SIGNIFOR 20 MG PRÁŠOK A DISPERZNÉ PROSTREDIE NA INJEKČNÚ SUSPENZIU plv iul 1x20 mg + 1x2 ml (liek.inj.skl.+striek.inj.skl.napl.)

O bsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Očakávané farmakokinetické interakcie,ktorýchdôsledkomsúúčinkynapasireotid

U zdravých dobrovoľníkov sa v klinickej štúdii pre liekové interakcie testoval vplyv inhibítora P-gp
verapamilu na farmakokinetiku pasireotidu podaného subkutánne. Nepozoroval sa žiadny vplyv na
farmakokinetiku (miera alebo rozsah expozície) pasireotidu.

Očakávané farmakokinetické interakcie, ktorých dôsledkom sú účinky na iné lieky

Pasireotid môže znižovať relatívnu biologickú dostupnosť cyklosporínu. Súbežné podávanie
pasireotidu a cyklosporínu môže vyžadovať úpravu dávky cyklosporínu, aby sa udržali terapeutické koncentrácie.

Očakávané farmakodynamické interakcie

Lieky, ktoré pre dl žuj ú  i nterval  QT
Pasireotid sa má používať opatrne u pacientov, ktorí súbežne dostávajú lieky predlžujúce interval QT,
ako sú antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, prokaínamid, disopyramid), antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, dronedarón, sotalol, dofetilid, ibutilid), niektoré antibakteriálne látky (intravenózny erytromycín, injekcie pentamidínu, klaritromycín, moxifloxacín), niektoré antipsychotiká (napr. chlórpromazín, tioridazín, flufenazín, pimozid, haloperidol, tiaprid, amisulprid, sertindol, metadón), niektoré antihistaminiká (napr. terfenadín, astemizol, mizolastín), antimalariká (napr. chlorochín, halofantrín, lumefantrín), niektoré antimykotiká (ketokonazol, okrem šampónu) (pozri aj časť 4.4).

Lieky vyvolávajúce bradykardiu
Najmä na začiatku liečby sa odporúča klinické sledovanie srdcovej frekvencie u pacientov, ktorí používajú pasireotid súbežne s liekmi vyvolávajúcimi bradykardiu, ako sú betablokátory (napr.
metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibítory acetylcholínesterázy (napr. rivastigmín,
fyzostigmín), niektoré blokátory kalciových kanálov (napr. verapamil, diltiazem, bepridil), niektoré antiarytmiká (pozri aj časť 4.4).

Inzulín a antidiabetiká
Pri súčasnom podávaní s pasireotidom môžu byť potrebné úpravy dávky (zvýšenie alebo zníženie)
inzulínu a antidiabetík (napr. metformín, liraglutid, vildagliptín, nateglinid) (pozri aj časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Existuje obmedzené množstvo údajov o použití pasireotidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Pasireotid sa neodporúča používať počas gravidity
a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu (pozri časť 4.4).

Dojčenie

Nie je známe, či sa pasireotid vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné údaje u potkanov preukázali
vylučovanie pasireotidu do mlieka (pozri časť 5.3). Dojčenie má byť počas liečby Signiforom
ukončené.

Fertilita

Štúdie na potkanoch preukázali účinky na reprodukčné parametre samíc (pozri časť 5.3). Klinický
význam týchto účinkov u ľudí nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Signifor môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné poučiť, aby boli opatrní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov, ak sa u nich počas liečby Signiforom vyskytne únava, závrat alebo bolesť hlavy.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Celkovo 201 pacientov s Cushingovou chorobou dostávalo Signifor v klinických skúšaniach fázy II
a III. Profil bezpečnosti Signiforu a triedy analógov somatostatínu sa zhodovali, okrem výskytu hypokortizolizmu a stupňa hyperglykémie.

Údaje popísané nižšie sa získali pri expozícii Signiforu u 162 pacientov s Cushingovou chorobou
v klinickom skúšaní štúdii fázy III. Pri zaradení do klinického skúšania boli pacienti randomizovaní na podávanie dávok buď 0,6 mg, alebo 0,9 mg Signiforu dvakrát denne. Priemerný vek pacientov bol približne 40 rokov a väčšina pacientov (77,8 %) boli ženy. Väčšina (83,3 %) pacientov mala pretrvávajúcu alebo recidivujúcu Cushingovu chorobu a niekoľkí (≤ 5 %) z každej skupiny liečby
v minulosti podstúpili ožarovanie hypofýzy. Medián expozície lieku do dátumu ukončenia analýzy
primárnej účinnosti a bezpečnosti bol 10,37 mesiacov (0,03 – 37,8), pričom u 66,0 % pacientov trvala expozícia minimálne šesť mesiacov.

Nežiaduce reakcie 1. a 2. stupňa boli hlásené u 57,4 % pacientov. Nežiaduce reakcie 3. stupňa sa pozorovali u 35,8 % pacientov a nežiaduce reakcie 4. stupňa u 2,5 % pacientov. Nežiaduce reakcie 3. a 4. stupňa súviseli najmä hyperglykémiou. Najčastejšie nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 10 %) boli hnačka, nauzea, bolesť brucha, cholelitiáza, reakcie v mieste podania injekcie, hyperglykémia, diabetes mellitus, únava a zvýšenie glykovaného hemoglobínu.

Tabuľkový prehľad nežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie nahlásené do dátumu ukončenia analýzy sú uvedené v Tabuľke 1. Nežiaduce
reakcie sú zoradené podľa primárnej triedy orgánových systémov MedDRA. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie. V rámci každej frekvenčnej skupiny sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); neznáme (z dostupných údajov niejemožnéodhadnúťfrekvenciu výskytu).

T abuľka 1  Nežiaduce reakcie v klinickom skúšaní fázy III a zo skúseností po uvedení na trh u pacientov s Cushingovou chorobou

T rieda orgánových systémov	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	N eznáme
P oruchy krvi a lymfatického systému			Anémia
P oruchy endokrinného systému		Insuficiencia nadobličiek
P oruchy metabolizmu a výživy	Hyperglykémia, diabetes mellitus	Znížená chuť do jedenia, diabetes mellitus 2. typu, porucha glukózovej tolerancie		Diabetická ketoacidóza
P oruchy nervového systému		Bolesť hlavy, závrat
P oruchy srdca a srdcovej činnosti		Sínusová bradykardia, predĺženie QT
P oruchy ciev		Hypotenzia
P oruchy gastrointestinálneho t raktu	Hnačka, bolesť brucha, nauzea	Vracanie, bolesť hornej časti brucha
P oruchy pečene a žlčových ciest	Cholelitiáza	Cholecystitída*, cholestáza
P oruchy kože a podkožného t kaniva		Alopécia, pruritus
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		Myalgia, artralgia
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	Reakcie v mieste podania injekcie, únava
L aboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšený glykovaný hemoglobín	Zvýšená gamaglutamyltransferá-za, zvýšená alanínaminotransferá-za, zvýšená aspartátaminotransferá-za, zvýšená lipáza, zvýšená glukóza v krvi, zvýšená amyláza v krvi, predĺžený protrombínový čas
* Cholecystitída zahŕňa akútnu cholecystitídu

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Poruchy metabolizmu glukózy
Zvýšená glukóza bola najčastejšie hlásenou laboratórnou abnormalitou 3. stupňa (23,2 % pacientov)
v klinickom skúšaní fázy III u pacientov s Cushingovou chorobou. Priemerné zvýšenia HbA1c boli menej výrazné u pacientov s normálnou glykémiou (celkovo n = 62) pri vstupe do štúdie (t.j. 5,29 % a 5,22 % na začiatku a 6,5 % a 6,75 % po 6. mesiaci v skupinách s dávkou 0,6 a 0,9 mg dvakrát denne) v porovnaní s pacientmi s pre-diabetom (t.j. celkovo n = 38; 5,77 % a 5,71 % na začiatku
a 7,45 % a 7,13 % po 6. mesiaci) alebo s pacientmi s diabetom (t.j. celkovo n = 54; 6,5 % a 6,42 % na
začiatku a 7,95 % a 8,3 % po 6. mesiaci). Priemerné koncentrácie glukózy v plazme nalačno sa často

zvýšili v priebehu prvého mesiaca liečby, pričom v nasledujúcich mesiacoch sa pozoroval pokles
a stabilizácia. Hodnoty glukózy v plazme nalačno a HbA1c spravidla klesali počas 28 dní po vysadení pasireotidu, ale zostávali vyššie ako východiskové hodnoty. Údaje z dlhodobého následného sledovania nie sú dostupné. Pacienti s východiskovou hodnotou HbA1c ≥ 7 % alebo užívajúci antidiabetiká pred randomizáciou mali v porovnaní s ostatnými pacientmi vyššie priemerné zmeny glukózy v plazme nalačno a HbA1c. Hyperglykémia a diabetes mellitus ako nežiaduce reakcie viedli
k ukončeniu účasti v klinickom skúšaní u 5 (3,1 %) a 4 (2,5 %) pacientov. Jeden prípad ketózy a jeden
prípad ketoacidózy sa zaznamenal počas používania Signiforu z humanitárnych dôvodov.

U pacientov liečených Signiforom sa odporúča sledovať koncentráciu glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Pri Signifore boli často hlásené poruchy gastrointestinálneho traktu. Tieto reakcie boli obyčajne nízkeho stupňa, nevyžadovali liečbu a pri pokračovaní v liečbe ustupovali.

Reakcie v mieste podania
Reakcie v mieste podania boli hlásené u 13,6 % pacientov s Cushingovou chorobou zaradených do klinického skúšania fázy III. Reakcie v mieste podania boli hlásené aj v klinických skúšaniach
u iných populácií. Reakcie boli najčastejšie hlásené ako lokálna bolesť, erytém, hematóm, krvácanie
a pruritus. Tieto reakcie spontánne vymizli a nevyžadovali liečbu.

 Pečeňové  enzý my
Prechodné zvýšenia pečeňových enzýmov boli hlásené pri používaní analógov somatostatínu
a pozorovali sa aj u pacientov používajúcich pasireotid v klinických skúšaniach. Zvýšenia boli väčšinou asymptomatické, nízkeho stupňa a pri pokračujúcej liečbe boli reverzibilné. Pozorovali sa zriedkavé prípady súčasného zvýšenia ALT na viac ako 3 x ULN a bilirubínu na viac ako 2 x ULN. Všetky prípady súbežných zvýšení sa zistili počas desiatich dní od začatia liečby Signiforom. Všetci pacienti sa zotavili bez klinických následkov a výsledky testov funkcie pečene sa po ukončení liečby vrátili na východiskové hodnoty.

Pred liečbou a počas liečby Signiforom sa odporúča podľa klinickej potreby sledovať pečeňové enzýmy (pozri časť 4.4).

Pankreatické enzýmy
U pacientov používajúcich pasireotid v klinických skúšaniach sa pozorovali asymptomatické zvýšenia
lipázy a amylázy. Zvýšenia boli väčšinou nízkeho stupňa a pri pokračujúcej liečbe boli reverzibilné. Pankreatitída je potenciálnou nežiaducou reakciou spojenou s používaním analógov somatostatínu
v dôsledku súvislosti medzi cholelitiázou a akútnou pankreatitídou.

Hlásenie podozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Dávky do 2,1 mg dvakrát denne sa používali u zdravých dobrovoľníkov, pričom ako nežiaduci účinok
s vysokou frekvenciou sa vyskytla hnačka.

V prípade predávkovania sa odporúča začať s vhodnou podpornou liečbou, ktorú si vyžaduje klinický
stav pacienta, až do vymiznutia symptómov.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormóny hypofýzy a hypotalamu a analógy, somatostatín a analógy, ATC kód: H01CB05

Mechanizmus účinku

Pasireotid je nový cyklohexapeptid, analóg somatostatínu na injekčné podanie. Tak ako prirodzené
peptidové hormóny somatostatín-14 a somatostatín-28 (tiež známe ako faktor inhibujúci uvoľňovanie somatotropínu [SRIF]) a iné analógy somatostatínu, farmakologická aktivita pasireotidu sa zakladá na väzbe na receptory somatostatínu. U človeka je známych päť podtypov receptorov somatostatínu: hsst1, 2, 3, 4 a 5. Tieto podtypy receptorov sa v normálnych fyziologických podmienkach nachádzajú v rôznych tkanivách. Analógy somatostatínu sa viažu na receptory hsst rôznou intenzitou (pozri Tabuľku 2). Pasireotid sa s vysokou afinitou viaže na štyri z piatich hsst.

