SERETIDE 250 INHALER N sus inh 1x120 dávok (nád.tlak.Al)

átora Seretide u detí mladších ako 4 roky.

Deti mladšie ako 12 rokov môžu mať ťažkosti zosúladiť ovládanie inhalátora s vdychovaním. Použitie inhalačného nástavca spolu s inhalátorom sa odporúča u pacientov, ktorí majú alebo pravdepodobne by mohli mať ťažkosti skoordinovať ovládanie inhalátora s vdychovaním. Nedávna klinická štúdia preukázala, že pediatrickí pacienti, ktorí používali inhalačný nástavec dosiahli expozíciu podobnú dospelým, ktorí nepoužívali inhalačný nástavec a pediatrickým pacientom, ktorí používali Diskus, čo je dôkazom, že inhalačné nástavce kompenzujú zlú inhalačnú techniku (pozri časť 5.2).

Pacienti majú byť poučení o správnom používaní a správnej starostlivosti o ich inhalátor a inhalačný nástavec. Má sa skontrolovať ich technika používania, aby sa zaistila optimálna dodávka inhalovaného liečiva do pľúc. Pacienti majú pokračovať v používaní rovnakej značky inhalačného nástavca, keďže zmena inhalačného nástavca môže mať za následok zmenu dávky dodanej do pľúc.

Po zavedení alebo zmene inhalačného nástavca musí vždy nasledovať retitrácia na najnižšiu účinnú dávku.

Osobitné skupiny pacientov:

U starších pacientov alebo u pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava dávky. Nie sú k dispozícii údaje o použití Seretidu u pacientov s poruchou funkcie pečene.

Pokyny na použitie:

Pacienti musia byť poučení o správnom používaní inhalátora (pozri Písomnú informáciu pre používateľa.
Počas inhalácie má pacient sedieť alebo stáť. Inhalátor sa má používať vo zvislej polohe.

Vyskúšanie inhalátora:

Pred prvým použitím majú pacienti odstrániť kryt z náustka jemným stisnutím strán krytu, inhalátorom dobre potriasť, pričom majú inhalátor držať medzi prstami a palcom tak, že palec majú položený na spodnej časti pod náustkom a niekoľkokrát streknúť do vzduchu, až kým počítač dávok nebude ukazovať 120, aby sa uistili, že inhalátor funguje. Inhalátorom treba potriasť pred každým streknutím. Ak sa inhalátor nepoužíval dlhšie ako jeden týždeň, pacient má odstrániť kryt z náustka, inhalátorom dobre poriasť a streknúť dvakrát do vzduchu. Pri každom stlačení inhalátora počítač dávok odpočíta jednu dávku.

Používanie inhalátora:

1. Pacienti majú odstrániť kryt z náustka jemným stisnutím strán krytu.
2. Pacienti majú skontrolovať, či sa na vnútornej a vonkajšej strane inhalátora vrátane náustka nenachádzajú uvoľnené častice.
3. Pacienti majú inhalátorom dobre potriasť, aby sa ubezpečili, že všetky uvoľnené častice sú odstránené a obsah inhalátora je rovnomerne premiešaný.
4. Pacienti majú držať inhalátor kolmo medzi prstami a palcom tak, že palec majú položený na spodnej časti pod náustkom.
5. Pacienti majú vydýchnuť čo najviac ako je to možné bez námahy a potom vložiť náustok do úst medzi zuby a pritisnúť okolo neho pery. Pacienti majú byť poučení, aby do náustka nezahryzli.
6. Ihneď po tom, ako pacienti začnú vdychovať cez ústa, majú inhalátor zvrchu silno stlačiť, aby uvoľnili Seretide a zároveň stále plynule a hlboko vdychovať.
7. Pacienti majú zadržať dych, vybrať inhalátor z úst a dať preč prst z hornej časti inhalátora. Pacienti majú zadržiavať dych čo najdlhšie ako je to možné bez námahy.
8. Ak pacienti chcú užiť druhú inhaláciu, majú inhalátor držať kolmo a počkať asi pol minúty pred tým, ako zopakujú kroky 3 až 7.
9. Pacienti majú ihneď vrátiť kryt späť na náustok tak, že ho správne otočia, silno potlačia, až kým nezaklapne. To si nevyžaduje nadmernú silu a pri správnom nasadení krytu bude počuť „kliknutie“.

DÔleŽitÉ

Pri krokoch 5, 6 a 7 sa pacienti nemajú ponáhľať. Je dôležité, aby pacienti začali vdychovať tak pomaly, ako sa len dá, a to tesne pred stlačením inhalátora. Pacienti majú precvičovať užívanie lieku pri niekoľkých prvých použitiach pred zrkadlom. Ak uvidia nad inhalátorom alebo po stranách úst vychádzať "aerosól", musia znovu začať od kroku 3.

Pacienti si majú po každej dávke lieku vypláchnuť ústa vodou a vodu vypľuť a/alebo si vyčistiť zuby, aby sa minimalizovalo riziko vzniku orofaryngálnej kandidózy a zachrípnutia.

Pacienti si majú zabezpečiť ďalší inhalátor už vtedy, keď počítač dávok ukazuje číslo 020. Keď počítač dávok ukazuje 000, inhalátor treba vymeniť.

Pacienti sa nikdy nesmú pokúšať meniť čísla na počítači dávok, ani oddeľovať počítač dávok od kovovej nádobky. Počítač dávok sa nedá vynulovať a je trvalo pripojený k nádobke.

Čistenie (podrobne opísané aj v písomnej informácii pre používateľa):

Inhalátor sa má čistiť aspoň jedenkrát týždenne.

1. Odstráni sa kryt z náustka.
2. Pri čistení inhalátora sa nádobka nesmie vytiahnuť z plastového puzdra.
3. Vnútorná aj vonkajšia strana náustka a plastové puzdro sa utrie suchou handričkou alebo papierovou vreckovkou.
4. Správne otočený kryt treba vrátiť späť na náustok. To si nevyžaduje nadmernú silu a pri správnom nasadení krytu bude počuť „kliknutie“.

