievnymi príhodami v anamnéze (napr. hlbokožilnou trombózou alebo pľúcnou embóliou).
Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Je potrebné dodržiavať všetky zvláštne varovania a upozornenia súvisiace s autológnym darcovským
programom, zvlášť s rutinnou náhradou objemu.
Potenciál pre rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré stimulujú hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové
receptory sa môžu nachádzať na povrchu mnohých nádorových buniek. Ako u všetkých rastových faktorov existuje obava, že epoetíny môžu stimulovať rast akejkoľvek malignity. Epoetíny nepreukázali zlepšovanie celkového prežívania alebo progresie nádoru u pacientov s anémiou spojenou s rakovinou.
Niekoľko kontrolovaných klinických štúdí, v ktorých boli epoetíny podávané pacientom trpiacim rôznymi druhmi nádorov, vrátane rakoviny hlavy a krku, rakoviny pľúc a rakoviny prsníka, preukázali nevysvetliteľnú nadúmrtnosť.
V kontrolovaných klinických štúdiách sa ukázalo, že použitie Epoetínu alfa a iných látok stimulujúcich erytropoézu (ESAs) bolo spojené so:
• znížením lokoregionálnej kontroly u pacientov s pokročilou rakovinou hlavy a krku, ktorí boli na radiačnej terapii, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol väčší ako 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• skráteným celkovým prežívaním a zvýšenou úmrtnosťou po štyroch mesiacoch, pripísateľnými progresii ochorenia u pacientov s metastatickou rakovinou prsníka podstupujúcich chemoterapiu, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol v rozmedzí 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
• zvýšené riziko úmrtia, ak sú uvedené látky podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientov s aktívnym maligným ochorením, ktorí nepodstupujú ani chemoterapiu ani radiačnú terapiu. ESAs nie sú určené na použitie u takejto populácie pacientov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by liečba erytropoetínom menila metabolizmus iných liekov. Pokiaľ ale červené krvinky vyviažu cyklosporín, existuje potenciál pre interakciu s inými liekmi.
V prípade súčasného podávania erytropoetínu s cyklosporínom je treba sledovať hladinu cyklosporínu
v krvi a v prípade, že dôjde k nárastu hematokritu, je treba cyklosporín upraviť.
Neexistuje dôkaz o interakcii medzi epoetínom alfa a faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (G- CSF) alebo faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF) vzhľadom na hematologickú diferenciáciu alebo proliferáciu v bioptických vzorkách tumorov in vitro.
4.6 Gravidita a laktácia
Neboli prevedené adekvátne a dostatočne riadené štúdie u tehotných žien. Štúdie na zvieratách
ukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa erytropoetín má v tehotenstve a behom kojenia obecne používať len v prípade, keď jeho potenciálny úžitok preváži potenciálne riziko pre plod.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Silapo nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Silapo je biologický liek. Údaje z klinických štúdií so Silapom sú v súlade s bezpečnostným profilom iných povolených erytropoetinov. Na základe výsledkov klinických skúšok s inými schválenými erytropoetínmi sa približne u 8% pacientov liečených erytropoetínom prejavia nepriaznivé účinky. Nežiadúce účinky behom liečby erytropoetínom sú zaznamenané hlavne u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním alebo malignitami. Týmito nežiaducimi účinkami sú najčastejšie bolesť hlavy a zvýšenie krvného tlaku v závislosti na dávke. Môže sa vyskytnúť hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii. Pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény ako o možný varovný signál.
Všeobecné
V súvislosti s liečbou epoetínom alfa boli popísané nešpecifické kožné vyrážky.
Vyskytnúť sa môžu symptómy podobné chrípke, ako sú bolesti hlavy, bolesti kĺbov, pocity slabosti, závraty a únava, najmä na začiatku liečby.
Pozorovaná bola trombocytóza, ale jej výskyt je veľmi zriedkavý (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených erytropoetínmi boli hlásené trombovaskulárne príhody, ako napríklad ischémia myokardu, infarkt myokardu, cerebrovaskulárne príhody (krvácanie do mozgu a mozgový infarkt),
prechodné ischemické záchvaty, trombóza hlbokých žíl, arteriálna trombóza, pľúcna embólia, aneuryzma, retinálna trombóza a zrážanie krvi v umelej obličke.
Reakcie z precitlivenosti na epoetín alfa boli hlásené zriedkavo vrátane ojedinelých prípadov angioedému a anafylaktickej reakcie.
Erytroblastopénia sprostredkovaná protilátkami (PRCA) bola zaznamenaná po mesiacoch až rokoch liečby epoetínom alfa. U väčšiny týchto pacientov boli zistené protilátky na erytropoetín (pozri časti
4.3 a 4.4).
Dospelí a pediatrickí hemodialyzovaní pacienti, dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze a dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Počas liečby epoetínom alfa je najčastejšou nežiaducou reakciou zvýšenie krvného tlaku v závislosti
od dávky alebo zhoršenie existujúcej hypertenzie. Zvýšenia krvného tlaku je možné liečiť liekmi. Okrem toho sa odporúča monitorovanie krvného tlaku, obzvlášť na začiatku liečby. U jednotlivých pacientov s normálnym alebo nízkym krvným tlakom sa pozorovali aj nasledujúce reakcie: hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii (napr. bolesti hlavy a stav zmätenosti) a generalizované tonicko-klonické kŕče vyžadujúce okamžitú lekársku pomoc a intenzívnu lekársku starostlivosť. Zvláštna pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény, ako o možný varovný signál.
Môže sa vyskytnúť trombóza cievnej spojky, najmä u pacientov so sklonom k hypotenzii alebo u pacientov s komplikáciami spojenými s arteriovenóznou fistulou (napr. stenóza, aneuryzma atď.). U týchto pacientov sa odporúča včasná kontrola cievnej spojky a profylaxia trombózy podaním napríklad kyseliny acetylsalicylovej.
Dospelí pacienti s nádorovým ochorením a symptomatickou anémiou liečení chemoterapiou U pacientov liečených epoetínom alfa sa môže vyskytnúť hypertenzia. Z tohto dôvodu sa má starostlivo monitorovať hemoglobín a krvný tlak.
U pacientov liečených erytropoetínmi bol pozorovaný zvýšený výskyt trombovaskulárnych príhod
(pozri časť 4.4 a časť 4.8 – Všeobecné).
Pacienti podstupujúci chirurgický zákrok v programoch autológneho darcovstva
Bez ohľadu na liečbu erytropoetinom môže u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok, ktorí v dôsledku opakovanej flebotómie trpia niektorým z kardiovaskulárnych ochorení, dôjsť
k trombotickým a vaskulárnym príhodám. Preto sa má u takých pacientov vykonávať rutinná náhrada objemu.
4.9 Predávkovanie
Terapeutická rezerva erytropoetínu je veľmi široká. Predávkovanie erytropoetínom môže vyvolať účinky, ktoré sú nadstavbou farmakologických účinkov hormónov. Pokiaľ bude hladina hemoglobínu príliš vysoká, je možné vykonať flebotómiu. V prípade potreby je nutné poskytnúť dodatočnú podpornú starostlivosť.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antianemické prípravky, erytropoetín
ATC kód: B03XA01
Erytropoetín je glykoprotein, ktorý stimuluje, ako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormón,
Zdanlivá molekulová hmotnosť erytropoetínu je 32000-40000 daltonov. Bielkovinová časť molekuly prispieva asi z 58% k celkovej molekulárnej hmotnosti a skladá sa zo 165 aminokyselín. Štyri uhľohydrátové reťazce sú s bielkovinou spojené troma N-glykosidickými väzbami a jednou
O-glykosidickou väzbou. Aminokyselinová sekvencia a podobné uhľohydrátové zloženie epoetínu zeta je identické ako u endogénneho ľudského erytropoetínu, ktorý bol izolovaný z moču anemických pacientov.
Biologická účinnosť erytropoetínu bola preukázaná na niekoľkých zvieracích modeloch in vivo (normálne a anemické krysy, polycytemické myši). Po podaní erytropoetínu sa počet erytrocytov, hodnoty Hb a počet retikulocytov zvýši, a podobne tak narastie aj rýchlosť inkorporácie 59Fe.
Zvýšená rýchlosť inkorporácie 3H-thymidínu do erytroidných nukleotidných buniek sleziny bola zistená in vitro (bunečná kultúra myšej sleziny) po inkubácii s erytropoetínom. Pomocou bunečných kultúr buniek ľudskej kostnej drene by bolo možné ukázať, že erytropoetín stimuluje špecificky erytropoézu a neovplyvňuje leukopoézu. Cytotoxické pôsobenie erytropoetínu na bunky kostnej drene sa nepodarilo zistiť.
Podobne ako u iných hematopoetických rastových faktorov preukázal erytropoetín stimulačné vlastnosti in vitro na endoteliálnych ľudských bunkách.
721 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu bolo zaradených do troch štúdií kontrolovaných placebom, 389 pacientov s hematologickými malignitami (221 s mnohopočetným myelómom, 144 s ne-Hodgkinovým lymfómom a 24 s ďalšími hematologickými malignitami) a 332 so solídnymi nádormi (172 s nádorom prsníka, 64 s gynekologickým nádorom, 23
s nádorom pľúc, 22 s nádorom prostaty, 21 s gastrointestinálnym nádorom a 30 s inými typmi nádoru). Do dvoch veľkých otvorených štúdií bolo zaradených 2697 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu, 1895 so solídnymi nádormi (683 s nádorom prsníka, 260
s nádorom pľúc, 174 s gynekologickým nádorom, 300 s gastrointestinálnym nádorom a 478 s inými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami.
Prospektívna, randomizovaná, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vykonávaná s 375 anemickými pacientmi s rôznymi nemyeloidnými malignitami a podstupujúcimi neplatinovú chemoterapiu ukázala výrazné zníženie následkov súvisiacich s anémiou (napr. únava, znížene energie, zníženie aktivity), merané s použitím nasledujúcich nástrojov a stupníc: všeobecná stupnica funkčného hodnotenia liečby rakoviny - anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia
- FACT-An), stupnica únavy FACT-An a lineárne analógové stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale - CLAS). Dve menšie randomizované, placebom kontrolované štúdie neukázali výrazné zlepšenie parametrov kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS.
Erytropoetín je rastový faktor, ktorý stimuluje hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové receptory sa môžu nachádzať na povrchu rôznych nádorových buniek.
Prežitie a progresia nádoru boli predmetom zisťovania v piatich veľkých kontrolovaných štúdiách s celkovým počtom 2833 pacientov. Štyri z týchto štúdií boli dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie a jedna bola otvorená. Do štúdií boli zahrnutí pacienti liečení chemoterapiou (dve štúdie) alebo boli použité populácie pacientov, u ktorých neboli indikované látky stimulujúce erytropoézu: pacienti s anémiou a rakovinou nepodstupujúci chemoterapiu a pacienti s rakovinou hlavy a krku podstupujúci rádioterapiu. V dvoch štúdiách bola cieľová koncentrácia hemoglobínu >
13 g/dl; vo zvyšných troch štúdiách to bolo 12 – 14 g/dl. V otvorenej štúdii nebol rozdiel v celkovom prežívaní medzi pacientmi liečenými rekombinantným ľudským erytropoetínom a kontrolnými skupinami pacientov. V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách bol pomer rizika pre celkové prežívanie v rozpätí 1,25 a 2,47 v prospech kontrolných skupín. Tieto štúdie ukázali konzistentne nevysvetliteľne štatisticky signifikantne zvýšenú úmrtnosť u pacientov, ktorí trpeli anémiou spojenou s rôznymi bežnými druhmi rakoviny a ktorí užívali rekombinantný ľudský erytropoetín v porovnaní
s kontrolnými skupinami. Výsledok celkového prežívania v štúdiách nemožno uspokojivo vysvetliť
rozdielmi v incidencii trombózy a súvisiacich komplikácií medzi pacientmi užívajúcimi
rekombinantný ľudský erytropoetín a pacientmi v kontrolnej skupine.