Tabuľka 2  Väzbové afinity somatostatínu (SRIF-14), pasireotidu, oktreotidu a lanreotidu k piatim podtypom receptora somatostatínu u človeka (hsst1-5)

Zlúčenina	hsst1	hsst2	hsst3	hsst4	hsst5
Somatostatín (SRIF-14)	0,93±0,12	0,15±0,02	0,56±0,17	1,5±0,4	0,29±0,04
Pasireotid	9,3±0,1	1,0±0,1	1,5±0,3	> 1 000	0,16±0,01
Oktreotid	280±80	0,38±0,08	7,1±1,4	> 1 000	6,3±1,0
Lanreotid	180±20	0,54±0,08	14±9	230±40	17±5

Výsledky sú uvedené ako priemer±SEM hodnôt IC50 vyjadrených v nmol/l.

Farmakodynamické účinky

Receptory somatostatínu sú prítomné v mnohých tkanivách, najmä v neuroendokrinných nádoroch,
v ktorých sa nadmerne vylučujú hormóny, vrátane ACTH pri Cushingovej chorobe.

Štúdie in vitro ukázali, že bunky kortikotropných nádorov u pacientov s Cushingovou chorobou vykazujú vysoký výskyt hsst5, zatiaľ čo ostatné podtypy receptorov sú buď neprítomné, alebo prítomné v menšej miere. Pasireotid sa viaže na a aktivuje štyri z piatich hsst, najmä hsst5,
v kortikotropných adenómoch produkujúcich ACTH, čím inhibuje sekréciu ACTH.

Klinická účinnosťabezpečnosť

Multicentrické, randomizované klinické skúšanie fázy III sa uskutočnilo na vyhodnotenie bezpečnosti
a účinnosti rôzne veľkých dávok Signiforu počas dvanásťmesačnej liečby u pacientov s Cushingovou
chorobou, s pretrvávajúcou alebo recidivujúcou chorobou, alebo u pacientov de novo, u ktorých chirurgický zákrok nebol indikovaný alebo ktorí ho odmietli.

Do klinického skúšania bolo zaradených 162 pacientov s východiskovým UFC > 1,5 x ULN, ktorí boli randomizovaní v pomere 1:1, aby dostávali subkutánne dávku buď 0,6 mg, alebo 0,9 mg Signiforu dvakrát denne. Po troch mesiacoch liečby pacienti s priemerným 24-hodinovým UFC ≤ 2 x ULN
a nižším alebo rovnajúcim sa ich východiskovej hodnote pokračovali v zaslepenej liečbe s
randomizovanou dávkou do 6. mesiaca. Pacientom, ktorí nesplnili tieto kritériá, sa liečba odslepila
a dávka zvýšila o 0,3 mg dvakrát denne. Po začiatočných 6 mesiacoch v klinickom skúšaní pacienti prešli do ďalšieho 6-mesačného obdobia otvorenej liečby. Ak sa po 6. mesiaci nedosiahla odpoveď alebo ak sa odpoveď neudržala počas obdobia otvorenej liečby, dávka sa mohla zvýšiť o 0,3 mg dvakrát denne. Dávka mohla byť pre neznášanlivosť kedykoľvek počas klinického skúšania znížená o 0,3 mg dvakrát denne.

Primárnym ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov v každej skupine, ktorí dosiahli normalizáciu priemerných 24-hodinových koncentrácií UFC (UFC ≤ ULN) po 6 mesiacoch liečby a ktorým sa
počas tohto obdobia nezvyšovala dávka (oproti randomizovanej dávke). Sekundárne ukazovatele
zahŕňali, okrem iného, zmeny oproti východiskovým hodnotám: 24-hodinového UFC, ACTH
v plazme, sérových koncentrácií kortizolu a klinických príznakov a prejavov Cushingovej choroby.
Všetky analýzy sa vyhodnocovali podľa skupín s randomizovanou dávkou.

Vstupné demografické parametre boli medzi oboma randomizovanými skupinami dobre vyvážené a zhodné s epidemiológiou ochorenia. Priemerný vek pacientov bol približne 40 rokov a väčšina pacientov (77,8 %) boli ženy. Väčšina pacientov (83,3 %) mala pretrvávajúcu alebo recidivujúcu Cushingovu chorobu a niekoľkí (≤ 5 %) z každej skupiny liečby v minulosti podstúpili ožarovanie hypofýzy.

Vstupné charakteristiky boli medzi oboma randomizovanými skupinami dobre vyvážené, okrem výrazných rozdielov v priemernej hodnote východiskového 24-hodinového UFC (1156 nmol/24 h v skupine s 0,6 mg dvakrát denne a 782 nmol/24 h v skupine s 0,9 mg dvakrát denne; normálne rozmedzie 30-145 nmol/24 h).

Výsledky
Po 6. mesiaci sa pozorovala normalizácia priemerných koncentrácií UFC u 14,6 % (95 % IS
7,0 – 22,3) a 26,3 % (95 % IS 16,6 – 35,9) pacientov randomizovaných na 0,6 mg a 0,9 mg pasireotidu dvakrát denne. Klinické skúšanie splnilo primárny cieľ účinnosti v skupine s 0,9 mg dvakrát denne, pretože dolný limit 95 % IS je vyšší ako vopred stanovená hranica 15 %. Odpoveď na liečbu v skupine s dávkou 0,9 mg sa zdala byť vyššia u pacientov, ktorí mali nižšie priemerné východiskové UFC. Podiel pacientov reagujúcich na liečbu v 12. mesiaci bol porovnateľný so 6. mesiacom, a to 13,4 %
v skupine 0,6 mg dvakrát denne a 25,0 % v skupine 0,9 mg dvakrát denne.

Vykonala sa podporná analýza účinnosti, v ktorej boli pacienti ďalej rozdelení do 3 kategórií podľa odpovede na liečbu, bez ohľadu na vzostupnú titráciu po 3. mesiaci: plne kontrolovaní (UFC
≤ 1,0 x ULN), čiastočne kontrolovaní (UFC > 1,0 x ULN, ale s poklesom UFC ≥ 50 % v porovnaní s
východiskovou hodnotou), alebo nekontrolovaní (pokles UFC < 50 %). Celkový podiel pacientov s úplnou alebo čiastočnou kontrolou priemerného UFC po 6. mesiaci bol 34 % pacientov randomizovaných na dávku 0,6 mg a 41 % na dávku 0,9 mg. Pacienti, ktorí nie sú kontrolovaní po
1. mesiaci aj po 2. mesiaci, pravdepodobne (90 %) zostanú nekontrolovaní aj po 6. a 12. mesiaci.

V oboch skupinách dávok vyvolal Signifor pokles priemerného UFC po 1 mesiaci liečby, ktorý ďalej
pretrvával.

Poklesy sa ukázali aj v celkovej percentuálnej zmene priemeru a mediánu koncentrácií UFC po 6.
a 12. mesiaci v porovnaní s východiskovými hodnotami (pozri Tabuľku 3). Pozorovali sa aj poklesy koncentrácií ACTH v plazme v každom časovom bode v každej skupine dávok.

Tabuľka 3  Percentuálna zmena priemeru a mediánu koncentrácií UFC podľa randomizovaných skupín dávok po 6. mesiaci a 12. mesiaci v porovnaní s východiskovými hodnotami

Pasireotid 0,6 mg dvakrát
denne
% zmeny (n)

Pasireotid 0,9 mg dvakrát
denne
% zmeny (n)

Priemerná zmena UFC (% oproti východisko- vej hodnote)
Medián zmeny UFC (% oproti východisko- vej hodnote)

6. mesiac -27,5* (52) -48,4 (51)
12. mesiac -41,3 (37) -54,5 (35)

6. mesiac -47,9 (52) -47,9 (51)
12. mesiac -67,6 (37) -62,4 (35)

* Zahŕňa jedného pacienta s významne odľahlými výsledkami, u ktorého bola percentuálna zmena

oproti východiskovej hodnote +542,2 %.

Zníženie systolického a diastolického tlaku krvi v sede, indexu telesnej hmotnosti (BMI) a celkového cholesterolu sa pozorovali u oboch skupín dávok po 6. mesiaci. Celkové poklesy týchto parametrov sa pozorovali u pacientov s úplnou a čiastočnou kontrolou priemerného UFC, ale boli vyššie u pacientov s normalizovaným UFC. Podobné trendy sa pozorovali po 12. mesiaci.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Signiforom vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre Cushingovu chorobu závislú od hypofýzy, nadmernú tvorbu ACTH v hypofýze a hyperadrenokorticizmus závislý od hypofýzy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

U zdravých dobrovoľníkov sa pasireotid rýchlo absorbuje a maximálna koncentrácia v plazme sa
dosiahne do 0,25 – 0,5 h. Cmax a AUC sú približne úmerné dávke po podaní jednej a viacerých dávok.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na vyhodnotenie biologickej dostupnosti pasireotidu u ľudí.

Distribúcia

U zdravých dobrovoľníkov sa pasireotid vo veľkej miere distribuuje s veľkým zdanlivým
distribučným objemom (Vz/F > 100 litrov). Distribúcia medzi krvinkami a plazmou nezávisí od koncentrácie a ukazuje, že pasireotid sa primárne nachádza v plazme (91 %). Väzba na bielkoviny
plazmy je stredne silná (88 %) a nezávisí od koncentrácie.

Podľa údajov in vitro sa pasireotid zdá byť substrátom efluxného transportéra P-gp (glykoproteínu P). Podľa údajov in vitro pasireotid nie je substrátom efluxného transportéra BCRP (proteínu rezistencie rakoviny prsníka), ani influxných transportérov OCT1 (transportéra organických katiónov 1), OATP (polypeptidu transportujúceho organické anióny) 1B1, 1B3 alebo 2B1. Pri terapeutických hladinách pasireotid tiež nie je inhibítorom UGT1A1, OATP, 1B1 alebo 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 a BSEP.

Biotransformácia

Pasireotid je metabolicky vysoko stabilný a údaje in vitro ukazujú, že pasireotid nie je substrátom,
inhibítorom ani induktorom žiadneho z hlavných enzýmov CYP450. U zdravých dobrovoľníkov sa
pasireotid nachádza prevažne v nezmenenej forme v plazme, moči a stolici.

Eliminácia

Pasireotid sa eliminuje hlavne pečeňovým klírensom (vylučovanie žlčou), s malým prispením
obličiek. V štúdii ADME u ľudí sa 55,9±6,63 % rádioaktívnej dávky našlo v priebehu prvých 10 dní po podaní, vrátane 48,3 %±8,16 % rádioaktivity v stolici a 7,63±2,03 % v moči.

Pasireotid vykazuje nízky klírens (CL/F ~ 7,6 litrov/h u zdravých dobrovoľníkov a ~ 3,8 litrov/h
u pacientov s Cushingovou chorobou). Na základe pomerov akumulácie AUC bol skutočný polčas
(t1/2,eff) vypočítaný u zdravých dobrovoľníkov približne 12 hodín.

Linearita a časovázávislosť

U pacientov s Cushingovou chorobou vykazuje pasireotid lineárnu farmakokinetiku nezávislú od času
v rozmedzí dávok od 0,3 mg do 1,2 mg dvakrát denne. Analýza populačnej farmakokinetiky naznačuje, že na základe Cmax a AUC sa 90 % rovnovážneho stavu u pacientov s Cushingovou

chorobou dosahuje po približne 1,5 a 15 dňoch.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia
U detí a dospievajúcich sa nevykonali žiadne štúdie.

Pacienti s poruchou funkcie obli či ek
Vylučovanie obličkami však iba v malej miere prispieva k eliminácii pasireotidu u ľudí. V klinickej štúdii s jednorazovým subkutánnym podaním 900 µg pasireotidu pacientom s poruchou funkcie obličiek nemala porucha funkcie obličiek ľahkého, stredne ťažkého alebo ťažkého stupňa, alebo choroba obličiek v terminálnom štádiu (ESRD) významný vplyv na celkovú expozíciu pasireotidu
v plazme. Expozícia neviazanému pasireotidu v plazme (AUCinf,u) bola zvýšená u osôb s poruchou
funkcie obličiek (ľahká: 33 %, stredne ťažká: 25 %, ťažká: 99 %, ESRD: 143 %) v porovnaní s osobami v kontrolnej skupine.

