SEEBRI BREEZHALER 44 MIKROGRAMOV INHALAČNÝ PRÁŠOK V TVRDÝCH KAPSULÁCH plv icd 90x(3x30x1)x44 µg (blis.Al/Al-spol.bal.)+3x inhalátor

Pacienti s ťažkou poruchou funkcie obličiek
U pacientov s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa zaznamenal mierny priemerný nárast celkovej systémovej expozície (AUClast) až do 1,4-násobku a u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a s chorobou obličiek v terminálnom štádiu až do 2,2-násobku. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná glomerulárna filtrácia nižšia ako 30 ml/min/1,73 m2), vrátane pacientov s chorobou obličiek v terminálnom štádiu vyžadujúcom dialýzu, sa má Seebri Breezhaler používať iba vtedy, ak očakávaný prínos prevyšuje možné riziko (pozri časť 5.2). U týchto pacientov je potrebné dôsledne sledovať výskyt možných nežiaducich reakcií.

Pacienti s kardiovaskulárnou chorobou v anamnéze
Pacienti s nestabilnou ischemickou chorobou srdca, zlyhávaním ľavej komory, infarktom myokardu
v anamnéze, arytmiou (okrem chronickej stabilnej fibrilácie predsiení), syndrómom dlhého QT
v anamnéze alebo ktorí mali predĺžený QTc (metóda podľa Fridericiu) (>450 ms u mužov alebo
>470 ms u žien) boli vylúčení z klinických skúšaní, preto sú s týmito skupinami pacientov obmedzené skúsenosti. Seebri Breezhaler sa má u týchto skupín pacientov používať opatrne.

Pomocné látky
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózogalaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežné podávanie lieku Seebri Breezhaler s inými liekmi obsahujúcimi anticholínergiká sa neskúmalo a preto sa neodporúča.

Hoci sa formálne štúdie liekových interakcií nevykonali, Seebri Breezhaler sa používal súbežne
s inými liekmi, ktoré sa bežne používajú na liečbu CHOCHP, bez klinických dôkazov liekových interakcií. K týmto liekom patria sympatomimetické bronchodilatanciá, metylxantíny, ako aj perorálne
a inhalačné steroidy.

V klinických štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi zvyšoval cimetidín, inhibítor transportu organických katiónov, o ktorom sa predpokladá, že prispieva k vylučovaniu glykopyrónia obličkami, celkovú systémovú expozíciu (AUC) glykopyróniu o 22 % a znižoval obličkový klírens o 23 %. Na základe rozsahu týchto zmien sa neočakáva klinicky závažná lieková interakcia pri súbežnom používaní glykopyrónia s cimetidínom alebo inými inhibítormi transportu organických katiónov.

Súbežné podávanie lieku Seebri Breezhaler s perorálne inhalovaným indakaterolom, beta2- adrenergným agonistom, pri rovnovážnom stave oboch liečiv neovplyvnilo farmakokinetiku ani jedného z liekov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití lieku Seebri Breezhaler u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri
časť 5.3). Glykopyrónium sa má používať v gravidite len vtedy, ak očakávaný prínos pre pacientku je
väčší ako potenciálne riziko pre plod.

Laktácia
Nie je známe, či sa glykopyróniumbromid vylučuje do ľudského mlieka. Avšak glykopyróniumbromid (vrátane jeho metabolitov) sa vylučoval do mlieka u dojčiacich potkanov (pozri časť 5.3). Použitie glykopyrónia u dojčiacich žien sa má zvažovať, iba ak je očakávaný prínos pre ženu väčší ako akékoľvek možné riziko pre dojča (pozri časť 5.3).

Fertilita
Reprodukčné štúdie a iné údaje u zvierat nenaznačujú problémy týkajúce sa fertility ani u samcov, ani u samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Glykopyrónium nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnostilieku
Najčastejšou anticholínergnou nežiaducou reakciou bola suchosť v ústach (2,4 %). U väčšiny
hlásených prípadov suchosti v ústach sa prepokladá súvis s liekom a boli iba mierne, žiaden z nich nebol závažný.