KOVOVÁ NÁDOBKA SA NESMIE DÁVAŤ DO VODY

4.3 Kontraindikácie

Seretide je kontraindikovaný u pacientov s precitlivenosťou (alergiou) na ktorékoľvek z liečiv alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Seretide Inhaler N sa nemá používať na liečbu akútnych príznakov astmy, ktoré si vyžadujú rýchlo a krátkodobo pôsobiace bronchodilatancium. Pacienti majú byť poučení, aby mali svoj inhalátor používaný na zmiernenie akútnych príznakov astmy stále pri sebe.

U pacientov sa Seretide nemá použiť počas exacerbácie, ani ak majú významne sa zhoršujúcu alebo akútne sa zhoršujúcu astmu.

Počas liečby Seretidom sa môžu vyskytnúť závažné nežiaduce účinky spojené s astmou a exacerbácie astmy. Pacientom sa má odporučiť, aby pokračovali v liečbe a aby vyhľadali lekársku pomoc. Rovnako to platí aj v prípade, ak sú príznaky astmy po nasadení Seretidu naďalej nekontrolované, alebo ak sa zhoršia.

Zvýšená potreba užívania záchranného lieku (krátkodobo pôsobiacich bronchodilatancií), alebo znížená odpoveď na záchranný liek svedčia o zhoršení kontroly astmy a pacienti majú podstúpiť lekársku kontrolu.

Náhle a pokračujúce zhoršovanie kontroly astmy je potenciálne život ohrozujúce a pacient má podstúpiť urgentné lekárske vyšetrenie. Má sa zvážiť zvýšenie dávky kortikosteroidu. Pacient má podstúpiť lekársku kontrolu aj v prípade, ak používaná dávka Seretidu nepostačuje na dostatočnú kontrolu astmy.

Ak sú príznaky astmy pod kontrolou, môže sa uvažovať o postupnom znižovaní dávky Seretidu. Pri postupnom znižovaní dávky je dôležitá pravidelná kontrola pacientov. Má sa použiť najnižšia účinná dávka Seretidu (pozri časť 4.2).

Liečba Seretidom sa nesmie náhle prerušiť z dôvodu riziku exacerbácie. Dávka má byť titrovaná nadol pod kontrolou lekára.

Tak ako všetky inhalačné kortikosteroidy, aj Seretide sa má podávať opatrne pacientom s aktívnou alebo latentnou pľúcnou tuberkulózou a s plesňovými, vírusovými alebo inými infekciami dýchacích ciest. Ak to stav pacienta vyžaduje, má sa bezodkladne začať vhodná liečba.

V zriedkavých prípadoch môže Seretide vo vysokých terapeutických dávkach spôsobiť srdcové arytmie, napr. supraventrikulárnu tachykardiu, extrasystoly a fibriláciu predsiení a mierne prechodné zníženie hladín draslíka v sére. Seretide sa musí používať opatrne u pacientov s ťažkými kardiovaskulárnymi poruchami alebo abnormalitami srdcového rytmu a u pacientov s diabetes mellitus, tyreotoxikózou, neliečenou hypokaliémiou alebo u pacientov predisponovaných k nízkym hladinám draslíka v sére.

Veľmi zriedkavo bol hlásený vzostup hladín cukru v krvi (pozri časť 4.8) a je potrebné vziať to do úvahy vtedy, ak sa tento liek predpisuje pacientom s diabetes mellitus v anamnéze.

Tak ako pri inej inhalačnej liečbe, môže dôjsť k paradoxnému bronchospazmu s okamžitým zhoršením piskotov a dýchavice po podaní dávky. Paradoxný bronchospazmus odpovedá na podanie rýchlo pôsobiaceho bronchodilatancia a treba ho okamžite liečiť. Používanie Seretidu Inhaler N sa musí ihneď prerušiť, pacient vyšetriť a v prípade potreby začať alternatívnu liečbu.

Hlásené boli farmakologické vedľajšie účinky liečby b₂‑agonistami, ako napríklad tremor, palpitácie a bolesť hlavy, ale zvyčajne sú prechodné a pri pravidelnej liečbe ustupujú.

Systémové účinky sa môžu objaviť pri akýchkoľvek inhalačných kortikosteroidoch, hlavne pri dlhodobom užívaní vysokých dávok. Výskyt týchto účinkov je oveľa menej pravdepodobný ako pri perorálnych kortikosteroidoch. Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek, zníženie denzity kostných minerálov, kataraktu a glaukóm a zriedkavejšie aj rôzne účinky na psychiku alebo správanie zahŕňajúce psychomotorickú hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkosť, depresiu alebo agresivitu (hlavne u detí) (informácie o systémových účinkoch inhalačných kortikosteroidov u detí a dospievajúcich, pozri ďalej uvedenú podčasť Pediatrická populácia). Preto je dôležité, aby bol pacient pravidelne sledovaný a dávka inhalačného kortikosteroidu znížená na najnižšiu dávku, pri ktorej je udržiavaná účinná kontrola astmy.

Dlhodobá liečba pacientov vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov môže viesť k útlmu funkcie nadobličiek a akútnej adrenálnej kríze. Veľmi zriedkavo boli popísané prípady útlmu funkcie nadobličiek a akútnej adrenálnej krízy aj po podávaní dávok flutikazónpropionátu medzi 500 a menej ako 1 000 mikrogramov. Situácie, ktoré môžu potenciálne spustiť akútnu adrenálnu krízu zahŕňajú vystavenie úrazu, chirurgickému zákroku, infekcii alebo akémukoľvek rýchlemu zníženiu dávok. Tento stav sa zvyčajne prejaví nešpecifickými príznakmi a môžu zahŕňať anorexiu, bolesť brucha, zníženie telesnej hmotnosti, únavu, bolesť hlavy, nauzeu, dávenie, hypotenziu, znížené vedomie, hypoglykémiu a záchvaty kŕčov. V období stresu a elektívneho chirurgického zákroku sa má zvážiť pridanie systémových kortikosteroidov.

Vzhľadom na to, že systémová absorpcia salmeterolu a flutikazónpropionátu prebieha vo veľkej miere prostredníctvom pľúc, použitie inhalačného nástavca s inhalátorom môže zvýšiť dodanie lieku do pľúc. Má sa vziať do úvahy, že to môže potenciálne viesť k zvýšeniu rizika systémových nežiaducich účinkov.

Prínosom liečby inhalačným flutikazónpropionátom má byť minimalizácia potreby perorálnych steroidov, ale u pacientov prechádzajúcich z perorálnych steroidov môže počas značnej doby pretrvávať riziko narušenej adrenálnej rezervy. Preto treba týchto pacientov liečiť s osobitnou obozretnosťou a pravidelne sledovať adrenokortikálnu funkciu. Riziku môžu byť vystavení aj pacienti, ktorí v minulosti vyžadovali akútnu liečbu vysokými dávkami kortikosteroidov. Vždy sa má myslieť na možnosť tejto reziduálnej dysfunkcie v prípade stavu núdze a za určitých situácií, ktoré pravdepodobne produkujú stres a má sa zvážiť vhodná liečba kortikosteroidmi. Pred určitými procedúrami môže byť potrebné konzultovať rozsah adrenálnej dysfunkcie so špecialistom.

Ritonavir môže značne zvýšiť koncentráciu flutikazónpropionátu v plazme. Z tohto dôvodu je potrebné sa vyhnúť súbežnému použitiu flutikazónpropionátu a ritonaviru, pokiaľ možný prínos pre pacienta neprevyšuje riziko systémových vedľajších účinkov kortikosteroidov. Zvýšené riziko systémových vedľajších účinkov existuje aj pri súbežnom podávaní flutikazónpropionátu s inými silnými inhibítormi CYP3A (pozri časť 4.5).

V 3‑ročnej štúdii u pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP), ktorí dostávali salmeterol a flutikazónpropionát vo forme fixnej kombinácie pomocou Diskusu/Accuhalera, bol hlásený zvýšený výskyt infekcií dolných dýchacích ciest (hlavne pneumónie a bronchitídy) v porovnaní s placebom (pozri časť 4.8). V 3‑ročnej štúdii CHOCHP boli starší pacienti, pacienti s nižším indexom telesnej hmotnosti (< 25 kg/m²) a pacienti s veľmi ťažkým ochorením (FEV₁ < 30 % náležitých hodnôt) vystavení najväčšiemu riziku vzniku pneumónie, a to bez ohľadu na liečbu. U pacientov s CHOCHP musia byť lekári ostražití kvôli možnému vzniku pneumónie a iných infekcií dolných dýchacích ciest, pretože klinické prejavy takýchto infekcií a exacerbácie sa často prekrývajú. Ak u pacienta s ťažkou CHOCHP vznikne pneumónia, liečba Seretidom sa musí prehodnotiť. Bezpečnosť a účinnosť Seretidu Inhaler N neboli stanovené u pacientov s CHOCHP, a preto Seretide Inhaler N nie je indikovaný na použitie v liečbe pacientov s CHOCHP.

Údaje z veľkej klinickej štúdie (Salmeterol Multi-Center Astma Research Trial, SMART /multicentrická výskumná štúdia skúmajúca salmeterol na liečbu astmy/) poukázali na to, že afroamerickí pacienti boli vystavení zvýšenému riziku závažných respiračných nežiaducich udalostí alebo respiračného úmrtia pri používaní salmeterolu v porovnaní s placebom (pozri časť 5.1). Nie je známe, či to spôsobili farmakogenetické alebo iné faktory. Pacientom, černochom afrického pôvodu alebo afrokaribského pôvodu, sa má preto odporučiť, aby pokračovali v liečbe, ale aby vyhľadali lekársku pomoc, ak počas používania Seretidu príznaky astmy zostanú naďalej nekontrolované, alebo ak sa zhoršia.

Súbežné systémové podávanie ketokonazolu významne zvyšuje systémovú expozíciu salmeterolu. Môže to viesť k zvýšenému výskytu systémových účinkov (napr. predĺženie QTc intervalu a palpitácie). Preto je potrebné vyhnúť sa súbežnej liečbe ketokonazolom alebo inými silnými inhibítormi CYP3A4, pokiaľ prínosy neprevažujú nad potenciálne zvýšeným rizikom vedľajších systémových účinkov liečby salmeterolom (pozri časť 4.5).

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci vo veku < 16 rokov, ktorí užívajú vysoké dávky flutikazónpropionátu (obvykle ≥ 1 000 mikrogramov/deň) môžu byť vystavení určitému riziku. Najmä pri vysokých dávkach predpisovaných dlhodobo sa môžu vyskytnúť systémové účinky. Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek, akútnu adrenálnu krízu a rastovú reterdáciu u detí a dospievajúcich a zriedkavejšie aj rôzne účinky na psychiku alebo správanie zahŕňajúce psychomotorickú hyperaktivitu, poruchy spánku, úzkosť, depresiu alebo agresivitu. Má sa zvážiť odoslanie dieťaťa alebo dospievajúceho na vyšetrenie k detskému lekárovi špecializujúcemu sa na respiračné ochorenia.

Odporúča sa, aby sa pravidelne sledovala výška detí, ktoré sa dlhodobo liečia inhalačnými kortikosteroidmi. Dávka inhalačných kortikosteroidov sa má znížiť na najnižšiu dávku, pri ktorej sa udržuje efektívna kontrola astmy.