Pacienti s poruchou funkciou pečene
V klinickom skúšaní s osobami s poruchou funkciou pečene (A, B a C podľa Childa-Pugha) sa zistili
štatisticky významné rozdiely u osôb so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (B a C podľa Childa-Pugha). U osôb so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene sa AUCinf zvýšila o 60 % a 79 %, Cmax sa zvýšila o 67 % a 69 % a CL/F sa znížil o 37 % a 44 %.

 St arší  pacienti  (≥  65 rokov)
Pri analýze populačnej farmakokinetiky u pacientov s Cushingovou chorobou sa vek ukázal ako kovarianta. S rastúcim vekom sa znižoval celkový telesný klírens a zvyšovala farmakokinetická expozícia. V sledovanom vekovom rozmedzí 18-73 rokov je predpokladaná plocha pod krivkou v rovnovážnom stave pre jeden 12-hodinový interval medzi dávkami (AUCss) v rozmedzí od 86 % do
111 % hodnoty typického 41-ročného pacienta. Táto zmena je mierna a považuje sa za málo
významnú vzhľadom na široké vekové rozmedzie, v ktorom sa sledoval účinok.

Údaje o pacientoch s Cushingovou chorobou starších ako 65 rokov sú obmedzené, ale nenaznačujú
klinicky významné rozdiely v bezpečnosti a účinnosti v porovnaní s mladšími pacientmi.

Demografia
Analýzy populačnej farmakokinetiky Signiforu naznačujú, že rasa a pohlavie nemajú vplyv na
farmakokinetické parametre.

Pri analýze populačnej farmakokinetiky u pacientov s Cushingovou chorobou sa telesná hmotnosť ukázala ako kovarianta. V rozmedzí 60 – 100 kg sa predpokladá pokles AUCss o približne 27 % so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou, čo sa považuje za mierny pokles s malým klinickým významom.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje o bezpečnosti získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Väčšina nálezov zistených v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní bola reverzibilná a súvisela s farmakológiou pasireotidu. Účinky
v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne prevyšujúce
maximálnu expozíciu u ľudí, preto majú malý význam pre klinické použitie.

Pasireotid nebol genotoxický pri stanoveniach in vitro a in vivo.

Štúdie karcinogenity na potkanoch a transgénnych myšiach nezistili karcinogénny potenciál.

Pasireotid neovplyvňoval fertilitu samcov potkana, ale ako sa očakávalo pri farmakológii pasireotidu, u samíc sa vyskytli abnormálne cykly, chýbajúci cyklus a znížený počet žltých teliesok
a implantačných miest. Toxicita pre embryá sa zaznamenala u potkanov a králikov pri dávkach, ktoré

mali toxické účinky na matky, ale nezistil sa teratogénny potenciál. V pre- a postnatálnej štúdii
u potkanov nemal pasireotid vplyv na priebeh pôrodu, ale spôsobil mierne spomalenie odlúčenia ušnice a zníženú telesnú hmotnosť potomstva.

Dostupné toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie pasireotidu do mlieka.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Manitol Kyselina vínna Hydroxid sodný Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ampulka s jedným bodom zlomu, z bezfarebného skla typu I, obsahujúca 1 ml roztoku.

Každá ampulka je zabalená v kartónovej podložke, ktorá je uložená vo vonkajšej škatuli.

Balenia obsahujúce 6 ampuliek alebo multibalenia obsahujúce 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) alebo
60 (10 x 6) ampuliek.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Signifor injekčný roztok nemá obsahovať viditeľné častice, má byť číry a bezfarebný. Nepoužite
Signifor, ak roztok nie je číry alebo obsahuje častice.

Pokyny na použitie nájdete na konci písomnej informácie pre používateľa v časti „Ako si podať injekciu Signiforu“.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Signifor 0,3 mginjekčnýroztok
EU/1/12/753/001-004

Signifor 0,6 mginjekčnýroztok
EU/1/12/753/005-008

Signifor 0,9 mg injekčnýroztok
EU/1/12/753/009-0012



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. apríl 2012
Dátum posledného predĺženia registrácie: 18. november 2016



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu

1. NÁZOV LIEKU

Signifor 10 mg prášok a disperzné prostredie na injekčnú suspenziu Signifor 20 mg prášok a disperzné prostredie na injekčnú suspenziu Signifor 30 mg prášok a disperzné prostredie na injekčnú suspenziu Signifor 40 mg prášok a disperzné prostredie na injekčnú suspenziu Signifor 60 mg prášok a disperzné prostredie na injekčnú suspenziu



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Signifor 10 mgprášokadisperznéprostredienainjekčnúsuspenziu
Jedna injekčná liekovka obsahuje 10 mg pasireotidu (ako pasireotid pamoát).

Signifor 20 mgprášokadisperznéprostredienainjekčnúsuspenziu
Jedna injekčná liekovka obsahuje 20 mg pasireotidu (ako pasireotid pamoát).

Signifor 30 mgprášokadisperznéprostredienainjekčnúsuspenziu
Jedna injekčná liekovka obsahuje 30 mg pasireotidu (ako pasireotid pamoát).

Signifor 40 mgprášokadisperznéprostredienainjekčnúsuspenziu
Jedna injekčná liekovka obsahuje 40 mg pasireotidu (ako pasireotid pamoát).

Signifor 60 mgprášokadisperznéprostredienainjekčnúsuspenziu
Jedna injekčná liekovka obsahuje 60 mg pasireotidu (ako pasireotid pamoát).

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a disperzné prostredie na injekčnú suspenziu (prášok na injekciu).

Prášok: nažltlý až žltkastý prášok.

Disperzné prostredie: číry, bezfarebný až bledožltý alebo bledohnedý roztok.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba dospelých pacientov s akromegáliou, u ktorých nie je možná chirurgická liečba alebo nebola
účinná a ktorí sú neadekvátne kontrolovaní na liečbe inými analógmi somatostatínu.

Liečba dospelých pacientov s Cushingovou chorobou, u ktorých nie je možná chirurgická liečba alebo
u ktorých chirurgická liečba zlyhala.

Sila 60 mg sa má používať iba na liečbu akromegálie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Akromegália
Odporúčaná začiatočná dávka na liečbu akromegálie je 40 mg pasireotidu každé 4 týždne.

Dávka sa môže zvýšiť na maximálne 60 mg u pacientov, u ktorých hladina rastového hormónu (GH) a/alebo hladina inzulínu podobného rastového faktoru-1 (IGF-1) nie sú po 3 mesiacoch liečby 40 mg Signiforu plne kontrolované.

Liečba suspektných nežiaducich reakcií alebo nadmerná odpoveď na liečbu (IGF-1 < nižší normálny limit) si môže vyžiadať dočasné zníženie dávky Signiforu. Dávka sa môže znížiť dočasne alebo natrvalo.

Cushingova chroba
Odporúčaná začiatočná dávka na liečbu Cushingovej choroby je 10 mg pasireotidu hlbokou intramuskulárnou injekciou každé 4 týždne.

Klinický prínos liečby u pacienta sa má vyhodnotiť po prvom mesiaci  a potom v pravidelných intervaloch. Dávku možno titrovať každé 2 až 4 mesiace na základe odpovede a znášanlivosti. Maximálna dávka Signiforu pri Cushingovej chorobe je 40 mg každé 4 týždne. Ak sa u pacientov nepozoruje klinický prínos, má sa zvážiť ukončenie liečby.

Liečba suspektných nežiaducich reakcií alebo nadmerná odpoveď na liečbu (hladina kortizolu < nižší
normálny limit) si môže vyžiadať zníženie dávky, prerušenie alebo ukončenie liečby Signiforom.

 Zmena li eč by z o subkutánnej na intramuskulárnu formu pri Cushingovej chorobe
Nie sú k dispozícií žiadne klinické údaje o zmene liečby zo subkutánnej na intramuskulárnu formu pasireotidu. Ak je takáto zmena liečby požadovaná, odporúčaná začiatočná dávka na liečbu
Cushingovej choroby je 10 mg pasireotidu hlbokou intramuskulárnou injekciou každé 4 týždne.
U pacienta sa má sledovať odpoveď a znášanlivosť. Neskôr  može byť potrebná ďalšia úprava dávky.

Vynechaná dávka
Ak sa dávka Signiforu vynechá, vynechaná dávka sa má podať čo najskôr, ako je to možné. Nasledujúca dávka sa má plánovať 4 týždne po podaní injekcie, aby bolo možné pokračovať v normálnej schéme dávkovania jedna dávka každé 4 týžne.

Osobitné populácie

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Údaje o použití Signiforu u pacientov starších ako 65 rokov sú obmedzené, ale žiadne údaje
nenaznačujú, že u týchto pacientov je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (A podľa Childa-Pugha) nie je potrebná úprava dávky.

Akromegália: u pacientov s akromegáliou so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (B podľa Childa-Pugha) sa odporúča počiatočná dávka 20 mg každé 4 týždne, a maximálna odporúčaná dávka u týchto pacientov je 40 mg každé 4 týždne (pozri časť 5.2).

Cushingova choroba: u pacientov s Cushingovou chorobou so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (B podľa Childa-Pugha) sa odporúča začiatočná dávka 10 mg každé 4 týždne, a maximálna odporúčaná dávka u týchto pacientov je 20 mg každé 4 týždne (pozri časť 5.2).

Signifor sa nemá používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha)
(pozri časti 4.3 a 4.4).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Signiforu u detí a dospievajúcich vo veku 0 až 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Signifor má podávať zaškolený zdravotnícky pracovník ako hlbokú intramuskulárnu injekciu.
Suspenzia Signiforu sa musí pripravovať bezprostredne pred podaním.

Opakované intramuskulárne injekcie sa majú striedavo podávať do ľavého a pravého gluteálneho
svalu.

Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

Ťažká porucha funkcie pečene (C podľa Childa-Pugha).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Metabolizmus glukózy

U zdravých dobrovoľníkov a u pacientov liečených pasireotidom sa často zaznamenali zmeny
koncentrácie glukózy v krvi. U osôb zúčastňujúcich sa klinických skúšaní s pasireotidom sa pozorovali hyperglykémia a menej často hypoglykémia (pozri časť 4.8).

Ukázalo sa, že u pacientov, u ktorých sa rozvinula hyperglykémia, ochorenie obvykle reagovalo na antidiabetickú liečbu. Zníženie dávok a ukončenie liečby pasireotidom v dôsledku hyperglykémie neboli v klinických skúšaniach s pasireotidom časté.

Rozvoj hyperglykémie pravdepodobne súvisí s poklesom sekrécie inzulínu a inkretínových hormónov
(t.j. peptid-1 podobný glukagónu [GLP-1] a glukózodependentný inzulínotropný polypeptid [GIP]).

Pred začatím liečby pasireotidom sa má vyhodnotiť glykemický status (glukóza v plazme nalačno/hemoglobín A1c [FPG/HbA1c]). Pri sledovaní FPG/HbA1c počas liečby sa majú dodržiavať platné odporúčania. Monitorovanie glukózy v krvi pacientom a/alebo stanovenie FPG sa majú vykonávať týždenne počas prvých troch mesiacov a neskôr pravidelne podľa klinickej potreby, ako aj počas prvých štyroch až šiestich týždňov pri akomkoľvek zvýšení dávky. Okrem toho sa má po skončení liečby 4 týždne monitorovať FPG a 3 mesiace HbA1c.

Ak u pacienta liečeného Signiforom vznikne hyperglykémia, odporúča sa začať alebo upraviť antidiabetickú liečbu v súlade s platnými odporúčaniami pre liečbu hyperglykémie. Ak nezvládnutá hyperglykémia pretrváva aj napriek primeranej liečbe, dávka Signiforu sa má znížiť alebo sa liečba Signiforom má ukončiť (pozri časť 4.5).

U pacientov s alebo bez diabetu v anamnéze užívajúcich liek Signifor sa po uvedení na trh vyskytli prípady ketoacidózy. Pacienti, ktorí majú prejavy a príznaky zhodné so závažnou metabolickou acidózou, majú byť vyšetrení na ketoacidózu bez ohľadu na anamnézu diabetu.

U pacientov s nedostatočnou kontrolou glykémie (definovanou hodnotami HbA1c > 8 % počas antidiabetickej liečby) sa má pred začatím a počas liečby pasireotidom zintenzívniť liečba
a monitorovanie diabetu.