Bola vykonaná aj systematická kontrola výsledkov 57 klinických štúdií zahŕňajúcich viac ako 9000 pacientom s rakovinou. Meta analýza dát o celkovom prežívaní viedla k odhadu pomeru rizika 1,08 v prospech kontrolných skupín (interval spoľahlivosti 95%: 0,99, 1,18; 42 skúšok a 8167 pacientov). U pacientov liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom bolo pozorované relatívne zvýšenie rizika tromboembolických príhod (relatívne riziko 1,67, 95% interval spoľahlivosti: 1,35, 2,06, 35 skúšok a 6769 pacientov). U pacientov s rakovinou liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom je zvýšené rizika tromboembolických príhod a nemožno u nich vylúčiť nagatívny vplyv na celkové prežívanie. Je nejasné, do akej miery možno tieto výsledky aplikovať na podávanie ľudského rekombinantného erytropoetínu pacientom s rakovinou liečených chemoterapiou s cieľom dosiahnuť koncentrácie hemoglobínu nižšie ako 13 g/dl, pretože počet pacientov s takýmito charakteristikami bol medzi skúmanými dátami nízky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Intravenózne podanie
Meraním erytropoetínu po intravenóznom podaní niekoľkonásobnej dávky odhalilo polčas rozpadu približne 4 hodiny u zdravých jedincov a o niečo dlhší polčas rozpadu, približne 5 hodín, u pacientov
s renálnym zlyhaním. U deťoch bol zaznamenaný polčas rozpadu približne 6 hodín.
Subkutánne podanie
Po subkutánnej injekcii sú hladiny erytropoetínu v sére omnoho nižšie než hladiny, ktoré sa dosiahnu po intravenóznej injekcii, hladiny sa zvyšujú pomaly a najvyššiu úroveň dosiahnu medzi 12 a 18 hodinami po podaní dávky. Najvyššia úroveň je vždy výrazne pod úrovňou, ktorá sa dosiahne pri
intravenóznom podaní (približne 1/20 hodnoty).
Nedochádza k žiadnej akumulácii: hladiny zostávajú rovnaké, či sa merajú 24 hodín po prvej injekcii alebo 24 hodín po poslednej injekcii.
V prípade podkožného podania sa polčas rozpadu stanovuje obtiažne a odhaduje sa na 24 hodín. Biodostupnosť erytropoetínu podávaného subkutánnou injekciou je omnoho nižšia než u intravenózneho lieku a je približne 20%.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V niektorých predklinických toxikologických štúdiách na psoch a krysách, nie však na opiciach, bola liečba erytropoetínom spájaná so subklinickou fibrózou kostnej drene (fibróza kostnej drene je známa komplikácia chronického renálneho zlyhania u ľudí a môže mať súvislosť so sekundárnym hyperparatyroidismom alebo neznámymi faktormi. Výskyt fibrózy kostnej drene v štúdiách pacientov na hemodialýze, ktorí boli liečení erytropoetínom po dobu 3 rokov, nebol v porovnaní
s odpovedajúcou kontrolnou skupinou pacientov na dialýze, ktorí neboli liečení erytropoetínom, zvýšený).
Štúdie na zvieratách ukázali, že erytropoetín znižuje telesnú hmotnosť plodu, spomaľuje osifikáciu a zvyšuje úmrtnosť plodu, pokiaľ je podávaný v týždenných dávkach približne 20 vyšších, než je doporučená týždenná dávka pre človeka. Tieto zmeny sa ale v porovnaní s nárastom telesnej hmotnosti matky považujú za vedľajšie.
Erytropoetín nevykázal žiadne zmeny v skúškach mutagenity bunečných kultúr baktérií a cicavcov ani u in vivo skúšok na mikrojadrá u myší. Dlhodobé štúdie kancerogenity neboli vykonané. V odbornej literatúre je možné nájsť rozporuplné tvrdenia ohľadom skutočnosti, či môže erytropoetín hrať významnejšiu rolu pri podpore nádorového bujnenia. Tieto tvrdenia sú založené na zisteniach in vitro zo vzoriek ľudských nádorov, ale ich dôležitosť v klinickej praxi je neistá.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Fosforečnan disodný dihydrát Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát Chlorid sodný
Chlorid vápenatý dihydrát
Polysorbát 20
Glycín Leucín Izoleucín Treonín
Kyselina glutamová
Fenylalanín
Voda pre injekciu
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
18 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Za účelom ambulantného použitia môže pacient vybrať liek z chladničky a uchovávať ho pri izbovej teplote (nie vyššej ako 25°C), najviac však po dobu 3 dní.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Sklenená naplnená injekčná striekačka typu I s pripevnenou oceľovou ihlou a piestom potiahnutým polytetrafluoretylénom (PTFE).
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,75 ml roztoku pre injekcie. Každé balenie obsahuje 1 alebo 4 naplnených injekčných striekačiek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Návod na zaobchádzanie so Silapom:
1. Vyberte jednu injekčnú striekačku z blistra a skontrolujte, či je v nej obsiahnutý roztok číry, bezfarebný, a nie sú v ňom prakticky žiadne viditeľné častice.
2. Odstráňte z ihly injekčnej striekačky ochranný kryt, podržte injekčnú striekačku vo zvislej
polohe a zľahka stisnite piest smerom nahor, čím z injekčnej striekačky a ihly vytlačíte vzduch.
3. Injekčná striekačka je teraz pripravená k použitiu.
Silapo sa nesmie použiť v prípade, že
• zatavenie blistra je porušené alebo je blister akokoľvek poškodený.
• tekutina je sfarbená alebo sú v nej viditeľné vznášajúce sa častice.
• z naplnenej striekačky došlo k úniku akéhokoľvek množstva tekutiny alebo je vnútri
uzatvoreného blistra kondenzácia.
• mohlo dôjsť k jeho náhodnému zmrznutiu. Tento liek je len pre jednorazové použitie. Netraste liekom.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)
EU/1/07/432/018
EU/1/07/432/021
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
18/12/2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 40000 IU/1,0 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
1 naplnená injekčná striekačka s 1,0 ml injekčného roztoku obsahuje 40000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta* (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje 40000 IU epoetínu zeta na 1 ml.
*Vyrobené rekombinantnou technológiou DNA v bunečnej rade vaječníka čínskeho škrečka. Pomocná látka:
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,50 mg fenylalanínu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
Číry, bezfarebný roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
− Liečba symptomatickej anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním (CRF) u dospelých a detských pacientov:
o Liečba anémie spojená s chronickým renálnym zlyhaním u dospelých a detských pacientov na peritoneálnej dialýze (pozri časť 4.4).
o Liečba závažnej anémie obličkového pôvodu sprevádzanej klinickými príznakmi u dospelých pacientov s obličkovou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu (pozri časť 4.4).
− Liečba anémie a zníženie nutnosti transfúzie u dospelých pacientov podstupujúcich chemoterapiu na solídne nádory, maligný lymfóm alebo mnohopočetný myelóm, a s rizikom nutnosti podania transfúzie z dôvodu všeobecného zdravotného stavu pacienta (napr. kardiovaskulárny stav, chudokrvnosť existujúca už pred začiatkom chemoterapie).
− Silapo možno použiť na zvýšenie dostupnosti autológnej krvi od pacientov v darcovskom programe. Jeho použitie na túto indikáciu musí byť v rovnováhe s rizikom tromboembolických príhod. Liečba by sa mala podávať len pacientom s miernou anémiou (hemoglobínu, Hb
10-13 g/dl [6,2-8,1 mmol/l], bez nedostatku železa), pokiaľ postupy pre konzervovanie krvi nie sú dostupné alebo dostatočné alebo keď plánovaný zvolený veľký chirurgický zákrok vyžaduje veľký objem krvi (4 a viac jednotiek pre ženy alebo 5 a viac jednotiek pre mužov).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu Silapom je potrebné začať pod dohľadom lekárov, ktorí majú skúsenosti s vedením pacientov s vyššie uvedenými indikáciami.
− Liečba symptomatickej anémie u dospelých a pediatrických pacientov s chronickým zlyhaním obličiek
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním je potrebné liek podávať intravenózne (pozri časť 4.4).
Cieľová koncentrácia hemoglobínu je 10 až 12 g/dl (6,2 - 7,5 mmol/l), s výnimkou pediatrických
pacientov, u ktorých má byť koncentrácia hemoglobínu 9,5 až 11 g/dl (5,9 - 6,8 mmol/l). Horný limit pre cieľovú koncentráciu hemoglobínu sa nemá prekračovať.
Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta. Silapo sa má podávať intravenózne, aby zvýšenie hemoglobínu nebolo väčšie ako 12 g/dl (7,5 mmol/l). V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnot hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl; pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie. Hemoglobín sa nemá zvýšiť o viac ako 2 g/dl (1,25 mmol/l) za štyri týždne. Ak k tomu dôjde, je potrebná úprava dávky podľa pokynov.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Silapo.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním a klinicky preukázanou ischemickou chorobou srdca alebo kongestívnym zlyhaním srdca nemá byť pri udržovaní koncentrácie hemoglobínu prekročený horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu.
Dospelí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne, aspoň po dobu štyroch týždňov.
V jednotlivých krokoch tejto úpravy sa má dávka zvyšovať alebo znižovať o
25 IU/kg 3krát týždenne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Celková doporučená týždenná dávka je 75 až 300 IU/kg intravenózne.
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou hemoglobínu (< 6 g/dl alebo < 3,75 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 8 g/dl alebo > 5 mmol/l).
Detskí pacienti na hemodialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: 50 IU/kg 3krát týždenne intravenózne. Pokiaľ je nutné dávku upraviť, má sa táto úprava vykonávať postupne o 25 IU/kg 3krát týždenne v intervaloch aspoň 4 týždne, pokým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 9,5 do 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).
Deti a mladiství s telesnou hmotnosťou do 30 kg vyžadujú obvykle vyššie údržbové dávky ako deti a dospelí s telesnou hmotnosťou vyššou než 30 kg. Nasledujúce udržiavacie dávky boli zaznamenané
v klinických skúškach po 6 mesiacoch liečby.
Dávka (IU/kg 3krát týždenne)
Hmotnosť (kg) Stredná hodnota Obvyklá udržiavacia dávka
< 10 100 75-150
10-30 75 60-150
> 30 33 30-100
Podľa dostupných klinických údajov môže byť u pacientov s príliš nízkou počiatočnou dávkou
hemoglobínu (< 6,8 g/dl alebo < 4,25 mmol/l) nutné použiť vyššie udržiavacie dávky než u pacientov, ktorých počiatočná anémia je menej závažná (Hb > 6,8 g/dl alebo > 4,25 mmol/l).
Dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/kg 2krát týždenne intravenózne.
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: (Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 25 do
50 IU/kg 2krát týždenne v 2 rovnakých dávkach.
− Dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Liečba je rozdelená do dvoch fáz:
1. Korekčná fáza: Počiatočná dávka 50 IU/k 3krát týždenne intravenózne; nasledovaná v prípade potreby zvýšením dávky o 25 IU/kg (3krát týždenne), kým nebude dosiahnutý požadovaný cieľ (nutné vykonávať postupne po dobu aspoň štyroch týždňov).
2. Udržiavacia fáza: Úprava dávky za účelom udržania hodnôt hemoglobínu (Hb) na požadovanej úrovni: Hb od 10 do 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Udržiavacia dávka od 17 do
33 IU/kg 3krát týždenne intravenózne.
Maximálna dávka nemá prekročiť 200 IU/kg 3krát týždenne.
− Liečba pacientov s anémiou vyvolanou chemoterapiou
Silapo sa má pacientom s anémiou (napr. koncentrácia hemoglobínu ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l) podávať
subkutánne. Príznaky anémie a jej dôsledky sa môžu líšiť v závislosti na veku, pohlaví a celkovom priebehu ochorenia. Je potrebné lekárske zhodnotenie klinického stavu a kondície každého jednotlivého pacienta.
V dôsledku rozdielov u jedného pacienta sa občas môže pozorovať kolísanie hodnôt hemoglobínu u pacienta nad a pod požadovanú hladinu hemoglobínu. Kolísanie hemoglobínu by sa malo riešiť dávkovaním s ohľadom na cieľové rozpätie hemoglobínu od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Je potrebné sa vyhnúť dlhodobej hladine hemoglobínu vyššej ako 12 g/dl (7,5 mmol/l); pokyny pre správnu úpravu dávky v prípade, ak hodnoty hemoglobínu presahujú 12 g/dl (7,5 mmol/l), sú uvedené nižšie.
Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, aby sa zaistilo, že na primeranú kontrolu príznakov anémie sa používa najnižšia schválená dávka Silapo.
Liečba Silapom má pokračovať až do uplynutia jedného mesiaca po skončení chemoterapie. Počiatočná dávka je 150 IU/kg podávaná subkutánne 3krát týždenne. Alternatívne je možné Silapo
podávať s počiatočnou dávkou 450 IU/kg subkutánne raz týždenne.
Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín aspoň o 1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o
≥40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu po 4 týždňoch liečby, má dávka zostať na 150 IU/kg 3krát týždenne alebo 450 IU/kg raz týždenne. Pokiaľ sa zvýšil hemoglobín o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o <40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, zvýšte dávku na 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa po ďalších 4 týždňoch liečby dávkou 300 IU/kg 3krát týždenne zvýšil hemoglobín o ≥1 g/dl (0,62 mmol/l) alebo sa počet retikulocytov zvýšil o ≥40000 buniek/µl, má dávka zostať na úrovni 300 IU/kg 3krát týždenne. Pokiaľ sa ale hemoglobín zvýšil o <1 g/dl (0,62 mmol/l) a počet retikulocytov sa zvýšil o < 40000 buniek/µl nad referenčnú hodnotu, je reakcia nepravdepodobná a liečba sa má prerušiť.