V bezpečnostnom profile sa ďalej vyskytli iné symptómy súvisiace s anticholínergnými účinkami, vrátane príznakov retencie moču, ktoré boli menej časté. Pozorovali sa aj gastrointestinálne účinky vrátane gastroenteritídy a dyspepsie. Nežiaduce reakcie súvisiace s lokálnou znášanlivosťou zahŕňali podráždenie hrdla, nazofaryngitídu, rinitídu a sinusitídu.

Tabuľkovýsúhrnnežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie hlásené počas prvých šiestich mesiacov v dvoch spojených pivotných skúšaniach fázy III trvajúcich 6 a 12 mesiacov sú zoradené podľa tried orgánových systémov MedDRA
(Tabuľka 1). V rámci každej triedy orgánových systémov sú nežiaduce reakcie zoradené podľa
frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sú prvé. V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce
reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho sú zodpovedajúce kategórie frekvencie pre každú nežiaducu reakciu určené podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1  Nežiaduce reakcie zaznamenané v spojenej databáze za 6 mesiacov

Nežiaduce reakcie Kategória frekvencie
Infekcie a nákazy
Nazofaryngitída1) Časté Rinitída Menej časté Cystitída Menej časté

Poruchy imunitného systému
Precitlivenosť Menej časté
Angioedém2) Menej časté


Poruchy metabolizmu a výživy
Hyperglykémia Menej časté


Psychické poruchy
Nespavosť Časté


Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy3) Časté
Hypestézia Menej časté

P oruchy srdca a srdcovej činnosti
Fibrilácie predsiení Menej časté
Palpitácie Menej časté


Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Upchatie prinosových dutín Menej časté Produktívny kašeľ Menej časté Podráždenie hrdla Menej časté Epistaxa Menej časté Paradoxný bronchospazmus2) Neznáme

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Suchosť v ústach Časté Gastroenteritída Časté Dyspepsia Menej časté Zubný kaz Menej časté

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Exantém Menej časté
Pruritus2) Menej časté


Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Bolesť končatín Menej časté
Muskuloskeletálna bolesť hrudníka Menej časté


Poruchy obličiek a močových ciest
Infekcia močových ciest3) Časté Dyzúria Menej časté Retencia moču Menej časté

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Únava Menej časté
Asténia Menej časté
1) Častejšie pri glykopyróniu ako pri placebe len v databáze za 12 mesiacov
2) Hlásenia zaznamenané v súvislosti s používaním lieku Seebri Breezhaler po jeho registrácii a uvedení na trh. Tieto hlásenia boli zasielané dobrovoľne u populácie neurčitej veľkosti, preto nie je
vždy možné spoľahlivo odhadnúť frekvenciu alebo stanoviť príčinnú súvislosť s expozíciou liečivu.
Frekvencia sa preto vyrátala na základe skúseností z klinických skúšaní.
3) Pozorované častejšie pri glykopyróniu ako pri placebe len u starších pacientov >75 rokov

Popisvybranýchnežiaducichreakcií
V spojenej databáze za 6 mesiacov bola frekvencia suchosti v ústach 2,2 % oproti 1,1 %, nespavosti
1,0 % oproti 0,8 % a gastroenteritídy 1,4 % oproti 0,9 % pri lieku Seebri Breezhaler oproti placebu.

Suchosť v ústach hlásila najmä počas prvých 4 týždňov liečby s mediánom trvania 4 týždne väčšina pacientov. Napriek tomu v 40 % prípadov symptómy pretrvávali počas celého 6-mesačného obdobia. Žiadne nové prípady suchosti v ústach neboli hlásené v 7. až 12. mesiaci.

H l ásenie podozrení na nežiaduce r eakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Vysoké dávky glykopyrónia môžu vyvolať anticholínergné príznaky a prejavy, pri ktorých môže byť indikovaná symptomatická liečba.

Akútna intoxikácia pri neúmyselnom perorálnom užití kapsuly Seebri Breezhaler je nepravdepodobná
vzhľadom na nízku biologickú dostupnosť po perorálnom podaní (približne 5 %).