Testy funkcie pečene

U pacientov liečených pasireotidom sa často pozoruje mierne prechodné zvýšenie aminotransferáz.
Pozorovali sa aj zriedkavé prípady súčasného zvýšenia ALT (alanínaminotransferázy) na viac ako
3 x ULN a bilirubínu na viac ako 2 x ULN (pozri časť 4.8). Sledovanie funkcie pečene sa odporúča

pred liečbou intramuskulárne podaným pasireotidom a po prvých dvoch až troch týždňoch, následne mesačne počas troch mesiacov liečby. Potom sa má funkcia pečene sledovať, keď je to klinicky indikované.

Pacientov, ktorým sa zvýšia koncentrácie aminotransferáz, je potrebné sledovať až do návratu hodnôt na koncentrácie pred liečbou. Liečba pasireotidom sa má ukončiť, ak u pacienta vznikne žltačka alebo iné príznaky, ktoré poukazujú na klinicky významnú dysfunkciu pečene, pri pretrvávajúcom zvýšení AST (aspartátaminotransferázy) alebo ALT na 5 x ULN alebo viac, alebo ak sa zvýšenie ALT alebo AST na viac ako 3 x ULN vyskytne súčasne so zvýšením bilirubínu na viac ako 2 x ULN. Po ukončení liečby pasireotidom sa majú pacienti sledovať až do vymiznutia príznakov. Liečba sa nemá opäť
začať, ak je podozrenie, že odchýlky funkcie pečene súvisia s pasireotidom.

Súvisiace kardiovaskulárne príhody

Pri používaní pasireotidu bola hlásená bradykardia (pozri časť 4.8). Dôsledné monitorovanie sa
odporúča u pacientov s chorobou srdca a/alebo rizikovými faktormi pre bradykardiu, napr. klinicky závažnou bradykardiou alebo akútnym infarktom myokardu, srdcovou blokádou vysokého stupňa, kongestívnym zlyhávaním srdca (trieda III alebo IV podľa NYHA), nestabilnou angina pectoris, pretrvávajúcou komorovou tachykardiou, ventrikulárnou fibriláciou v anamnéze. Môže byť potrebná úprava dávky liekov, ako sú betablokátory, blokátory kalciových kanálov alebo lieky na kontrolu rovnováhy elektrolytov (pozri tiež časť 4.5).

V dvoch osobitných štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi so subkutánne podávanou formou sa preukázalo, že pasireotid predlžuje interval QT na EKG. Klinická významnosť tohto predĺženia nie je známa. V klinických skúšaniach fázy III u pacientov s akromegáliou neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely v prípadoch predĺženého QT intervalu medzi pacientmi
s intramuskulárnym používaním pasireotidu a pacientmi s analógmi somatostatínu, ktoré sa testovali ako aktívny komparátor. Všetky epizódy súvisiace s QT intervalom boli prechodné a vymizli bez
liečebného zásahu.
Epizódy torsade de pointes neboli pozorované v žiadnom klinickom skúšaní s pasireotidom. Pasireotid sa má používať opatrne a prínos a riziko sa starostlivo zvážiť u pacientov, u ktorých je
významné riziko vzniku predĺženia QT, napr. u pacientov:
- s vrodeným syndrómom dlhého QT.
- s nezvládnutou alebo závažnou chorobou srdca, vrátane nedávneho infarktu myokardu, kongestívneho zlyhávania srdca, nestabilnej angina pectoris alebo klinicky významnej bradykardie.
- užívajúcich antiarytmiká alebo iné látky, o ktorých je známe, že spôsobujú predĺženie QT (pozri časť 4.5).
- s hypokaliémiou a/alebo hypomagneziémiou.

Pred začiatkom liečby Signiforom sa odporúča uskutočniť vstupné EKG. Monitorovanie účinku na interval QTc sa odporúča 21 dní po začiatku liečby a neskôr podľa klinickej potreby. Hypokaliémia a/alebo hypomagneziémia sa musia korigovať pred podaním Signiforu a počas liečby sa majú pravidelne sledovať.

Hypokortizolizmus

U pacientov liečených Signiforom môže supresia sekrécie ACTH (adrenokortikotropného hormónu)
viesť k hypokortizolizmu. Preto je potrebné pacientov sledovať a poučiť o príznakoch a prejavoch
spojených s hypokortizolizmom (napr. slabosť, únava, anorexia, nauzea, vracanie, hypotenzia, hyperkaliémia, hyponatriémia, hypoglykémia). V prípade zdokumentovaného hypokortizolizmu môže byť potrebná dočasná substitučná liečba exogénnym steroidom (glukokortikoidom) a/alebo zníženie dávky alebo prerušenie liečby Signiforom. Rýchly pokles hladiny kortizolu môže byť spojený
s poklesom počtu bielych krviniek.

Ž l čník a súvisiacepríhody

Cholelitiáza (žlčové kamene) je rozpoznaná nežiaduca reakcia spojená s analógmi somatostatínu
a bola často hlásená v klinických skúšaniach s pasireotidom (pozri časť 4.8). U pacientov užívajúcich Signifor sa vyskytli po uvedení na trh prípady cholangitídy, ktorá bola vo väčšine prípadov hlásená ako komplikácia súvisiaca s prítomnosťou žlčových kameňov. Preto sa odporúča ultrazvukové vyšetrenie žlčníka pred začatím a v 6- až 12-mesačných intervaloch počas liečby Signiforom. Prítomnosť žlčových kameňov u pacientov liečených Signiforom je do veľkej miery asymptomatická; symptomatické kamene sa majú liečiť v súlade s klinickou praxou.

Hormóny hypofýzy

Keďže farmakologická aktivita pasireotidu napodobňuje aktivitu somatostatínu, nie je možné
u pacientov s akromegáliou vylúčiť inhibíciu iných hormónov hypofýzy ako GH a/alebo IGF-1
a inhibíciu iných hormónov ako ACTH/kortizolu u pacientov s Cushingovou chorobou. Preto sa má
zvážiť sledovanie funkcie hypofýzy (napr. TSH/voľný T4) pred začatím liečby a pravidelne počas liečby Signiforom, ak je to klinicky potrebné.

Vplyv na ženskúfertilitu

Terapeutický prínos zníženia hladín rastového hormónu (GH) a normalizácie koncentrácie inzulínu
podobného rastového faktora 1 (IGF-1) u pacientok s akromegáliou a prínos zníženia alebo
normalizácie sérových hladín kortizolu u pacientok s Cushingovou chorobou by potenciálne mohol
obnoviť fertilitu. Pacientky v plodnom veku majú byť poučené, aby v prípade potreby používali počas liečby Signiforom vhodnú antikoncepciu (pozri časť 4.6).

Abnormality v zrážavosti krvi

Pacienti s významne zvýšenou hodnotou protrombínového času (PT) a hodnotou čiastočného
tromboplastínového času (PTT) alebo pacienti, ktorým boli podávané také antikoagulanciá ako
deriváty kumarínu alebo deriváty heparínu, boli z klinických skúšaní s pasireotidom vylúčení, pretože bezpečnosť kombinácie s týmito antikoagulanciami nebola stanovená. Ak sa nedá vyhnúť súčasnému podávaniu takých antikoagulancií ako sú deriváty kumarínu alebo deriváty heparínu s intramuskulárne podávaným Signiforom, pacienti musia byť pravidelne sledovaní na zmeny v ich koagulačných parametroch (PT a PTT) a v súlade s tým sa musí upravovať aj dávka antikoagulancií.

Porucha funkcieobličiek

Vzhľadom na zvýšené pôsobenie neviazaného liečiva sa má Signifor používať opatrne u pacientov
s poruchou funkcie obličiek alebo chorobou obličiek v terminálnom štádiu (pozri časť 5.2).

Obsah sodíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v jednej dávke, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Očakávané farmakokinetické interakcie,ktorýchdôsledkomsúúčinkynapasireotid

U zdravých dobrovoľníkov sa v klinickej štúdii pre liekové interakcie testoval vplyv inhibítora P-gp
verapamilu na farmakokinetiku pasireotidu podaného subkutánne. Nepozoroval sa žiadny vplyv na
farmakokinetiku (miera alebo rozsah expozície) pasireotidu.

Očakávané farmakokinetické interakcie,ktorýchdôsledkomsúúčinkynainélieky

Pasireotid môže znižovať relatívnu biologickú dostupnosť cyklosporínu. Súbežné podávanie

pasireotidu a cyklosporínu môže vyžadovať úpravu dávky cyklosporínu, aby sa udržali terapeutické
koncentrácie.

Očakávané farmakodynamické interakcie

 Lie ky, ktoré  pre dl žuj ú  i nterval  QT
Pasireotid sa má používať opatrne u pacientov, ktorí súbežne dostávajú lieky predlžujúce interval QT,
ako sú antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín, prokaínamid, dizopyramid), antiarytmiká triedy III (napr. amiodarón, dronedarón, sotalol, dofetilid, ibutilid), niektoré antibakteriálne látky (intravenózny
erytromycín, injekcie pentamidínu, klaritromycín, moxifloxacín), niektoré antipsychotiká (napr.
chlórpromazín, tioridazín, flufenazín, pimozid, haloperidol, tiaprid, amisulprid, sertindol, metadón), niektoré antihistaminiká (napr. terfenadín, astemizol, mizolastín), antimalariká (napr. chlorochín, halofantrín, lumefantrín), niektoré antimykotiká (ketokonazol, okrem šampónu) (pozri aj časť 4.4).

Lieky vyvolávajúce bradykardiu
Najmä na začiatku liečby sa odporúča klinické sledovanie srdcovej frekvencie u pacientov, ktorí používajú pasireotid súbežne s liekmi vyvolávajúcimi bradykardiu, ako sú betablokátory (napr. metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibítory acetylcholínesterázy (napr. rivastigmín, fyzostigmín), niektoré blokátory kalciových kanálov (napr. verapamil, diltiazem, bepridil), niektoré antiarytmiká (pozri aj časť 4.4).

Inzulín a antidiabetiká
Pri súčasnom podávaní s pasireotidom môžu byť potrebné úpravy dávky (zvýšenie alebo zníženie)
inzulínu a antidiabetík (napr. metformín, liraglutid, vildagliptín, nateglinid) (pozri aj časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Existuje obmedzené množstvo údajov o použití pasireotidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách, v
ktorých sa pasireotid podával subkutánne, preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Pasireotid sa neodporúča užívať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré neužívajú antikoncepciu. (pozri časť 4.4).

Dojčenie

Nie je známe, či sa pasireotid vylučuje do ľudského mlieka. Dostupné údaje u potkanov, ktorým sa
pasireotid podával subkutánne, preukázali vylučovanie pasireotidu do mlieka (pozri časť 5.3).
Dojčenie má byť počas liečby Signiforom ukončené.

Fertilita

Štúdie na potkanoch, ktorým sa pasireotid podával subkutánne, preukázali účinky na reprodukčné
parametre samíc (pozri časť 5.3). Klinický význam týchto účinkov u ľudí nie je známy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Signifor môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné poučiť, aby boli opatrní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov, ak sa u nich počas liečby Signiforom vyskytne únava, závrat alebo bolesť hlavy.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie profilu bezpečnosti

Bezpečnostný profil pasireotidu podávaného intramuskulárne je zhodný s triedou analógov
somatostatínu, s výnimkou vyššieho stupňa a frekvencie výskytu hyperglykémie pozorovaných pri

pasireotide podávanom intramuskulárne. Bezpečnostný profil pasireotidu podávaného intramuskulárne
v indikáciách akromegália a Cushingova choroba je do značnej miery podobný.

Akromegália
V rámci akromegálie sa hodnotenie bezpečnosti uskutočnilo na súbore 491 pacientov, ktorým bol pasireotid podávaný (419 pacientom bol podávaný pasireotid intramuskulárne a 72 bol pasireotid podávaný subkutánne) v klinických skúšaniach fázy I, II a III. Najčastejšie nežiaduce
reakcie (incidencia ≥ 1/10) zo združených údajov o bezpečnosti zo skúšaní fázy III štúdií C2305 a
C2402 boli (v klesajúcom poradí): hnačka (najčastejšia v štúdii C2305), cholelitiáza, hyperglykémia (najčastejšia v štúdii C2402) a diabetes mellitus. Nežiaduce reakcie stupňa 3 a 4 podľa CTC boli najčastejšie spojené s hyperglykémiou.

Cushingova choroba
V rámci Cushingovej choroby sa hodnotenie bezpečnosti intramuskulárnej formy uskutočnilo na súbore 150 pacientov, ktorým bol pasireotid podávaný v klinickom skúšaní fázy III G2304 (medián trvania expozície: 57 týždňov). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 do skupín so začiatočnou dávkou 10 mg alebo 30 mg pasireotidu, s možnosťou vzostupnej titrácie na maximálnu dávku 40 mg každých 28 dní. Najčastejšie nežiaduce reakcie (incidencia ≥ 1/10) z klinického skúšania fázy III G2304 boli hyperglykémia, hnačka, cholelitiáza a diabetes mellitus. Frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií boli vyššie pri vyššej počiatočnej dávke 30 mg, čo však nebolo jednotné pre všetky nežiaduce reakcie.

Tabuľkový prehľad nežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie v Tabuľke 1 zahŕňajú udalosti nahlásené v pivotných štúdiách s intramuskulárnou
formou podania u pacientov s akromegáliou a Cushingovou chorobou. Nežiaduce reakcie sú zoradené
podľa primárnej triedy orgánových systémov MedDRA. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa frekvencie. V rámci každej frekvenčnej skupiny sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované nasledovne: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); neznáme (z dostupných údajov
nie je možnéodhadnúťfrekvenciuvýskytu).

Tabuľka 1  Nežiaduce reakcie podľa preferovaného termínu pre pasireotid podávaný
intramuskulárne

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému		Anémia
Poruchy endokrinného systému		Insuficiencia nadobličiek*
Poruchy metabolizmu a výživy	Hyperglykémia, diabetes mellitus	Diabetes mellitus 2. typu, porucha glukózovej tolerancie, znížená chuť do jedla		Diabetická ketoacidóza
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy, závrat
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Sínusová bradykardia*, predĺženie QT
Poruchy gastrontestinálneho traktu	Hnačka, nevoľnosť, bolesť brucha*	Abdominálna distenzia, vracanie
Poruchy pečene a žlčových ciest	Cholelitiáza	Cholecystitída*, cholestáza

P oruchy kože a podkožného tkaniva		Alopécia, pruritus
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava*	Reakcie v mieste podania injekcie*
L aboratórne a funkčné vyšetrenia		Zvýšený glykovaný hemoglobín, zvýšená alaníntransamináza, zvýšená aspartátaminotransferá- za, zvýšená gamaglutamyltransferá- za, zvýšená glukóza v krvi, zvýšená kreatínfosfokináza vkrvi, zvýšená lipáza	Zvýšená amyláza, predĺžený protrombínový čas
* Zoskupené termíny: Insuficiencia nadobličiek zahŕňa insuficienciu nadobličiek a znížený kortizol v krvi. Sínusová bradykardia zahŕňa bradykardiu a sínusovú bradykardiu. Bolesť brucha zahŕňa bolesť brucha a bolesť v hornej časti brucha. Reakcia v mieste podania injekcie zahŕňa bolesť v mieste podania injekcie, stvrdnutie v mieste podania injekcie, nepríjemné pocity v mieste podania injekcie, podliatinu v mieste podania injekcie, svrbenie v mieste podania injekcie, reakciu v mieste podania injekcie, precitlivenosť v mieste podania injekcie a opuch v mieste podania injekcie. Cholecystitída zahŕňa akútnu cholecystitídu a chronickú cholecystitídu. Únava zahŕňa únavu a asténiu.

Popis vybraných nežiaducich účinkov

Poruchy metabolizmu glukózy
Akromegália
U pacientov s akromegáliou bola najčastejšie hlásenou laboratórnou odchýlkou stupňa 3/4 v dvoch klinických skúšaniach fázy III zvýšená hladina glukózy nalačno. V klinickom skúšaní C2305 bolo hlásené zvýšenie hladiny glukózy nalačno 3. stupňa.u 9,7 % pacientov s akromegáliou, ktorým bol intramuskulárne podávaný pasireotid a u 0,6 % pacientov s akromegáliou, ktorým bol intramuskulárne podávaný oktreotid a zvýšenie hladiny glukózy nalačno 4. stupňa u 0,6 % pacientov s akromegáliou, ktorým bol intramuskulárne podávaný pasireotid a u 0 % pacientov s akromegáliou, ktorým bol intramuskulárne podávaný oktreotid. V klinickom skúšaní C2402 bolo hlásené zvýšenie hladiny glukózy nalačno 3. stupňa u 14,3 % pacientov s akromegáliou, ktorým bol intramuskulárne podávaný pasireotid 40 mg a u 17,7 % pacientov s akromegáliou, ktorým bol intramuskulárne podávaný pasireotid 60 mg a u žiadneho pacienta zo skupiny s aktívnou kontrolou. Zaznamenali sa dva
naliehavé prípady spojené s hyperglykémiou (diabetická ketoacidóza a diabetická hyperglykemická kóma) a to po zvýšení dávky pasireotidu na 60 mg u predtým neliečených pacientov; jeden pacient s neliečenou hyperglykémiou a HbA1c > 8 % pred prvým podaním pasireotidu a ďalší pacient s neliečenou hyperglykémiou a hodnotou glukózy na lačno 359 mg/dl. V oboch klinických skúšaniach stredná hladina FPG a HbA1c dosiahli maximum v priebehu prvých troch mesiacov liečby pasireotideom podávaným intramuskulárne. U doteraz neliečených pacientov (klinické skúšanie C2305), bol vo väčšine časových bodov stredný absolútny nárast FPG a HbA1c podobný u všetkých pacientov liečených pasireotidom podávaným intramuskulárne, a to bez ohľadu na vstupné hodnoty.

Stupeň a frekvencia hyperglykémie pozorované v dvoch pivotných štúdiách u pacientov
s akromegáliou boli vyššie pri intramuskulárnom podávaní Signiforu ako pri aktívnej kontrole (intramuskulárne podávaný oktreotid alebo hlboká subkutánna injekcia lanreotidu). V súhrnnej analýze dvoch pivotných štúdií bol celkový výskyt nežiaducich účinkov spojených s hyperglykémiou pri intramuskulárnom podávaní Signiforu 58,6 % (všetky stupne) a 9,9 % (3. a 4. stupeň CTC - všeobecných kritérií toxicity), v porovnaní s aktívnou kontrolou s hodnotami 18,0 % (všetky stupne)
a 1,1 % (3. a 4. stupeň CTC). V pivotnej štúdii s pacientmi nedostatočne kontrolovanými iným analógom somatostatínu bolo percento pacientov, ktorí predtým neboli liečení antidiabetickými liekmi

a v priebehu klinického skúšania vyžadovali začiatok antidiabetickej liečby, v skupine so Signiforom
40 mg 17,5 % a v skupine so Signiforom 60 mg 16,1 %, v porovnaní so skupinou s aktívnou kontrolou, kde to bolo 1,5 %; v pivotnej štúdii s pacientmi, ktorí predtým nedostávali žiadnu liečbu, bolo percento pacientov v skupine so Signiforom vyžadujúcich v priebehu klinického skúšania
začiatok antidiabetickej liečby 36 %, v porovnaní so skupinou s aktívnou kontrolou, kde to bolo 4,4 %.

Cushingova choroba
U pacientov s Cushingovou chorobou bola v klinickom skúšaní fázy III G2304 najčastejšie hlásenou laboratórnou odchýlkou 3. stupňa CTC (všeobecných kritérií toxicity) zvýšená hladina glukózy
v plazme nalačno (14,7% pacientov); neboli hlásené žiadne prípady 4. stupňa. Priemerné zvýšenia
HbA1c boli menej výrazné u pacientov s normálnou glykémiou pri vstupe do štúdie v porovnaní
s pacientmi s pre-diabetom alebo s pacientmi s diabetom. Priemerné koncentrácie glukózy v plazme
nalačno sa často zvýšili v priebehu prvého mesiaca liečby, pričom v nasledujúcich mesiacoch sa
pozoroval pokles a stabilizácia. Zvýšenie hladín glukózy v plazme nalačno a HbA1c bolo úmerné dávke a hodnoty spravidla klesali po vysadení intramuskulárne podávaného pasireotidu, ale zostávali vyššie ako východiskové hodnoty. Celkový výskyt nežiaducich účinkov spojených s hyperglykémiou bol 75,3% (všetky stupne) a 22,7% (3. stupeň CTC). Hyperglykémia a diabetes mellitus ako nežiaduce reakcie viedli u troch (2,0 %), respektíve štyroch (2,7 %) pacientov k ukončeniu účasti v klinickom skúšaní.

Zvýšená hladina plazmovej glukózy nalačno a HbA1c pozorované pri liečbe pasireotidom podávaným intramuskulárne sú po ukončení liečby reverzibilné.

U pacientov liečených Signiforom sa odporúča sledovanie hladiny glukózy v krvi (pozri časť 4.4).

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Pri Signifore boli často hlásené poruchy gastrointestinálneho traktu. Tieto reakcie boli obyčajne nízkeho stupňa, nevyžadovali liečbu a pri pokračovaní v liečbe ustupovali. U pacientov
s akromegáliou boli poruchy gastrointestinálneho traktu menej časté u nedostatočne kontrolovaných
pacientov ako u dovtedy neliečených pacientov.

Reakcie v mieste podania
V klinických skúšaniach fázy III bola väčšina reakcií spojených s miestom podania injekcie (napr. bolesť v mieste podania injekcie, nepríjemné pocity v mieste podania injekcie) 1. alebo 2. stupňa závažnosti. Výskyt týchto príhod bol najčastejší v prvých 3 mesiacoch liečby. V klinických skúšaniach akromegálie boli tieto udalosti porovnateľné medzi skupinou pacientov liečených pasireotidom podávaným intramuskulárne a skupinou pacientov liečených oktreotidom podávaným intramuskulárne a boli menej časté u nedostatočne kontrolovaných pacientov ako u dovtedy neliečených pacientov.

 Predĺže ni e QT
V klinickom skúšaní akromegálie C2305 bolo percento pacientov s čerstvo sa vyskytujúcimi významnými intervalmi QT/QTc porovnateľné v skupine pacientov s pasireotidom podávaným intramuskulárne a v skupine pacientov s oktreotidom podávaným intramuskulárne až do skríženia, s niekoľkými dôležitými krajnými hodnotami. Hodnota QTcF > 480 ms bola hlásená u 3 pacientov v skupine s pasireotidom podávaným intramuskulárne v porovnaní s 2 pacientmi v skupine s oktreotidom podávaným intramuskulárne a hodnota QTcF > 60 ms predĺžená od začiatku liečby bola hlásená u 2 pacientov v skupine s pasireotidom podávaným intramuskulárne v porovnaní s
1 pacientom v skupine s oktreotidom podávaným intramuskulárne. V klinickom skúšaní C2402 bola
jedinou významnou krajnou hodnotou QTcF hodnota > 480 ms u 1 pacienta v skupine s pasireotidom
40 mg podávaným intramuskulárne. V klinickom skúšaní Cushingovej choroby G2304 bola
u 2 pacientov hlásená hodnota QTcF >480 ms. U žiadneho pacienta sa v pivotných štúdiách
nevyskytla hodnota QTcF > 500 ms.

 Pečeňové  enzý my
Prechodné zvýšenia pečeňových enzýmov boli hlásené pri používaní analógov somatostatínu
a pozorovali sa aj u zdravých jedincov a pacientov používajúcich pasireotid v klinických skúšaniach. Zvýšenia boli väčšinou asymptomatické, nízkeho stupňa a pri pokračujúcej liečbe boli reverzibilné.

Pozorovalo sa niekoľko prípadov súčasného zvýšenia ALT na viac ako 3 x ULN a bilirubínu na viac ako 2 x ULN pri subkutánnom podaní, nie však u pacientov liečených pasireotidom podávaným intramuskulárne. Všetky zaznamenané prípady súbežných zvýšení sa zistili počas desiatich dní od začatia liečby. Všetci pacienti sa zotavili bez klinických následkov a výsledky testov funkcie pečene sa po ukončení liečby vrátili na východiskové hodnoty.

Pred liečbou a počas liečby Signiforom sa odporúča podľa klinickej potreby sledovať pečeňové enzýmy (pozri časť 4.4).

Pankreatické enzýmy
U pacientov používajúcich pasireotid v klinických skúšaniach sa pozorovali asymptomatické zvýšenia lipázy a amylázy. Zvýšenia boli väčšinou nízkeho stupňa a pri pokračujúcej liečbe boli reverzibilné. Pankreatitída je potenciálnou nežiaducou reakciou spojenou s používaním analógov somatostatínu
v dôsledku súvislosti medzi cholelitiázou a akútnou pankreatitídou.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania sa odporúča začať s vhodnou podpornou liečbou, ktorú si vyžaduje klinický stav pacienta, až do vymiznutia symptómov.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormóny hypofýzy a hypotalamu a analógy, somatostatín a analógy, ATC kód: H01CB05

Mechanizmus účinku

Pasireotid je cyklohexapeptid, analóg somatostatínu na injekčné podanie. Tak ako prirodzené
peptidové hormóny somatostatín-14 a somatostatín-28 (tiež známe ako faktor inhibujúci uvoľňovanie somatotropínu [SRIF]) a iné analógy somatostatínu, farmakologická aktivita pasireotidu sa zakladá na väzbe na receptory somatostatínu. U človeka je známych päť podtypov receptorov somatostatínu: hsst1, 2, 3, 4 a 5. Tieto podtypy receptorov sa v normálnych fyziologických podmienkach nachádzajú v rôznych tkanivách. Analógy somatostatínu sa viažu na receptory hsst rôznou intenzitou (pozri Tabuľku 2). Pasireotid sa s vysokou afinitou viaže na štyri z piatich hsst.

Tabuľka 2  Väzbové afinity somatostatínu (SRIF-14), pasireotidu, oktreotidu a lanreotidu k piatim podtypom receptora somatostatínu u človeka (hsst1-5)

Zlúčenina	hsst1	hsst2	hsst3'	hsst4	hsst5
Somatostatín (SRIF-14)	0,93±0,12	0,15±0,02	0,56±0,17	1,5±0,4	0,29±0,04
Pasireotid	9,3±0,1	1,0±0,1	1,5±0,3	> 1 000	0,16±0,01
Oktreotid	280±80	0,38±0,08	7,1±1,4	> 1 000	6,3±1,0
Lanreotid	180±20	0,54±0,08	14±9	230±40	17±5

Výsledky sú uvedené ako priemer±SEM hodnôt IC50 vyjadrených v nmol/l.

Farmakodynamické účinky

Receptory somatostatínu sú prítomné v mnohých tkanivách, najmä v neuroendokrinných nádoroch,
v ktorých sa nadmerne vylučujú hormóny, vrátane GH pri akromegálii a ACTH pri Cushingovej chorobe.

Štúdie in vitro ukázali, že bunky kortikotropných nádorov od pacientov s Cushingovou chorobou vykazujú vysoký výskyt hsst5, zatiaľ čo ostatné podtypy receptorov sú buď neprítomné, alebo prítomné v menšej miere. Pasireotid sa viaže na a aktivuje štyri z piatich hsst, najmä hsst5,
v kortikotropných adenómoch produkujúcich ACTH, čím inhibuje sekréciu ACTH.

Vzhľadom na svoj široký profil väzby na receptory somatostatínu má pasireotid potenciál na stimuláciu podtypov hsst2 a hsst5 receptorov, dôležitých na inhibíciu sekrécie GH a IGF-1, a preto môže byť účinný pri liečbe akromegálie.

Metabolizmus glukózy
V randomizovanom, dvojito zaslepenom klinickom skúšaní zameranom na zistenie mechanizmu, uskutočnenom so zdravými dobrovoľníkmi, rozvoj hyperglykémie u pacientov s pasireotidom
podávaným subkutánne v dávkach 0,6 a 0,9 mg dvakrát denne súvisel s poklesom inzulínovej sekrécie, ako aj inkretínových hormónov (t.j. glukagónu podobného peptidu-1 [GLP-1] a glukózo-
dependentného inzulínotropného polypeptidu [GIP]). Pasireotid nemal vplyv na citlivosť na inzulín.

Klinická účinnosťabezpečnosť

Účinnosť pasireotidu podávaného intramuskulárne bola dokázaná vo dvoch multicentrických
klinických skúšaniach fázy III u pacientov s akromegáliou a v jednom multicentrickom klinickom
skúšaní fázy III u pacientov s Cushingovou chorobou.

 Kl i ni cké s kúšani e  akromegálie C2402, nedost at oč ne kontrolovaní pacienti
C2402 bolo multicentrické, randomizované klinické skúšanie v troch paralelných liečebných
skupinách fázy III, zamerané na porovnanie dvojito zaslepeného použitia pasireotidu 40 mg a 60 mg podávaného intramuskulárne a otvoreného použitia oktreotidu 30 mg podávaného intramuskulárne alebo hlbokej subkutánnej injekcie lanreotidu 120 mg u pacientov s nedostatočne kontrolovanou akromegáliou. Celkovo 198 pacientov bolo randomizovaných na podávanie pasireotidu 40 mg podávaného intramuskulárne (n = 65), pasireotidu 60 mg podávaného intramuskulárne (n = 65) alebo na aktívnu kontrolu (n = 68). Liečených bolo 192 pacientov. Celkovo 181 pacientov dokončilo hlavnú fázu (24 týždňov) klinického skúšania.

Nedostatočne kontrolovaní pacienti v klinickom skúšaní C2402 sú definovaní ako pacienti so strednou
GH koncentráciou 5-bodového profilu v priebehu 2-hodinového obdobia > 2,5 μg/l a s hodnotami
IGF-1 > 1,3 × ULN upravenými podľa pohlavia a veku. Pacienti mali byť liečení maximálnymi indikovanými dávkami oktreotidu (30 mg) podávaného intramuskulárne alebo hlbokou subkutánnou injekciou lanreotidu (120 mg) najmenej 6 mesiacov pred randomizáciou. Tri štvrtiny pacientov boli
v minulosti liečené oktreotidom podávaným intramuskulárne a jedna štvrtina hlbokou subkutánnou
injekciou lanreotidu. Takmer polovica pacientov podstúpila ďalšiu liečbu akromegálie v minulosti, ktorá bola odlišná od liečby analógmi somatostatínu. Dve tretiny všetkých pacientov podstúpili
v minulosti operáciu. Vstupné stredné hodnoty GH boli 17,6 µg/l v skupine s dávkou 40 mg; 12,1 µg/l
v skupine s dávkou 60 mg a 9,5 µg/l v skupine s aktívnou kontrolou. Stredné vstupné hodnoty IGF-1 boli 2,6 v skupine s dávkou 40 mg, 2,8 v skupine s dávkou 60 mg a 2,9 x ULN v skupine s aktívnou kontrolou.

Primárny koncový ukazovateľ účinnosti mal osobitne porovnávať percento pacientov dosahujúcich biochemickú kontrolu (definovanú ako stredná hodnota GH < 2,5 μg/l a normalizáciu hodnoty IGF-1 upravenej podľa pohlavia a veku) v 24. týždni s pasireotidom 40 mg alebo 60 mg podávaným intramuskulárne a pokračujúcu liečbu s aktívnou kontrolou (oktreotid 30 mg podávaný
intramuskulárne alebo hlboká subkutánna injekcia lanreotidu 120 mg). Klinické skúšanie dosiahlo svoj primárny koncový ukazovateľ účinnosti pre obidve dávky pasireotidu podávaného intramuskulárne.

Percento pacientov dosahujúcich biochemickú kontrolu bolo 15,4 % (p-hodnota = 0,0006) u pasireotidu 40 mg podávaného intramuskulárne a 20,0 % (p-hodnota < 0,0001) u pasireotidu 60 mg podávaného intramuskulárne v 24. týždni, v porovnaní s nulovým počtom v skupine pacientov s aktívnou kontrolou (tabuľka 3).

Tabuľka 3  Kľúčové výsledky v 24. týždni (klinické skúšanie C2402)

GH< 2,5 μg/l a normalizované
IGF-1*

Signifor podávaný
intramuskulárne
40 mg
N = 65
n (%), p hodnota
10 (15,4 %), p = 0,0006

Signifor podávaný
intramuskulárne
60 mg
N = 65
n (%), p hodnota
13 (20,0 %), p< 0,0001

Aktívna
kontrola
N = 68
n (%)

0 (0 %)

Normalizácia IGF-1 16 (24,6 %), p< 0,0001

17 (26,2 %), p< 0,0001

0 (0 %)

GH< 2,5 μg/l 23 (35,4 %)- 28 (43,1 %)- 9 (13,2 %)
* Primárny koncový ukazovateľ (pacienti s IGF-1< nižšia hranica normálu (LLN) neboli považovaní za
“respondentov”).

U pacientov liečených pasireotidom podávaným intramuskulárne, u ktorých bolo pozorované zníženie
hladiny GH a IGF-1, sa tieto zmeny objavili v priebehu prvých 3 mesiacov liečby a udržali sa až do
24. týždňa.

Percento pacientov s redukciou objemu nádoru hypofýzy alebo bez zmeny jeho objemu v 24. týždni tvorilo 81,0 % u pasireotidu 40 mg podávaného intramuskulárne, 70,3 % u pasireotidu 60 mg podávaného intramuskulárne a 50,0 % u aktívnej kontroly. Okrem toho redukciu objemu nádoru
o najmenej 25 % dosiahlo vyššie percento pacientov s pasireotidom podávaným intramuskulárne
(18,5 % u pasireotidu 40 mg a 10,8 % u pasireotidu 60 mg) ako pacientov s aktívnym komparátorom
(1,5 %).

Zdravia sa týkajúca kvalita života meraná podľa AcroQol preukázala štatisticky významné zlepšenie od vstupného vyšetrenia po 24. týždeň vo fyzikálnom skóre, psychologickom skóre zameranom na výzor a globálnom skóre u skupiny s dávkou 60 mg a vo fyzikálnom subskóre u skupiny s dávkou
40 mg. Zmeny u skupiny s oktreotidom podávaným intramuskulárne ani u skupiny s hlbokou
subkutánnou injekciou lanreotidu neboli štatisticky významné. Zlepšenie pozorované do 24. týždňa medzi liečebnými skupinami tiež nebolo štatisticky významné.

 Kl i ni cké s kúšani e  akromegálie C2305, pacienti  bez  predc hádzaj úcej  lek ársk ej  li ečby  Multicentrické, randomizované, zaslepené klinické skúšanie fázy III sa uskutočnilo kvôli vyhodnoteniu bezpečnosti a účinnosti pasireotidu podávaného intramuskulárne v porovnaní
s oktreotidom podávaným intramuskulárne dovtedy neliečeným pacientom s aktívnou akromegáliou. Randomizovaných a liečených bolo celkovo 358 pacientov. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1
do jednej z dvoch liečebných skupín v každej z týchto dvoch vrstiev: 1) pacienti, ktorí podstúpili jednu
alebo viac operácií hypofýzy, ale neboli medicínsky liečení alebo 2) de novo pacienti s adenómom hypofýzy viditeľným na MRI, ktorí odmietli operáciu hypofýzy alebo u ktorých bola operácia hypofýzy kontraindikovaná.

Tieto dve liečebné skupiny boli dobre vyvážené z hľadiska vstupných demografických údajov
a charakteristiky ochorenia. 59,7 % pacientov v skupine s pasireotiom podávaným intramuskulárne a 56% pacientov v skupine s oktreotidom podávaným intramuskulárne boli pacienti bez predchádzajúcej operácie hypofýzy (de novo).

Počiatočná dávka bola u pasireotidu podávaného intramuskulárne 40 mg a u oktreotidu podávaného intramuskulárne bola 20 mg. Na základe rozhodnutia skúšajúceho lekára bolo povolené zvýšenie dávky po troch a šiestich mesiacoch liečby v prípade, ak biochemické ukazovatele vykazovali GH
≥ 2,5 µg/l a/alebo IGF-1 > ULN (týkajúce sa sa veku a pohlavia). Najvyššia povolená dávka bola

60 mg u pasireotidu podávaného intramuskulárne a 30 mg u oktreotidu podávaného intramuskulárne.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bolo percento pacientov so zníženou strednou hladinou
GH na < 2,5 μg/l a normalizáciou IGF-1 na hodnoty v rámci normálu (týkajúce sa veku a pohlavia) v
12. mesiaci. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bol splnený; percento pacientov dosahujúcich
biochemickú kontrolu bolo 31,3% u pasireotidu podávaného intramuskulárne a 19,2 % u oktreotidu podávaného intramuskulárne, ktoré vyjadruje štatisticky významný lepší výsledok preferujúci pasireotid podávaný intramuskulárne (p hodnota = 0,007) (tabuľka 4).

Tabuľka 4  Kľúčové výsledky v 12. mesiaci – klinické skúšanie fázy III u pacientov s akromegáliou

	Pasireotid podávaný intramuskulárne n (%) N = 176	Oktreotid podávaný intramuskulárne n (%) N = 182	p-hodnota
GH < 2,5 μg/l a normalizované IGF- 1*	31,3 %	19,2 %	p = 0,007
GH < 2,5 μg/l a IGF-1 ≤ ULN	35,8 %	20,9 %	-
Normalizované IGF-1	38,6 %	23,6 %	p = 0,002
GH < 2,5 μg/l	48,3 %	51,6 %	p = 0,536

* Primárny koncový ukazovateľ (pacienti s IGF-1 < nižšia hranica normálu (LLN) neboli považovaní
za “respondentov”).
ULN = horná hranica normálu

Biochemickú kontrolu dosiahlo na začiatku klinického skúšania (t.j. v 3. mesiaci) vyššie percento pacientov v skupine s pasireotidom podávaným intramuskulárne (30,1 %) ako v skupine s oktreotidom podávaným intramuskulárne (21,4 %) a udržalo si ju pri všetkých nasledujúcich hodnoteniach
v hlavnej fáze.

V 12. mesiaci bolo zmenšenie objemu nádoru porovnateľné v oboch liečebných skupinách
a u pacientov s predchádzajúcou operáciou hypofýzy aj bez nej. Percento pacientov so zmenšeným objemom nádoru vyšším ako 20 % v 12. mesiaci bolo 80,8 % u pasireotidu podávaného intramuskulárne a 77,4 % u oktreotidu podávaného intramuskulárne.

Zdravia sa týkajúca kvalita života meraná podľa AcroQol preukázala v 12. mesiaci štatisticky významné zlepšenie vo fyzikálnom skóre, psychologickom skóre zameranom na výzor a globálnom skóre u oboch liečebných skupín. Stredné zlepšenie od vstupného vyšetrenia bolo vyššie u pasireotidu podávaného intramuskulárne ako u oktreotidu podávaného intramuskulárne a nebolo štatisticky významné.

Predĺžená fáza
Na konci hlavnej fázy mohli pacienti, ktorí podľa hodnotenia skúšajúceho lekára dosiahli biochemickú
kontrolu alebo mali prospech z liečby, v liečbe pokračovať v predĺženej fáze s tým skúšaným liekom,
na ktorý boli pôvodne randomizovaní.

V predĺženej fáze 74 pacientov ďalej dostávalo pasireotid podávaný intramuskulárne a 46 pacientov ďalej dostávalo liečbu oktreotidom podávaným intramuskulárne. V 25. mesiaci dosiahlo biochemickú kontrolu 48,6 % pacientov (36/74) v skupine s pasireotidom podávaným intramuskulárne a 45,7 % (21/46) pacientov v skupine s oktreotidom podávaným intramuskulárne. Percento pacientov, u ktorých bola stredná hodnota GH < 2,5 µg/l a normalizácia IGF-1 v tom istom čase, bolo v týchto dvoch liečebných skupinách porovnateľné.

V priebehu predĺženej fázy sa objem nádoru naďalej zmenšoval.

Skrížená fáza
Na konci hlavnej fázy bolo pacientom, ktorí nedostatočne reagovali na svoju začiatočnú liečbu, umožnené zmeniť liečbu. 81 pacientov bolo prestavených z oktreotidu podávaného intramuskulárne na pasireotid podávaný intramuskulárne a 38 pacientov bolo prestavených z pasireotidu podávaného intramuskulárne na oktreotid podávaný intramuskulárne.

Dvanásť mesiacov po skrížení percento pacientov s pasireotidom podávaným intramuskulárne dosahujúcich biochemickú kontrolu tvorilo 17,3 % (14/81) a percento pacientov s oktreotidom podávaným intramuskulárne dosahujúcich biochemickú kontrolu tvorilo 0 % (0/38). Percento pacientov dosahujúcich biochemickú kontrolu, vrátane pacientov s IGF-1 < LLN bolo 25,9 %
v skupine s pasireotidom podávaným intramuskulárne a 0% v skupine s oktreotidom podávaným intramuskulárne.

Ďalšie zmenšenie objemu nádoru bolo v oboch liečebných skupinách pozorované v 12. mesiaci po
skrížení a bolo vyššie u pacientov, ktorí boli prestavení na pasireotid podávaný intramuskulárne
(-24,7 %), ako u pacientov, ktorí boli prestavení na oktreotid podávaný intramuskulárne (-17,9 %).

 Kl i ni cké s kúšani e Cushi ngove j choroby C2304
Účinnosť a bezpečnosť intramuskulárneho použitia pasireotidu bola hodnotená v multicentrickom
klinickom skúšaní fázy III počas dvanásťmesačnej liečby u pacientov s pretrvávajúcou alebo recidivujúcou Cushingovou chorobou, alebo u pacientov de novo, u ktorých chirurgický zákrok nebol indikovaný alebo ktorí ho odmietli. Kritériá spôsobilosti zahŕňali hodnotu priemernej hladiny voľného kortizolu v moči (mUFC) v rozmedzí 1,5 až 5-násobku hornej hranice normálnej hodnoty (ULN) pri skríningu. Do klinického skúšania bolo zaradených 150 pacientov. Priemerný vek bol 35,8 roka a väčšina pacientov boli ženy (78,8%). Väčšina pacientov (82,0%) predtým podstúpila operáciu hypofýzy a priemerná hladina mUFC bola pri vstupnom vyšetrení 470 nmol/24h (ULN:
166,5 nmol/24h).

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 do liečebných skupín so začiatočnou dávkou 10 mg alebo
30 mg pasireotidu podávaného intramuskulárne každé 4 týždne. Po štyroch mesiacoch liečby pokračovali pacienti s mUFC ≤1,5xULN v skupine so zaslepenou dávkou, do ktorej boli randomizovaní, a pacientom s mUFC >1,5xULN sa dávka zaslepeným spôsobom zvýšila z 10 mg na
30 mg alebo z 30 mg na 40 mg, pokiaľ neexistovali žiadne bezpečnostné obavy. Dodatočné úpravy
dávok (po maximálnu dávku 40 mg) boli možné v 7. a 9. mesiaci hlavnej fázy. Primárnym ukazovateľom účinnosti bol podiel pacientov v každej skupine, ktorí dosiahli priemerné 24-hodinové koncentrácie UFC ≤ULN po 7 mesiacoch liečby, nezávisle od predchádzajúceho zvýšenia dávky. Sekundárne ukazovatele zahŕňali zmeny oproti východiskovým hodnotám: 24-hodinového UFC, ACTH v plazme, sérových koncentrácií kortizolu a klinických prejavov a príznakov Cushingovej choroby. Všetky analýzy sa vyhodnocovali podľa randomizovaných dávkových skupín.

Výsledky
Klinické skúšanie splnilo primárny cieľ účinnosti v oboch dávkových skupinách (spodná hranica 95% IS pre mieru odpovede v každe liečebnej skupine >15%). V 7. mesiaci dosiahlo odpoveď pre mUFC
41,9% pacientov randomizovaných do skupiny so začiatočnou dávkou 10 mg a 40,8% pacientov
randomizovaných do skupiny so začiatočnou dávkou 30 mg. Podiel pacientov, ktorí dosiahli buď mUFC ≤ULN alebo zníženie mUFC aspoň o 50% oproti východiskovým hodnotám bol 50,0%
v skupine s dávkou 10 mg a 56,6% v skupine s dávkou 30 mg (pozri Tabuľku 5).

V oboch dávkových skupinách vyvolal Signifor pokles priemerného UFC po 1 mesiaci liečby, ktorý ďalej pretrvával. Poklesy sa ukázali aj v celkovej percentuálnej zmene priemeru a mediánu koncentrácií mUFC po 7. a 12. mesiaci oproti východiskovým hodnotám. V 7. a 12. mesiaci sa
v každej dávkovej skupine pozorovali tiež poklesy koncentrácií kortizolu v sére a ACTH v plazme.

T abuľka 5  Kľúčové výsledky – klinické skúšanie fázy III u pacientov s Cushingovou chorobou
( f orma na intramuskulárne podávanie)

	Pasireotid 10 mg N=74	Pasireotid 30 mg N=76
Percento pacientov s:
mUFC ≤ULN v 7. mesiaci (95% IS)*	41,9 (30,5, 53,9)	40,8 (29,7, 52,7)
mUFC ≤ULN v 7. mesiaci bez predchádzajúceho zvýšenia dávky (95% IS)	28,4 (18,5, 40,1)	31,6 (21,4, 43,3)
mUFC ≤ULN alebo ≥50% pokles v 7. mesiaci oproti vstupnému vyšetreniu (95% IS)	50,0 (38,1, 61,9)	56,6 (44,7, 67,9)
Medián (min, max) % zmeny mUFC v 7. mesiaci oproti vstupnému vyšetreniu	-47,9 (-94,2, 651,1)	-48,5 (-99,7, 181,7)
Medián (min, max) % zmeny mUFC v 12. mesiaci oproti vstupnému vyšetreniu	-52,5 (-96,9, 332,8)	-51,9 (-98,7, 422,3)

* primárny ukazovateľ používajúci posledné vykonané pozorovanie (LOCF, last observation carried
forward)
mUFC: priemerná hladina kortizolu v moči; ULN: horná hranica normálnej hodnoty; IS: interval
spoľahlivosti

V oboch dávkových skupinách bol v 7. mesiaci pozorovaný pokles systolického a diastolického tlaku krvi a telesnej hmotnosti. Celkové zníženie týchto ukazovateľov malo tendenciu byť vyššie u mUFC respondentov. Podobný trend bol zaznamenaný v 12. mesiaci.

V 7. mesiaci vykazovala väčšina pacientov buď zlepšenie alebo ustálenie prejavov Cushingovej choroby, ako napríklad hirsuitizmus, strie, podliatiny a sila svalstva. Začervenanie tváre sa zlepšilo u 43,5% (47/108) pacientov, a viac než tretina pacientov vykazovala zlepšenie supraklavikulárneho tuku (34,3%) a dorzálneho tuku (34,6%). Podobné výsledky boli pozorované v 12. mesiaci.

Kvalita života z pohľadu zdravia sa hodnotila prostredníctvom meraného parametra pre špecifické ochorenie hláseného pacientom (CushingQoL) a pomocou parametra všeobecnej kvality života (SF-
12v2 Dotazník všeobecného zdravotného stavu). Zlepšenia boli pozorované v oboch dávkových
skupinách pre CushingQoL a v súhrne zložiek duševného zdravia (MCS, Mental Component Summary ) v SF-12v2, nie však v súhrne zložiek fyzického zdravia (PCS, Physical Component Summary) v SF-12v2. SF.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Signiforom vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre akromegáliu a pituitárny gigantizmus, a pre
Cushingovu chorobu závislú od hypofýzy, nadmernú tvorbu ACTH v hypofýze a hyperadrenokorticizmus závislý od hypofýzy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Pasireotid na intramuskulárne použitie je vyvinutý vo forme mikrosfér na predĺžené uvoľňovanie. Po jednorazovej injekcii vykazuje plazmatická koncentrácia pasireotidu počiatočné nárazové uvoľňovanie v deň injekcie, po ktorom nasleduje pokles koncentrácie od 2. dňa do 7. dňa, potom pomalý nárast na maximálnu koncentráciu okolo 21. dňa a pomalú fázu poklesu počas nasledujúcich týždňov, súbežne s koncovou fázou degradácie polymérnej matrice liekovej formy.

Absorpcia

Relatívna biologická dostupnosť pasireotidu podávaného intramuskulárne oproti pasireotidu

podávaného subkutánne je úplná. Neuskutočnili sa žiadne štúdie na vyhodnotenie absolútnej
biologickej dostupnosti pasireotidu u ľudí.

Distribúcia

U zdravých dobrovoľníkov sa intramuskulárne podaný pasireotid vo veľkej miere distribuuje
s veľkým zdanlivým distribučným objemom (Vz/F > 100 litrov). Distribúcia medzi krvinkami a
plazmou nezávisí od koncentrácie a ukazuje, že pasireotid sa primárne nachádza v plazme (91 %).
Väzba na bielkoviny plazmy je stredne silná (88 %) a nezávisí od koncentrácie.

Podľa údajov in vitro sa pasireotid zdá byť substrátom efluxného transportéra P-gp (glykoproteínu P). Podľa údajov in vitro pasireotid nie je substrátom efluxného transportéra BCRP (proteínu rezistencie rakoviny prsníka), ani influxných transportérov OCT1 (transportéra organických katiónov 1), OATP (polypeptidu transportujúceho organické anióny) 1B1, 1B3 alebo 2B1. Pri terapeutických hladinách pasireotid tiež nie je inhibítorom UGT1A1, OATP1B1 alebo 1B3, OAT1 alebo OAT3, OCT1 alebo OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 a BSEP.

Biotransformácia

Pasireotid je metabolicky vysoko stabilný a údaje in vitro ukazujú, že pasireotid nie je substrátom,
inhibítorom ani induktorom CYP450. U zdravých dobrovoľníkov sa pasireotid nachádza prevažne
v nezmenenej forme v plazme, moči a stolici.

Eliminácia

Pasireotid sa eliminuje hlavne pečeňovým klírensom (vylučovanie žlčou), s malým prispením
obličiek. V štúdii ADME u ľudí sa 55,9±6,63 % rádioaktívnej dávky subkutánne podaného pasireotidu
našlo v priebehu prvých 10 dní po podaní, vrátane 48,3 %±8,16 % rádioaktivity v stolici a 7,63±2,03 % v moči.

Zdanlivý klírens (CL/F) pasireotidu podávaného intramuskulárne zdravým dobrovoľníkom je priemerne 4,5 – 8,5 litrov/h. Na základe populačných farmakokinetických (PK) analýz bol zdanlivý CL/F (pomer klírensu kreatinínu a frakcie vstrebaného liečiva) približne 4,8 – 6,5 litra/h u pacientov s typickou Cushingovou chorobou a približne 5,6 – 8,2 litra/h u pacientov s akromegáliou.

Linearita a časovázávislosť

Rovnovážny farmakokinetický stav pre pasireotid podávaný intramuskulárne sa dosahuje po troch
mesiacoch. Po viacerých mesačných dávkach vykazuje pasireotid podávaný intramuskulárne každé
4 týždne približne dávke úmernú farmakokinetickú expozíciu v rozpätí dávok od 10 mg do 60 mg.

Osobitné populácie

Pediatrická populácia
U detí a dospievajúcich sa nevykonali žiadne štúdie.

 Paci enti  s poruc hou f unkcie obli či ek
Vylučovanie obličkami iba v malej miere prispieva k eliminácii pasireotidu u ľudí. V klinickej štúdii s jednorazovým subkutánnym podaním 900 µg pasireotidu pacientom s poruchou funkcie obličiek nemala porucha funkcie obličiek ľahkého, stredne ťažkého alebo ťažkého stupňa, alebo choroba obličiek v terminálnom štádiu (ESRD) významný vplyv na celkovú expozíciu pasireotidu v plazme. Expozícia neviazanému pasireotidu v plazme (AUCinf,u) bola zvýšená u osôb s poruchou funkcie obličiek (ľahká: 33 %, stredne ťažká: 25 %, ťažká: 99 %, ESRD: 143 %) v porovnaní s osobami
v kontrolnej skupine.

 Paci enti  s poruc hou f unkciou pečene
Neuskutočnili sa žiadne klinické skúšania s pasireotidom podávným intramuskulárne u pacientov

s poruchou funkcie pečene. V klinickom skúšaní s osobami s poruchou funkciou pečene pri jednorazovom subkutánnom podaní pasireotidu sa zistili štatisticky významné rozdiely u osôb so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene (B a C podľa Childa-Pugha). U osôb so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene sa AUCinf zvýšila o 60 % a 79 %, Cmax sa zvýšila o 67 % a 69 % a CL/F sa znížil o 37 % a 44 %.

 St arší  pacienti  (≥  65 rokov)
Pri analýze populačnej farmakokinetiky sa vek neukázal ako významná kovarianta.

Demografia
Populačné PK analýzy pasireotidu podávaného intramuskulárne naznačujú, že rasa nemá vplyv na PK parametre. PK expozícia preukázala miernu koreláciu s telesnou hmotnosťou v klinickom skúšaní s dovtedy neliečenými pacientmi, ale nie v klinickom skúšaní s nedostatočne kontrolovanými pacientmi. Ženy pacientky s akromegáliou mali v porovnaní s pacientmi mužmi vyššiu expozíciu s hodnotou
32 % v klinických skúšaniach s dovtedy neliečenými pacientmi a 51 % v klinických skúšaniach s nedostatočne kontrolovanými pacientmi; tieto rozdiely v expozícii neboli s ohľadom na údaje o
účinnosti a bezpečnosti klinicky významné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje o bezpečnosti získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu zo štúdií uskutočnených s pasireotidom podávaným subkutánne neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Okrem toho sa uskutočnili štúdie zisťujúce znášanlivosť a toxicitu opakovaných dávok pasireotidu podávaného intramuskulárne. Väčšina nálezov zistených v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní bola reverzibilná a súvisela s farmakológiou pasireotidu. Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne prevyšujúce maximálnu expozíciu u ľudí, preto majú malý význam pre klinické použitie.

Subkutánne podaný pasireotid neovplyvňoval fertilitu samcov potkana, ale ako sa očakávalo
pri farmakológii pasireotidu, u samíc sa vyskytli abnormálne cykly, chýbajúci cyklus a znížený počet žltých teliesok a implantačných miest. Toxicita pre embryá sa zaznamenala u potkanov a králikov pri dávkach, ktoré mali toxické účinky na matky, ale nezistil sa teratogénny potenciál. V pre-
a postnatálnej štúdii u potkanov nemal pasireotid vplyv na priebeh pôrodu, ale spôsobil mierne spomalenie odlúčenia ušnice a zníženú telesnú hmotnosť potomstva.

Dostupné toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie pasireotidu do mlieka.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok

Poly(D,L-laktid-ko-glykolid) (50 – 60:40 – 50)
Poly(D,L-laktid-ko-glykolid) (50:50)

Disperzné prostredie

Sodná soľ karmelózy
Manitol
Poloxamér 188
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok: bledohnedá injekčná liekovka (sklenená) s gumenou zátkou (chlorobutylová guma), obsahujúca liečivo (pasireotid).
Disperzné prostredie: bezfarebná naplnená injekčná striekačka (sklenená) s prednou a piestovou zátkou (chlorobutylová guma), obsahujúca 2 ml disperzného prostredia.

Jednotlivé balenia (všetky sily): každé jednotlivé balenie obsahuje blistrovú podložku s jednou injekčnou súpravou (jedna injekčná liekovka a v osobitnej, nepriedušne uzavretej časti, jedna naplnená injekčná striekačka, jeden adaptér injekčnej liekovky a jedna bezpečnostná injekčná ihla).

Multibalenia (len pre sily 40 mg a 60 mg): každé multibalenie obsahuje 3 vnútorné škatuľky, pričom každá z nich obsahuje blistrovú podložku s jednou injekčnou súpravou (jedna injekčná liekovka a
v osobitnej, nepriedušne uzavretej časti, jedna naplnená injekčná striekačka, jeden adaptér injekčnej
liekovky a jedna bezpečnostná injekčná ihla).

Na trh nemusia byť uvedené všetky sily alebo veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pri rekonštitúcii Signiforu sú dva kritické kroky. Ak ich nedodržíte, môže to mať za následok nesprávne podanie injekcie.
· Injekčnásúpravasamusínechaťohriaťnaizbovúteplotu. Vyberte injekčnú súpravu z chladničky a nechajte ju stáť pri izbovej teplote najmenej 30 minút pred rekonštitúciou, tento čas však nesmie presiahnuť 24 hodín.
· Po pridaní disperzného prostredia  mierneinjekčnouliekovkoupotriasajtenajmenej
30 sekúnd dovtedy,  kým nevznikne homogénna suspenzia.

Injekčná súprava obsahuje:
a jednu injekčnú liekovku obsahujúcu prášok
b jednu naplnenú injekčnú striekačku obsahujúcu disperzné prostredie c jeden adaptér injekčnej liekovky na rekonštitúciu lieku
d jednu bezpečnostnú injekčnú ihlu (20G x 1,5″)

Dôkladne dodržiavajte nižšie uvedené pokyny, aby ste pred podaním hlbokej intramuskulárnej injekcie zabezpečili riadnu rekonštitúciu prášku Signifor a disperzného prostredia na injekčnú suspenziu.

Suspenzia Signifor sa musí pripravovať bezprostredne pred podaním injekcie. Signifor má podávať iba zaškolený zdravotnícky pracovník.

Ak chcete Signifor pripraviť na hlbokú intramuskulárnu injekciu, dodržiavajte tieto pokyny:

1. Vyberte injekčnú súpravu Signifor z chladničky. POZOR: Je dôležité, aby ste začali proces rekonštitúcie až potom, keď sa injekčná súprava ohreje na izbovú teplotu. Nechajte súpravu pred rekonštitúciou stáť najmenej 30 minút pri izbovej teplote, tento čas však nesmie presiahnuť 24 hodín. Ak sa injekčná súprava nepoužije do 24 hodín, môže sa uložiť späť do chladničky.
2. Odstráňte z injekčnej liekovky plastový uzáver a očistite gumovú zátku injekčnej
liekovky alkoholovým tampónom.
3. Odstráňte fóliu z viečka obalu adaptéra injekčnej striekačky, ale NEVYBERAJTE
adaptér injekčnej liekovky z obalu.
4. Uchopte obal adaptéra injekčnej liekovky tak, aby bol adaptér umiestnený hore na injekčnej liekovke a stlačte ho úplne nadol tak, aby zapadol na miesto, čo sa potvrdí
„cvaknutím“.
5. Odstráňte obal z adaptéra injekčnej liekovky tak, že ho nadvihnete priamo nahor.
6. Odstráňte viečko injekčnej striekačky naplnenej disperzným prostredím a naskrutkujte
injekčnú striekačku na adaptér injekčnej liekovky.
7. Pomaly zatlačte piest celkom na doraz, aby sa všetko disperzné prostredie presunulo do
injekčnej liekovky.
8. POZOR: Podržte piest stlačený a mierne injekčnou liekovkou potriasajte najmenej
30 sekúnd, aby sa prášok úplne rozpustil. Ak sa prášok úplne nerozpustí, ešte raz
mierne potriasajte asi 30 sekúnd.
9. Obráťte injekčnú liekovku a injekčnú striekačku hore dnom, pomaly potiahnite piest späť
a do injekčnej striekačky natiahnite celý obsah injekčnej liekovky.
10. Odskrutkujte injekčnú striekačku z adaptéra injekčnej liekovky.
11. Naskrutkujte bezpečnostnú injekčnú ihlu na injekčnú striekačku.
12. Ochranný kryt stiahnite z ihly. Aby ste zabránili sedimentácii, môžete injekčnou striekačkou jemne potriasať, čo pomôže zachovať homogénnu suspenziu. Jemne
poklopkajte po injekčnej striekačke, aby ste odstránili všetky viditeľné bubliny a vytlačte
ich z injekčnej striekačky. Rekonštituovaný Signifor je teraz pripravený na okamžité
podanie.
13. Signifor sa môže podávať iba hlbokou intramuskulárnou injekciou. Očistite miesto
podania injekcie alkoholovým tampónom. Zaveďte ihlu úplne do kože ľavého alebo pravého sedacieho svalu pod uhlom 90°. Pomaly potiahnite piest späť a ubezpečte sa, že ste neprepichli niektorú cievu (ak ste prepichli cievu, zaveďte ihlu do iného miesta). Pomaly stláčajte piest, až kým sa injekčná striekačka nevyprázdni. Vytiahnite ihlu z miesta podania injekcie a aktivujte bezpečnostný kryt.
14. Bezpečnostný kryt ihly aktivujte jedným z týchto dvoch spôsobov:
- buď pritlačte odklápaciu časť bezpečnostného krytu na pevný povrch
- alebo zatlačte odklápaciu časť prstom dopredu
Počuteľné „cvaknutie“ potvrdí správnu aktiváciu. Injekčnú striekačku okamžite odhoďte
do nádoby na likvidáciu ostrých predmetov.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Recordati Rare Diseases
Immeuble Le Wilson
70 avenue du Général de Gaulle
92800 Puteaux
France

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Signifor 10 mg prášok a disperzné prostredie na injekčnú suspenziu
EU/1/12/753/018

Signifor 20 mgprášokadisperznéprostredienainjekčnúsuspenziu
EU/1/12/753/013

Signifor 30 mgprášokadisperznéprostredienainjekčnúsuspenziu
EU/1/12/753/019

Signifor 40 mgprášokadisperznéprostredienainjekčnúsuspenziu
EU/1/12/753/014-015

Signifor 60 mgprášokadisperznéprostredienainjekčnúsuspenziu
EU/1/12/753/016-017



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. apríl 2012
Dátum posledného predĺženia registrácie: 18. november 2016



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu