SENSHIO 60 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x60 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

C erebrovaskulárne príhody
Pri iných SERM je možné zvýšené riziko cerebrovaskulárnych príhod. Riziko cerebrovaskulárnych príhod spojených s ospemifénom sa nemôže vylúčiť. Je to potrebné zvážiť pri predpisovaní lieku Senshio ženám po menopauze s mozgovou mŕtvicou alebo iným závažnými faktormi pre riziko mozgovej mŕtvice v anamnéze.

Existujúce gynekologické patológie iné ako prejavy vaginálnej atrofie
K dispozícii sú iba obmedzené údaje o použití lieku Senshio z klinických štúdií u pacientok s inými
gynekologickými ochoreniami. Odporúča sa, aby sa akákoľvek iná patológia vyšetrila a vhodne
liečila.

Karcinóm prsníka
Senshio nebol formálne skúmaný u žien s karcinómom prsníka v anamnéze. Nie sú k dispozícii údaje o súbežnom používaní tohto lieku s liekmi používanými na liečbu skorého alebo pokročilého
karcinómu prsníka. Preto sa má liek Senshio používať na liečbu VVA iba po ukončení liečby
karcinómu prsníka, vrátane adjuvantnej terapie.

Návalyhorúčavy
Senshio môže zvýšiť výskyt návalov horúčavy a nie je účinný pre znižovanie výskytu návalov horúčavy spojených s nedostatkom estrogénu. U niektorých asymptomatických pacientok sa môžu na začiatku liečby vyskytnúť návaly horúčavy. Približne 1% pacientok prerušilo klinický program vo fáze
2/3 z dôvodu návalov horúčavy.

SúbežnépodávanieliekuSenshiosflukonazolom
Odporúča sa opatrnosť pri súbežnom podávaní lieku Senshio s flukonazolom (pozri časť 4.5). Ak je to
z dôvodu zlej znášanlivosti potrebné, má sa liečba ospemifénom prerušiť na dobu trvania liečby
flukonazolom.

Pomocné látky
Senshio obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinkyinýchliekovnaospemifén
Flukonazol, stredný inhibítor CYP3A / stredný inhibítor CYP2C9 / silný inhibítor CYP2C19,
2,7-násobne zvýšil hodnotu AUC ospemifénu. Tieto výsledky naznačujú, že súbežné podávanie
ospemifénu s akýmikoľvek liekmi, ktoré inhibujú aktivitu CYP3A4 aj CYP2C9 (napr. flukonazol), pravdepodobne zvýši expozíciu ospemifénu podobným spôsobom. Preto sa pri súbežnom podávaní lieku Senshio s flukonazolom odporúča opatrnosť. V prípade zlej znášanlivosti ospemifénu sa má liečba ospemifénom prerušiť na dobu trvania liečby flukonazolom.

Ketokonazol, silný inhibítor CYP3A4 a stredne silný inhibítor P-glykoproteínu, 1,4-násobne zvýšil hodnotu AUC ospemifénu. Toto zvýšenie sa z dôvodu prirodzenej farmakokinetickej variability ospemifénu nepovažuje za klinicky významné. Preto nie je dôvod na predpoklad, že by silné inhibítory CYP3A4 spôsobovali klinicky významné zmeny expozície ospemifénu.

Rifampicín, silný induktor enzýmov CYP3A / CYP2C, znížil hodnotu AUC ospemifénu o 58%. Preto sa pri súbežnom podávaní lieku Senshio so silnými induktormi enzýmov ako je karbamazepín, fenytoín, ľubovník bodkovaný a rifabutín očakáva zníženie expozície ospemifénu, čo môže spôsobiť zníženie klinického účinku.

Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu lieku Senshio so silnými/stredne silnými inhibítormi CYP3A4 u pacientok, u ktorých je známy alebo u ktorých existuje podozrenie na slabý metabolizmus CYP2C, a to na základe genotypizácie alebo anamnézy/skúseností s inými substrátmi CYP2C9.

Inhibícia UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1 alebo UGT1A8 môže potenciálne ovplyvniť glukuronidáciu
ospemifénu a/alebo 4-hydroxyospemifénu.

Účinkyospemifénunainélieky
Interakčné štúdie boli prevedené so skúškovými substrátmi pre CYP2C9 (warfarín), CYP3A4 (midazolam), CYP2C19, a CYP3A4 (omeprazol) a CYP2B6 (bupropión). Ospemifén nespôsobil
klinicky významné zmeny v expozíciách týmto substrátom, čo naznačuje, že ospemifén neovplyvňuje
aktivitu týchto enzýmov in vivo v klinicky významnom rozsahu.

Ospemifén a jeho hlavný metabolit, 4-hydroxyospemifén, inhiboval transportér organických katiónov (OCT)1 in vitro v klinicky významných koncentráciách. Z tohto dôvodu môže ospemifén zvýšiť koncentrácie liekov, ktoré sú substrátmi OCT1 (napr. metformín, acyklovir, ganciklovir
a oxaliplatina).

In vitro inhiboval ospemifén a 4-hydroxyospemifén glukuronidáciu najmä prostredníctvom UGT1A3 a UGT1A9 v klinicky významných koncentráciách. Farmakokinetika liekov, ktoré sú metabolizované najmä UGT1A3 a UGT1A9 by mohla byť ovplyvnená pri súbežnom podávaní s ospemifénom.
Pri súbežnom podávaní treba postupovať opatrne.

Bezpečnosť používania lieku Senshio súbežne s estrogénmi alebo inými SERM, ako sú tamoxifén, toremifén, bazedoxifén a raloxifén, nebola skúmaná a ich súbežné používanie sa neodporúča.

Z dôvodu lipofilnej povahy a absorpčných charakteristík sa nemôže vylúčiť interakcia medzi ospemifénom a liekmi ako je orlistat. Preto sa pri kombinácii ospemifénu s orlistatom odporúča opatrnosť. Má sa vykonávať klinické sledovanie zníženia účinnosti ospemifénu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Senshio je určený len na použitie u žien po menopauze a nemá sa používať u žien vo fertilnom veku.
Ak dôjde k otehotneniu počas liečby ospemifénom, treba ospemifén okamžite vysadiť. Nie sú
k dispozícii žiadne údaje o použití ospemifénu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali
reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe.

Laktácia
Senshio nie je indikovaný počas laktácie.

Fertilita
Senshio nie je indikovaný u žien vo fertilnom veku.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Senshio nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnosť ospemifénu bola hodnotená u 1 892 pacientok s VVA v dávkach v rozmedzí 5 - 90 mg na deň. Trvanie liečby v štúdiách fázy 2 a 3 bolo v rozmedzí 6 týždňov až 64 týždňov. U väčšiny pacientok (N=1370) trvala liečba aspoň 12 týždňov a u 409 pacientok bola doba expozície aspoň
52 týždňov (1 rok). Liečba bola prerušená z dôvodu nežiaducich udalostí súvisiacich s liečbou u 5,7%
žien liečených ospemifénom a u 1,8% žien dostávajúcich placebo. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi
reakciami v skupine dostávajúcej 60 mg ospemifénu boli návaly horúčavy (7,5%).

Tabuľkovýsúhrnnežiaducichúčinkov
Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa preferovaných názvov tried orgánových systémov podľa
MedDRA a frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),

menej časté (≥ 1/1 000 až<1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky pozorované v združených štúdiách fázy 2 a 3

T rieda orgánových systémov
podľa MedDRA

Č asté Menej časté

Infekcie a nákazy Vulvovaginálna kandidóza /
plesňové infekcie -
Poruchy ciev Návaly horúčavy -

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Svalové kŕče -

Poruchy reprodukčného
systému a prsníkov

Vaginálny výtok, výtok z genitálií

Endometriálna hypertrofiaa(sonografické meranie endometriálnej hrúbky)

P ostmarketingové skúsenosti s ospemifénom

T rieda orgánových systémov
podľa MedDRA

Č asté Menej časté

Poruchy imunitného systému Precitlivenosť na liečivob,
precitlivenosťb, opuch jazyka

Poruchy kože a podkožného
tkaniva

Vyrážka (vrátane erytematóznej vyrážky, generalizovanej vyrážky)