Informácie o odporúčanom dávkovacom režime sú uvedené v nasledujúcom diagrame:
150 IU/kg 3x/týždeň
alebo 450 IU/kg jedenkrát týždenne
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl
alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl
a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Požadovaná hodnota Hb
(približne 10 -12 g/dl)
300 IU/kg
3x/týždeň
4 týždne
Zvýšenie počtu retikulocytov o ≥ 40 000/μl
alebo zvýšenie hodnoty Hb o ≥ 1 g/dl
Zvýšenie počtu retikulocytov o < 40 000/μl
a zvýšenie hodnoty Hb o < 1 g/dl
Ukončenie liečby
Úprava dávky
Pokiaľ je rýchlosť nárastu hemoglobínu o >2 g/dl (>1,25 mmol/l) za mesiac, má sa dávka Silapa znížiť o 25-50%. Akonáhle hladina hemoglobínu prekročí 12 g/dl (7,5 mmol/l), prerušte liečbu, pokiaľ hladina neklesne na 12 g/dl (7,5 mmol/l) alebo nižšie a potom liečbu Silapom opäť obnovte s dávkou o
25% nižšou, než bola predchádzajúca dávka.
- Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Silapo sa má podávať intravenózne.
Počas celého obdobia, keď sa daruje krv, sa má Silapo podať po skončení procedúry darovania krvi. Mierne anemickým pacientom (hematokrit 33-39%), u ktorých je nutné predzásobenie ≥ 4 jednotkami
krvi, sa majú liečiť Silapom v dávke 600 IU/kg telesnej hmotnosti 2krát týždenne po dobu 3 týždňov
pred chirurgickým zákrokom.
Všetkým pacientom liečeným Silapom sa má podávať odpovedajúce množstvo doplnkového železa (napr. 200 mg elementárneho železa perorálne raz denne) po celú dobu liečby. Doplňovanie železa sa má začať čo najskôr, aj niekoľko týždňov pred začatím autológneho predzásobenia, aby sa pred začatím liečby Silapom dosiahli vysoké hladiny železa.
Spôsob podania
Intravenózna injekcia
Dávka sa má podávať aspoň po dobu 1-5 minút, v závislosti na celkovej dávke. U pacientov na hemodialýze je možné podať bolusovú injekciu behom samotnej dialýzy cez vhodný žilový vstup vedení pre dialýzu. Alternatívne je možné injekciu podať na konci samotnej dialýzy cez trubičku
s ihlou zavedenou do píšťali; potom by malo nasledovať 10 ml chloridu sodného, roztok 9 mg/ml
(0,9%) k vypláchnutiu trubičky a zaisteniu uspokojivého zavedenia lieku do krvného obehu.
U pacientov, ktorí reagujú na liečbu „chrípkovými“ príznakmi, je lepšie vykonávať vstrieknutie pomalšie.
Silapo sa nemá podávať intravenóznou infúziou.
Silapo sa nesmie používať v kombinácii so žiadnymi ďalšími liekmi (pozri časť 6.2).
Subkutánna injekcia
Obecne sa v jednom mieste vpichu nemá prekročiť maximálny objem 1 ml. V prípade väčších objemov sa má pre injekciu zvoliť viac než len jedno miesto.
Injekcie sa vpichujú do končatín alebo do prednej brušnej steny.
Pri pacientoch s chronickým renálnym zlyhaním sa Silapo nesmie podávať subkutánne. Je potrebné použiť intravenózny spôsob podania (pozri časť 4.4 – Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek).
4.3 Kontraindikácie
− Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
− Pacientom, u ktorých sa po liečbe akýmkoľvek erytropoetínom rozvinie čistá aplázia červených krviniek (PRCA), sa Silapo ani žiadny iný erytropoetín nesmie podávať (pozri časť 4.4).
− Nekontrolovaná hypertenzia.
− U indikácie „zvýšená dostupnosť autológnej krvi“: infarkt myokardu alebo mŕtvica v priebehu mesiaca, ktorý predchádza liečbe, nestabilná angína pectoris, zvýšené riziko vzniku hlbokožilnej trombózy, ako napr. žilná tromboembolická choroba v anamnéze.
− Pacienti, ktorým nie je možno z akéhokoľvek dôvodu podávať adekvátnu antitrombotickú profylaxiu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Obecné informácie
Počas liečby Silapom môže rovnako ako u všetkých pacientov užívajúcich erytropoetín dôjsť k
zvýšeniu krvného tlaku. Krvný tlak je potrebné pozorne sledovať a zodpovedajúcim spôsobom upravovať pri všetkých pacientoch, ktorí ešte nemajú skúsenosti s liečbou epoetinom, tak ako aj
u pacientov, ktorí ho užívali, a to pred začatím liečby Silapom, na jej začiatku a aj v jej priebehu. Môže vzniknúť potreba zintenzívniť či posilniť liečbu zvýšeného krvného tlaku. Ak nie je možné dostať krvný tlak pod kontrolu, má sa liečba Silapom prerušiť.
Silapo sa má používať s opatrnosťou taktiež aj v prípade epilepsie a chronického pečeňového zlyhania. Počas liečby erytropoetínom môže dôjsť k miernemu nárastu počtu krvných doštičiek v bežnom
rozsahu, ktorý bude závislý na podanej dávke. V priebehu kontinuálnej liečby sa počet krvných
doštičiek opäť vráti do normálu. Počas prvých 8 týždňov liečby sa doporučuje počet krvných doštičiek pravidelne kontrolovať.
Pred začatím liečby Silapom a v jej priebehu je potrebné vziať do úvahy všetky ďalšie príčiny anémie (nedostatok železa, hemolýzu, stratu krvi, nedostatok vitamínu B12 alebo folátov) a liečiť ich. Vo väčšine prípadov poklesnú hodnoty feritínu v sére súbežne s nárastom objemu červených krviniek oddelených od plazmy. Aby bola zaistená optimálna reakcia na erytropoetín, je potrebné zaistiť
adekvátne vysoká hladina železa:
− u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním, ktorých hladina feritínu v sére je nižšia než 100 ng/ml, sa doporučuje doplňovanie železa, napr. 200-300 mg/denne perorálne (100-200 mg/denne u detských pacientov);
− u všetkých pacientov trpiacich rakovinou, ktorých saturácia transferínu je nižšia než 20%, sa doporučuje perorálna substitúcia železa 200-300 mg/denne.
Všetky tieto doplnkové faktory anémie sa majú taktiež starostlivo zvážiť pri rozhodovaní o zvýšení dávky erytropoetínu u pacientoch trpiacich rakovinou.
Počas prípravy pacienta pred samotným chirurgickým zákrokom sa má vždy dodržiavať správna prax nakladania s krvou.
Tento liek obsahuje fenylalanín, ktorý môže byť škodlivý pre jedincov trpiacich fenylketonúriou. Tento liek obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate bez obsahu sodíka. Pacienti s chronickým zlyhaním obličiek
Údaje o imunogenicíde pri podkožnej aplikácie Silapa u pacientov s rizikom vzniku protilátkami
spôsobenej čistej aplázie červených krviniek (PRCA), t. j. u pacientov s renálnou anémiou, sú nedostatočné. Preto je u pacientov s renálnou anémiou nutné podávať liek intravenózne.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním nemá udržiavacia koncentrácia hemoglobínu prekročiť horný limit cieľovej koncentrácie hemoglobínu, podľa odporúčania v časti 4.2. V klinických štúdiách sa pozorovalo zvýšené riziko úmrtia a závažných kardiovaskulárnych príhod, ak sa látky stimulujúce erytropoézu (ESAs) podávali s cieľovým hemoglobínom väčším ako 12 g/dl (7,5 mmol/l).
Kontrolované klinické štúdie nepreukázali signifikantný prínos pripísateľný podávaniu epoetínov, keď
sa koncentrácie hemoglobínu zvýšia nad úroveň nevyhnutnú na kontrolu príznakov anémie a na to, aby sa predišlo krvnej transfúzii.
Hladina hemoglobínu by sa mala pravidelne merať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň,
a pravidelne aj potom. Rýchlosť nárastu hemoglobínu má byť približne 1 g/dl (0,62 mmol/l) za mesiac a nemá prekročiť 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac, aby sa minimalizovalo riziko vzniku či zhoršenia hypertenzie.
Žiadna reakcia na liečbu erytropoetínom má viesť k urýchlenému hľadaniu príčinných faktorov. Jedná sa o nedostatok železa, folátov alebo vitamínu B12, intoxikáciu hliníkom, vracajúcu sa infekciu, zápalové alebo traumatické príhody, skrytú stratu krvi, hemolýzu a fibrózu kostnej drene akéhokoľvek pôvodu.
Prípady PRCA spôsobené protilátkami boli u pacientov trpiacich chronickým renálnym zlyhaním, ktorým bol erytropoetín podávaný subkutánne, hlásené veľmi zriedka. U pacientov s náhlym vznikom nedostatočnej účinnosti, ktorá sa definuje ako pokles hemoglobínu (1 - 2 g/dl za mesiac) so zvýšenou nutnosťou transfúzií, je potrebné stanoviť počet retikulocytov a zistiť charakteristické príčiny nedostatočnej reakcie (napr. nedostatok železa, folátu, vitamínu B12, intoxikácia hliníkom, infekcia alebo zápal, strata krvi a hemolýza). Ak sa nepodarí identifikovať žiadnu príčinu, je potrebné pre potreby diagnózy PRCA zvážiť vyšetrenie kostnej drene.
V prípade diagnózy PRCA sa musí liečba Silapom okamžite prerušiť a zvážiť prevedenie skúšok na protilátky proti erytropoetínu. Pacienti nemajú prechádzať na iný liek, pretože protilátky proti erytropoetínu reagujú krížovo s inými erytropoetínmi. Je potrebné vylúčiť ďalšie príčiny PRCA
a nasadiť odpovedajúcu liečbu.
Doporučuje sa pravidelne sledovať počet retikulocytov za účelom zistenia možného výskytu nedostatočnej účinnosti u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním.
V ojedinelých prípadoch bola pozorovaná hyperkalémia. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním môže korekcia anémie viesť ku zvýšenej chuti k jedlu a príjmu draslíka a proteínov. Je možné, že bude nutné pravidelne upravovať predpísanú dialýzu, aby sa močovina, kreatinín a draslík udržali v požadovanom rozsahu. U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním sa majú sledovať elektrolyty v sére. V prípade zistenia zvýšenej (alebo zvyšujúcej sa) hladiny draslíku v sére je treba zvážiť ukončenie podávania erytropoetínu, pokým nedôjde k náprave hyperkalémie.
V priebehu liečby erytropoetínom je behom hemodialýzy často nutné zvýšiť v dôsledku nárastu objemu červených krviniek oddelených od plazmy dávku heparínu. Pokiaľ nie je heparinizácia optimálna, je možná oklúzia dialyzačného systému.
Na základe aktuálne dostupných informácií, korekcia anémie pomocou erytropoetínu u dospelých pacientov s renálnou nedostatočnosťou, ktorí ešte nepodstúpili dialýzu, mieru progresie renálnej nedostatočnosti nezrýchľuje.
Dospelí pacienti trpiaci rakovinou a symptomatickou anémiou, ktorí podstupujú chemoterapiu
U pacientov trpiacich rakovinou, ktorí podstupujú chemoterapiu, sa pri posudzovaní vhodnosti liečby
Silapom (pacient je vystavený riziku nutnosti podania transfúzie) má vziať do úvahy 2-3 týždenné oneskorenie medzi podaním erytropoetínu a výskytom červených krviniek vyvolaných erytropoetínom.
Hladina hemoglobínu sa má starostlivo sledovať, kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň, a pravidelne aj potom. Ak prekročí rýchlosť nárastu hemoglobínu 2 g/dl (1,25 mmol/l) za mesiac alebo ak hladina hemoglobínu prekročí 13 g/dl (8,1 mmol/l), je potrebné starostlivo upraviť dávku popísanú v časti 4.2, aby sa minimalizovalo riziko trombotických príhod (pozri časť 4.2).
Ako náhle bol u pacientoch trpiacich rakovinou, ktorým sa podávajú erytropoetické prípravky (pozri časť 4.8), pozorovaný zvýšený výskyt trombotických cievnych príhod, je treba toto riziko dôkladne zvážiť v porovnaní s úžitkom, ktorý môže liečba (pomocou Silapa) priniesť, zvlášť u pacientov trpiacich rakovinou so zvýšeným rizikom trombotických cievnych príhod, ako napr. obezitou, a u pacientoch s trombotickými cievnymi príhodami v anamnéze (napr. hlbokožilnou trombózou alebo pľúcnou embóliou).