4.5 Liekové a iné interakcie

Blokátory b‑adrenergných receptorov môžu oslabiť alebo antagonizovať účinok salmeterolu. U pacientov s astmou sa má vyhnúť podávaniu neselektívnych aj selektívnych b‑blokátorov, pokiaľ ich použitie nie je absolútne indikované. Dôsledkom liečby β₂‑agonistami môže byť potenciálne závažná hypokaliémia. Zvláštna opatrnosť sa odporúča pri akútnej ťažkej astme, pretože tento účinok môže byť zosilnený súbežnou liečbou xantínovými derivátmi, steroidmi a diuretikami.

Súbežné použitie iných β‑adrenergných liečiv môže mať aditívny účinok.

Flutikazónpropionát

Za normálnych okolností sa po inhalačnom podávaní dosiahnu nízke plazmatické koncentrácie flutikazónpropionátu, a to vďaka rozsiahlemu metabolizmu pri prvom prechode pečeňou a vysokému systémovému klírensu sprostredkovanému cytochrómom P450 3A4 v čreve a pečeni. Z toho dôvodu nie sú klinicky významné liekové interakcie sprostredkované flutikazónpropionátom pravdepodobné.

V štúdii zameranej na liekové interakcie u zdravých dobrovoľníkov, ktorí užívali intranazálny flutikazónpropionát a ritonavir (veľmi silný inhibítor cytochrómu P450 3A4) v dávke 100 mg dvakrát denne, došlo k viac ako stonásobnému zvýšeniu plazmatickej koncentrácie flutikazónpropionátu, čo malo za následok výrazne znížené koncentrácie kortizolu v sére. Informácia o tejto interakcii chýba pre inhalačný flutikazónpropionát, ale očakávajú sa výrazne zvýšené plazmatické hladiny flutikazónpropionátu. Hlásené boli prípady Cushingovho syndrómu a útlmu funkcie nadobličiek. Je potrebné vyhnúť sa tejto kombinácii, pokiaľ prínos neprevyšuje zvýšené riziko systémových vedľajších účinkov glukokortikosteroidov.

V malej štúdii u zdravých dobrovoľníkov došlo pri podávaní o niečo slabšieho inhibítora CYP3A, ketokonazolu, k zvýšeniu expozície flutikazónpropionátu po jednorazovej inhalácii o 150 %. Toto viedlo k výraznejšiemu zníženiu plazmatickej hladiny kortizolu v porovnaní so samotným flutikazónpropionátom. Zvýšenie systémovej expozície flutikazónpropionátu a rizika systémových vedľajších účinkov sa očakáva aj pri súbežnej liečbe inými silnými inhibítormi CYP3A, ako je itrakonazol, a stredne silnými inhibítormi CYP3A, ako je erytromycín. Odporúča sa opatrnosť a dlhodobej liečbe takýmito liečivami sa má podľa možnosti vyhnúť.

Salmeterol

Silne účinné inhibítory CYP3A4
Súbežné podávanie ketokonazolu (400 mg perorálne jedenkrát denne) a salmeterolu (50 mikrogramov inhalačne dvakrát denne) 15 zdravým jedincom počas 7 dní malo za následok významné zvýšenie plazmatickej expozície salmeterolu (1,4‑násobný vzostup C_max a 15‑násobný vzostup AUC). Môže to viesť k zvýšenému výskytu niektorých systémových účinkov liečby salmeterolom (napr. predĺženie QTc intervalu a palpitácie) v porovnaní s podávaním salmeterolu alebo ketokonazolu v monoterapii (pozri časť 4.4).

Nezaznamenali sa klinicky významné účinky na krvný tlak, srdcovú frekvenciu, glykémiu a hladiny draslíka v krvi. Súbežné podávanie ketokonazolu nepredĺžilo polčas eliminácie salmeterolu, ani nezvýšilo kumuláciu salmeterolu pri jeho opakovanom podávaní.

Je potrebné vyhnúť sa súbežnému podávaniu ketokonazolu, pokiaľ prínosy neprevažujú potenciálne zvýšené riziko systémových vedľajších účinkov liečby salmeterolom. Podobné riziko interakcie pravdepodobne existuje aj pri iných silne účinných inhibítoroch CYP3A4 (napr. itrakonazol, telitromycín, ritonavir).

Stredne účinné inhibítory CYP3A4
Súbežné podávanie erytromycínu (500 mg perorálne trikrát denne) a salmeterolu (50 mikrogramov inhalačne dvakrát denne) 15 zdravým jedincom počas 6 dní malo za následok malé, ale štatisticky nevýznamné zvýšenie expozície salmeterolu (1,4‑násobný vzostup C_max a 1,2‑násobný vzostup AUC). Súbežné podávanie erytromycínu sa nespájalo so žiadnymi závažnými nežiaducimi účinkami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita

Neexistujú žiadne údaje u ľudí. Avšak štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne účinky salmeterolu alebo flutikazónpropionátu na fertilitu.

Gravidita

Malé množstvo údajov u gravidných žien (300 až 1 000 ukončených gravidít) nepoukazuje na to, že by salmeterol a flutikazónpropionát spôsobovali malformácie alebo fetálnu/neonatálnu toxicitu. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu po podaní agonistov β₂‑adrenoreceptorov a glukokortikosteroidov (pozri časť 5.3).

Podávanie Seretidu gravidným ženám sa má zvážiť len vtedy, ak je očakávaný prínos pre matku väčší ako akékoľvek možné riziko pre plod.

V liečbe gravidných žien sa má používať najnižšia účinná dávka flutikazónpropionátu, ktorá je potrebná na udržiavanie dostatočnej kontroly astmy.

Laktácia

Nie je známe, či sa salmeterol a flutikazónpropionát/ich metabolity vylučujú do materského mlieka.

Štúdie preukázali, že salmeterol a flutikazónpropionát a ich metabolity sa vylučujú do mlieka dojčiacich potkanov.

Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie, alebo či ukončiť liečbu Seretidom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Seretide Inhaler N nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Vzhľadom na to, že Seretide obsahuje salmeterol a flutikazónpropionát, možno očakávať nežiaduce reakcie podobného charakteru a závažnosti ako pri ich jednotlivom podávaní. Výskyt ďalších nežiaducich účinkov po súbežnom podaní oboch liečiv nebol pozorovaný.

Nežiaduce účinky, ktoré boli spájané so salmeterolom/flutikazónpropionátom, sú nižšie uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (³ 1/10), časté (³ 1/100 až < 1/10), menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000) a neznáme (nie je stanoviteľné z dostupných údajov). Frekvencie výskytu boli stanovené z údajov z klinických štúdií. Výskyt u placeba sa nebral do úvahy.

Trieda orgánových systémov	Nežiaduci účinok	Frekvencia
Infekcie a nákazy	Kandidóza ústnej dutiny a hrdla Pneumónia Bronchitída	Časté Časté1,3 Časté1,3
Poruchy imunitného systému	Reakcie z precitlivenosti s nasledujúcimi prejavmi: Kožné reakcie z precitlivenosti Angioedém (hlavne edém tváre a orofaryngálny edém) Respiračné symptómy (dyspnoe) Respiračné symptómy (bronchospazmus) Anafylaktické reakcie zahŕňajúce anafylaktický šok	Zriedkavé Zriedkavé Menej časté Zriedkavé Zriedkavé
Poruchy endokrinného systému	Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek, spomalenie rastu u detí a dospievajúcich, zníženie denzity kostných minerálov	Zriedkavé4
Poruchy metabolizmu a výživy	Hypokaliémia Hyperglykémia	Časté3 Menej časté4
Psychické poruchy	Úzkosť Poruchy spánku Zmeny správania, zahŕňajúce hyperaktivitu a podráždenosť (hlavne u detí) Depresia, agresivita (hlavne u detí)	Menej časté Menej časté Zriedkavé Neznáme
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy Tremor	Veľmi časté1 Menej časté
Poruchy oka	Katarakta Glaukóm	Menej časté Zriedkavé4
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Palpitácie Tachykardia Srdcové arytmie (zahŕňajúce supraventrikulárnu tachykardiu a extrasystoly). Fibrilácia predsiení Angina pectoris	Menej časté Menej časté Zriedkavé Menej časté Menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Nazofaryngitída Podráždenie hrdla Zachrípnutie/dysfónia Sinusitída Paradoxný bronchospazmus	Veľmi časté2,3 Časté Časté Časté1,3 Zriedkavé4
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Kontúzie	Časté1,3
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Svalové kŕče Traumatické zlomeniny Artralgia Myalgia	Časté Časté1,3 Časté Časté

1. Hlásené často pri placebe
2. Hlásené veľmi často pri placebe
3. Hlásené počas 3 rokov v štúdii s CHOCHP
4. Pozri časť 4.4

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Hlásené boli farmakologické vedľajšie účinky liečby b₂‑agonistami, ako sú tremor, palpitácie a bolesť hlavy, ale zvyčajne sú prechodné a ustupujú pri pravidelnej liečbe.

Tak ako pri inej inhalačnej liečbe, môže dôjsť k paradoxnému bronchospazmu s okamžitým zhoršením piskotov a dýchavice po podaní dávky. Paradoxný bronchospazmus odpovedá na podanie rýchlo pôsobiaceho bronchodilatancia a treba ho okamžite liečiť. Používanie Seretidu Inhaler N sa musí ihneď prerušiť, pacient vyšetriť a v prípade potreby začať alternatívnu liečbu.

Vzhľadom na obsah flutikazónpropionátu sa u niektorých pacientov môže objaviť zachrípnutie a kandidóza (soor) ústnej dutiny a hrdla. Zachrípnutie aj kandidóza môžu byť zmiernené vypláchnutím úst vodou a/alebo vyčistením zubov po použití lieku. Symptomatickú kandidózu je možné liečiť lokálnymi antimykotickými liekmi aj pri pokračovaní liečby Seretidom Inhaler N.

Pediatrická populácia

Možné systémové účinky zahŕňajú Cushingov syndróm, cushingoidné prejavy, útlm funkcie nadobličiek a spomalenie rastu u detí a dospievajúcich(pozri časť 4.4). U detí môžeme tiež spozorovať úzkosť, poruchy spánku a zmeny správania, zahŕňajúce hyperaktivitu a podráždenosť.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických štúdií nie sú dostupné žiadne údaje o predávkovaní sa Seretidom, nižšie sú však uvedené údaje o predávkovaní oboma liečivami:

Príznaky a symptómy predávkovania salmeterolom sú závraty, zvýšený systolický krvný tlak, tremor, bolesť hlavy a tachykardia. Ak je potrebné liečbu Seretidom prerušiť v dôsledku predávkovania b‑agonistickou zložkou lieku, má sa zvážiť zabezpečenie vhodnej náhradnej liečby steroidmi. Okrem toho môže dôjsť k hypokaliémii, a preto sa majú sledovať hladiny draslíka v sére. Má sa zvážiť suplementácia draslíka.

Akútne predávkovanie: Akútna inhalácia flutikazónpropionátu v dávkach prevyšujúcich odporúčané dávky môže viesť k dočasnému útlmu funkcie nadobličiek. Nie je potrebný urgentný zásah, keďže funkcia nadobličiek sa v priebehu niekoľkých dní obnoví, čo sa potvrdilo stanovením plazmatického kortizolu.

Chronické predávkovanie inhalačným flutikazónpropionátom: Má sa sledovať adrenálna rezerva a môže byť potrebná liečba systémovým kortikosteroidom. Po stabilizácii stavu má liečba pokračovať podávaním inhalačného kortikosteroidu v odporúčanej dávke. Pozri časť 4.4: riziko útlmu funkcie nadobličiek.

V prípadoch akútneho aj chronického predávkovania flutikazónpropionátom sa v liečbe Seretidom má pokračovať v dávkach dostatočných na kontrolu príznakov.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Adrenergiká a inéantiastmatiká.
ATC kód: R03AK06

Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky:

Seretide obsahuje salmeterol a flutikazónpropionát, ktoré majú odlišný mechanizmus účinku.

Príslušný mechanizmus účinku oboch liečiv je uvedený nižšie.

Salmeterol:

Salmeterol je selektívny dlhodobo pôsobiaci (12 hodín) agonista b₂‑adrenoceptorov s dlhým bočným reťazcom, ktorý sa viaže na vonkajšiu stranu receptora.

Salmeterol vyvoláva dlhodobejšiu, najmenej 12 hodín trvajúcu, bronchodilatáciu v porovnaní s odporúčanými dávkami konvenčných krátkodobo pôsobiacich b₂‑agonistov.

Flutikazónpropionát:

Flutikazónpropionát podávaný inhalačne v odporúčaných dávkach má glukokortikoidový protizápalový účinok v pľúcach, výsledkom ktorého je zmiernenie príznakov a exacerbácií astmy s nižším výskytom nežiaducich účinkov ako pri systémovom podávaní kortikosteroidov.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinické štúdie so Seretidom zamerané na astmu

Dvanásťmesačná štúdia (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL /Dosiahnutie optimálnej kontroly astmy/) u 3 416 dospelých a dospievajúcich pacientov s perzistentnou astmou porovnala bezpečnosť a účinnosť Seretidu oproti samotnému inhalačnému kortikosteroidu (flutikazónpropionát) s cieľom zistiť, či sú ciele liečby astmy dosiahnuteľné. Liečba bola zintenzívnená každých 12 týždňov až dovtedy, kým sa nedosiahla **úplná kontrola alebo najvyššia dávka skúšaného lieku. V štúdii GOAL sa dokázalo, že kontrolu astmy dosiahlo viac pacientov liečených Seretidom ako pacientov liečených samotným ICS a táto kontrola sa dosiahla pri nižšej dávke kortikosteroidu.

*Dobrá kontrola astmy bola dosiahnutá rýchlejšie pri Seretide než pri samotnom ICS. Dĺžka liečby potrebná na dosiahnutie prvého celého týždňa s dobrou kontrolou u 50 % jedincov bola 16 dní v skupine so Seretidom oproti 37 dňom v skupine s ICS. V podskupine astmatikov bez predošlej liečby steroidmi bola dĺžka liečby potrebná na dosiahnutie celého týždňa s dobrou kontrolou 16 dní pri liečbe Seretidom oproti 23 dňom pri liečbe ICS.

Celkové výsledky štúdie ukázali:

Percento pacientov, ktorí počas 12 mesiacov dosiahli *dobrú kontrolu (WC) a **úplnú kontrolu (TC) astmy
Liečba pred štúdiou	Salmeterol/FP		FP
	WC	TC	WC	TC
Bez ICS (samotné SABA)'	78 %	50 %	70 %	40 %
Nízka dávka ICS (≤ 500 mikrogramov BDP alebo ekvivalent/denne)	75 %	44 %	60 %	28 %
Stredná dávka ICS (> 500 až 1 000 mikrogramov BDP alebo ekvivalent/denne)	62 %	29 %	47 %	16 %
Súhrnné výsledky zo všetkých 3 úrovní liečby	71 %	41 %	59 %	28 %

*Dobrá kontrola astmy; zriedkavé príznaky alebo použitie SABA alebo hodnoty pľúcnych funkcií nižšie ako 80 % náležitých hodnôt a bez prebúdzania sa v noci, bez exacerbácií a bez vedľajších účinkov vyžadujúcich zmenu liečby
**Úplná kontrola astmy; bez príznakov, bez použitia SABA, hodnoty pľúcnych funkcií vyššie alebo rovnajúce sa 80 % náležitých hodnôt, bez prebúdzania sa v noci, bez exacerbácií a bez vedľajších účinkov vyžadujúcich zmenu liečby.

Výsledky tejto štúdie svedčia o tom, že Seretide 50/100 mikrogramov dvakrát denne sa môže považovať za počiatočnú udržiavaciu liečbu u pacientov so stredne ťažkou perzistentnou astmou, u ktorých je rýchla kontrola astmy nevyhnutná (pozri časť 4.2).

Dvojito zaslepená, randomizovaná štúdia s paralelnými skupinami u 318 pacientov s perzistentnou astmou vo veku ≥ 18 rokov hodnotila bezpečnosť a znášanlivosť podávania dvoch inhalácií (dvojnásobná dávka) Seretidu dvakrát denne počas dvoch týždňov. V štúdii sa dokázalo, že zdvojnásobenie počtu inhalácií v každej sile Seretidu počas až 14 dní viedlo k malému zvýšeniu výskytu nežiaducich udalostí spojených s b‑agonistom (tremor; 1 pacient [1 %] oproti 0, palpitácie; 6 [3 %] oproti 1 [< 1 %], svalové kŕče; 6 [3 %] oproti 1 [< 1 %]) a k podobnému výskytu nežiaducich udalostí spojených s inhalačným kortikosteroidom (napr. kandidóza ústnej dutiny; 6 [6 %] oproti 16 [8 %], zachrípnutie; 2 [2 %] oproti 4 [2 %]) v porovnaní s jednou inhaláciou dvakrát denne. Malé zvýšenie výskytu nežiaducich udalostí spojených s b‑agonistom sa musí vziať do úvahy, ak lekár uvažuje o zdvojnásobení dávky Seretidu u dospelých pacientov, ktorí si vyžadujú krátkodobé (až 14‑dňové) zvýšenie liečby inhalačným kortikosteroidom.

