SANDIMMUN NEORAL 100 MG/ML sol por 1x50 ml/5 g (fľ.skl.hnedá)

Sandimmun Neoral možno podávať v kombinácii s nízkymi dávkami kortikosteroidov a/alebo nesteroidových protizápalových liečiv. Sandimmun Neoral možno tiež kombinovať s nízkymi dávkami metotrexátu podávanými 1-krát týždenne pacientom, u ktorých samotný metotrexát nevyvoláva dostatočnú odpoveď, na začiatku podávaním 2,5 mg/kg Sandimmunu Neoral v dvoch čiastkových dávkach denne a s možnosťou zvýšiť dávku podľa znášanlivosti.
Psoriáza
Vzhľadom na variabilitu tohoto ochorenia sa musí pri liečbe postupovať individuálne. Na
vyvolanie remisie sa odporúča začiatočná dávka 2,5 mg/kg denne, podávaná perorálne v dvoch čiastkových dávkach. Ak po 1 mesiaci nedôjde k zlepšeniu, môže sa denná dávka postupne zvýšiť, ale nemá presiahnuť 5 mg/kg. Liečba sa má ukončiť u pacientov, u ktorých nemožno
dosiahnuť dostatočné zlepšenie psoriatických lézií počas 6 týždňov pri dávke 5 mg/kg denne
alebo u ktorých účinná dávka nie je v súlade s overenými bezpečnostnými smernicami. Začiatočné dávky 5 mg/kg denne sú opodstatnené u pacientov, ktorých stav vyžaduje rýchle zlepšenie. Po dosiahnutí uspokojivej odpovede možno Sandimmun Neoral vysadiť a následný relaps zvládnuť opätovným podaním Sandimmunu Neoral v dávke, ktorá bola predtým účinná. U niektorých pacientov môže byť potrebná nepretržitá udržiavacia liečba.
Na udržiavaciu liečbu sa musia dávky individuálne titrovať na najnižšiu účinnú hladinu a nemajú presiahnuť 5 mg/kg denne.
Atopická dermatitída
Vzhľadom na variabilitu tohoto ochorenia sa musí pri liečbe postupovať individuálne. Odporúčané dávky sú v rozmedzí 2,5 - 5 mg/kg denne a podávajú sa perorálne v dvoch
čiastkových dávkach. Ak začiatočná dávka 2,5 mg/kg denne nevyvolá uspokojivú odpoveď v
priebehu 2 týždňov liečby, dennú dávku možno rýchlo zvýšiť až na maximum 5 mg/kg. Vo veľmi
ťažkých prípadoch je rýchle a primerané zvládnutie ochorenia pravdepodobnejšie pri začiatočnej dávke 5 mg/kg denne. Po dosiahnutí uspokojivej odpovede možno dávku postupne znižovať a ak je to možné, má sa Sandimmun Neoral vysadiť. Následný relaps možno zvládnuť ďalším liečebným cyklom Sandimmunu Neoral.
Hoci liečebný cyklus trvajúci 8 týždňov môže postačovať na vyliečenie, liečba trvajúca až 1 rok bola účinná a dobre sa znášala za predpokladu, že sa dodržujú smernice o sledovaní pacienta.
Podávanie
Uvedené rozmedzia dávok na perorálne a i.v. podanie majú slúžiť len ako smernice. Odporúčaná dávka infúzneho koncentrátu na i.v. infúziu Sandimmun je približne jedna tretina
primeranej perorálnej dávky.Vyžaduje sa pravidelné sledovanie hladín cyklosporínu v krvi, ktoré
možno vykonať metódou RIA založenou na monoklonálnych protilátkach. Získané výsledky slúžia ako základ na určenie skutočného dávkovania, ktoré je potrebné na dosiahnutie žiaducich cieľových koncentrácií u jednotlivých pacientov.
Denné dávky Sandimmunu Neoral sa majú vždy podávať v dvoch čiastkových dávkach. Perorálny roztok sa odporúča riediť najlepšie pomarančovou alebo jablkovou šťavou. Môžu sa použiť aj iné nealkoholické nápoje podľa individuálneho výberu. Perorálny roztok sa má dôkladne premiešať bezprostredne pred vypitím. Vzhľadom na možnú interferenciu
s enzýmovým systémom závislým od cytochrómu P450 sa na riedenie nemá použiť grapefruitová šťava. Striekačka nemá prísť do styku s riediacim nápojom. Ak treba striekačku vyčistiť, nesmie sa vyplachovať, ale len zvonka utrieť suchou látkou (pozri 6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom).
Použitie u starších pacientov
Skúsenosti so Sandimmunom u starších pacientov sú obmedzené, po použití lieku v odporúčanej dávke sa však nezaznamenali osobitné problémy.
Použitie u detí
Skúsenosti so Sandimmunom u detí sú stále obmedzené. Deti staršie ako 1-ročné však dostávali Sandimmun v štandardnom dávkovaní bez zvláštnych problémov. V niekoľkých
klinických skúšaniach deti potrebovali a znášali vyššie dávky Sandimmunu na kilogram telesnej
hmotnosti, ako boli dávky používané u dospelých.

4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na cyklosporín.

4.4 Špeciálne upozornenia
Sandimmun Neoral a infúzny koncentrát na i.v. infúziu Sandimmun majú predpisovať len lekári, ktorí majú skúsenosti s imunosupresívnou liečbou a môžu zaistiť primerané ďalšie sledovanie
pacienta vrátane pravidelného celkového vyšetrenia, merania krvného tlaku a kontroly

laboratórnych bezpečnostných parametrov. Pacientov po transplantácii, ktorí dostávajú liek, treba sledovať v zariadeniach s náležitým laboratórnym a ďalším zdravotníckym vybavením. Lekár zodpovedný za udržiavaciu liečbu má dostať kompletnú informáciu potrebnú pri ďalšej starostlivosti o pacienta.
Tak ako iné imunosupresíva, aj cyklosporín zvyšuje riziko vzniku lymfómov a iných malignít, najmä kože. Zvýšené riziko zrejme súvisí skôr so stupňom a trvaním imnosupresie ako s použitím jednotlivých látok. Treba opatrne používať liečebný režim, ak zahŕňa niekoľko
imunosupresív, pretože môže mať za následok lymfoproliferatívne poruchy a nádory solídnych
orgánov, niektoré so správami o úmrtiach.
Tak ako iné imunosupresíva, aj cyklosporín zvyšuje náchylnosť pacientov na vznik rôznych bakteriálnych, hubových, parazitických a vírusových infekcií, často vyvolaných oportúnnymi patogénmi. Keďže to môže viesť k úmrtiu, majú sa používať účinné preventívne a terapeutické postupy hlavne u pacientov, ktorí dostávajú kombinovanú dlhodobú imunosupresívnu liečbu. Ako častá a potenciálne závažná komplikácia v priebehu prvých týždňov liečby Sandimmunom Neoral sa môže vyskytnúť zvýšenie sérového kreatinínu a močoviny. Tieto funkčné zmeny závisia od dávky, sú reverzibilné a zvyčajne reagujú na zníženie dávky. Počas dlhodobej liečby
môžu u niektorých pacientov vzniknúť v obličkách štruktúrne zmeny (napr. intersticiálna fibróza), ktoré treba u pacientov s transplantátom obličky odlíšiť od zmien spôsobených chronickou rejekciou. Sandimmun Neoral môže tiež spôsobiť reverzibilné, od dávky závislé zvýšenie sérového bilirubínu a príležitostne pečeňových enzýmov. Je potrebné dôsledne sledovať parametre, ktorými sa hodnotí funkcia obličiek a pečene. Abnormálne hodnoty si môžu vyžiadať zníženie dávky.
Pri monitorovaní hladín cyklosporínu v plnej krvi sa dáva prednosť metódam používajúcim špecifické monoklonálne protilátky (stanovenie nezmeneného liečiva); dá sa použiť aj metóda HPLC, ktorou sa tiež stanovuje nezmenené liečivo. Ak sa použije plazma alebo sérum, má sa postupovať podľa štandardného protokolu na separáciu (čas a teplota). Na začiatočné monitorovanie pacientov po transplantácii pečene sa majú použiť buď špecifické monoklonálne protilátky, alebo sa majú vykonať paralelné merania s použitím špecifických aj nešpecifických monoklonálnych protilátok, aby sa zaistilo dávkovanie, ktoré zabezpečí primeranú imuno- supresiu.
Treba si uvedomiť, že koncentrácia cyklosporínu v krvi, plazme alebo sére je len jedným
z mnohých faktorov, ktoré ovplyvňujú klinický stav pacienta. Získané výsledky preto majú slúžiť len ako smernica na určenie dávkovania vo vzťahu k iným klinickým a laboratórnym parametrom.
Počas liečby Sandimmunom Neoral sa vyžaduje pravidelné sledovanie krvného tlaku. Ak vznikne hypertenzia, musí sa začať vhodná antihypertenzívna liečba.
Pretože v zriedkavých prípadoch sa pozorovalo reverzibilné mierne zvýšenie krvných lipidov vyvolané Sandimmunom, odporúča sa stanoviť lipidy pred liečbou a po prvom mesiaci liečby.
Ak sa zistí zvýšenie hladiny lipidov, treba obmedziť tuky v potrave a ak je to potrebné, uvážiť
zníženie dávky.
Cyklosporín zvyšuje riziko hyperkaliémie, najmä u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Opatrnosť je potrebná pri súčasnom podávaní cyklosporínu s diuretikami šetriacimi kálium, inhibítormi enzýmu konvertujúceho angiotenzín, antagonistami receptorov angiotenzínu II a liekmi obsahujúcimi draslík, ako aj u pacientov s diétou bohatou na draslík. V takýchto situáciách sa odporúča kontrolovať hladiny draslíka.
Cyklosporín zvyšuje klírens horčíka. Môže to mať za následok symptomatickú hypomagneziémiu, obzvlášť v období okolo transplantácie. Preto sa v období okolo transplantácie odporúča kontrolovať hladiny horčíka v sére, hlavne ak sú prítomné neurologické príznaky a prejavy. Ak sa to považuje za potrebné, treba podať doplnky horčíka.
Opatrnosť je potrebná pri liečbe pacientov s hyperurikémiou.
Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri netransplantačných indikáciách
Pacienti so zhoršenou funkciou obličiek (okrem pacientov s nefrotickým syndrómom, ktorí majú prípustný stupeň poškodenia obličiek), nekontrolovanou hypertenziou, nekontrolovanými
infekciami alebo akýmkoľvek druhom malignity nemajú dostať cyklosporín.
Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri endogénnej uveitíde
Pretože Sandimmun Neoral môže zhoršiť funkciu obličiek, je potrebné často kontrolovať funkciu obličiek a ak kreatinín v sére zostáva zvýšený o viac ako 30% oproti východiskovej hodnote pri viac ako jednom meraní, treba znížiť dávku Sandimmunu Neoral o 25 - 50%. Tieto odporúčania
platia aj vtedy, keď sú hodnoty pacienta ešte v normálnom rozmedzí laboratória.

Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri nefrotickom syndróme
Pretože Sandimmun Neoral môže zhoršiť funkciu obličiek, je potrebné často kontrolovať funkciu obličiek a ak kreatinín v sére zostáva zvýšený o viac ako 30% oproti východiskovej hodnote pri viac ako jednom meraní, treba znížiť dávku Sandimmunu Neoral o 25 - 50%. Pacienti
s abnormálnou východiskovou funkciou obličiek sa majú na začiatku liečiť dávkami 2,5 mg/kg
denne a musia byť veľmi starostlivo sledovaní.
U niektorých pacientov môže byť ťažké zistiť poruchu funkcie obličiek vyvolanú Sandimmunom Neoral vzhľadom na zmeny funkcie obličiek, ktoré súvisia so samotným nefrotickým syndrómom. To vysvetľuje, prečo sa v zriedkavých prípadoch pozorovali zmeny štruktúry obličiek súvisiace so Sandimmunom Neoral bez zvýšenia kreatinínu v sére. U pacientov s nefropatiou s minimálnymi zmenami závislou od steroidov, u ktorých liečba Sandimmunom Neoral trvá dlhšie ako 1 rok, treba uvážiť biopsiu obličky.
U pacientov s nefrotickým syndrómom liečených imunosupresívami (vrátane Sandimmunu) sa príležitostne zaznamenal výskyt malignít (vrátane Hodgkinovho lymfómu).
Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri reumatoidnej artritíde
Pretože Sandimmun Neoral môže zhoršiť funkciu obličiek, treba pred liečbou aspoň dvomi meraniami stanoviť spoľahlivú východiskovú hodnotu kreatinínu v sére a monitorovať sérový kreatinín v dvojtýždňových intervaloch počas prvých 3 mesiacov liečby a potom raz za mesiac.
Po 6 mesiacoch liečby sa má kreatinín v sére stanovovať každých 4 - 8 týždňov v závislosti od
stabilizácie ochorenia, ďalšej súčasnej liečby a sprievodných ochorení. Častejšie kontroly sú potrebné, keď sa zvyšuje dávka Sandimmunu Neoral, začína sa súčasná liečba nesteroidovým protizápalovým liečivom alebo sa zvyšuje jeho dávka.
Ak kreatinín v sére zostáva zvýšený o viac ako 30% oproti východiskovej hodnote pri viac ako jednom meraní, dávkovanie Sandimmunu Neoral treba znížiť. Ak sa kreatinín v sére zvýši o viac ako 50%, musí sa dávkovanie znížiť o 50%. Tieto odporúčania platia aj vtedy, keď sú hodnoty pacienta ešte v normálnom rozmedzí laboratória. Ak sa znížením dávky nepodarí znížiť hladiny sérového kreatinínu v priebehu 1 mesiaca, má sa liečba Sandimmunom Neoral ukončiť. Vysadenie lieku môže byť potrebné aj v prípade, keď nie je možné vhodnou antihypertenzívnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby Sandimmunom Neoral.
Tak ako aj pri dlhodobej liečbe inými imunosupresívami, treba pamätať na zvýšené riziko lymfoproliferatívnych porúch. Mimoriadne opatrne treba postupovať, ak sa Sandimmun Neoral používa v kombinácii s metotrexátom.
Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri psoriáze
Pretože Sandimmun Neoral môže zhoršiť funkciu obličiek, treba pred liečbou aspoň dvomi meraniami stanoviť spoľahlivú východiskovú hodnotu kreatinínu v sére a monitorovať sérový
kreatinín v dvojtýždňových intervaloch počas prvých 3 mesiacov liečby. Neskôr, ak hladina
kreatinínu zostáva stabilná, majú sa merania vykonávať v mesačných intervaloch.
Ak sa kreatinín v sére zvýši a zostáva zvýšený o viac ako 30% oproti východiskovej hodnote pri viac ako jednom meraní, dávkovanie Sandimmunu Neoral sa musí znížiť o 25 - 50%. Tieto odporúčania platia aj vtedy, keď sú hodnoty u pacienta ešte v normálnom rozmedzí laboratória. Ak sa znížením dávky nepodarí znížiť hladiny sérového kreatinínu v priebehu 1 mesiaca, má sa liečba Sandimmunom Neoral ukončiť.
Ukončenie liečby Sandimmunom Neoral sa odporúča aj v prípade, keď nie je možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby Sandimmunom Neoral.
Starší pacienti sa majú liečiť len pri invalidizujúcej psoriáze a zvlášť dôsledne sa má sledovať
funkcia ich obličiek.
U pacientov s psoriázou liečených cyklosporínom, tak ako aj u pacientov, ktorí dostávajú konvenčnú imunosupresívnu liečbu, sa zaznamenal vznik malignít (najmä kožných). Pri kožných léziách, ktoré sú pre psoriázu netypické a pri ktorých je podozrenie, že sú malígne alebo premalígne, treba pred začatím liečby Sandimmunom Neoral vykonať biopsiu. Pacienti s malígnymi alebo premalígnymi zmenami kože sa majú liečiť Sandimmunom Neoral len po náležitej liečbe týchto lézií a ak nie je iná možnosť úspešnej liečby psoriázy.
U niekoľkých pacientov s psoriázou liečených Sandimmunom sa vyskytli lymfoproliferatívne poruchy. Reagovali však priaznivo na okamžité vysadenie lieku.
Pacienti liečení Sandimmunom Neoral sa nemajú súčasne liečiť ultrafialovým žiarením B alebo fotochemoterapiou PUVA.
Ďalšie bezpečnostné opatrenia pri atopickej dermatitíde
Pretože Sandimmun Neoral môže zhoršiť funkciu obličiek, treba pred liečbou aspoň dvomi meraniami stanoviť spoľahlivú východiskovú hodnotu kreatinínu v sére a monitorovať sérový

kreatinín v dvojtýždňových intervaloch počas prvých 3 mesiacov liečby. Neskôr, ak hladina kreatinínu zostáva stabilná, majú sa merania vykonávať v mesačných intervaloch.
Ak sa kreatinín v sére zvýši a zostáva zvýšený o viac ako 30% oproti východiskovej hodnote pri viac ako jednom meraní, dávkovanie Sandimmunu Neoral sa musí znížiť o 25 - 50%. Tieto
odporúčania platia aj vtedy, keď sú hodnoty u pacienta ešte v normálnom rozmedzí laboratória.
Ak sa znížením dávky nepodarí znížiť hladiny sérového kreatinínu v priebehu 1 mesiaca, má sa liečba Sandimmunom Neoral ukončiť.
Ukončenie liečby Sandimmunom Neoral sa odporúča aj v prípade, keď nie je možné vhodnou liečbou zvládnuť hypertenziu, ktorá vznikla počas liečby Sandimmunom Neoral.
Pretože skúsenosti so Sandimmunom Neoral u detí s atopickou dermatitídou sú dosiaľ
obmedzené, neodporúča sa jeho použitie u tejto skupiny pacientov.
Starší pacienti sa majú liečiť len pri invalidizujúcej atopickej dermatitíde a zvlášť dôsledne sa má sledovať funkcia ich obličiek.
So vzplanutím atopickej dermatitídy sa bežne spája benígna lymfadenopatia, ktorá vždy zmizne spontánne alebo pri celkovom ústupe ochorenia. Lymfadenopatia, ktorá sa pozoruje počas
liečby cyklosporínom, sa má pravidelne sledovať. Pri lymfadenopatii, ktorá pretrváva napriek
zmierneniu ochorenia, treba ako bezpečnostné opatrenie vykonať biopsiu, aby sa vylúčila prítomnosť lymfómu.
Aktívne infekcie herpes simplex treba nechať vyhojiť pred začatím liečby Sandimmunom Neoral, nie sú však nevyhnutne dôvodom na vysadenie lieku, keď sa vyskytnú počas liečby, pokiaľ infekcia nie je závažná.
Kožné infekcie spôsobené Staphylococcus aureus nie sú absolútnou kontraindikáciou liečby
Sandimmunom Neoral, majú sa však liečiť vhodným antibakteriálnym liekom. Treba sa vyhnúť perorálne podávanému erytromycínu, o ktorom sa vie, že môže zvyšovať koncentráciu cyklosporínu v krvi (pozri 4.5 Liekové a iné interakcie) alebo, ak nie je iná alternatíva, odporúča sa dôsledne sledovať hladiny cyklosporínu v krvi, funkciu obličiek a nežiaduce účinky cyklosporínu.
Vzhľadom na prípadné riziko kožnej malignity treba pacientov liečených Sandimmunom Neoral upozorniť, aby sa bez ochrany nadmerne nevystavovali slnečnému žiareniu, a tiež sa nemajú súčasne liečiť ultrafialovým žiarením B alebo fotochemoterapiou PUVA.

4.5. Liekové a iné interakcie
Interakcie s potravou
Pri súčasnom požití grapefruitovej šťavy sa zaznamenalo zvýšenie biologickej dostupnosti cyklosporínu.
Liekové intrakcie
Z mnohých liečiv, pri ktorých sa zaznamenali interakcie s cyklosporínom, sa ďalej uvádzajú tie, ktorých interakcie sú primerane doložené a považujú sa za klinicky významné.
O rôznych látkach je známe, že buď zvyšujú, alebo znižujú hladiny cyklosporínu v plazme alebo
plnej krvi, zvyčajne inhibíciou alebo indukciou enzýmov, ktoré sa podieľajú na metabolizme cyklosporínu, najmä enzýmov cytochrómu P450.
Liečivá, ktoré znižujú hladiny cyklosporínu:
Barbituráty, karbamazepín, fenytoín, nafcilín, sulfadimidín i.v., rifampicín, oktreotid, probukol, orlistat, Hypericum perforatum (ľubovník bodkovaný), troglitazón, tiklopidín.
Liečivá, ktoré zvyšujú hladiny cyklosporínu:
Makrolidové antibiotiká (hlavne erytromycín a klaritromycín), ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, diltiazem, nikardipín, verapamil, metoklopramid, perorálne antikoncepčné
prostriedky, danazol, metylpredinozolón (vysoké dávky), allopurinol, amiodaron, kyselina
cholová a jej deriváty, inhibítory proteáz.
Iné významné liekové interakcie
Opatrnosť je potrebná pri použití cyklosporínu súčasne s inými liečivami, ktoré majú synergický nefrotoxický účinok: aminoglykozidy (vrátane gentamycínu, tobramycínu), amfotericín B,
ciprofloxacín, vankomycín, trimetoprim (+ sulfametoxazol), nesteroidové protizápalové liečivá
(vrátane diklofenaku, naproxénu, sulindaku), melfalan.
Počas liečby cyklosporínom môže byť vakcinácia menej účinná. Treba sa vyhnúť použitiu živých, oslabených vakcín.
Súčasné podávanie nifedipínu s cyklosporínom môže v porovnaní s podávaním samotného cyklosporínu viesť k zvýšenému výskytu hyperplázie ďasien.
Zistilo sa, že súčasné podávanie diklofenaku a cyklosporínu vedie k významnému zvýšeniu
biologickej dostupnosti diklofenaku, s možným následkom reverzibilného zhoršenia funkcie

obličiek. Zvýšenie biologickej dostupnosti diklofenaku je najpravdepodobnejšie vyvolané znížením jeho intenzívnej metabolizácie pri prvom prechode pečeňou. Ak sa s cyklosporínom podávajú nesteroidové protizápalové liečivá s nízkym metabolizmom pri prvom prechode pečeňou (napr. kyselina acetylsalicylová), neočakáva sa zvýšenie ich biologickej dostupnosti. Cyklosporín môže tiež znížiť klírens digoxínu, kolchicínu, lovastatínu, pravastatínu, simvastatínu, atorvastatínu a prednizolónu, čím spôsobuje toxické príznaky digoxínu alebo zvyšuje schopnosť kolchicínu, lovastatínu, pravastatínu, simvastatínu a atorvastatínu vyvolať toxické príznaky vo svaloch vrátane svalovej bolesti a slabosti, myozitídy, a príležitostne rabdomyolýzy.
Odporúčania
Ak sa nemožno vyhnúť súčasnému podávaniu liečiv, u ktorých sú známe interakcie s cyklosporínom, treba dodržať nasledujúce základné odporúčania:
Počas súčasného podávania liečiva, ktoré môže mať synergický nefrotoxický účinok, treba
dôsledne monitorovať funkciu obličiek (najmä kreatinín v sére). Ak dôjde k významnému zhoršeniu funkcie obličiek, má sa znížiť dávkovanie súčasne podávaného liečiva alebo uvážiť alternatívna liečba.
Liečivá, o ktorých je známe, že znižujú alebo zvyšujú biologickú dostupnosť cyklosporínu: u pacientov po transplantácii sa vyžaduje časté stanovovanie hladín cyklosporínu a pokiaľ to je potrebné, úprava dávkovania cyklosporínu, hlavne počas začatia alebo ukončenia liečby súčasne podávaným liečivom. U pacientov s netransplantačnými indikáciami je hodnota monitorovania hladiny cyklosporínu v krvi otázna, pretože u týchto pacientov sa vzťah medzi hladinou v krvi a klinickými účinkami natoľko jednoznačne nestanovil. Ak sa súčasne podávajú liečivá, o ktorých je známe, že zvyšujú hladiny cyklosporínu, časté hodnotenie funkcie obličiek a starostlivé sledovanie nežiaducich účinkov súvisiacich s cyklosporínom môže byť vhodnejšie
ako stanovovanie hladín v krvi.
Súčasnému používaniu nifedipínu sa treba vyhnúť u pacientov, u ktorých ako nežiaduci účinok cyklosporínu vznikne hyperplázia ďasien.
Nesteroidové protizápalové liečivá, o ktorých sa vie, že sa intenzívne metabolizujú pri prvom prechode pečeňou (napr. diklofenak), sa majú podávať v nižších dávkach, než v akých by sa používali u pacientov, ktorí nedostávajú cyklosporín.
Ak sa súčasne s cyklosporínom podáva digoxín, kolchicín, lovastatín, pravastatín, simvastatín
alebo atorvastatín, vyžaduje sa dôsledné klinické sledovanie, aby sa umožnilo včasné rozpoznanie toxických prejavov liečiva, po ktorom nasleduje zníženie jeho dávkovania alebo ukončenie podávania.

4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie
Cyklosporín nepôsobí teratogénne u zvierat. Skúsenosti so Sandimmunom u gravidných žien sú však stále obmedzené. Dostupné údaje o príjemkyniach orgánových transplantátov ukazujú, že'
v porovnaní s inou imunosupresívnou liečbou nezvyšuje liečba Sandimmunom riziko
nežiaducich účinkov na priebeh a výsledok gravidity. Nevykonali sa však primerané a dobre kontrolované štúdie s gravidnými ženami, a preto sa má Sandimmun Neoral použiť v gravidite len vtedy, ak možná prospešnosť liečby vyváži možné riziko pre plod.
Cyklosporín prechádza do materského mlieka. Matky liečené Sandimmunom Neoral nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlo a obsluhovať stroje
Nie sú údaje o účinkoch Sandimmunu Neoral na schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky
Mnohé nežiaduce účinky spojené s liečbou cyklosporínom závisia od dávky a reagujú na zníženie dávky. Celkové spektrum nežiaducich účinkov v rôznych indikáciách je v podstate
rovnaké: sú však rozdiely v ich výskyte a závažnosti. Ako dôsledok vyšších začiatočných dávok
a dlhšej udržiavacej liečby, ktoré sa vyžadujú po transplantácii, sú nežiaduce účinky častejšie a zvyčajne závažnejšie u pacientov po transplantácii ako u pacientov liečených kvôli iným indikáciám.
Odhad výskytu: veľmi časté ≥ 10%, časté ≥ 1% a < 10%, menej časté ≥ 0,1% a < 1%, zriedkavé
≥ 0,01% a < 0,1%, veľmi zriedkavé < 0,01%.
Obličky
Veľmi časté: porucha funkcie obličiek (pozri 4.4 Špeciálne upozornenia).

Kardiovaskulárny systém Veľmi časté: hypertenzia. Nervový systém
Veľmi časté: tremor, bolesť hlavy.
Časté: parestézia.
Menej časté: príznaky encefalopatie, ako sú kŕče, zmätenosť, strata orientácie, znížená reaktivita, agitovanosť, nespavosť, poruchy zraku, kortikálna slepota, kóma, paréza, cerebelárna ataxia.
Zriedkavé: motorická polyneuropatia.
Veľmi zriedkavé: edém papily s možným zhoršením zraku sekundárne pri benígnom zvýšení intrakraniálneho tlaku.
Gastrointestinálny trakt a pečeň
Časté: nechutenstvo, nauzea, vracanie, bolesť brucha, hnačka, hyperplázia ďasien, porucha funkcie pečene.
Zriedkavé: pankreatitída.
Metabolizmus
Veľmi časté: hyperlipidémia.
Časté: hyperurikémia, hyperkaliémia, hypomagneziémia. Zriedkavé: hyperglykémia.
Muskuloskeletálny systém
Časté: svalové kŕče, bolesť svalov. Zriedkavé: svalová slabosť, myopatia.
Krv
Menej časté: anémia, trombocytopénia.
Zriedkavé: mikroangiopatická hemolytická anémia, hemolyticko-uremický syndróm.
Koža a kožné adnexy
Časté: hypertrichóza.
Menej časté: alergický exantém.
Organizmus celkove
Časté: únava.
Menej časté: edém, zvýšenie hmotnosti.
Endokrinný systém
Zriedkavé: poruchy menštruácie, gynekomastia.

4.9 Predávkovanie
LD50 cyklosporínu pri perorálnom podaní je 2329 mg/kg u myší, 1480 mg/kg u potkanov a
> 1000 mg/kg u králikov. LD50 pri i.v. podaní je 148 mg/kg u myší, 104 mg/kg u potkanov
a 46 mg/kg u králikov.
Nie sú skúsenosti s akútnym predávkovaním Sandimmunu Neoral. Môže vzniknúť porucha funkcie obličiek, o ktorej sa dá predpokladať, že ustúpi po vysadení lieku. Ak sú indikované, treba začať so všeobecnými podpornými opatreniami. Eliminácia sa dá dosiahnuť len
nešpecifickými postupmi vrátane výplachu žalúdka, pretože cyklosporín nie je vo väčšom
rozsahu dialyzovateľný, ani sa nedá dobre odstrániť hemoperfúziou na aktívnom uhlí.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: selektívna imunosupresívna látka. ATC kód: L04AA01. Cyklosporín (známy tiež ako cyklosporín A) je cyklický polypeptid zložený z 11 aminokyselín. Je
to silné imunosupresívum, ktoré u zvierat predlžuje prežívanie alogénnych transplantátov kože, srdca, obličiek, pankreasu, kostnej drene, tenkého čreva a pľúc. Štúdie ukazujú, že cyklosporín
potláča vznik reakcií sprostredkovaných bunkami vrátane imunity voči alotransplantátu,
oneskorenú kožnú precitlivenosť, experimentálnu alergickú encefalomyelitídu, Freundovu artritídu z podania adjuvancií, reakciu štepu proti hostiteľovi (graft-versus-host disease, GVHD) a tiež tvorbu protilátok závislú od T buniek. Na bunkovej úrovni tlmí tvorbu a uvoľňovanie lymfokínov vrátane interleukínu-2 (T-cell growth factor, TCGF). Cyklosporín zjavne blokuje lymfocyty v kľudovej fáze G0 alebo G1 bunkového cyklu a tlmí uvoľňovanie lymfokínov
z aktivovaných T buniek, vyvolané antigénom.
Všetky dostupné dôkazy naznačujú, že cyklosporín pôsobí špecificky a reverzibilne na lymfocyty. Na rozdiel od cytostatík cyklosporín netlmí hemopoézu a neovplyvňuje funkciu

fagocytov. Pacienti liečení Sandimmunom sú menej náchylní na infekciu ako pacienti, ktorí dostávajú inú imunosupresívnu liečbu.
U človeka sa uskutočnili úspešné transplantácie solídnych orgánov a kostnej drene, pri ktorých sa Sandimmun použil na prevenciu a liečbu odvrhnutia štepu a GVHD. Prospešné účinky liečby
Sandimmunom sa dokázali aj pri rôznych ochoreniach, o ktorých sa vie alebo sa predpokladá,
že sú autoimunitného pôvodu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Pri podávaní Sandimmunu Neoral sa v porovnaní so Sandimmunom dosahuje zlepšená dávková linearita expozície cyklosporínu (AUCB), stálejší resorpčný profil a menší vplyv súčasného príjmu potravy a denného rytmu. Kombinácia týchto vlastností spôsobuje menšie výkyvy farmakokinetiky cyklosporínu u jednotlivého pacienta a tiež tesnejšiu koreláciu medzi minimom koncentrácie cyklosporínu v krvi a celkovou expozíciou (AUCB). Dôsledkom týchto predností je, že pri časovom rozvrhu podávania Sandimmunu Neoral už netreba zohľadňovať čas príjmu potravy. Okrem toho Sandimmun Neoral pri udržiavacej liečbe zabezpečuje rovnomernejšiu expozíciu cyklosporínu počas dňa, ako aj z jedného dňa na druhý.
Mäkké želatínové kapsuly Sandimmun Neoral a perorálny roztok Sandimmun Neoral sú bio- ekvivalentné. Dostupné údaje ukazujú, že po konverzii zo Sandimmunu na Sandimmun Neoral v pomere 1:1 sú minimá koncentrácií v plnej krvi porovnateľné a zostávajú tak v požadovanom terapeutickom rozmedzí pre minimum hladín. V porovnaní so Sandimmunom (pri ktorom sa maximálne koncentrácie v krvi dosahujú za 1 – 6 hodín) sa Sandimmun Neoral rýchlejšie resorbuje (priemerný tmax je o 1 hodinu kratší a priemerná Cmax je o 59% vyššia) a má
v priemere o 29% vyššiu biologickú dostupnosť.
Cyklosporín sa distribuuje prevažne mimo krvného objemu. V krvi je 33 - 47% cyklosporínu prítomného v plazme, 4 - 9% v lymfocytoch, 5 - 12% v granulocytoch a 41 - 58% v erytrocytoch. Približne 90% cyklosporínu v plazme sa viaže na bielkoviny, väčšinou na lipoproteíny. Cyklosporín sa vo veľkej miere biotransformuje na približne 15 metabolitov. Nie je jedna hlavná metabolická dráha. Eliminuje sa predovšetkým žlčou, len 6% perorálnej dávky sa vylučuje močom, iba 0,1% sa vylučuje močom ako nezmenená látka.
Údaje o konečnom polčase cyklosporínu sa značne líšia v závislosti od použitého spôsobu stanovenia a cieľovej populácie. Konečný polčas je v rozmedzí od 6,3 hodiny u zdravých dobrovoľníkov do 20,4 hodiny u pacientov s ťažkým ochorením pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Mutagénne alebo teratogénne účinky cyklosporínu sa nedokázali na vhodných testovacích systémoch. Iba pri hladinách dávok toxických pre matky sa pozorovali nežiaduce účinky v
reprodukčných štúdiách na potkanoch. Pri toxických dávkach (potkany pri 30 mg/kg a králiky pri
100 mg/kg denne p.o.) bol cyklosporín embryotoxický a fetotoxický, na čo možno usudzovať z prenatálnej a postnatálnej úmrtnosti, ako aj zníženej hmotnosti plodov a s tým súvisiaceho spomaleného vývoja kostry. V rozsahu dávok, ktoré sa dobre znášali (potkany do 17 mg/kg a králiky do 30 mg/kg denne p.o.), sa preukázalo, že cyklosporín nemá embryoletálne a teratogénne účinky.
Štúdie karcinogenity sa vykonali na potkaních a myších samcoch a samiciach. V štúdii na myšiach trvajúcej 78 týždňov sa pri dávkach 1, 4 a 16 mg/kg denne dokázal štatisticky významný trend k lymfocytovým lymfómom u samíc, a výskyt hepatocelulárnych karcinómov u samcov pri strednej dávke bol významne vyšší ako kontrolná hodnota. V štúdii na potkanoch trvajúcej 24 mesiacov, ktorá sa vykonala s dávkami 0,5, 2 a 8 mg/kg denne, bol výskyt adenómov Langerhansových ostrovčekov pri nízkej hladine dávok významne vyšší ako v kontrolnej skupine. Hepatocelulárne karcinómy a adenómy Langerhansových ostrovčekov nezáviseli od dávky.
V štúdiách na potkaních samcoch a samiciach sa nepreukázalo zhoršenie fertility. Mutagenita a genotoxicita cyklosporínu sa nedokázala v Amesovom teste, teste v79-hgprt,
mikronukleovom teste na myšiach a čínskych škrečkoch, testoch chromozómových aberácií v
kostnej dreni čínskych škrečkov, stanovení dominantnej letality na myšiach a v teste reparácie DNK v spermiách myší, ktorým sa podalo liečivo. Štúdia skúmajúca indukciu výmeny sesterských chromatidov (SCE) cyklosporínom, v ktorej sa použili ľudské lymfocyty in vitro, naznačila pozitívny účinok (t.j. indukciu SCE) pri vysokých koncentráciách v tomto systéme. Zvýšený výskyt malignít je známou komplikáciou imunosupresie u príjemcov orgánových transplantátov. Najčastejšími formami neoplaziem sú non-Hodgkinov lymfóm a karcinómy kože. Riziko malignít počas liečby cyklosporínom je vyššie ako v normálnej, zdravej populácii, ale

podobné ako u pacientov, ktorí dostávajú iné druhy imunosupresívnej liečby. Sú správy o tom, že zníženie alebo ukončenie imunosupresie môže spôsobiť regresiu lézií.

5 FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok
Pomocné látky: alfa-tocoferolum, ethanolum, propylenglycolum, maydis oleum, hydrogenoricinomacrogolum 2000.

6.2 Inkompatibility
Nie sú známe.

6.3 Čas použiteľnosti
3 roky

6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Perorálny roztok Sandimmun Neoral sa má spotrebovať do 2 mesiacov po otvorení fľašky a uchovávať pri teplote 15 - 30°C, pričom teplota podľa možnosti nemá na dlhšiu dobu klesnúť
pod 20°C, pretože roztok obsahuje prírodné olejové súčasti, ktoré pri nižších teplotách tuhnú.
Pri teplotách pod 20°C môže roztok zrôsolovatieť, čo je však reverzibilné pri zahriatí na teplotu do 30°C. Možno však napriek tomu pozorovať menšie vločky alebo jemný sediment. Tieto zmeny neovplyvňujú účinnosť a bezpečnosť lieku a dávkovania striekačkou zostáva presné.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
Fľaška z hnedého skla, gumená zátka s hliníkovým tesniacim krúžkom, dávkovacia perorálna plastová striekačka v puzdre, plastová zátka s ponornou hadičkou a plastový uzáver na obdobie používania, písomná informácia pre používateľa, papierová skladačka
1 x 50 ml

6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Len na lekársky predpis.
Návod na použitie pri prvom otvorení fľašky s perorálnym roztokom:
1. Nadvihnite plastové viečko.
2. Strhnite celý tesniaci krúžok.
3. Vyberte čiernu zátku a zahoďte ju.
4. Bielu zátku s ponornou hadičkou pevne zastrčte do hrdla fľašky.
5. Zaveďte striekačku do bielej zátky.
6. Naberte do striekačky predpísaný objem roztoku.
7. Vytlačte veľké bubliny zo striekačky niekoľkonásobným stlačením a potiahnutím piesta skôr, ako vyberiete striekačku s predpísanou dávkou z fľašky. Prítomnosť niekoľkých malých bubliniek nie je dôležitá a neovplyvní dávku.
8. Po použití len zvonka utrite striekačku suchou tkaninou a vráťte ju do puzdra. Biela zátka s
hadičkou má zostať vo fľaške. Zavrite fľašku priloženým uzáverom.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis s.r.o., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0009/96-S

9. PREDĹŽENIE REGISTRÁCIE

Predĺženie registrácie do: 30.01.2006

10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

September 2004