Dospelí pacienti podstupujúci chirurgický zákrok, ktorí sa zúčastňujú autológneho darcovského programu
Je potrebné dodržiavať všetky zvláštne varovania a upozornenia súvisiace s autológnym darcovským
programom, zvlášť s rutinnou náhradou objemu.
Potenciál pre rast nádoru
Epoetíny sú rastové faktory, ktoré stimulujú hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové
receptory sa môžu nachádzať na povrchu mnohých nádorových buniek. Ako u všetkých rastových faktorov existuje obava, že epoetíny môžu stimulovať rast akejkoľvek malignity. Epoetíny nepreukázali zlepšovanie celkového prežívania alebo progresie nádoru u pacientov s anémiou spojenou s rakovinou.
Niekoľko kontrolovaných klinických štúdí, v ktorých boli epoetíny podávané pacientom trpiacim rôznymi druhmi nádorov, vrátane rakoviny hlavy a krku, rakoviny pľúc a rakoviny prsníka, preukázali nevysvetliteľnú nadúmrtnosť.
V kontrolovaných klinických štúdiách sa ukázalo, že použitie Epoetínu alfa a iných látok stimulujúcich erytropoézu (ESAs) bolo spojené so:
• znížením lokoregionálnej kontroly u pacientov s pokročilou rakovinou hlavy a krku, ktorí boli na radiačnej terapii, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol väčší ako 14 g/dl (8,7 mmol/l),
• skráteným celkovým prežívaním a zvýšenou úmrtnosťou po štyroch mesiacoch, pripísateľnými progresii ochorenia u pacientov s metastatickou rakovinou prsníka podstupujúcich chemoterapiu, ak im uvedené látky boli podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol v rozmedzí 12-14 g/dl (7,5 -8,7 mmol/l),
• zvýšené riziko úmrtia, ak sú uvedené látky podávané tak, aby cieľový hemoglobín bol 12 g/dl (7,5 mmol/l) u pacientov s aktívnym maligným ochorením, ktorí nepodstupujú ani chemoterapiu ani radiačnú terapiu. ESAs nie sú určené na použitie u takejto populácie pacientov.
4.5 Liekové a iné interakcie
Neexistujú žiadne dôkazy o tom, že by liečba erytropoetínom menila metabolizmus iných liekov. Pokiaľ ale červené krvinky vyviažu cyklosporín, existuje potenciál pre interakciu s inými liekmi.
V prípade súčasného podávania erytropoetínu s cyklosporínom je treba sledovať hladinu cyklosporínu
v krvi a v prípade, že dôjde k nárastu hematokritu, je treba cyklosporín upraviť.
Neexistuje dôkaz o interakcii medzi epoetínom alfa a faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (G- CSF) alebo faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov a makrofágov (GM-CSF) vzhľadom na hematologickú diferenciáciu alebo proliferáciu v bioptických vzorkách tumorov in vitro.
4.6 Gravidita a laktácia
Neboli prevedené adekvátne a dostatočne riadené štúdie u tehotných žien. Štúdie na zvieratách
ukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Preto sa erytropoetín má v tehotenstve a behom kojenia obecne používať len v prípade, keď jeho potenciálny úžitok preváži potenciálne riziko pre plod.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Silapo nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Silapo je biologický liek. Údaje z klinických štúdií so Silapom sú v súlade s bezpečnostným profilom iných povolených erytropoetinov. Na základe výsledkov klinických skúšok s inými schválenými erytropoetínmi sa približne u 8% pacientov liečených erytropoetínom prejavia nepriaznivé účinky. Nežiadúce účinky behom liečby erytropoetínom sú zaznamenané hlavne u pacientov s chronickým renálnym zlyhaním alebo malignitami. Týmito nežiaducimi účinkami sú najčastejšie bolesť hlavy a zvýšenie krvného tlaku v závislosti na dávke. Môže sa vyskytnúť hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii. Pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény ako o možný varovný signál.
Všeobecné
V súvislosti s liečbou epoetínom alfa boli popísané nešpecifické kožné vyrážky.
Vyskytnúť sa môžu symptómy podobné chrípke, ako sú bolesti hlavy, bolesti kĺbov, pocity slabosti, závraty a únava, najmä na začiatku liečby.
Pozorovaná bola trombocytóza, ale jej výskyt je veľmi zriedkavý (pozri časť 4.4).
U pacientov liečených erytropoetínmi boli hlásené trombovaskulárne príhody, ako napríklad ischémia myokardu, infarkt myokardu, cerebrovaskulárne príhody (krvácanie do mozgu a mozgový infarkt),
prechodné ischemické záchvaty, trombóza hlbokých žíl, arteriálna trombóza, pľúcna embólia, aneuryzma, retinálna trombóza a zrážanie krvi v umelej obličke.
Reakcie z precitlivenosti na epoetín alfa boli hlásené zriedkavo vrátane ojedinelých prípadov angioedému a anafylaktickej reakcie.
Erytroblastopénia sprostredkovaná protilátkami (PRCA) bola zaznamenaná po mesiacoch až rokoch liečby epoetínom alfa. U väčšiny týchto pacientov boli zistené protilátky na erytropoetín (pozri časti
4.3 a 4.4).
Dospelí a pediatrickí hemodialyzovaní pacienti, dospelí pacienti na peritoneálnej dialýze a dospelí pacienti so zlyhaním činnosti obličiek, ktorí zatiaľ nepodstúpili dialýzu
Počas liečby epoetínom alfa je najčastejšou nežiaducou reakciou zvýšenie krvného tlaku v závislosti
od dávky alebo zhoršenie existujúcej hypertenzie. Zvýšenia krvného tlaku je možné liečiť liekmi. Okrem toho sa odporúča monitorovanie krvného tlaku, obzvlášť na začiatku liečby. U jednotlivých pacientov s normálnym alebo nízkym krvným tlakom sa pozorovali aj nasledujúce reakcie: hypertenzná kríza so symptómami podobnými encefalopatii (napr. bolesti hlavy a stav zmätenosti) a generalizované tonicko-klonické kŕče vyžadujúce okamžitú lekársku pomoc a intenzívnu lekársku starostlivosť. Zvláštna pozornosť sa má venovať náhlym ostrým bolestiam hlavy podobným záchvatom migrény, ako o možný varovný signál.
Môže sa vyskytnúť trombóza cievnej spojky, najmä u pacientov so sklonom k hypotenzii alebo u pacientov s komplikáciami spojenými s arteriovenóznou fistulou (napr. stenóza, aneuryzma atď.). U týchto pacientov sa odporúča včasná kontrola cievnej spojky a profylaxia trombózy podaním napríklad kyseliny acetylsalicylovej.
Dospelí pacienti s nádorovým ochorením a symptomatickou anémiou liečení chemoterapiou U pacientov liečených epoetínom alfa sa môže vyskytnúť hypertenzia. Z tohto dôvodu sa má starostlivo monitorovať hemoglobín a krvný tlak.
U pacientov liečených erytropoetínmi bol pozorovaný zvýšený výskyt trombovaskulárnych príhod
(pozri časť 4.4 a časť 4.8 – Všeobecné).
Pacienti podstupujúci chirurgický zákrok v programoch autológneho darcovstva
Bez ohľadu na liečbu erytropoetinom môže u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok, ktorí v dôsledku opakovanej flebotómie trpia niektorým z kardiovaskulárnych ochorení, dôjsť
k trombotickým a vaskulárnym príhodám. Preto sa má u takých pacientov vykonávať rutinná náhrada objemu.
4.9 Predávkovanie
Terapeutická rezerva erytropoetínu je veľmi široká. Predávkovanie erytropoetínom môže vyvolať účinky, ktoré sú nadstavbou farmakologických účinkov hormónov. Pokiaľ bude hladina hemoglobínu príliš vysoká, je možné vykonať flebotómiu. V prípade potreby je nutné poskytnúť dodatočnú podpornú starostlivosť.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antianemické prípravky, erytropoetín
ATC kód: B03XA01
Erytropoetín je glykoprotein, ktorý stimuluje, ako mitotický stimulační faktor a diferenciační hormón,
Zdanlivá molekulová hmotnosť erytropoetínu je 32000-40000 daltonov. Bielkovinová časť molekuly prispieva asi z 58% k celkovej molekulárnej hmotnosti a skladá sa zo 165 aminokyselín. Štyri uhľohydrátové reťazce sú s bielkovinou spojené troma N-glykosidickými väzbami a jednou
O-glykosidickou väzbou. Aminokyselinová sekvencia a podobné uhľohydrátové zloženie epoetínu zeta je identické ako u endogénneho ľudského erytropoetínu, ktorý bol izolovaný z moču anemických pacientov.
Biologická účinnosť erytropoetínu bola preukázaná na niekoľkých zvieracích modeloch in vivo (normálne a anemické krysy, polycytemické myši). Po podaní erytropoetínu sa počet erytrocytov, hodnoty Hb a počet retikulocytov zvýši, a podobne tak narastie aj rýchlosť inkorporácie 59Fe.
Zvýšená rýchlosť inkorporácie 3H-thymidínu do erytroidných nukleotidných buniek sleziny bola zistená in vitro (bunečná kultúra myšej sleziny) po inkubácii s erytropoetínom. Pomocou bunečných kultúr buniek ľudskej kostnej drene by bolo možné ukázať, že erytropoetín stimuluje špecificky erytropoézu a neovplyvňuje leukopoézu. Cytotoxické pôsobenie erytropoetínu na bunky kostnej drene sa nepodarilo zistiť.
Podobne ako u iných hematopoetických rastových faktorov preukázal erytropoetín stimulačné vlastnosti in vitro na endoteliálnych ľudských bunkách.
721 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu bolo zaradených do troch štúdií kontrolovaných placebom, 389 pacientov s hematologickými malignitami (221 s mnohopočetným myelómom, 144 s ne-Hodgkinovým lymfómom a 24 s ďalšími hematologickými malignitami) a 332 so solídnymi nádormi (172 s nádorom prsníka, 64 s gynekologickým nádorom, 23
s nádorom pľúc, 22 s nádorom prostaty, 21 s gastrointestinálnym nádorom a 30 s inými typmi nádoru). Do dvoch veľkých otvorených štúdií bolo zaradených 2697 pacientov trpiacich rakovinou a podstupujúcich neplatinovú chemoterapiu, 1895 so solídnymi nádormi (683 s nádorom prsníka, 260
s nádorom pľúc, 174 s gynekologickým nádorom, 300 s gastrointestinálnym nádorom a 478 s inými typy nádoru) a 802 s hematologickými malignitami.
Prospektívna, randomizovaná, dvojito-zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia vykonávaná s 375 anemickými pacientmi s rôznymi nemyeloidnými malignitami a podstupujúcimi neplatinovú chemoterapiu ukázala výrazné zníženie následkov súvisiacich s anémiou (napr. únava, znížene energie, zníženie aktivity), merané s použitím nasledujúcich nástrojov a stupníc: všeobecná stupnica funkčného hodnotenia liečby rakoviny - anémie (Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia
- FACT-An), stupnica únavy FACT-An a lineárne analógové stupnice rakoviny (Cancer Linear Analogue Scale - CLAS). Dve menšie randomizované, placebom kontrolované štúdie neukázali výrazné zlepšenie parametrov kvality života na stupnici EORTC-QLQ-C30 ani na stupnici CLAS.
Erytropoetín je rastový faktor, ktorý stimuluje hlavne produkciu červených krviniek. Erytropoetínové receptory sa môžu nachádzať na povrchu rôznych nádorových buniek.
Prežitie a progresia nádoru boli predmetom zisťovania v piatich veľkých kontrolovaných štúdiách s celkovým počtom 2833 pacientov. Štyri z týchto štúdií boli dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie a jedna bola otvorená. Do štúdií boli zahrnutí pacienti liečení chemoterapiou (dve štúdie) alebo boli použité populácie pacientov, u ktorých neboli indikované látky stimulujúce erytropoézu: pacienti s anémiou a rakovinou nepodstupujúci chemoterapiu a pacienti s rakovinou hlavy a krku podstupujúci rádioterapiu. V dvoch štúdiách bola cieľová koncentrácia hemoglobínu >
13 g/dl; vo zvyšných troch štúdiách to bolo 12 – 14 g/dl. V otvorenej štúdii nebol rozdiel v celkovom prežívaní medzi pacientmi liečenými rekombinantným ľudským erytropoetínom a kontrolnými skupinami pacientov. V štyroch placebom kontrolovaných štúdiách bol pomer rizika pre celkové prežívanie v rozpätí 1,25 a 2,47 v prospech kontrolných skupín. Tieto štúdie ukázali konzistentne nevysvetliteľne štatisticky signifikantne zvýšenú úmrtnosť u pacientov, ktorí trpeli anémiou spojenou s rôznymi bežnými druhmi rakoviny a ktorí užívali rekombinantný ľudský erytropoetín v porovnaní
s kontrolnými skupinami. Výsledok celkového prežívania v štúdiách nemožno uspokojivo vysvetliť
rozdielmi v incidencii trombózy a súvisiacich komplikácií medzi pacientmi užívajúcimi
rekombinantný ľudský erytropoetín a pacientmi v kontrolnej skupine.