Multicentrická výskumná štúdia skúmajúca salmeterol na liečbu astmy (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial, SMART)

SMART bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, 28‑týždňová štúdia s paralelnými skupinami v USA, v ktorej bolo 13 176 pacientov randomizovaných do skupiny so salmeterolom (50 mikrogramov dvakrát denne) a 13 179 pacientov do skupiny s placebom, ktoré sa pridali k obvyklej terapii astmy pacientov. Pacienti boli zaradení, ak boli vo veku ≥ 12 rokov, mali astmu a ak v súčasnej dobe používali liek na astmu (ale nie LABA). Zaznamenalo sa, ak pacienti pri zaradení do štúdie používali inhalačné kortikosteroidy, ale nebolo to požiadavkou štúdie. Primárnym cieľovým ukazovateľom v štúdii SMART bol kombinovaný počet respiračných úmrtí a respiračných život ohrozujúcich príhod.

Hlavné zistenia zo štúdie SMART: primárne cieľové ukazovatele

Skupina pacientov	Počet udalostí predstavujúcich primárne cieľové ukazovatele /počet pacientov		Relatívne riziko (interval spoľahlivosti 95 %)
	salmeterol	placebo
Všetci pacienti	50/13 176	36/13 179	1,40 (0,91; 2,14)
Pacienti používajúci inhalačné steroidy	23/6 127	19/6 138	1,21 (0,66; 2,23)
Pacienti nepoužívajúci inhalačné steroidy	27/7 049	17/7 041	1,60 (0,87; 2,93)
Afroamerickí pacienti	20/2 366	5/2 319	4,10 (1,54; 10,90)

(Riziko uvedené tučným písmom je štatisticky významné s 95 % spoľahlivosťou.)

Hlavné zistenia zo štúdie SMART podľa používania inhalačných steroidov pri zaradení do štúdie:
sekundárne cieľové ukazovatele

	Počet udalostí predstavujúcich sekundárne cieľové ukazovatele /počet pacientov		Relatívne riziko (interval spoľahlivosti 95 %)
	salmeterol	placebo
Respiračné úmrtie
Pacienti používajúci inhalačné steroidy	10/6 127	5/6 138	2,01 (0,69; 5,86)
Pacienti nepoužívajúci inhalačné steroidy	14/7 049	6/7 041	2,28 (0,88; 5,94)
Kombinované úmrtie spojené s astmou alebo život ohrozujúca príhoda spojená s astmou
Pacienti používajúci inhalačné steroidy	16/6 127	13/6 138	1,24 (0,60; 2,58)
Pacienti nepoužívajúci inhalačné steroidy	21/7 049	9/7 041	2,39 (1,10; 5,22)
Úmrtie spojené s astmou
Pacienti používajúci inhalačné steroidy	4/6 127	3/6 138	1,35 (0,30; 6,04)
Pacienti nepoužívajúci inhalačné steroidy	9/7 049	0/7 041	*

(*= výpočet nebol možný kvôli tomu, že v skupine s placebom nebol žiadny prípad. Údaje uvedené tučným písmom sú štatisticky významné s 95 % spoľahlivosťou. Sekundárne cieľové ukazovatele vo vyššie uvedenej tabuľke dosiahli štatistickú významnosť v celej populácii.) Sekundárne cieľové ukazovatele, ktorými boli kombinované úmrtia alebo život ohrozujúce príhody z akejkoľvek príčiny, úmrtie z akejkoľvek príčiny, alebo hospitalizácia z akejkoľvek príčiny, nedosiahli štatistickú významnosť v celej populácii.

Pediatrická populácia:

V štúdii SAM101667 vykonanej so 158 deťmi vo veku od 6 do 16 rokov so symptomatickou astmou bola kombinácia salmeterol/flutikazónpropionát rovnako účinná ako dvojnásobná dávka flutikazónpropionátu v zmysle kontroly príznakov a pľúcnych funkcií. Táto štúdia nebola zameraná na skúmanie vplyvu na exacerbácie.

V štúdii, v ktorej boli randomizované deti vo veku od 4 do 11 rokov [n = 428], bol práškový inhalátor DISKUS so salmeterolom/flutikazónpropionátom (50/100 mikrogramov, jedna inhalácia dvakrát denne) porovnaný s dávkovacím aerosólovým inhalátorom (metered dose inhaler, MDI) so salmeterolom/flutikazónpropionátom (25/50 mikrogramov, dve inhalácie dvakrát denne) počas 12‑týždňového obdobia liečby. Upravená priemerná zmena priemernej hodnoty ranného vrcholového výdychového prietoku počas 1. ‑ 12. týždňa v porovnaní s východiskovou hodnotou bola 37,7 l/min v skupine s DISKUSom a 38,6 l/min v skupine s MDI. V oboch liečebných skupinách sa pozorovali zlepšenia aj v počte dní a nocí bez potreby záchranného lieku a bez príznakov.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po inhalačnom podaní kombinácie salmeterolu a flutikazónpropionátu boli farmakokinetické vlastnosti každej zložky podobné farmakokinetickým vlastnostiam pozorovaným po ich samostatnom podaní. Pre účely farmakokinetiky je preto možné hodnotiť obe zložky oddelene.

Salmeterol:

Salmeterol pôsobí lokálne v pľúcach, preto plazmatické hladiny nevyjadrujú terapeutický účinok. Okrem toho sú údaje o farmakokinetike salmeterolu obmedzené, vzhľadom na technické ťažkosti so stanovením liečiva v plazme z dôvodu nízkych plazmatických koncentrácií (približne 200 pikogramov/ml alebo menej) po inhalačnom podávaní terapeutických dávok.

Flutikazónpropionát:

Absolútna biologická dostupnosť po inhalácii jednotlivej dávky flutikazónpropionátu sa u zdravých jedincov pohybuje v rozmedzí približne 5 až 11 % nominálnej dávky, v závislosti od spôsobu inhalačného podania. U pacientov s astmou sa pozoroval nižší stupeň systémovej expozície inhalačnému flutikazónpropionátu.

Systémová absorpcia prebieha hlavne prostredníctvom pľúc a na začiatku je rýchla, potom sa predlžuje. Zbytok inhalovanej dávky môže byť prehltnutý, ale minimálne sa podieľa na systémovej expozícii v dôsledku nízkej rozpustnosti vo vode a presystémového metabolizmu, výsledkom čoho je menej ako 1 %‑ná perorálna dostupnosť. So zvyšujúcou sa inhalovanou dávkou sa lineárne zvyšuje systémová expozícia.

Vylučovanie flutikazónpropionátu je charakterizované vysokým plazmatickým klírensom (1 150 ml/min), veľkým distribučným objemom v rovnovážnom stave (približne 300 l) a terminálnym polčasom približne 8 hodín.

Väzba na plazmatické bielkoviny je 91 %.

Flutikazónpropionát je zo systémovej cirkulácie odstránený veľmi rýchlo, hlavne metabolizmom na inaktívny metabolit, kyselinu karboxylovú, prostredníctvom enzýmu CYP3A4 cytochrómu P450. V stolici sa nachádzajú aj ďalšie neidentifikované metabolity.

Renálny klírens flutikazónpropionátu je zanedbateľný. Vo forme metabolitov sa močom vylúči menej ako 5 % dávky. Hlavná časť dávky sa vylúči stolicou vo forme metabolitov a nezmeneného liečiva.

Pediatrická populácia

Účinok 21‑dňovej liečby Seretidom Inhaler 25/50 mikrogramov (2 inhalácie dvakrát denne s inhalačným nástavcom alebo bez neho) alebo Seretidom Diskus 50/100 mikrogramov (1 inhalácia dvakrát denne) bol hodnotený u 31 detí vo veku 4 až 11 rokov s ľahkou astmou. Systémová expozícia flutikazónpropionátu bola podobná pri Seretide Inhaler s inhalačným nástavcom (107 pg h/ml [95 % IS: 45,7; 252,2]) a pri Seretide Diskus (138 pg h/ml [95 % IS: 69,3; 273,2]), ale nižšia pri Seretide Inhaler (24 pg h/ml [95 % IS: 9,6; 60,2]). Systemová expozícia salmeterolu bola podobná pri Seretide Inhaler, Seretide Inhaler s inhalačným nástavcom a pri Seretide Diskus (126 pg h/ml [95 % IS: 70, 225], 103 pg h/ml [95 % IS: 54, 200], a 110 pg h/ml [95 % IS: 55, 219], v uvedenom poradí).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Jedinými obavami ohľadom bezpečnosti používania u ľudí vyplývajúcimi zo štúdií na zvieratách so salmeterolom a flutikazónpropionátom podávanými jednotlivo, boli prejavy spojené so zvýšeným farmakologickým účinkom.

V reprodukčných štúdiách na zvieratách sa dokázalo, že glukokortikosteroidy vyvolávajú malformácie (rázštep podnebia, malformácie skeletu). Zdá sa však, že výsledky týchto štúdií na zvieratách nie sú relevantné pre podávanie odporúčaných dávok u človeka. V štúdiách na zvieratách sa toxické účinky salmeterolu na embryo a plod dokázali len pri vysokých expozičných hladinách. Po súbežnom podávaní oboch liečiv v dávkach spojených so známymi abnormalitami vyvolanými glukokortikosteroidmi sa u potkanov zistil zvýšený výskyt transpozície pupočníkovej artérie a nedokončenej osifikácie záhlavnej kosti.

Ukázalo sa, že propelent bez CFC, norflurán, nemal u rôznych druhov zvierat, ktoré mu boli vystavené denne počas dvoch rokov, žiaden toxický účinok pri veľmi vysokých aerosólových koncentráciách ďaleko prevyšujúcich koncentrácie pravdepodobné u pacientov.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Propelent: norflurán (HFA 134a).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pre teplote neprevyšujúcej 25 °C.

Nádobka s tekutinou je pod tlakom. Nevystavujte ju teplotám vyšším ako 50 °C, chráňte ju pred priamym slnečným žiarením. Nádobku neprepichujte ani nespáľte, ani keď je prázdna.

Tak ako pri väčšine inhalačných liekov v tlakových nádobkách, liečebný účinok tohto lieku sa môže znížiť v prípade, ak je nádobka studená.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Suspenzia sa nachádza v 8 ml tlakovej nádobke z hliníkovej zliatiny, ktorá je z vnútornej strany lakovaná a uzavretá dávkovacím ventilom. Nádobky sú vložené do fialových plastových inhalátorov obsahujúcich rozprašovací náustok s krytom proti prachu. K nádobke je pripojený počítač dávok, ktorý ukazuje, koľko dávok lieku ešte zostáva. Číslo je vidno v okienku na zadnej strane plastového inhalátora. Jedna tlaková nádobka obsahuje 120 inhalačných dávok.

Inhalátory sú dodávané v škatuľkách, ktoré obsahujú:

1 inhalátor so 120 inhalačnými dávkami

alebo 3 inhalátory so 120 inhalačnými dávkami

alebo 10 inhalátorov so 120 inhalačnými dávkami – použitie len v nemocnici/lekárni (na účely výdaja)

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Glaxo Group Limited
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
Spojené kráľovstvo


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Seretide 50 Inhaler N: 14/0113/01-S
Seretide 125 Inhaler N: 14/0114/01-S
Seretide 250 Inhaler N: 14/0115/01-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 4. apríla 2001
Dátum posledného predĺženia registrácie: 28. novembra 2007


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Február 2015