Svrbenie,
žihľavka

aEndometriálna hypertrofia je termín používaný v slovníku MedDRA reprezentujúci výsledky sonografického merania endometriálnej hrúbky.
b Boli hlásené reakcie z precitlivenosti vrátane nežiaducich reakcií uvedených pod poruchami kože
a podkožného tkaniva, opuch jazyka, faryngeálny edém a zúženie hrdla.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Ospemifén bol podávaný osobám v jednorazových dávkach až 800 mg denne a v opakovaných dávkach až 240 mg/deň počas 7 dní a až 200 mg/deň počas 12 týždňov. Neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania sa má začať štandardná podporná liečba na základe prejavov
a príznakov u pacienta.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Selektívne modulátory estrogénových receptorov, ATC kód: G03XC05

Farmakodynamickéúčinky
Zníženia hladín estrogénov, ku ktorému dochádza po menopauze, vedie k vulvárnej a vaginálnej
atrofii (VVA), pre ktorú je charakteristické znížené dozrievanie buniek vaginálneho epitelu
a progresívne znižovanie prekrvovania vaginálneho tkaniva, ako aj zníženej lubrikácie. Tiež sa znižuje
obsah glykogénu v bunkách vaginálneho epitelu, čo vedie k zníženej kolonizácii laktobacilom
a zvýšenej hodnote vaginálnej pH. Tieto zmeny majú za následok klinické prejavy vrátane suchej vaginálnej sliznice, sčervenania, petechie, zníženého prekrvenia a krehkosti sliznice. Okrem toho môžu tieto zmeny viesť k chronickým príznakom spájaným s VVA, z ktorých najčastejšie sú suchá vaginálna sliznica a dyspareúnia.

Biologický účinok ospemifénu je sprostredkovaný väzbou ospemifénu a jeho hlavného metabolitu na estrogénové receptory. Relatívny podiel metabolitu na farmakologický účinok sa odhaduje na približne 40%. Tieto väzby vedú k aktivácii niektorách estrogénových dráh (agonizmus) a blokovaniu iných estrogénových dráh (antagonizmus). Profil biologickej aktivity u ľudí sa zakladá hlavne na účinku materskej látky.

Predklinické výsledky ukazujú, že ospemifén a jeho hlavný metabolit majú vo vagíne účinok podobný estrogénu spôsobujúci zvýšenie dozrievania buniek a rastu sliznice vaginálneho epitelu. V prsnej žľaze majú tieto látky hlavne antagonistický účinok estrogénu. V kostiach má ospemifén agonistický účinok. V maternici majú ospemifén a jeho hlavný metabolit slabé, čiastočne agonistické/antagonistické účinky. Tieto predklinické výsledky sú v súlade s výsledkami z klinických štúdií, ktoré ukázali priaznivý účinok ospemifénu na vaginálnu fyziológiu bez zjavných účinkov podobných estrogénu na prsné tkanivo (pozri 5.1 Klinická bezpečnosť).

Klinická účinnosťabezpečnosť

Klinická účinnosť a bezpečnosť ospemifénu bola stanovená hlavne v dvoch multicentrických,
placebom kontrolovaných štúdiách trvajúcich 12 týždňov (štúdie 1 a 2) a v tretej dlhodobej štúdii bezpečnosti trvajúcej 52 týždňov (štúdia 3) u pacientok po menopauze s vulvárnou a vaginálnou
atrofiou (VVA). V týchto štúdiách dostávalo celkom 1 102 osôb 60 mg ospemifénu a 787 osôb
dostávalo placebo.
V dvoch 12 týždňových štúdiách (štúdie 1 a 2) dostávalo 739 pacientok ospemifén a 724 pacientok
dostávalo placebo. Všetky pacientky dostávali nehormonálny vaginálny lubrikant na použitie
v prípade potreby. Z toho dôvodu bol vplyv na koncové body účinnosti v skupine liečenej ospemifénom dodatočný ku koncovým bodom účinnosti, ktoré boli dosiahnuté používaním lubrikantu samostatne. Populácia štúdie sa skladala zo všeobecne zdravých žien po menopauze vo veku medzi
41 až 80 rokov (priemerný vek = 59 rokov), ktoré mali na začiatku štúdie ≤ 5,0% povrchových buniek vo vaginálnom výtere, hodnotu vaginálnej pH > 5 a vyskytoval sa u nich aspoň stredne závažný alebo
ťažký príznak VVA, pričom pacientky si mohli vybrať, ktorý príznak ich zaťažuje najviac. Pre štyri
spoločné hlavné koncové body bola hodnotená zmena oproti počiatočnému stavu: percentuálna
hodnota parabazálnych buniek a povrchových buniek vo vaginálnom výtere, hodnota vaginálneho pH
a najviac zaťažujúci príznak VVA (suchosť alebo dyspareúnia).

Dlhodobá štúdia (štúdia 3) bola 52 týždňová, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia bezpečnosti a účinnosti u 426 žien po menopauze s neporušenou maternicou. Zo
426 osôb zahrnutých do štúdie bolo 363 (85,2%) osôb randomizovaných na perorálne dávky 60 mg ospemifénu jedenkrát denne a 63 (14,8%) osôb bolo randomizovaných na placebo. Priemerný vek
účastníčok bol 61,7 rokov v skupine s dávkou 60 mg ospemifénu a 62,9 rokov v skupine s placebom.

 Kl i ni ck á účinnosť

Fyziologické odpovede (objektívne merateľné hodnoty)
Ospemifén zlepšil fyziologické zmeny po menopauze. V dvoch oddelených 12 týždňových pivotných štúdiách (štúdie 1 a 2) sa ospemifén spájal s významným priemerným znížením percentuálnej hodnoty parabazálnych buniek a hodnoty vaginálnej pH oproti počiatočnému stavu a štatisticky významným priemerným zvýšením percentuálnej hodnoty povrchových buniek, v porovnaní s placebom,
(P < 0,001 pre každý parameter), v 4. a 12. týždni. Toto zlepšenie objektívne merateľných hodnôt
(povrchové a parabazálne bunky a hodnota pH) sa zachovalo u žien liečených ospemifénom aj
v dlhodobej štúdii až do 52 týždňov. Rozmer účinku bol podobný vo všetkých troch štúdiách.

Príznaky (subjektívne posudzované hodnoty)
Najviac zaťažujúci príznak bol hodnotený na začiatku štúdie, v 4. a 12. týždni s použitím nasledujúceho skóre závažnosti: 0 = žiadna záťaž, 1 = mierna záťaž, 2 = stredná záťaž, 3 = vysoká
záťaž. Tabuľka 1 uvádza priemernú zmenu skóre závažnosti najviac zaťažujúceho príznaku po
12 týždňoch s príslušným štatistickým testovaním rozdielu oproti placebu pre štúdie 1 a 2.

T abuľka 1: Analýza primárnej účinnosti – zmena najviac zaťažujúceho príznaku od začiatku štúdie po 12. týždeň (ITT, LOCF)

Štúdia Suchosť Dyspareúnia
60 mg OSP Placebo Hodnota p 60 mg OSP Placebo Hodnota p
Štúdia 1 -1,26 -0,84 0,021 -1,19 -0,89 0,023
Štúdia 2 -1,3 -1,1 0,0803 -1,5 -1,2 0,0001

Tabuľka 2 uvádza percentuálnu hodnotu osôb, ktoré hlásili zmenu najviac zaťažujúceho príznaku
v 12. týždni. „Zlepšenie“ bolo definované ako zníženie skóre závažnosti o 1 alebo viac. „Zmiernenie“
bolo definované ako žiadne alebo iba mierne príznaky v 12. týždni. „Podstatné zlepšenie“ bolo
obmedzené na pacientky, ktoré mali na začiatku štúdie stredný alebo ťažký stupeň najviac zaťažujúceho príznaku a u ktorých nastala zmena z ťažkého na mierny stupeň alebo z ťažkého alebo stredne ťažkého stupňa na stav bez príznaku.

Tabuľka 2. Percento pacientok so zlepšením, zmiernením alebo podstatným zlepšením najviac zaťažujúceho príznaku po 12 týždňoch s ospemifénom oproti placebu (ITT, LOCF)

Štúdia 1
Suchosť
Štúdia 2
Suchosť
Štúdia 1
Dyspareúnia
Štúdia 2
Dyspareúnia

Zlepšenie Zmiernenie Podstatné zlepšenie
60 mg OSP Placebo 60 mg OSP Placebo 60 mg OSP Placebo
74,6% 57,7% 66,1% 49,0% 42,4% 26,9% P = 0,0101 P = 0,0140 P = 0,0172
70,6% 68,2% 61,9% 53,2% 46,3% 34,3%
P = 0,7134 P = 0,1380 P = 0,0385
68,3% 54,1% 57,5% 41,8% 40,8% 29,5% P = 0,0255 P = 0,0205 P = 0,0799
79,9% 63,9% 63,0% 47,4% 52,8% 38,7%
P = 0,0000 P = 0,0001 P = 0,0006

V oboch štúdiách bol pozorovaný trend zlepšenia najviac zaťažujúceho príznaku v porovnaní
s počiatočným stavom v prospech ospemifénu v porovnaní s placebom, aj keď rozdiel nebol štatisticky
významný.

 Kl i ni ck á  bez peč nosť
V rámci všetkých placebom kontrolovaných klinických štúdií s ospemifénom sa hlboká žilová
trombóza vyskytla s frekvenciou približne 3,65 prípadov na 1 000 rokov života pri dávke 60 mg ospemifénu (95% interval spoľahlivosti 0,44 až 13,19)oproti 3,66 prípadov na 1 000 rokov života pri
užívaní placeba (95% interval spoľahlivosti 0,09 až 20,41, relatívne riziko je 1,0).

Endometriálna bezpečnosť u žien bola hodnotená na začiatku štúdie a v 12. týždni dvoch
12 týždňových štúdií fázy 3 (štúdia 1 a 2: ospemifén n = 302; placebo, n = 301). Pre osoby, ktoré
ukončili predĺženú štúdiu 1 (ospemifén, n = 41; placebo, n = 18) a pre osoby v dlhodobej 52 týždňovej štúdii bezpečnosti (štúdia 3: ospemifén, n = 276; placebo, n = 46) bola hodnotená endometriálna bezpečnosť endometriálnou biopsiou na začiatku štúdie a po 12 mesiacoch. Celkový počet osôb,
u ktorých bola prevedená biopsia na začiatku štúdie, ako aj v 52. týždni, bol 317 osôb dostávajúcich ospemifén a 64 osôb dostávajúcich placebo. Neboli hlásené žiadne prípady endometriálnej hyperplázie
v ktoromkoľvek časovom bode štúdie.

U jednej osoby (0,3%) v skupine s ospemifénon sa vyvinula endometriálna hyperplázia (jednoduchá hyperplázia bez atypických príznakov) 88 dní po poslednej dávke skúmaného liečiva. U žiadnej osoby zo žiadnej skupiny sa počas štúdií nevyvinul karcinóm prsníka. V rámci všetkých placebom kontrolovaných klinických štúdií sa nevyskytol významný rozdiel ohľadne nežiaducich udalostí spojených s prsníkmi medzi ospemifénom a placebom. Výskyt abnormálnych, ale nie klinicky významných nálezov pri vyšetrení prsníkov pohmatom a mamografiou, sa znížil v populácii
s ospemifénom 60 mg počas 1-ročnej štúdie (štúdia 3) z 1,6% na 0,6% a z 11,8% na 8,1%,
v uvedenom poradí. Oproti tomu sa výskyt abnormálnych, klinicky nevýznamných mamografických

nálezov zvýšil v populácii s placebom z 6,5% na 8,3%. Na začiatku ani na konci štúdie sa u populácie s placebom vevyskytovali žiadne abnormálne nálezy pri vyšetrení prsníkov pohmatom.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ospemifénom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre VVA (informácie o použití v pediatrickej populácii,
pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Ospemifén sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje s hodnotou Tmax približne 3-4 hodiny po užití v sýtom stave. Absolútna biologická dostupnosť ospemifénu nebola stanovená. Priemerné hodnoty Cmax a AUC0-24hr boli 785 ng/ml and 5 448 ng•h/ml, v uvedenom poradí, po opakovaných 60 mg dávkach ospemifénu jedenkrát denne v sýtom stave.

Ak sa Senshio podáva s jedlom s vysokým obsahom tukov, hodnoty Cmax and AUC sú 2,5-násobne a 1,9-násobne vyššie, v uvedenom poradí, a s nižšou variabilitou v porovnaní s podávaním nalačno. Jedlo s nízkym obsahom tukov viedlo k približne dvojnásobnému zvýšeniu expozície ospemifénu
a jedlo s vysokým obsahom tukov viedlo k približne trojnásobnému zvýšeniu expozície ospemifénu v dvoch štúdiách skúmajúcich účinok jedla s tabletkami s iným obsahom ako je komerčná forma. Senshio sa odporúča užívať s jedlom v rovnaký čas každý deň.'

U zdravých osôb nie je absorpcia ospemifénu ovplyvnená súbežným perorálnym podávaním
omeprazolu, liečiva zvyšujúceho hodnotu žalúdkového pH.

Distribúcia
Ospemifén a 4-hydroxyospemifén sa silno (> 99%) viažu na sérové proteíny. Rozdelenie[14C]- ospemifénu (< 3%) a [14C]-4-hydroxyospemifénu (< 2%) medzi plazmou a krvnými bunkami je nízke. Zjavný objem distribúcie je 448 l.

Biotransformácia
Ospemifén a jeho hlavný metabolit, 4-hydroxyospemifén, sa primárne metabolizujú viacerými metabolickými dráhami s hlavými enzýmami UGT1A3, UGT2B7, UGT1A1 a UGT1A8, a CYP2C9, CYP3A4 a CYP2C19. V ľudskej štúdii hmotnostnej rovnováhy sa pozorovalo, že hlavný metabolit,
4-hydroxyospemifén, podlieha eliminácii obmedzovanej rýchlosťou tvorby (s hodnotou t1/2 podobnou
materskej látke). Hlavnou rádioaktívnou zložkou v plazme aj stolici bol ospemifén a hlavný metabolit
4-hydroxyospemifén. Ospemifén a 4-hydroxyospemifén tvorili približne 20% a 14% celkovej rádioaktivity v sére. Zjavný celkový klírens v tele je 9,16 l/h pri použití populačnej metódy.

In vitro ospemifén a hydroxyospemifén neinhibovali ani neindukovali aktivitu enzýmov CYP450 v klinicky významných koncentráciách. In vitro inhiboval ospemifén a 4-hydroxyospemifén glukuronidáciu prostredníctvom UGT1A3 a UGT1A9 v klinicky významných koncentráciách.
V in vitro štúdiách je ospemifén slabým inhibítorom CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8
a CYP2D6. Okrem toho in vitro štúdie ukázali, že ospemifeń je slabým induktorom CYP2B6
a CYP3A4. V in vitro štúdiách ospemifén a hydroxyospemifén neinhibovali v klinicky významných koncentráciách P-glykoproteín (P-gp), proteín rezistencie rakoviny prsníka (BCRP), polypeptidový transportér organických aniónov (OATP)1B1, OATP1B3, OCT2, transportér organických aniónov (OAT)1,OAT3 ani transportéry exportnej pumpy solí žlčových kyselín (BSEP). Nie je známe, či je ospemifén substrátom BCRP v črevách. Preto treba postupovať opatrne, ak sa ospemifén podáva spolu s inhibítorom BCRP.

Eliminácia
Zjavný terminálny polčas ospemifénu u žien po menopauze je približne 25 hodín. Po perorálnom podaní [3-H]-ospemifénu nalačno sa približne 75% dávky vylúčilo stolicou a 7% dávky sa vylúčilo v moči. Menej ako 0,2 % dávky ospemifénu sa vylúčilo v nezmenenej forme v moči. Po podaní
jednorázovej perorálnej dávky 60 mg ospemifénu v sýtom stave sa stolicou vylúčilo 17,9 % podanej

dávky vo forme ospemifénu, 10,0% vo forme 4-hydroxyospemifénu a 1,4% vo forme 4’- hydroxyospemifénu. Osud zvyšnej frakcie nie je známy, ale dá sa pravdepodobne vysvetliť tvorbou glukoronidových metabolitov.

Linearita/nelinearita
Ospemifén vykazuje lineárne farmakokinetické vlastnosti v sýtom stave v rozmedzí dávok 60 mg až
240 mg.

Farmakokinetické vlastnosti u podskupín
Vek
Nepozorovali sa žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach ospemifénu vo veku vyššom ako skúmané vekové rozmedzie (40-80 rokov). Nie je potrebná žiadna úprava dávky u starších pacientok.

Pediatrická populácia
Pre Senshio neboli vykonané farmakokinetické štúdie u pediatrickej populácie.

Pošk oden ie obli či ek
Renálny klírens nezmeneného lieku je vedľajšou cestou eliminácie, menej ako 0,2% dávky ospemifénu sa vylučuje v nezmenenej forme v moči. U pacientok s ťažkým poškodením obličiek bola expozícia ospemifénu zvýšená o približne 20% v porovnaní so zdravými porovnateľnými osobami. Nepozorovali sa žiadne dôležité farmakokinetické rozdiely medzi osobami s ťažkým poškodením obličiek a zdravými osobami. Tento rozdiel sa nepovažuje za klinicky významný a u pacientok
s poškodením obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Pošk oden ie pečene
Ospemifén je primárne metabolizovaný v pečeni. Farmakokinetické vlastnosti ospemifénu sú iba ľahko ovplyvnené miernym a stredne závažným poškodením pečene (Childovo-Pughovo skóre 5-9)
v porovnaní so zdravými porovnateľnými osobami. U pacientov so stredne závažným poškodením
pečene bola expozícia ospemifénu a 4-hydroxyospemifénu zvýšená približne o 30% a 70%. Tieto
zmeny vo farmakokinetických vlastnostiach ospemifénu spôsobené stredne závažným poškodením pečene sa nepovažujú za klinicky významné, ak sa vezme do úvahy prirodzená farmakokinetická variabilita ospemifénu. U pacientok s miernym alebo stredným poškodením pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Farmakokinetické vlastnosti ospemifénu neboli hodnotené u pacientok s ťažkým poškodením pečene (Childovo-Pughovo skóre > 9).

Iné osobitné skupiny
Pohlavie
Senshio je indikovaný len na použitie u žien po menopauze.

Etnikum
Rozdiely v dôsledku etnickej príslušnosti sa skúmali u 1 091 žien po menopauze, vrátane 93,1%
belošiek, 3,9% černošiek, 1,8% aziatok a 1,1% príslušníčok iných etnických skupín. Medzi týmito skupinami neboli rozoznateľné rozdiely v plazmatických koncentráciách ospemifénu, avšak vplyv etnickej príslušnosti nemôže byť jednoznačne vylúčený.

Osoby zo slabým metabolizmom CYP2C9
CYP2C9 aj CYP3A4 sa zúčastňujú na metabolizme ospemifénu. Súbežné podávanie ketokonazolu, silného inhibítora CYP3A4, 1,4-násobne zvýšilo hodnotu AUC ospemifénu. U osôb so slabým metbolizmom sprostredkovaným CYP2C9 môže súbežné podávanie inhibítorov CYP3A4 zvýšiť systémovú koncentráciu ospemifénu vo väčšom rozmere. Preto sa treba vyhnúť súbežnému podávaniu Senshio so silnými/stredne silnými inhibítormi CYP3A4 u pacientov, u ktorých je známy slabý metabolizmus CYP2C9 alebo u ktorých existuje takéto podozrenie, a to na základe genotypizácie alebo anamnézy/predchádzajúcich skúseností s inými substrátmi CYP2C9.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u myší, potkanov, psov a opíc Cynomolgus boli hlavnými cieľovými orgánmi toxicity vaječníky, maternica a pečeň. Zmeny spojené s ospemifénom zahŕňali folikulárne cysty vaječníkov, endometriálnu atrofiu strómy a endometriálnu hypertrofiu/hyperpláziu, ktoré sú v súlade s farmakologickým účinkom ospemifénu u zdravého zvieraťa s normálnym menštruačným cyklom. V pečeni sa pozorovala hypertrofia hepatocytov alebo zvýšené ukladanie glykogénu, zvýšené hladiny alanínaminotransferázy (ALT) a alkalickej fosfatázy (ALP). Všeobecne sú tieto nálezy charakteristické pre indukciu izoenzýmov CYP a považujú sa za adaptívne odpovede bez akýchkoľvek histopatologických známok poškodenia pečene. U žien po menopauze liečených ospemifénom sa v klinických štúdiách nestanovili žiadne zmeny biochemických parametrov krvi ako sú ALT alebo ALP. V súhrne sa zmeny v pečeni pozorované u pokusných zvierat v štúdiách toxicity po opakovanom podávaní považujú za adaptívne zmeny z dôvodu indukcie enzýmov, a v neprítomnosti akýchkoľvek klinických známok nie je pravdepodobné, aby predstavovali bezpečnostné riziko u ľudí.