U zdravých dobrovoľníkov po intravenóznom podaní 150 mikrogramov glykopyróniumbromidu (zodpovedá 120 mikrogramom glykopyrónia) boli maximálne koncentrácie v plazme 50-krát vyššie a celková systémová expozícia 6-krát vyššia ako maximálne koncentrácie a celková expozícia
v rovnovážnom stave dosiahnutom pri odporúčanej dávke (44 mikrogramov raz denne) lieku Seebri
Breezhaler a dobre sa znášali.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: lieky proti obštrukčným chorobám dýchacích ciest, anticholínergiká, ATC kód: R03BB06

Mechanizmus účinku
Seebri Breezhaler je inhalačný antagonista muskarínových receptorov (anticholínergikum) s dlhým
účinkom podávaný raz denne na udržiavaciu bronchodilatačnú liečbu CHOCHP. Hlavnou bronchokonstrikčnou nervovou dráhou v dýchacích cestách sú nervy parasympatika a cholínergný tonus je kľúčovou reverzibilnou zložkou obštrukcie dýchacích ciest pri CHOCHP. Glykopyrónium účinkuje prostredníctvom blokovania bronchokonstrikčného pôsobenia acetylcholínu v bunkách hladkého svalstva dýchacích ciest, čím rozširuje dýchacie cesty.

Glykopyróniumbromid je antagonista muskarínových receptorov s vysokou afinitou. Štúdie väzby rádioaktívne značeného ligandu ukázali viac ako 4-násobne vyššiu selektivitu pre ľudské receptory M3 ako pre ľudské receptory M2. Má rýchly nástup účinku, čo preukázali pozorované parametre kinetiky asociácie/disociácie s receptormi, ako aj nástup účinku po inhalácii v klinických skúšaniach.

Dlhé trvanie účinku možno čiastočne pripísať pretrvávajúcim koncentráciám liečiva v pľúcach, čo odzrkadľuje predĺžený konečný polčas eliminácie glykopyrónia po inhalácii cez inhalátor Seebri Breezhaler v porovnaní s polčasom po intravenóznom podaní (pozri časť 5.2).

Farmakodynamickéúčinky
Klinický vývojový program fázy III zahŕňal dve klinické skúšania fázy III: 6-mesačné placebom kontrolované skúšanie a 12-mesačné placebom a účinným liekom kontrolované skúšanie (otvorené
podávanie tiotropia 18 mikrogramov raz denne), obe u pacientov s klinickou diagnózou stredne ťažkej
až ťažkej CHOCHP.

Účinok na funkciu pľúc
Používanie 44 mikrogramov lieku Seebri Breezhaler raz denne prinieslo v niekoľkých klinických skúšaniach zhodné, štatisticky významné zlepšenie funkcie pľúc (objem úsilného výdychu za jednu sekundu, FEV1, úsilná vitálna kapacita, FVC, a vdychová kapacita, IC). V skúšaniach fázy III sa bronchodilatačné účinky pozorovali do 5 minút od podania prvej dávky a udržiavali sa počas 24- hodinového intervalu medzi dávkami od prvej dávky. V 6-mesačnom, ani 12-mesačnom skúšaní sa

nevyskytlo oslabovanie bronchodilatačného účinku v čase. Veľkosť účinku závisela od východiskového stupňa reverzibility obmedzenia prúdenia vzduchu (testované podaním bronchodilatačnej látky s krátkym účinkom zo skupiny muskarínových antagonistov): Pacienti s najnižším východiskovým stupňom reverzibility (<5 %) vykazovali spravidla nižšiu bronchodilatačnú odpoveď ako pacienti s vyšším východiskovým stupňom reverzibility (≥ 5%). Po 12 týždňoch (primárny ukazovateľ) zvýšil Seebri Breezhaler minimálny FEV1 o 72 ml u pacientov s najnižším východiskovým stupňom reverzibility (<5 %) a o 113 ml u pacientov s vyšším stupňom reverzibility (<5 %) v porovnaní s placebom (pri oboch p<0,05).

V 6-mesačnom klinickom skúšaní Seebri Breezhaler v porovnaní s placebom zvýšil FEV1 po prvej dávke o 93 ml do 5 minút a o 144 ml do 15 minút od podania (pri oboch p<0,001). V 12-mesačnom klinickom skúšaní boli zlepšenia o 87 ml po 5 minútach a o 143 ml po 15 minútach (pri oboch p<0,001). V 12-mesačnom klinickom skúšaní Seebri Breezhaler vyvolal štatisticky významné zlepšenia FEV1 v porovnaní s tiotropiom po prvých 4 hodinách od podania dávky v 1. deň
a v 26. týždni a číselne vyššie hodnoty FEV1 po prvých 4 hodinách od podania dávky ako tiotropium
v 12. týždni a 52. týždni.