Bola vykonaná aj systematická kontrola výsledkov 57 klinických štúdií zahŕňajúcich viac ako 9000 pacientom s rakovinou. Meta analýza dát o celkovom prežívaní viedla k odhadu pomeru rizika 1,08 v prospech kontrolných skupín (interval spoľahlivosti 95%: 0,99, 1,18; 42 skúšok a 8167 pacientov). U pacientov liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom bolo pozorované relatívne zvýšenie rizika tromboembolických príhod (relatívne riziko 1,67, 95% interval spoľahlivosti: 1,35, 2,06, 35 skúšok a 6769 pacientov). U pacientov s rakovinou liečených rekomobinantným ľudským erytropoetínom je zvýšené rizika tromboembolických príhod a nemožno u nich vylúčiť nagatívny vplyv na celkové prežívanie. Je nejasné, do akej miery možno tieto výsledky aplikovať na podávanie ľudského rekombinantného erytropoetínu pacientom s rakovinou liečených chemoterapiou s cieľom dosiahnuť koncentrácie hemoglobínu nižšie ako 13 g/dl, pretože počet pacientov s takýmito charakteristikami bol medzi skúmanými dátami nízky.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Intravenózne podanie
Meraním erytropoetínu po intravenóznom podaní niekoľkonásobnej dávky odhalilo polčas rozpadu približne 4 hodiny u zdravých jedincov a o niečo dlhší polčas rozpadu, približne 5 hodín, u pacientov
s renálnym zlyhaním. U deťoch bol zaznamenaný polčas rozpadu približne 6 hodín.
Subkutánne podanie
Po subkutánnej injekcii sú hladiny erytropoetínu v sére omnoho nižšie než hladiny, ktoré sa dosiahnu po intravenóznej injekcii, hladiny sa zvyšujú pomaly a najvyššiu úroveň dosiahnu medzi 12 a 18 hodinami po podaní dávky. Najvyššia úroveň je vždy výrazne pod úrovňou, ktorá sa dosiahne pri
intravenóznom podaní (približne 1/20 hodnoty).
Nedochádza k žiadnej akumulácii: hladiny zostávajú rovnaké, či sa merajú 24 hodín po prvej injekcii alebo 24 hodín po poslednej injekcii.
V prípade podkožného podania sa polčas rozpadu stanovuje obtiažne a odhaduje sa na 24 hodín. Biodostupnosť erytropoetínu podávaného subkutánnou injekciou je omnoho nižšia než u intravenózneho lieku a je približne 20%.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V niektorých predklinických toxikologických štúdiách na psoch a krysách, nie však na opiciach, bola liečba erytropoetínom spájaná so subklinickou fibrózou kostnej drene (fibróza kostnej drene je známa komplikácia chronického renálneho zlyhania u ľudí a môže mať súvislosť so sekundárnym hyperparatyroidismom alebo neznámymi faktormi. Výskyt fibrózy kostnej drene v štúdiách pacientov na hemodialýze, ktorí boli liečení erytropoetínom po dobu 3 rokov, nebol v porovnaní
s odpovedajúcou kontrolnou skupinou pacientov na dialýze, ktorí neboli liečení erytropoetínom, zvýšený).
Štúdie na zvieratách ukázali, že erytropoetín znižuje telesnú hmotnosť plodu, spomaľuje osifikáciu a zvyšuje úmrtnosť plodu, pokiaľ je podávaný v týždenných dávkach približne 20 vyšších, než je doporučená týždenná dávka pre človeka. Tieto zmeny sa ale v porovnaní s nárastom telesnej hmotnosti matky považujú za vedľajšie.
Erytropoetín nevykázal žiadne zmeny v skúškach mutagenity bunečných kultúr baktérií a cicavcov ani u in vivo skúšok na mikrojadrá u myší. Dlhodobé štúdie kancerogenity neboli vykonané. V odbornej literatúre je možné nájsť rozporuplné tvrdenia ohľadom skutočnosti, či môže erytropoetín hrať významnejšiu rolu pri podpore nádorového bujnenia. Tieto tvrdenia sú založené na zisteniach in vitro zo vzoriek ľudských nádorov, ale ich dôležitosť v klinickej praxi je neistá.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Fosforečnan disodný dihydrát Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát Chlorid sodný
Chlorid vápenatý dihydrát
Polysorbát 20
Glycín Leucín Izoleucín Treonín
Kyselina glutamová
Fenylalanín
Voda pre injekciu
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
18 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Za účelom ambulantného použitia môže pacient vybrať liek z chladničky a uchovávať ho pri izbovej teplote (nie vyššej ako 25°C), najviac však po dobu 3 dní.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Sklenená naplnená injekčná striekačka typu I s pripevnenou oceľovou ihlou a piestom potiahnutým polytetrafluoretylénom (PTFE).
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 1,0 ml roztoku pre injekcie. Každé balenie obsahuje 1 alebo 4 naplnených injekčných striekačiek.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Návod na zaobchádzanie so Silapom:
1. Vyberte jednu injekčnú striekačku z blistra a skontrolujte, či je v nej obsiahnutý roztok číry, bezfarebný, a nie sú v ňom prakticky žiadne viditeľné častice.
2. Odstráňte z ihly injekčnej striekačky ochranný kryt, podržte injekčnú striekačku vo zvislej
polohe a zľahka stisnite piest smerom nahor, čím z injekčnej striekačky a ihly vytlačíte vzduch.
3. Injekčná striekačka je teraz pripravená k použitiu.
Silapo sa nesmie použiť v prípade, že
• zatavenie blistra je porušené alebo je blister akokoľvek poškodený.
• tekutina je sfarbená alebo sú v nej viditeľné vznášajúce sa častice.
• z naplnenej striekačky došlo k úniku akéhokoľvek množstva tekutiny alebo je vnútri
uzatvoreného blistra kondenzácia.
• mohlo dôjsť k jeho náhodnému zmrznutiu. Tento liek je len pre jednorazové použitie. Netraste liekom.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)
EU/1/07/432/019
EU/1/07/432/022
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
18/12/2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
PRÍLOHA II
A. VÝROBCA BIOLOGICKÉHO LIEČIVA A DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. VÝROBCA BIOLOGICKÉHO LIEČIVA A DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcu biologického liečiva
Norbitec GmbH Pinnauallee 4
D-25436 Uetersen
Nemecko
Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri Prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2).
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Pred uvedením lieku na trh a po odsúhlasení príslušnými národnými úradmi v každej členskej krajine poskytne držiteľ rozhodnutia o registrácii zdravotníckym pracovníkom v dialyzačných centrách a lekárňach nasledujúce:
• vzdelávací leták,
• súhrn charakteristických vlastností lieku (SPC), písomnú informáciu pre používateľov a označenie obalu
Vzdelávací leták musí obsahovať nasledujúce kľúčové prvky:
• Informácie o tom, že používanie liekov obsahujúcich epoetín alfa môže spôsobovať
imunogénnosť, ktorá môže viesť v zriedkavých prípadoch k čistej aplázii erytrocytov (PRCA).
• Informácie o tom, že pri užívaní s inými liekmi obsahujúcimi epoetín sa pri subkutánnom podávaní zvyšuje riziko imunogénnosti u chronického ochorenia obličiek.
• Pre Silapo nie sú k dispozícii dostatočné informácie o miere zvýšeného rizika imunogénnosti pri subkutánnom použití.
• Preto sa subkutánne podávanie neodporúča u pacientov s chronickým ochorením obličiek.
• Strata účinnosti alebo iné príznaky rozvoja imunogénnosti sa majú vyšetriť.
• Akékoľvek podozrenie na čistú apláziu erytrocytov alebo rozvoj imunogénnosti sa musí hlásiť
držiteľovi rozhodnutia o registrácii.
• ĎALŠIE PODMIENKY
Systém dohľadu nad liekmi
Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí zabezpečiť, aby systém dohľadu nad liekmi, popísaný vo verzii
02, uvedený v module 1.8.1. žiadosti o registráciu, bol zavedený a funkčný pred aj po uvedení lieku na trh .
V súlade s predpisom komisie pre humánne lieky, týkajúcim sa systémov kontroly riadenia rizík pre lieky na humánne použitie, sa aktualizovaný plán riadenia rizík musí odoslať súčasne s nasledujúcou periodicky aktualizovanou správou o bezpečnosti lieku (PSUR).
Okrem toho sa aktualizovaný plán riadenia rizík musí predkladať:
• po prijatí nových informácií, ktoré môžu mať vplyv na aktuálny bezpečnostný predpis, plán dohľadu nad liekmi alebo aktivity na minimalizovanie rizík,
• do 60 dní od dosiahnutia dôležitého míľnika (dohľad nad liekmi alebo minimalizovanie rizika),
• na žiadosť Európskej liekovej agentúry (EMEA).
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠIA ŠKATUĽA
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 1000 IU/0,3 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Epoetín zeta
2. LIEČIVO/LIEČIVÁ
1 naplnená injekčná striekačka obsahuje 1000 IU Epoetínu zeta
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Fosforečnan disodný dihydrát, Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát, chlorid sodný, chlorid
vápenatý dihydrát, polysorbát 20, glycín, leucín, izoleucín, treonín, kyselina glutamová, fenylalanín, voda pre injekcie, hydroxid sodný (na úpravu pH), kyselina chlorovodíková (na úpravu pH).
Obsahuje fenylalanín, pre ďalšie informácie viď príbalový leták.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
1 naplnená injekčná striekačka s 0,3 ml roztoku pre injekcie
6 naplnených injekčných striekačiek s 0,3 ml roztoku pre injekcie
5. SPÔSOB A CESTA/CESTY PODANIA
Pre subkutánne a intravenózne použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov. Netraste liekom.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(A), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte naplnenú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/432/001
EU/1/07/432/002
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Silapo 1000 IU
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
ŠTÍTKY INJEKČNÝCH STRIEKAČIEK
1. NÁZOV LIEKU A CESTY PODANIA
Silapo 1000 IU injekcia
Epoetín zeta i.v. a s.c. užitie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
1000 IU/0,3 ml
6. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠIA ŠKATUĽA
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 2000 IU/0,6 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Epoetín zeta
2. LIEČIVO/LIEČIVÁ
1 naplnená injekčná striekačka obsahuje 2000 IU Epoetínu zeta
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Fosforečnan disodný dihydrát, Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát, chlorid sodný, chlorid
vápenatý dihydrát, polysorbát 20, glycín, leucín, izoleucín, treonín, kyselina glutamová, fenylalanín, voda pre injekcie, hydroxid sodný (na úpravu pH), kyselina chlorovodíková (na úpravu pH).
Obsahuje fenylalanín, pre ďalšie informácie viď príbalový leták.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
1 naplnená injekčná striekačka s 0,6 ml roztoku pre injekcie
6 naplnených injekčných striekačiek s 0,6 ml roztoku pre injekcie
5. SPÔSOB A CESTA/CESTY PODANIA
Pre subkutánne a intravenózne použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov. Netraste liekom.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(A), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte naplnenú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/432/003
EU/1/07/432/004
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Silapo 2000 IU
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
ŠTÍTKY INJEKČNÝCH STRIEKAČIEK
1. NÁZOV LIEKU A CESTY PODANIA
Silapo 2000 IU injekcia
Epoetín zeta i.v. a s.c. užitie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
2000 IU/0,6 ml
6. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠIA ŠKATUĽA
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 3000 IU/0,9 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Epoetín zeta
2. LIEČIVO/LIEČIVÁ
1 naplnená injekčná striekačka obsahuje 3000 IU Epoetínu zeta
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Fosforečnan disodný dihydrát, Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát, chlorid sodný, chlorid
vápenatý dihydrát, polysorbát 20, glycín, leucín, izoleucín, treonín, kyselina glutamová, fenylalanín, voda pre injekcie, hydroxid sodný (na úpravu pH), kyselina chlorovodíková (na úpravu pH).
Obsahuje fenylalanín, pre ďalšie informácie viď príbalový leták.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
1 naplnená injekčná striekačka s 0,9 ml roztoku pre injekcie
6 naplnených injekčných striekačiek s 0,9 ml roztoku pre injekcie
5. SPÔSOB A CESTA/CESTY PODANIA
Pre subkutánne a intravenózne použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov. Netraste liekom.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(A), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte naplnenú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/432/005
EU/1/07/432/006
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Silapo 3000 IU
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
ŠTÍTKY INJEKČNÝCH STRIEKAČIEK
1. NÁZOV LIEKU A CESTY PODANIA
Silapo 3000 IU injekcia
Epoetín zeta i.v. a s.c. užitie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
3000 IU/0,9 ml
6. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠIA ŠKATUĽA
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 4000 IU/0,4 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Epoetín zeta
2. LIEČIVO/LIEČIVÁ
1 naplnená injekčná striekačka obsahuje 4000 IU Epoetínu zeta
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Fosforečnan disodný dihydrát, Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát, chlorid sodný, chlorid
vápenatý dihydrát, polysorbát 20, glycín, leucín, izoleucín, treonín, kyselina glutamová, fenylalanín, voda pre injekcie, hydroxid sodný (na úpravu pH), kyselina chlorovodíková (na úpravu pH).
Obsahuje fenylalanín, pre ďalšie informácie viď príbalový leták.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
1 naplnená injekčná striekačka s 0,4 ml roztoku pre injekcie
6 naplnených injekčných striekačiek s 0,4 ml roztoku pre injekcie
5. SPÔSOB A CESTA/CESTY PODANIA
Pre subkutánne a intravenózne použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov. Netraste liekom.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(A), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte naplnenú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/432/007
EU/1/07/432/008
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Silapo 4000 IU
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
ŠTÍTKY INJEKČNÝCH STRIEKAČIEK
1. NÁZOV LIEKU A CESTY PODANIA
Silapo 4000 IU injekcia
Epoetín zeta i.v. a s.c. užitie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
4000 IU/0,4 ml
6. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠIA ŠKATUĽA
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 5000 IU/0,5 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Epoetín zeta
2. LIEČIVO/LIEČIVÁ
1 naplnená injekčná striekačka obsahuje 5000 IU Epoetínu zeta
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Fosforečnan disodný dihydrát, Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát, chlorid sodný, chlorid
vápenatý dihydrát, polysorbát 20, glycín, leucín, izoleucín, treonín, kyselina glutamová, fenylalanín, voda pre injekcie, hydroxid sodný (na úpravu pH), kyselina chlorovodíková (na úpravu pH).
Obsahuje fenylalanín, pre ďalšie informácie viď príbalový leták.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
1 naplnená injekčná striekačka s 0,5 ml roztoku pre injekcie
6 naplnených injekčných striekačiek s 0,5 ml roztoku pre injekcie
5. SPÔSOB A CESTA/CESTY PODANIA
Pre subkutánne a intravenózne použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov. Netraste liekom.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(A), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte naplnenú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/432/009
EU/1/07/432/010
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Silapo 5000 IU
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
ŠTÍTKY INJEKČNÝCH STRIEKAČIEK
1. NÁZOV LIEKU A CESTY PODANIA
Silapo 5000 IU injekcia
Epoetín zeta i.v. a s.c. užitie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
5000 IU/0,5 ml
6. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠIA ŠKATUĽA
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 6000 IU/0,6 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Epoetín zeta
2. LIEČIVO/LIEČIVÁ
1 naplnená injekčná striekačka obsahuje 6000 IU Epoetínu zeta
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Fosforečnan disodný dihydrát, Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát, chlorid sodný, chlorid
vápenatý dihydrát, polysorbát 20, glycín, leucín, izoleucín, treonín, kyselina glutamová, fenylalanín, voda pre injekcie, hydroxid sodný (na úpravu pH), kyselina chlorovodíková (na úpravu pH).
Obsahuje fenylalanín, pre ďalšie informácie viď príbalový leták.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
1 naplnená injekčná striekačka s 0,6 ml roztoku pre injekcie
6 naplnených injekčných striekačiek s 0,6 ml roztoku pre injekcie
5. SPÔSOB A CESTA/CESTY PODANIA
Pre subkutánne a intravenózne použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov. Netraste liekom.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(A), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte naplnenú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/432/011
EU/1/07/432/012
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Silapo 6000 IU
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
ŠTÍTKY INJEKČNÝCH STRIEKAČIEK
1. NÁZOV LIEKU A CESTY PODANIA
Silapo 6000 IU injekcia
Epoetín zeta i.v. a s.c. užitie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
6000 IU/0,6 ml
6. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠIA ŠKATUĽA
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 8000 IU/0,8 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Epoetín zeta
2. LIEČIVO/LIEČIVÁ
1 naplnená injekčná striekačka obsahuje 8000 IU Epoetínu zeta
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Fosforečnan disodný dihydrát, Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát, chlorid sodný, chlorid
vápenatý dihydrát, polysorbát 20, glycín, leucín, izoleucín, treonín, kyselina glutamová, fenylalanín, voda pre injekcie, hydroxid sodný (na úpravu pH), kyselina chlorovodíková (na úpravu pH).
Obsahuje fenylalanín, pre ďalšie informácie viď príbalový leták.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
1 naplnená injekčná striekačka s 0,8 ml roztoku pre injekcie
6 naplnených injekčných striekačiek s 0,8 ml roztoku pre injekcie
5. SPÔSOB A CESTA/CESTY PODANIA
Pre subkutánne a intravenózne použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov. Netraste liekom.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(A), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte naplnenú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/432/013
EU/1/07/432/014
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Silapo 8000 IU
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
ŠTÍTKY INJEKČNÝCH STRIEKAČIEK
1. NÁZOV LIEKU A CESTY PODANIA
Silapo 8000 IU injekcia
Epoetín zeta i.v. a s.c. užitie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
8000 IU/0,8 ml
6. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠIA ŠKATUĽA
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 10000 IU/1,0 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Epoetín zeta
2. LIEČIVO/LIEČIVÁ
1 naplnená injekčná striekačka obsahuje 10000 IU Epoetínu zeta
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Fosforečnan disodný dihydrát, Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát, chlorid sodný, chlorid
vápenatý dihydrát, polysorbát 20, glycín, leucín, izoleucín, treonín, kyselina glutamová, fenylalanín, voda pre injekcie, hydroxid sodný (na úpravu pH), kyselina chlorovodíková (na úpravu pH).
Obsahuje fenylalanín, pre ďalšie informácie viď príbalový leták.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
1 naplnená injekčná striekačka s 1,0 ml roztoku pre injekcie
6 naplnených injekčných striekačiek s 1,0 ml roztoku pre injekcie
5. SPÔSOB A CESTA/CESTY PODANIA
Pre subkutánne a intravenózne použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov. Netraste liekom.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(A), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte naplnenú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/432/015
EU/1/07/432/016
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Silapo 10000 IU
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
ŠTÍTKY INJEKČNÝCH STRIEKAČIEK
1. NÁZOV LIEKU A CESTY PODANIA
Silapo 10000 IU injekcia
Epoetín zeta i.v. a s.c. užitie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
10000 IU/1,0 ml
6. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠIA ŠKATUĽA
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 20000 IU/0,5 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Epoetín zeta
2. LIEČIVO/LIEČIVÁ
1 naplnená injekčná striekačka obsahuje 20000 IU Epoetínu zeta
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Fosforečnan disodný dihydrát, Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát, chlorid sodný, chlorid
vápenatý dihydrát, polysorbát 20, glycín, leucín, izoleucín, treonín, kyselina glutamová, fenylalanín, voda pre injekcie, hydroxid sodný (na úpravu pH), kyselina chlorovodíková (na úpravu pH).
Obsahuje fenylalanín, pre ďalšie informácie viď príbalový leták.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
1 naplnená injekčná striekačka s 0,5 ml roztoku pre injekcie
4 naplnených injekčných striekačiek s 0,5 ml roztoku pre injekcie
5. SPÔSOB A CESTA/CESTY PODANIA
Pre subkutánne a intravenózne použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov. Netraste liekom.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(A), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte naplnenú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/432/017
EU/1/07/432/020
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Silapo 20000 IU
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
ŠTÍTKY INJEKČNÝCH STRIEKAČIEK
1. NÁZOV LIEKU A CESTY PODANIA
Silapo 20000 IU injekcia
Epoetín zeta i.v. a s.c. užitie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
20000 IU/0,5 ml
6. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠIA ŠKATUĽA
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 30000 IU/0,75 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Epoetín zeta
2. LIEČIVO/LIEČIVÁ
1 naplnená injekčná striekačka obsahuje 30000 IU Epoetínu zeta
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Fosforečnan disodný dihydrát, Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát, chlorid sodný, chlorid
vápenatý dihydrát, polysorbát 20, glycín, leucín, izoleucín, treonín, kyselina glutamová, fenylalanín, voda pre injekcie, hydroxid sodný (na úpravu pH), kyselina chlorovodíková (na úpravu pH).
Obsahuje fenylalanín, pre ďalšie informácie viď príbalový leták.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
1 naplnená injekčná striekačka s 0,75 ml roztoku pre injekcie
4 naplnených injekčných striekačiek s 0,75 ml roztoku pre injekcie
5. SPÔSOB A CESTA/CESTY PODANIA
Pre subkutánne a intravenózne použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov. Netraste liekom.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(A), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte naplnenú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/432/018
EU/1/07/432/021
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Silapo 30000 IU
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
ŠTÍTKY INJEKČNÝCH STRIEKAČIEK
1. NÁZOV LIEKU A CESTY PODANIA
Silapo 30000 IU injekcia
Epoetín zeta i.v. a s.c. užitie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
30000 IU/0,75 ml
6. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠIA ŠKATUĽA
1. NÁZOV LIEKU
Silapo 40000 IU/1,0 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Epoetín zeta
2. LIEČIVO/LIEČIVÁ
1 naplnená injekčná striekačka obsahuje 40000 IU Epoetínu zeta
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Fosforečnan disodný dihydrát, Dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát, chlorid sodný, chlorid
vápenatý dihydrát, polysorbát 20, glycín, leucín, izoleucín, treonín, kyselina glutamová, fenylalanín, voda pre injekcie, hydroxid sodný (na úpravu pH), kyselina chlorovodíková (na úpravu pH).
Obsahuje fenylalanín, pre ďalšie informácie viď príbalový leták.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
1 naplnená injekčná striekačka s 1,0 ml roztoku pre injekcie
4 naplnených injekčných striekačiek s 1,0 ml roztoku pre injekcie
5. SPÔSOB A CESTA/CESTY PODANIA
Pre subkutánne a intravenózne použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov. Netraste liekom.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE(A), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte naplnenú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
STADA Arzneimittel AG
Stadastrasse 2-18
61118 Bad Vilbel
Nemecko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/07/432/019
EU/1/07/432/022
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Silapo 40000 IU
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
ŠTÍTKY INJEKČNÝCH STRIEKAČIEK
1. NÁZOV LIEKU A CESTY PODANIA
Silapo 40000 IU injekcia
Epoetín zeta i.v. a s.c. užitie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
40000 IU/1,0 ml
6. INÉ
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Silapo 1000 IU/0,3 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke Silapo 2000 IU/0,6 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke Silapo 3000 IU/0,9 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke Silapo 4000 IU/0,4 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke Silapo 5000 IU/0,5 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke Silapo 6000 IU/0,6 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke Silapo 8000 IU/0,8 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke Silapo 10000 IU/1,0 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke Silapo 20000 IU/0,5 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke Silapo 30000 IU/0,75 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke Silapo 40000 IU/1,0 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Epoetín zeta
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
− Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
− Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
− Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
− Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikov.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Silapo a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Silapo
3. Ako užívať Silapo
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Silapo
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE SILAPO A NA ČO SA POUŽÍVA
Silapo je liek, ktorý stimuluje kostnú dreň tak, aby produkovala viac červených krviniek.
Silapo sa používa
− u dospelých, detských i dospievajúcich pacientov na hemodialýze k liečbe symptomatickej anémie súvisiacej s chronickým renálnym zlyhaním (ochorenie obličiek).
− u dospelých pacientov na peritoneálnej hemodialýze na liečbu symptomatickej anémie súvisiacej s chronickým renálnym zlyhaním (ochorenie obličiek).
− u dospelých pacientov s renálnou nedostatočnosťou, ktorí ešte nie sú na dialýze, na liečbu anémie súvisiacej s ochorením obličiek sprevádzaným klinickými príznakmi.
− u dospelých pacientov podstupujúcich chemoterapiu na solídne nádory, malígny lymfóm
(rakovina lymfatického systému) alebo mnohopočetný myelóm (rakovina kostnej drene)
na liečbu anémie a zníženia nutnosti krvnej transfúzie, ak lekár rozhodne, že by mohlo existovať
zvýšené riziko potreby krvnej transfúzie.
− u mierne anemických pacientov, ktorí majú podstúpiť chirurgický zákrok a pred ním darujú krv, aby im táto mohla byť podaná počas daného chirurgického zákroku alebo po ňom (autotransfúzia).
2. SKÔR AKO UŽIJETE SILAPO Neužívajte Silapo
− ak ste alergický/á (precitlivený/á) na erytropoetíny alebo na niektorú z ďalších zložiek Silapa.
− ak sa u Vás po liečbe niektorým erytropoetínom rozvinula čistá aplázia červených krviniek
(PRCA; znížená alebo zastavená tvorba červených krviniek).
− ak máte vysoký krvný tlak, ktorý nie je pod kontrolou s použitím odpovedajúcich liekov na zníženie krvného tlaku.
− ak nemôžete užívať lieky na riedenie krvi.
− ak darujete svoju vlastnú krv pred chirurgickým zákrokom, a:
• za posledný mesiac pred svojou liečbou ste prekonal/a srdcový infarkt alebo mŕtvicu
• trpíte nestabilnou angínou pectoris (novou alebo narastajúcou bolesťou na hrudi)
• existuje u Vás riziko vzniku krvných zrazenín v žilách (hlbokožilná trombóza) – napr. pokiaľ sa u Vás zrazeniny už skôr vyskytli.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Silapo
Oznámte svojmu lekárovi, či trpíte alebo ste trpel/a niektorým z nasledujúcich problémov:
– epileptické záchvaty
– ochorenie pečene
– rakovina
– anémia z iných príčin
– ochorenie srdca (napr. angína)
– poruchy krvného obehu, ktoré majú za následok mravenčenie alebo studené ruky či nohy alebo kŕče v nohách
– krvné zrazeniny/poruchy súvisiace s krvnými zrazeninami
– fenylketonúria (genetická enzymatická nedostatočnosť, ktorá zvyšuje vylučovanie chemikálie
(fenylketónu) v moči a môže spôsobovať poruchy nervového systému)
– ochorenie obličiek.
Všeobecné informácie
Váš lekár by sa mal snažiť udržať hladinu Vášho hemoglobínu v rozpätí od 10 do 12 g/dl. Hodnoty hemoglobínu by nemali presiahnuť hodnotu 12 g/dl.
Počas Vášho používania Silapa Vám bude Váš lekár pravidelne sledovať krvný tlak. Ak sa objaví u Vás bolesť hlavy, konkrétne náhla bodavá bolesť podobná migréne, alebo ak sa budete cítiť zmätený/á, oznámte to okamžite svojmu lekárovi alebo ošetrujúcemu personálu. Môže sa jednať o varovné známky náhleho zvýšenia krvného tlaku, ktorý si vyžaduje okamžitú liečbu.
Počas liečby týmto liekom môže dôjsť k nárastu počtu krvných doštičiek (bunky, ktoré napomáhajú zrážaniu krvi). Tento stav sa má v priebehu liečby zlepšiť. Počas prvých 8 týždňov liečby sa odporúča počet krvných doštičiek pravidelne kontrolovať.
Ak budete musieť navštíviť zdravotnícke zariadenie alebo svojho rodinného lekára za účelom akejkoľvek liečby vrátane vykonania krvného testu, nezabudnite oznámiť svojmu lekári, že užívate Silapo, pretože tento Silapo môže ovplyvniť výsledky testu.
Pacienti s ochorením obličiek
Neexistujú skúsenosti so subkutánnym podávaním (injekcia do kože) Silapa pacientom trpiacim obličkovými problémami. Ak ste teda liečený na chudokrvnosť súvisiacu s ochorením obličiek, musí vám byť Silapo podávaný injekciou do žily (intravenózne).
Po niekoľkých mesiacoch až rokoch liečby inými liekmi s obsahom erytropoetínov boli veľmi zriedka zaznamenané čisté aplázie červených krviniek (PRCA), a nemožno ich vylúčiť ani u Silapa. PRCA znamená neschopnosť organizmu produkovať dostatočné množstvo červených krviniek v kostnej
dreni. Ak k nej dôjde, môže mať za následok vážnu anémiu, ktorej príznaky sú neobvyklá únava, závraty a dýchavičnosť. PRCA môže byť spôsobená produkciou protilátok na erytropoetínový liek a následne na váš vlastný erytropoetín.
Túto informáciu by ste mal/a prediskutovať so svojim lekárom. Ak dôjde k výskytu tohto zriedkavého stavu (PRCA), bude liečba Silapom zastavená a Váš lekár určí najlepší spôsob liečby anémie. Aj keď sa táto komplikácia vyskytuje zriedkavo, musíte si byť vedomý/á toho, že pokiaľ by sa u Vás
prejavila, potrebovali by ste pravidelne krvnú transfúziu, možno doživotne, ktorými by sa liečila Vaša chudokrvnosť a liečba Silapom by bola zastavená. Ak sa budete naraz cítiť veľmi unavený alebo trpieť závratmi, či nebudete môcť chytiť dych, oznámte to okamžite svojmu lekárovi. Váš lekár rozhodne, či Vám Silapo prospieva, a v prípade potreby liečbu ukončí.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním, ktorí užívajú erytropoetín, sa má pravidelne merať hladina hemoglobínu (súčasť červených krviniek, na ktorú sa viaže kyslík), kým nebude dosiahnutá stabilná úroveň, a v pravidelných intervaloch aj potom za účelom minimalizácie rizika zvýšenia krvného tlaku.
Ak trpíte chronickým ochorením obličiek, Váš lekár skontroluje, či hladina Vášho hemoglobínu nepresahuje určitú hodnotu, pretože vysoká hladina hemoglobínu môže u Vás zvýšiť riziko srdcových a cievnych ťažkostí a môže zvýšiť riziko úmrtia.
V ojedinelých prípadoch bolo zaznamenané zvýšenie hladiny draslíku v krvi. U pacientov
s chronickým renálnym zlyhaním môže korekcia anémie viesť k zvýšenej chuti k jedlu a príjmu draslíka a proteínov. Ak podstupujete liečbu dialýzou a začnete s liečbou Silapom, bude možno potrebné upraviť Váš dialyzačný režim, aby boli hodnoty močoviny, kreatinínu a draslíku
v požadovanom rozsahu. Rozhodne o tom Váš lekár.
U pacientov s chronickým renálnym zlyhaním sa majú sledovať elektrolyty v séru (látky v krvi). V prípade zistenia zvýšenej (alebo zvyšujúcej sa) hladiny draslíku v sére Váš lekár zváži, či je potrebné ukončenie liečby Silapom, pokiaľ nedôjde k úprave na normálnu úroveň.
V priebehu liečby Silapom je počas hemodialýzy často nutné zvýšiť dávku konkrétneho lieku na riedenie krvi (heparínu) za účelom minimalizácie rizika zrážania krvi. Ak nie je heparinizácia optimálna, môže dôjsť k zablokovaniu dialyzačného systému.
Pacienti trpiaci rakovinou
U pacientov trpiacich rakovinou existuje oveľa väčšia pravdepodobnosť vzniku krvných zrazenín, ak užívajú títo pacienti lieky, ako napr. Silapo (pozri časť 4). Preto by ste mal/a prediskutovať úžitok plynúci zo Silapa s Vaším lekárom, zvlášť ak ste obézny alebo máte v anamnéze výskyt krvných zrazenín/porúch súvisiacich s krvnými zrazeninami.
Pacientom trpiacim rakovinou, ktorí používajú erytropoetín, sa má pravidelne merať hladina hemoglobínu (súčasť červených krvných doštičiek, na ktorú sa viaže kyslík) do doby, než sa dosiahne ustálenej hladiny, a aj potom by sa malo meranie periodicky opakovať.
Ak trpíte rakovinou, nezabudnite na to, že erytropoetíny, ako napr. Silapo, môžu ovplyvniť Váš nádor. Prediskutujte to so svojim lekárom.
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Zvlášť, pokiaľ užívate liek obsahujúci účinnú látku cyklosporín, za účelom potlačenia Vášho imunitného systému po transplantácii obličiek, môže Váš lekár rozhodnúť o tom, že Vám budú vykonané zvláštne krvné skúšky za účelom zmerania hladiny cyklosporínu počas užívania Silapa.
Doplnky železa a iné krvné stimulanty môžu zvýšiť účinnosť Silapa. O tom, či sú pre Vás vhodné, rozhodne Váš lekár.
Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo si myslíte, že by ste mohla byť tehotná, a ak kojíte, oznámte to svojmu lekárovi. Ak ste tehotná alebo ak kojíte, máte Silapo užívať len v prípade, kedy jeho potenciálny úžitok preváži
potenciálne riziko, ktoré hrozí plodu.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Silapo nemá žiadny alebo malý vplyv na schopnosť riadiť alebo obsluhovať stroje.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Silapa
Tento liek obsahuje fenylalanín a môže byť škodlivý pre pacientov trpiacich fenylketonúriou
Tento liek obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) na dávku, t. j. je v podstate bez obsahu sodíka.
3. AKO UŽÍVAŤ SILAPO
Liečba so Silapom začína obyčajne pod lekárskym dohľadom. Injekcie môže dávať lekár, vyškolená ošetrovateľka alebo iný odborný pracovník.
V prípade, že sa Silapo vpravuje injekčne pod kožu (subkutánne), môžete si roztok vpichovať sami, keď vám zdravotnícky personál ukáže ako. Silapo používajte vždy presne podľa pokynov Vášho lekára.
Informácie o dávkovaní
Vaša dávka je vypočítaná na základe Vašej telesnej hmotnosti v kilogramoch.
Váš lekár vykoná vyšetrenie, napr. krvné skúšky, ktoré mu pomôže sa rozhodnúť, či je nutné, aby ste Silapo užíval(a). Určí správnu dávku Silapa, ktorú budete užívať, ako dlho má liečba pokračovať a akým spôsobom Vám bude liek podávaný. Tieto rozhodnutia budú založené na tom, čo je príčinou Vašej anémie.
Používanie dospelými pacientmi na hemodialýze
Váš lekár bude udržiavať koncentráciu Vášho hemoglobínu v rozpätí od 10 do 12 g/dl (6,2 –
7,5 mmol/l).
Silapo sa môže podávať počas dialyzačného sedenia alebo po ňom.
Zvyčajná počiatočná dávka Silapa je 50 IU/kg (medzinárodných jednotiek na kilogram). Táto sa podáva 3krát týždenne injekciou do žily (intravenózne po dobu 1-2 minút).
V závislosti na tom, ako Vaša anémia reaguje na liečbu, môže byť dávka upravená približne každé 4 týždne, pokiaľ nebude Váš zdravotný stav pod kontrolou. Dávka, ktorú užívate, nemá normálne prekročiť 200 IU/kg 3krát týždenne, a má sa podávať injekciou do žily alebo hadičkou zavedenou do žily.
Váš lekár nariadi vykonanie pravidelných krvných skúšok, aby sa zistilo, že Váš liek funguje i naďalej
dobre. Až bude Váš zdravotný stav pod kontrolou, budete užívať bežnú dávku Silapa 2krát alebo 3krát týždenne. Tieto dávky nebudú možno tak vysoké ako dávky, ktoré ste užívali na začiatku.
Používanie u detí a dospievajúcich do 18 rokov na hemodialýze
U detí bude lekár bude udržiavať koncentráciu hemoglobínu v rozpätí od 9,5 do 11 g/dl. Silapo sa má podávať až potom, čo pacient absolvuje dialyzačné sedenie.
Dávka pre deti a dospievajúcich závisí na telesnej hmotnosti v kilogramoch. Zvyčajná počiatočná dávka je 50 IU/kg. Tato dávka sa podáva trikrát týždenne injekčne do žily (po dobu 1-2 minút).
V závislosti na tom, ako bude Vaša anémia reagovať na liečbu, môže byť dávka upravená približne každé 4 týždne, pokiaľ nebude Váš zdravotný stav pod kontrolou. Váš lekár nariadi vykonanie pravidelných krvných skúšok, aby sa zistilo, že je Váš zdravotný stav pod kontrolou.
Používanie u dospelých pacientov na peritoneálnej dialýze
Váš lekár bude udržiavať koncentráciu Vášho hemoglobínu v rozpätí od 10 do 12 g/dl (6,2 –
7,5 mmol/l).
Zvyčajná počiatočná dávka je 50 IU/kg. Tato dávka sa podáva dvakrát týždenne injekciou do žily alebo hadičkou zavedenou do žily.
V závislosti na tom, ako Vaša anémia reaguje na liečbu, môže byť dávka upravená približne každé 4 týždne, pokiaľ nebude Váš zdravotný stav pod kontrolou. Celková týždenná dávka, ktorú užívate, nemá normálne prekročiť 200 IU/kg a má sa podávať injekciou do žily alebo hadičkou zavedenou do žily.
Váš lekár nariadi vykonanie pravidelných krvných skúšok, aby sa zistilo, že Váš liek funguje aj naďalej dobre.
Používanie u dospelých pacientov s ochoreniami obličiek, ktorí nepodstupujú dialýzu
Zvyčajná počiatočná dávka je 50 IU/kg. Táto dávka sa podáva 3krát týždenne injekciou do žily alebo hadičkou zavedenou do žily.
Váš lekár Vám môže upravovať počiatočnú dávku tak dlho, pokiaľ nebude Váš zdravotný stav pod kontrolou. Až bude Váš zdravotný stav pod kontrolou, budete užívať bežné dávky Silapa 3krát týždenne. Dávkovanie nemá normálne prekročiť 200 IU/kg 3krát týždenne, pričom liek sa má podávať injekciou do žily alebo hadičkou zavedenou do žily.
Váš lekár nariadi vykonanie pravidelných krvných skúšok, aby sa zistilo, či Váš liek funguje i naďalej dobre.
Používanie u dospelých pacientov, ktorí podstupujú chemoterapiu
Váš lekár môže začať s liečbou Silapom, ak je hladina Vášho hemoglobínu 10 g/dl alebo nižšia. Po úvodnej liečbe bude lekár udržiavať hladinu Vášho hemoglobínu v rozpätí od 10 do 12 g/dl.
Obvyklá počiatočná dávka je 150 IU/kg. Tato dávka sa podáva 3krát týždenne injekciou pod kožu. Alternatívne Vám môže lekár odporučiť počiatočnú dávku 450 IU/kg raz týždenne. Váš lekár Vám môže upravovať počiatočnú dávku v závislosti na tom, ako Vaša anémia reaguje na liečbu; obvykle sa Silapo podáva do 1 mesiaca po skončení chemoterapie.
Používanie u dospelých pacientov v autológnom darcovskom programe
Obvyklá počiatočná dávka je 600 IU/kg. Tato dávka sa podáva 2krát týždenne injekciou do žily. Silapo budete užívať počas 3 týždňov pred chirurgickým zákrokom. Pred liečbou Silapom i v jej priebehu budete tiež dostávať doplnky železa za účelom zvýšenia účinnosti Silapa.
Informácie o podávaní
Naplnená injekčná striekačka so Silapom je pripravená k použitiu. Každá injekčná striekačka sa má použiť len raz. So Silapom sa nesmie triasť ani ho miešať so žiadnymi inými tekutinami.
Ak sa Silapo vpravuje injekčne pod kožu za účelom liečby anémie nesúvisiacej s ochorením ľadvín, nemá dávka vstreknutá do jedného miesta prekročiť 1 ml.
Pri užívaní Silapa postupujte vždy podľa pokynov:
1. Vezmite jeden hermeticky uzatvorený blister injekčných striekačiek a predtým, než ho použijete, ponechajte ho odstáť po dobu niekoľkých minút, pokiaľ nedosiahne izbovú teplotu. To trvá obyčajne 15 až 30 minút.
2. Vyberte injekčnú striekačku z blistra a skontrolujte, či je v nej roztok číry, bezfarebný a nie sú v ňom prakticky žiadne viditeľné častice.
3. Odstráňte z ihly injekčnej striekačky ochranný kryt, podržte injekčnú striekačku vo zvislej polohe a zľahka stlačte piest smerom nahor, pričom z injekčnej striekačky a ihly vytlačíte vzduch.
4. Vpichnite si roztok podľa pokynov svojho lekára. Pokiaľ nie ste si istý(á), poraďte sa so svojim lekárom alebo lekárnikom.
Nepoužívajte Silapo, ak:
• je tesnenie blistra porušené alebo je blister akokoľvek poškodený
• je tekutina sfarbená alebo sú v nej viditeľne sa vznášajúce častice
• z naplnenej striekačky uniklo akékoľvek množstvo tekutiny alebo je vo vnútri hermeticky uzatvoreného blistra viditeľná kondenzácia
• viete alebo sa domnievate, že mohlo dôjsť k jeho nechcenému zamrznutiu
Prechod z vpichovania do žily na vpichovanie pod kožu (z intravenózne na subkutánne injekcie) Až bude Váš zdravotný stav pod kontrolou, budete používať bežnú dávku Silapa. Ak nemá Vaša anémia súvislosť s ochorením obličiek, môže Váš lekár rozhodnúť, že je pre Vás lepšie užívať Silapo injekciami pod kožou (subkutánne) než priamo do žily (intravenózne).
Pri vykonávaní tejto zmeny spôsobu podania sa dávka nemá meniť. Potom môže Váš lekár nariadiť
vykonanie krvných skúšok, aby sa zistilo, či je nutné dávku nejako upraviť.
Vpichovanie Silapa pod kožu samotným pacientom v prípade anémie, ktorá nesúvisí s ochorením obličiek
Na začiatku Vašej liečby Vám bude Silapo vpichovať najskôr lekár či ošetrujúci personál. Váš lekár môže ale jednako rozhodnúť o tom, že je lepšie, aby ste sa naučil(a), ako si Silapo vpichovať pod kožu (subkutánne) sám (sama). Aby ste bol(a) schopný(á) si prípravok aplikovať sám (sama), obdržíte príslušnú inštruktáž. Pokiaľ ste neobdržali príslušnú inštruktáž, nesmiete sa za žiadnu cenu pokúšať si ho vpichovať sám (sama).
Ak užijete viac Silapo ako máte
Silapo má veľkú bezpečnostnú rezervu a výskyt vedľajších účinkov z dôvodu predávkovania Silapom je nepravdepodobný. Ak sa domnievate, že ste užil(a) príliš mnoho Silapa, okamžite informujte svojho lekára alebo ošetrovateľa(ku).
Ak zabudnete užiť Silapo
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak prestanete užívať Silapo
Neprerušujte liečbu bez predchádzajúcej konzultácie so svojím lekárom.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Silapo môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Ak sa u Vás vyskytnú bolesti hlavy, obzvlášť náhle, bodavé bolesti hlavy podobné migréne alebo ak sa cítite zmätený alebo máte záchvaty, povedzte to ihneď svojmu lekárovi. Môže ísť o varovné príznaky náhleho zvýšenia krvného tlaku, ktoré vyžadujú bezodkladnú liečbu.
Ďalšie vedľajšie účinky:
Všeobecné
• Kožná vyrážka
• Príznaky podobné chrípke, ako napríklad bolesť hlavy, bolesť kĺbov, pocit slabosti, únava, závraty. Tieto sa môžu vyskytovať častejšie na začiatku liečby.
• Môže sa vyskytnúť zvýšenie počtu krvných doštičiek (trombocytov), ktoré sú normálne zapojené pri tvorbe krvných zrazenín. Váš lekár bude stav priebežne kontrolovať.
• U pacientov liečených erytropoetínmi boli pozorované cievne a trombotické príhody (krvné zrazeniny) v krvných cievach, ako je nahromadenie krvi v srdci, srdcový záchvat, krvácanie do mozgu, mŕtvica, prechodné poruchy zásobenia mozgu krvou, trombóza hlbokých žíl, trombóza tepien, pľúcna embólia, rozšírenie stien krvných ciev (aneuryzma), trombóza sietnice a krvná zrazenina v umelej obličke.
• V zriedkavých prípadoch sa pozorovali reakcie z precitlivenosti zahŕňajúce opuch, hlavne v oblasti očných viečok a pier (Quinckeho edém) a alergické reakcie podobné šoku prejavujúce sa pálením, začervenaním, svrbením, návalmi horúčavy a zrýchleným pulzom.
• Čistá aplázia červených krviniek (PRCA) bola pozorovaná veľmi zriedkavo po mesiacoch až rokoch subkutánnej (injekcia pod kožu) liečby erytropoetínmi. PRCA znamená neschopnosť
tvoriť dostatok červených krviniek v kostnej dreni (pozri časť „Buďte zvlášť opatrný pri používaní
Silapo„).
Pacienti s ochorením obličiek
• Zvýšenie krvného tlaku, ktoré môže vyžadovať liečbu liekmi alebo úpravu dávkovania liekov, ktoré užívate na zníženie krvného tlaku. Váš lekár môže pravidelne sledovať Váš krvný tlak počas používania Silapoa, najmä na začiatku liečby.
• Upchatie spojenia medzi tepnou a žilou (trombóza cievnej spojky) sa môže vyskytnúť hlavne vtedy, keď máte nízky krvný tlak alebo problémy s arteriovenóznou fistulou. Váš lekár môže skontrolovať Vašu cievnu spojku a môže Vám predpísať liek na prevenciu trombózy.
Pacienti s nádorovým ochorením
• Zrážanie krvi (trombotické cievne príhody) (pozri časť„Buďte zvlášť opatrný pri používaní
Silapo„).
• Zvýšenie krvného tlaku. Z tohto dôvodu Vám budú kontrolované hladiny hemoglobínu a krvný tlak.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ SILAPO
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Silapo po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C - 8°C). Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte naplnenú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Injekčná striekačka sa môže vybrať z chladničky a nechať pri izbovej teplote (neprevyšujúcej 25 ºC), najviac však 3 dni.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Silapo obsahuje
− Liečivo je epoetín zeta (vyrobený rekombinantnou technológiou DNA v bunečnej rade vaječníku
čínskeho škrečka).
Silapo 1000 IU/0,3 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
1 naplnená injekčná striekačka s 0,3 ml injekčného roztoku obsahuje 1000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje 3333
IU epoetínu zeta na 1 ml.
Silapo 2000 IU/0,6 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
1 naplnená injekčná striekačka s 0,6 ml injekčného roztoku obsahuje 2000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje 3333
IU epoetínu zeta na 1 ml.
Silapo 3000 IU/0,9 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
1 naplnená injekčná striekačka s 0,9 ml injekčného roztoku obsahuje 3000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje 3333
IU epoetínu zeta na 1 ml.
Silapo 4000 IU/0,4 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
1 naplnená injekčná striekačka s 0,4 ml injekčného roztoku obsahuje 4000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje
10000 IU epoetínu zeta na 1 ml.
Silapo 5000 IU/0,5 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
1 naplnená injekčná striekačka s 0,5 ml injekčného roztoku obsahuje 5000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje
10000 IU epoetínu zeta na 1 ml.
Silapo 6000 IU/0,6 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
1 naplnená injekčná striekačka s 0,6 ml injekčného roztoku obsahuje 6000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje
10000 IU epoetínu zeta na 1 ml.
Silapo 8000 IU/0,8 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
1 naplnená injekčná striekačka s 0,8 ml injekčného roztoku obsahuje 8000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje
10000 IU epoetínu zeta na 1 ml.
Silapo 10000 IU/1,0 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
1 naplnená injekčná striekačka s 1,0 ml injekčného roztoku obsahuje 10000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje
10000 IU epoetínu zeta na 1 ml.
Silapo 20000 IU/0,5 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
1 naplnená injekčná striekačka s 0,5 ml injekčného roztoku obsahuje 20000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje
40000 IU epoetínu zeta na 1 ml.
Silapo 30000 IU/0,75 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
1 naplnená injekčná striekačka s 0,75 ml injekčného roztoku obsahuje 30000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje
40000 IU epoetínu zeta na 1 ml.
Silapo 40000 IU/1,0 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke
1 naplnená injekčná striekačka s 1,0 ml injekčného roztoku obsahuje 40000 medzinárodných jednotiek (IU) epoetínu zeta (rekombinantného ľudského erytropoetínu). Roztok obsahuje
40000 IU epoetínu zeta na 1 ml.
Ďalšie zložky sú fosforečnan disodný dihydrát, dihydrogenfosforečnan sodný dihydrát, chlorid sodný, chlorid vápenatý dihydrát, polysorbát 20, glycín, leucín, izoleucín, treonín, kyselina glutamová, fenylalanín, voda pre injekcie, hydroxid sodný (na úpravu pH), kyselina chlorovodíková (na úpravu pH).
Ako vyzerá Silapo a obsah balenia
Silapo je číry a bezfarebný injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke s pripevnenou injekčnou ihlou.
Naplnené striekačky obsahujú 0,3 až 1,0 ml roztoku v závislosti na obsahu epoetínu zeta (pozri "Čo
Silapo obsahuje“).
Jedno balenie obsahuje 1, 4 až 6 naplnených injekčných striekačiek.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko
Výrobca
STADA Arzneimittel AG Stadastrasse 2-18
D-61118 Bad Vilbel
Nemecko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
cell pharm GmbH Theodor-Heuss-Str. 52
D-61118 Bad Vilbel
Tel: +49 (0) 6101 30 42 0
Fax: +49 (0) 6101 30 42 11
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v {MM/RRRR}
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.