Ospemifén nebol mutagénny ani klastogénny pri hodnotení štandardnej skupiny testov in vitro
a in vivo.

V 2 ročnej štúdii karcinogenity u samíc myší spôsoboval ospemifén zvýšenia neoplastických nálezov v nadobličkách a vaječníkoch súvisiace s liekom. Systémová expozícia (AUC) pri týchto dávkach predstavovala 2,1-, 4,0- a 4,7-násobok AUC u žien po menopauze, ktorým bolo podávaných
60 mg/deň. V nadobličkách došlo k zvýšenému výskytu nádorov adrenálnych subkapsulárnych buniek a kôry nadobličiek u zvierat, ktorým boli podávané vysoké dávky. Vo vaječníkoch došlo k zvýšenému výskytu stromálnych nádorov, tubulostromálnych nádorov, granulózobunkových nádorov a luteómov
v chorda sexualis primordialis gonadalis u všetkých skupín.

V 2 ročnej štúdii karcinogenity na potkanoch sa zaznamenalo jasné zvýšenie prevažne benígnych nádorov týmusu pri všetkých hladinách dávok ospemifénu. Tento účinok bol pravdepodobne tiež spôsobený antiestrogénnym účinkom ospemifénu v tomto cieľovom tkanive, ktorý zoslaboval fyziologický proces involúcie (atrofia) indukovaný estrogénmi začínajúci sa počas puberty. V pečeni sa zaznamenalo zvýšenie výskytu hepatocelulárnych nádorov pri všetkých hladinách dávok ospemifénu. Systémové expozície (AUC) pri podávaných dávkach predstavovali 0,3-, 1,0-
a 1,2-násobok AUC u žien po menopauze, ktorým bolo podávaných 60 mg/deň.

Predpokladá sa, že celkový vznik nádorov v týchto štúdiách je výsledkom hormonálneho mechanizmu špecifického pre hlodavce, ak je liek podávaný počas reprodukčného obdobia. Tieto nálezy pravdepodobne nemajú žiaden klinický význam u žien po menopauze.

Ospemifén nebol teratogénny u potkanov ani králikov. V dvojgeneračnej reprodukčnej štúdii pre- a postnatálneho vývoja spôsoboval ospemifén zvýšenie poimplantačných strát plodov, zvýšený počet mŕtvych mláďat pri pôrode ako aj zvýšený výskyt postnatálnych strát mláďat v generácii F1. V materskej generácii F0 sa pozorovalo výrazné predĺženie obdobia gravidity. Všetky expozície boli však oveľa nižšie ako expozície určené pre ľudí. Účinky na reprodukciu sa považujú za súvisiace
s aktivitou ospemifénu na estrogénové receptory. Štúdie fertility neboli prevedené. Senshio je určený len na použitie u žien po menopauze.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Koloidný oxid kremičitý (E551)
Magnéziumstearát (E578) Mannitol (E421)
Mikrokryštalická celulóza (E460)
Povidón (E1201)

Sodná soľ karboxymetylškrobu typu A

Filmový obal: Hypromelóza (E464) Monohydrát laktózy Oxid titaničitý (E171) Triacetín (E1518)
Polyetylénglykol (E1521)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister z PVC/PVdC-hliníka. Veľkosť balenia je 7, 28 alebo 84 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Shionogi Limited
33 Kingsway London WC2B 6UF Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/14/978/001
EU/1/14/978/002
EU/1/14/978/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:15. januára 2015



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.