Hodnoty FEV1 na konci intervalu medzi dávkami (24 hodín po podaní) pri prvej dávke a pozorované po 1 roku podávania boli podobné. Po 12 týždňoch (primárny ukazovateľ) zvýšil Seebri Breezhaler minimálny FEV1 o 108 ml v 6-mesačnom skúšaní a o 97 ml v 12-mesačnom skúšaní v porovnaní
s placebom (pri oboch p<0,001). V 12-mesačnom skúšaní bolo zlepšenie pri tiotropiu oproti placebu
o 83 ml (p<0,001).

Výsledky vzhľadom na symptómy
Používanie lieku Seebri Breezhaler v dávke 44 mikrogramov raz denne štatisticky významne zmiernilo dýchavicu hodnotenú pomocou indexu prechodného dyspnoe (Transitional Dyspnoe Index,
TDI). V združenej analýze pivotných klinických skúšaní trvajúcich 6 mesiacov a 12 mesiacov
reagoval štatisticky významne väčší percentuálny podiel pacientov, ktorí dostávali Seebri Breezhaler, po 26 týždňoch zlepšením fokálneho skóre TDI o 1 alebo viac bodov v porovnaní s placebom (58,4 % a 46,4 %, p<0,001). Tieto zistenia boli podobné ako u pacientov používajúcich tiotropium, z ktorých
53,4 % reagovalo zlepšením o 1 alebo viac bodov (p=0,009 v porovnaní s placebom).

Pri používaní lieku Seebri Breezhaler raz denne sa ukázal aj štatisticky významný účinok na kvalitu života súvisiacu so zdravím meranú pomocou dotazníka St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). V združenej analýze pivotných klinických skúšaní trvajúcich 6 mesiacov a 12 mesiacov štatisticky významne väčší percentuálny podiel pacientov, ktorí dostávali Seebri Breezhaler, reagoval zlepšením o 4 alebo viac bodov v SGQR v porovnaní s placebom po 26 týždňoch (57,8 % a 47,6 %, p<0,001). U pacientov používajúcich tiotropium reagovalo 61,0 % zlepšením o 4 alebo viac bodov
v SGRQ (p=0,004 v porovnaní s placebom).

Pokles exacerbácií CHOCHP
Údaje o exacerbáciách CHOCHP sa získali v pivotných klinických skúšaniach trvajúcich 6
a 12 mesiacov. V oboch skúšaniach sa znížil percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla stredne ťažká alebo ťažká exacerbácia (podľa definície vyžadujúca liečbu systémovými kortikosteroidmi a/alebo antibiotikami alebo hospitalizáciu). Percentuálny podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla stredne ťažká alebo ťažká exacerbácia, bol v skúšaní trvajúcom 6 mesiacov 17,5 % pri lieku Seebri Breezhaler a 24,2 % pri placebe (pomer rizika: 0,69, p=0,023) a v skúšaní trvajúcom
12 mesiacov 32,8 % pri lieku Seebri Breezhaler a 40,2 % pri placebe (pomer rizika: 0,66, p=0,001). V združenej analýze prvých 6 mesiacov liečby v klinických skúšaniach trvajúcich 6 mesiacov
a 12 mesiacov Seebri Breezhaler v porovnaní s placebom štatisticky významne predĺžil čas do prvej
stredne ťažkej alebo ťažkej exacerbácie a znížil frekvenciu stredne ťažkých alebo ťažkých exacerbácií CHOCHP (0,53 exacerbácií/rok oproti 0,77 exacerbáciám/rok, p<0,001). Združená analýza tiež ukázala, že v porovnaní s placebom sa exacerbácie vyžadujúce hospitalizáciu vyskytli u menšieho počtu pacientov, ktorí používali Seebri Breezhaler (1,7 % oproti 4,2 %, p=0,003).

Ď alšie účinky
Používanie lieku Seebri Breezhaler raz denne v porovnaní s placebom štatisticky významne znížilo používanie záchranného lieku (salbutamol) o 0,46 vdýchnutí denne (p=0,005) počas 26 týždňov v 6- mesačnom skúšaní a o 0,37 vdýchnutí denne (p=0,039) počas 52 týždňov v 12-mesačnom skúšaní.

V 3-týždňovej štúdii, v ktorej sa testovala tolerancia záťaže pri cvičení na cykloergometri pri submaximálnej záťaži (80 %) (submaximálny test tolerancie telesnej záťaže), Seebri Breezhaler podávaný ráno znížil dynamickú hyperinfláciu a predĺžil čas výdrže cvičenia už od prvej dávky.
V prvý deň liečby sa vdychová kapacita pri záťaži zlepšila o 230 ml a čas výdrže cvičenia sa predĺžil
o 43 sekúnd (nárast o 10 %) v porovnaní s placebom. Po troch týždňoch liečby bolo zlepšenie
vdychovej kapacity pri lieku Seebri Breezhaler podobné ako v prvý deň (200 ml), avšak čas výdrže pri cvičení sa predĺžil o 89 sekúnd (nárast o 21 %) v porovnaní s placebom. Seebri Breezhaler zmiernil dyspnoe a nepríjemné pocity v nohách pri cvičení merané pomocou Borgovej škály. Seebri Breezhaler zmiernil aj dyspnoe v pokoji merané indexom prechodného dyspnoe (Transitional Dyspnoea Index).

Sekundárne farmakodynamické účinky
U pacientov s CHOCHP sa pri používaní lieku Seebri Breezhaler v dávkach do 176 mikrogramov
nepozorovali žiadne zmeny priemernej srdcovej frekvencie alebo intervalu QTc. V podrobnej štúdii
QT so 73 zdravými dobrovoľníkmi jednorazová inhalovaná dávka 352 mikrogramov glykopyrónia (8- násobok terapeutickej dávky) nepredĺžila interval QTc a mierne znížila srdcovú frekvenciu (maximálny účinok -5,9 úderov/min; priemerný účinok za 24 hodín -2,8 úderov/min) v porovnaní
s placebom. Účinok na srdcovú frekvenciu a interval QTc po intravenóznom podaní 150 mikrogramov glykopyróniumbromidu (zodpovedá 120 mikrogramom glykopyrónia) sa skúmal u mladých zdravých
osôb. Maximálne dosiahnuté expozície (Cmax) boli približne 50-násobne vyššie ako po inhalácii
44 mikrogramov glykopyrónia v rovnovážnom stave a nespôsobili tachykardiu alebo predĺženie QTc.
Pozoroval sa mierny pokles srdcovej frekvencie (priemerný rozdiel počas 24 hodín -2 údery/min
v porovnaní s placebom), čo je známy účinok nízkych expozícií anticholínergným látkam u mladých zdravých osôb.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Seebri
Breezhaler vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre CHOCHP (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Glykopyrónium sa po perorálnej inhalácii pomocou inhalátora Seebri Breezhaler rýchlo absorbovalo a dosiahlo maximálne plazmatické koncentrácie 5 minút po podaní.

Absolútna biologická dostupnosť glykopyrónia inhalovaného cez inhalátor Seebri Breezhaler sa odhadla asi na 45 % podanej dávky. Asi 90 % systémovej expozície po inhalácii je dôsledkom pľúcnej absorpcie a 10 % je dôsledkom gastrointestinálnej absorpcie.

U pacientov s CHOCHP sa farmakokinetický rovnovážny stav glykopyrónia dosiahol do týždňa od začiatku liečby. Priemerné maximálne a minimálne plazmatické koncentrácie glykopyrónia
v rovnovážnom stave pri podávaní 44 mikrogramov raz denne boli 166 pikogramov/ml a
8 pikogramov/ml. Expozícia glykopyróniu v rovnovážnom stave (AUC počas 24-hodinového intervalu medzi dávkami) bola približne 1,4- až 1,7-krát vyššia ako po prvej dávke.

Distribúcia
Po intravenóznom podaní bol distribučný objem glykopyrónia v rovnovážnom stave 83 litrov a distribučný objem v terminálnej fáze bol 376 litrov. Zdanlivý distribučný objem v terminálnej fáze po
inhalácii bol takmer 20-krát väčší, čo odzrkadľuje výrazne pomalšiu elimináciu po inhalácii. Väzba
glykopyrónia na plazmatické bielkoviny in vitro bola 38 % až 41 % pri koncentráciách 1 až
10 nanogramov/ml.

B i otransformácia
Štúdie metabolizmu in vitro ukázali zhodné metabolické dráhy glykopyróniumbromidu u zvierat a
ľudí. Pozorovala sa hydroxylácia, ktorá viedla k tvorbe rôznych mono- a bishydroxylovaných metabolitov a priama hydrolýza, ktorá viedla k tvorbe derivátu karboxylovej kyseliny (M9). M9 sa tvorí in vivo z prehltnutej časti dávky inhalovaného glykopyróniumbromidu. V moči ľudí sa po opakovanej inhalácii našli glukuronidové a/alebo sulfátové konjugáty glykopyrónia, ktoré zodpovedali asi 3 % dávky.

K oxidatívnej biotransformácii glykopyrónia prispievajú početné izoenzýmy CYP. Je nepravdepodobné, že by inhibícia alebo indukcia metabolizmu glykopyrónia spôsobila významné zmeny systémovej expozície liečivu.

Štúdie inhibície in vitro ukázali, že glykopyróniumbromid nemá významnú schopnosť inhibovať CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 alebo CYP3A4/5, efluxné transportéry MDR1, MRP2 alebo MXR a transportéry vychytávania OCT1 alebo OCT2. Štúdie indukcie enzýmov in vitro neukázali klinicky významnú indukciu izoenzýmov cytochrómu P450 alebo UGT1A1 a transportérov MDR1 a MRP2 glykopyróniumbromidom.

Eliminácia
Po intravenóznom podaní glykopyróniumbromidu značeného [3H] ľuďom priemerné vylučovanie rádioaktivity močom počas 48 hodín zodpovedalo 85 % dávky. Ďalších 5 % dávky sa našlo v žlči.

Vylučovanie nezmeneného liečiva obličkami predstavuje asi 60 až 70 % celkového klírensu systémovo dostupného glykopyrónia, zatiaľ čo nerenálne procesy klírensu tvoria asi 30 až 40 %. Klírens žlčou prispieva k nerenálnemu klírensu, ale predpokladá sa, že väčšina nerenálneho klírensu je dôsledkom metabolizmu.

Priemerný obličkový klírens glykopyrónia po inhalácii bol v rozmedzí 17,4 a 24,4 litrov/hodinu.
K vylučovaniu glykopyrónia obličkami prispieva aktívna tubulárna sekrécia. V moči sa našlo až do
23 % podanej dávky ako nezmenené liečivo.

Plazmatické koncentrácie glykopyrónia klesali viacfázovým spôsobom. Priemerný terminálny polčas eliminácie bol oveľa dlhší po inhalácii (33 až 57 hodín) ako po intravenóznom (6,2 hodiny) a perorálnom podaní (2,8 hodiny). Profil eliminácie poukazuje na pretrvávajúcu absorpciu v pľúcach a/alebo transfer glykopyrónia do systémového obehu počas 24 hodín a dlhšie po inhalácii.'

Linearita/nelinearita
U pacientov s CHOCHP sa v rozmedzí dávok od 44 do 176 mikrogramov pri farmakokinetickom
rovnovážnom stave zvyšovala systémová expozícia aj celkové vylučovanie glykopyrónia močom približne úmerne veľkosti dávky.

Osobitné skupiny pacientov
Analýza farmakokinetických údajov u populácií pacientov s CHOCHP identifikovala telesnú
hmotnosť a vek ako faktory prispievajúce k variabilite systémovej expozície medzi pacientmi. Seebri
Breezhaler v dávke 44 mikrogramov raz denne sa môže bezpečne používať vo všetkých vekových
skupinách a skupinách telesnej hmotnosti.
Pohlavie, fajčenie a východisková hodnota FEV1 nemali zjavný vplyv na systémovú expozíciu. Po inhalácii glykopyróniumbromidu neboli významné rozdiely v celkovej systémovej expozícii
(AUC) medzi Japoncami a belochmi. Pre ostatné etniká alebo rasy nie sú dostupné postačujúce farmakokinetické údaje.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
U pacientov s poruchou funkcie pečene sa klinické skúšania nevykonali. Glykopyrónium sa zo systémového krvného obehu eliminuje hlavne vylučovaním obličkami. Predpokladá sa, že zhoršenie metabolizmu glykopyrónia v pečeni nespôsobuje klinicky významné zvýšenie systémovej expozície.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Porucha funkcie obličiek má vplyv na systémovú expozíciu glykopyróniumbromidu. U osôb s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa pozorovalo mierne priemerné zvýšenie celkovej
systémovej expozície (AUClast) do 1,4-násobku a u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek a v terminálnom štádiu choroby obličiek do 2,2-násobku. Seebri Breezhaler sa môže použiť v odporúčanej dávke u pacientov s CHOCHP s ľahkou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (odhadovaná glomerulárna filtrácia eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) vrátane pacientov v terminálnom štádiu choroby obličiek vyžadujúcom dialýzu sa má Seebri Breezhaler použiť iba vtedy, ak očakávaný prínos prevýši možné riziko (pozri časť 4.4).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Účinky pripísateľné vlastnostiam glykopyróniumbromidu ako antagonistu muskarínových receptorov zahŕňali mierne až stredne závažné zvýšenie srdcovej frekvencie u psov, opacity v šošovke u potkanov a reverzibilné zmeny spojené so zníženou glandulárnou sekréciou u potkanov a psov. Mierna dráždivosť alebo adaptívne zmeny v dýchacom trakte sa pozorovali u potkanov.Všetky tieto nálezy sa objavili pri expozíciách dostatočne prevyšujúcich tie, ktoré sa očakávajú u ľudí.

Glykopyrónium nebolo teratogénne po inhalačnom podaní u potkanov alebo králikov. U potkanov nebola ovplyvnená fertilita a prenatálny a postnatálny vývin. Glykopyróniumbromid a jeho metabolity významne neprechádzali placentárnou bariérou u gravidných myší, králikov a psov. Glykopyróniumbromid (vrátane jeho metabolitov) sa vylučoval do mlieka dojčiacich potkanov a dosiahol až 10-násobne vyššie koncentrácie v mlieku ako v krvi samice.

Štúdie genotoxicity neodhalili mutagénny alebo klastogénny potenciál glykopyróniumbromidu. Štúdie karcinogenity u transgénnych myší po perorálnom podaní a u potkanov po inhalačnom podaní neodhalili dôkazy karcinogenity pri systémových expozíciách (AUC) približne 53-krát vyšších u myší a 75-krát vyšších u potkanov, ako je maximálna odporúčaná dávka 44 mikrogramov raz denne u ľudí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly Monohydrát laktózy Magnéziumstearát

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Každý inhalátor sa má zlikvidovať po 30 dňoch používania.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.

Kapsuly sa musia vždy uchovávať v blistroch na ochranu pred vlhkosťou a vybrať sa majú len bezprostredne pred použitím.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Seebri Breezhaler je inhalátor na podanie jednorazovej dávky. Spodná časť inhalátora a viečko sú vyrobené z akrylonitryl-butadién-styrénu, tlačidlá sú vyrobené z metylmetakrylát-akrylonitryl- butadién-styrénu. Ihly a pružiny sú vyrobené s nehrdzavejúcej ocele. Každý blister obsahuje buď 6, alebo 10 tvrdých kapsúl.

Perforovaný blister z PA/Al/PVC – Al s jednotlivými dávkami.

Jednotlivé balenie obsahujúce 6x1, 10x1, 12x1 alebo 30x1 tvrdých kapsúl spolu s jedným inhalátorom.

Spoločné balenia obsahujúce 90 (3 balenia po 30x1) tvrdých kapsúl a 3 inhalátory. Spoločné balenia obsahujúce 96 (4 balenia po 24x1) tvrdých kapsúl a 4 inhalátory. Spoločné balenia obsahujúce 150 (15 balení po 10x1) tvrdých kapsúl a 15 inhalátorov. Spoločné balenia obsahujúce 150 (25 balení po 6x1) tvrdých kapsúl a 25 inhalátorov.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Má sa používať inhalátor dodaný pri každom novom predpísaní lieku. Každý inhalátor sa má
zlikvidovať po 30 dňoch používania.

Pokyny na zaobchádzanie apoužitie

A ko používať inhalátor


O dstráňte viečko.













Ot vorte inhalátor:
Pevne držte spodnú časť inhalátora a odklopte
náustok. Týmto sa inhalátor otvorí.

P r i pravte kapsulu:
Oddeľte jeden blister z kartičky ťahom pozdĺž
perforácie.
Uchopte blister a stiahnite ochrannú vrstvu, aby sa odkryla kapsula.

Nepretláčajte kapsulu cez fóliu.





Vyberte kapsulu:
Kapsuly uchovávajte vždy v blistri a vyberajte ich
bezprostredne pred použitím. Suchými rukami vyberte jednu kapsulu z blistra. Kapsulu
neprehltnite.








Vložte kapsulu:
Kapsulu vložte do lôžka na kapsulu.

Kapsulu nikdy nevložte priamo do náustka.









Uzavrite inhalátor:
Uzavrite inhalátor tak, aby bolo počuť
„cvaknutie“.










Prepichnite kapsulu:
· Inhalátor držte zvislo, s náustkom
obráteným nahor.
· Silným stlačením obidvoch bočných tlačidiel súčasne prepichnite kapsulu.
Urobte to len raz.
· Pri prepichnutí kapsuly by ste mali počuť
„cvaknutie“.

Ú plne uvoľnite bočné tlačidlá.













V ydýchnite:
Skôr ako si vložíte do úst náustok, úplne
vydýchnite.

Nevydychujte do náustka.








Inhalujte liek:
Vdýchnutie lieku hlboko do dýchacích ciest:
· Inhalátor držte tak, ako je to znázornené na obrázku. Bočné tlačidlá majú smerovať doľava a doprava. Nestláčajte bočné
tlačidlá.
· Vložte si náustok do úst a pevne ho obopnite perami.
· Vdýchnite rýchlo, ale rovnomerne a čo najhlbšie. Nestláčajte bočné tlačidlá.

Poznámka:
Počas vdychovania cez inhalátor sa kapsula v
lôžku otáča, takže by ste mali počuť vírivý zvuk. Pri prenikaní lieku do pľúc budete cítiť sladkú
chuť.

Ak nepočujete vírivý zvuk:
Kapsula môže byť zaseknutá v lôžku. Ak sa to
stane:
· Otvorte inhalátor a kapsulu opatrne uvoľnite poklopaním na spodnú časť inhalátora. Nestláčajte bočné tlačidlá.
· Inhalujte liek znovu opakovaním krokov 9 a
10.

Z adržte dych:
P o vdýchnutí lieku:
· Zadržte dych minimálne na 5-10 sekúnd alebo aspoň tak dlho, pokiaľ vám to nie je nepríjemné a vyberte pritom inhalátor z úst.
· Potom vydýchnite.
· Otvorte inhalátor a skontrolujte, či v kapsule neostal zvyšok prášku.

Ak je ešte v kapsule zvyšok prášku:
· Uzavrite inhalátor.
· Zopakujte kroky 9 až 12.

Väčšina ľudí dokáže obsah kapsuly vyprázdniť
jedným alebo dvoma vdýchnutiami.

Ďalšie informácie
Niektorí ľudia môžu ihneď po inhalácii občas
krátko kašlať. Ak sa to stane, nemusíte mať obavy. Pokiaľ je kapsula prázdna, použili ste dostatok lieku.

Po skončení podania dennej dávky Seebri
Breezhaler:
· Znovu odklopte náustok a prázdnu kapsulu odstráňte klopkaním na lôžko kapsuly. Prázdnu kapsulu zahoďte medzi odpadky.
· Zatvorte inhalátor a nasaďte viečko.

Kapsuly neuchovávajte v inhalátore Seebri
Breezhaler.





7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited Frimley Business Park Camberley GU16 7SR
Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/12/788/001-008

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

28.09.2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu