ROFERON-A 9 MIU/0,5 ML sol inj 5x9 MIU/0,5 ml (striek.skl.napl.)

Dĺžka liečby:

Skôr ako lekár rozhodne, či pokračovať v liečbe pacientov reagujúcich na liečbu alebo prerušiť liečbu
pacientov, u ktorých sa neprejavujú žiadne zmeny hematologických parametrov, pacientov treba liečiť najmenej osem týždňov, v lepšom prípade najmenej dvanásť týždňov. Pacientov s odpoveďou treba
liečiť až kým sa nedosiahne úplná hematologická odpoveď alebo najviac 18 mesiacov. Všetci pacienti
s úplnou hematologickou odpoveďou majú pokračovať v liečbe dávkou 9 miliónov IU denne (optimálna dávka) alebo 9 miliónov IU trikrát týždenne (minimálna dávka), aby sa dosiahla cytogenetická odpoveď v čo najkratšom čase. Optimálna dĺžka liečby chronickej myeloidnej leukémie Roferonom-A nebola stanovená, hoci cytogenetická odpoveď sa pozorovala dva roky po začiatku liečby.

Bezpečnosť, účinnosť a optimálne dávkovanie Roferonu-A u detí s CML ešte neboli stanovené.

- KOŽNÝ T-BUNKOVÝ LYMFÓM

Interferón alfa-2a (Roferon-A) môže byť účinný u pacientov s progresívnym T-bunkovým kožným lymfómom, ktorí nereagujú, alebo sú nevhodní na konvenčnú liečbu.
Optimálne dávkovanie ešte nebolo stanovené. Úvodná dávka:

Roferon-A sa má podávať formou subkutánnej injekcie so zvyšovaním dávky na 18 miliónov IU
denne po dobu celkovo 12 týždňov u pacientov vo veku 18 rokov a starších. Odporučená schéma zvyšovania dávok je nasledovná:

1. - 3. deň: 3 milióny IU denne
4. - 6. deň: 9 miliónov IU denne
7. - 84. deň: 18 miliónov IU denne

Udržiavacia dávka:

Roferon-A sa má podávať formou subkutánnej injekcie trikrát týždenne v najvyššej tolerovanej dávke
neprevyšujúcej 18 miliónov IU.

Dĺžka liečby:

Pacienti sa majú liečiť najmenej 8, radšej však aspoň 12 týždňov, kým lekár rozhodne, či pokračovať
v liečbe u pacientov reagujúcich na terapiu, alebo či liečbu ukončiť u pacientov nereagujúcich
na liečbu. K dosiahnutiu maximálnej úplnej odpovede a k zlepšeniu vyhliadky na dlhodobú remisiu má byť minimálna dĺžka liečby u pacientov reagujúcich na liečbu 12 mesiacov. Pacienti sa liečili
po dobu až 40 po sebe nasledujúcich mesiacov. Optimálna dĺžka liečby kožného T-bunkového lymfómu liekom Roferon-A nebola stanovená.

Upozornenie:

Asi u 40 % pacientov s kožným T-bunkovým lymfómom nebola pozorovaná objektívna odpoveď
tumoru. Čiastočnú odpoveď je spravidla možno pozorovať do 3 mesiacov a kompletnú odpoveď do 6 mesiacov, aj keď môže niekedy trvať viac než rok, kým sa dosiahne najlepší výsledok.

- CHRONICKÁ HEPATITÍDA B

Roferon-A je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s histologicky potvrdenou chronickou hepatitídou B, ktorí majú markery vírusovej replikácie, to znamená pacienti, ktorí sú pozitívni na HBV DNA alebo HBeAg.

Odporúčané dávkovanie:

Optimálna schéma liečby ešte nebola stanovená. Dávka sa zvyčajne pohybuje v rozsahu
2,5 milióna IU až 5,0 miliónov IU/m2 telesného povrchu, podávaná subkutánne trikrát týždenne počas 4 až 6 mesiacov.

Dávkovanie sa môže upraviť podľa pacientovej znášanlivosti lieku. Ak sa po 3 - 4 mesiacoch liečby nepozoruje žiadne zlepšenie, treba zvážiť prerušenie liečby.

Deti: Deťom s chronickou hepatitídou B sa bezpečne podávala dávka až 10 miliónov IU/m2. Avšak účinnosť liečby nebola dokázaná.

- CHRONICKÁ HEPATITÍDA C

ROFERON-A V KOMBINÁCII S RIBAVIRÍNOM PACIENTI S RELAPSOM
Roferon-A sa podáva v kombinácii s ribavirínom dospelým pacientom s chronickou hepatitídou C, ktorí predtým reagovali na monoterapiu interferónom alfa, ale u ktorých sa po ukončení liečby objavil relaps.

Dávkovanie:

Roferon-A: 4,5 MIU trikrát týždenne formou subkutánnej injekcie počas 6 mesiacov.

Dávkovanie ribavirínu:

Dávka ribavirínu: 1 000 mg až 1 200 mg/deň rozdelená do dvoch dávok (jedna dávka ráno s raňajkami
a jedna dávka s večerou). Ďalšie podrobnosti o dávkovaní a spôsobe podávania ribavirínu sú uvedené v SPC ribavirínu.

PREDTÝM NELIEČENÍ PACIENTI

Účinnosť interferónu alfa-2a pri liečbe hepatitídy C sa zvýši v kombinácii s ribavirínom. Roferon-A sa má podávať samotný, zvlášť v prípade neznášanlivosti alebo kontraindikácie na ribavirín.

Dávkovanie:

Roferon-A: 3 až 4,5 MIU trikrát týždenne formou subkutánnej injekcie najmenej počas 6 mesiacov.
Liečba má pokračovať ďalších 6 mesiacov u pacientov, ktorí mali v 6. mesiaci negatívne HCV RNA, ktorí sú infikovaní genotypom 1 a ktorí mali pred liečbou veľkú vírusovú záťaž.

Dávkovanie ribavirínu: pozri vyššie

Pri predĺžení liečby na 12 mesiacov treba vziať do úvahy ďalšie negatívne prognostické faktory
(vek > 40 rokov, mužské pohlavie, premosťovacia fibróza).

U pacientov, u ktorých sa po 6 mesiacoch liečby neprejavila virologická odpoveď (HCV-RNA
pod dolným limitom detekcie), sa vo všeobecnosti neprejaví trvalá virologická odpoveď (HCV-RNA
pod dolným limitom detekcie šesť mesiacov po vysadení liečby).

Monoterapia Roferonom-A

Monoterapia Roferonom-A sa má podávať hlavne v prípade neznášanlivosti alebo kontraindikácie
na ribavirín.

Úvodná dávka:

Roferon-A sa má podávať v dávke 3 až 6 miliónov IU formou subkutánnej injekcie trikrát týždenne
počas šiestich mesiacov ako indukčná liečba pri tolerancii lieku pacientom. U pacientov, u ktorých sa po troch až štyroch mesiacoch liečby neprejaví odpoveď, treba zvážiť ukončenie liečby Roferonom-A.

Udržiavacia dávka:

Pacienti, ktorých sérová hladina ALT sa znormalizovala a/alebo hladina HCV RNA nie je
detekovateľná, potrebujú udržiavaciu liečbu dávkou 3 milióny IU Roferonu-A trikrát týždenne ďalších šesť mesiacov alebo dlhšie, aby sa konsolidovala úplná odpoveď. Optimálna dĺžka liečby ešte nebola
stanovená, avšak odporúča sa liečba v trvaní najmenej 12 mesiacov.

Poznámka:

U väčšiny pacientov, u ktorých sa po primeranej liečbe monoterapiou Roferonom-A objavil relaps, sa
tak stalo do štyroch mesiacov po ukončení liečby.

- FOLIKULÁRNY NON-HODGKINOV LYMFÓM

Roferon-A predlžuje prežívanie v remisii a obdobie bez progresie ochorenia, ak sa používa
ako adjuvantná liečba pri režimoch CHOP-podobnej chemoterapie u pacientov s pokročilým (veľká nádorová záťaž) folikulárnym non-Hodgkinovým lymfómom. Avšak účinnosť adjuvantnej liečby
interferónom alfa-2a na celkové dlhodobé prežívanie týchto pacientov ešte nebola stanovená.

Odporúčaná dávka:

Roferon-A sa má podávať súbežne s režimom konvenčnej chemoterapie (akou je kombinácia
cyklofosfamidu, prednisonu, vinkristínu a doxorubicínu) podľa schémy 6 miliónov IU/m2 podávaných subkutánne od 22. do 26. dňa pri každom 28-dňovom cykle.

- POKROČILÝ KARCINÓM RENÁLNYCH BUNIEK

Liečba Roferonom-A v kombinácii s vinblastínom indukuje mieru celkovej odpovede približne
17 – 26 %, posúva progresiu ochorenia a predlžuje celkové prežívanie pacientov s pokročilým karcinómom renálnych buniek.

Odporúčané dávkovanie:

Roferon-A sa má podávať formou subkutánnej injekcie v dávke 3 milióny IU trikrát týždenne
počas jedného týždňa, 9 miliónov IU trikrát týždenne nasledujúci týždeň a potom 18 miliónov IU
trikrát týždenne. Súbežne treba intravenózne podávať vinblastín podľa pokynov výrobcu v dávke
0,1 mg/kg raz za 3 týždne.

Ak dávkovanie Roferonu-A 18 miliónov IU trikrát týždenne nie je tolerované, dávka sa môže znížiť na 9 miliónov IU trikrát týždenne.

Liečba má trvať najmenej tri mesiace, najviac 12 mesiacov alebo až do rozvoja progresívneho ochorenia. Pacienti, ktorí dosiahnu úplnú odpoveď, môžu ukončiť liečbu tri mesiace po dosiahnutí odpovede.

- CHIRURGICKY RESEKOVANÝ MALÍGNY MELANÓM

Adjuvantná terapia nízkymi dávkami Roferon-A predlžuje obdobie bez príznakov choroby u pacientov bez nodálnych alebo vzdialených metastáz po resekcii melanómu (hrúbka tumoru 1,5 mm).

Odporúčané dávkovanie:

Roferon-A sa má podávať formou subkutánnej injekcie v dávke 3 milióny IU trikrát týždenne
počas 18 mesiacov, pričom má začať do šiestich týždňov po chirurgickom zásahu. Ak sa rozvinie neznášanlivosť, dávku treba znížiť na 1,5 milióna IU trikrát týždenne.

4.3 Kontraindikácie

Roferon-A je kontraindikovaný u pacientov s:

1) Precitlivenosťou v anamnéze na rekombinantný interferón alfa-2a alebo na niektorú z pomocných látok,

2) Závažným už existujúcim kardiálnym ochorením alebo srdcovým ochorením v anamnéze.
Priamy kardiotoxický účinok nebol dokázaný, ale je pravdepodobné, že akútne príznaky samokontrolovanej toxicity (t.j. horúčka, zimnica) často spojené s užívaním Roferonu-A môžu zhoršiť už existujúce srdcové ochorenia,

3) Závažnou renálnou, hepatálnou alebo myeloidnou dysfunkciou,

4) Nekontrolovateľnými záchvatovitými ochoreniami a/alebo poruchami funkcie centrálneho nervového systému (pozri časť 4.4.),

5) Chronickou hepatitídou s pokročilým, dekompenzovaným ochorením pečene alebo cirhózou pečene,

6) Chronickou hepatitídou, ktorí boli alebo sú liečení imunosupresívami,

7) Benzylalkohol, ktorý je pomocnou látkou injekčného roztoku Roferonu-A sa v zriedkavých prípadoch spájal s potenciálne smrteľnou toxicitou a anafylaktoidnými reakciami u detí
do troch rokov. Preto sa injekčný roztok Roferon-A nemá podávať predčasne narodeným deťom, novorodencom, dojčatám alebo malým deťom. Roferon-A roztok obsahuje 10 mg
benzylakoholu/ml roztoku.

Kombinovaná liečba s ribavirínom: Ak sa má interferón alfa-2a podávať v kombinácii s ribavirínom pacientom s chronickou hepatitídou C, pozrite tiež SPC ribavirínu.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Roferon-A sa má podávať pod dozorom kvalifikovaného lekára skúseného v liečbe jednotlivých indikácii. Primeraná liečba a zvládnutie jej komplikácií je možná, iba ak je k okamžitej dispozícii adekvátne diagnostické a terapeutické vybavenie.

Pacienti majú byť upozornení okrem prínosov liečby aj na možné nežiaduce reakcie.

Reakcie z precitlivenosti: Ak sa počas liečby Roferonom-A alebo počas kombinovanej liečby
s ribavirínom vyskytne reakcia z precitlivenosti, liečbu treba ukončiť a ihneď nasadiť primeranú liečbu. Prechodné vyrážky nevyžadujú prerušenie liečby.

U pacientov po transplantácii (napríklad s transplantátom obličiek alebo kostnej drene) terapeutická imunosupresia môže byť oslabená, pretože interferóny môžu mať imunostimulačný účinok.

Horúčka/Infekcie: I keď horúčka je spájaná s príznakmi podobnými chrípke často hlásenými počas liečby interferónom, musia sa vylúčiť iné príčiny pretrvávajúcej horúčky, obzvlášť závažné infekcie (bakteriálne, vírusové, plesňové), najmä u pacientov s neutropéniou. Závažné infekcie (bakteriálne, vírusové, plesňové) boli hlásené počas liečby interferónmi alfa, vrátane Roferonu-A. Okamžite sa má začať vhodná antiinfekčná liečba a má sa zvážiť ukončenie liečby.

Psychické reakcie: U pacientov, ktorí sú liečení interferónmi, vrátane Roferonu-A, sa môžu objaviť závažné psychické nežiaduce reakcie. U pacientov s predchádzajúcim psychickým ochorením alebo bez neho sa môže vyskytnúť depresia, samovražedné myšlienky, pokus o samovraždu a samovražda. Lekári majú sledovať všetkých pacientov liečených Roferonom-A kvôli príznakom depresie. Lekári majú pred začiatkom liečby informovať pacientov o možnom rozvoji depresie a pacienti majú lekára ihneď informovať o akýchkoľvek známkach alebo symptómoch depresie. V takých prípadoch treba zvážiť psychiatrický zásah a/alebo ukončenie liečby.

Oftalmologické reakcie: Tak ako v prípade iných interferónov, po liečbe Roferonom-A bola hlásená retinopatia vrátane retinálneho krvácania, zahmlených škvŕn pred očami, papiloedém, arteriálna alebo žilová trombóza retiny a optická neuropatia, ktorá môže vyústiť do straty zraku. Každý pacient,
ktorý sa sťažuje na zhoršený zrak alebo na stratu zraku, sa musí poslať na vyšetrenie zraku. Pretože tieto očné príhody sa môžu vyskytnúť v spojitosti s inými ochoreniami, pacientom s ochorením diabetes mellitus alebo s hypertenziou, sa pred začatím monoterapie Roferonom-A alebo kombinovanej liečby s ribavirínom odporúča vyšetrenie zraku. Monoterapiu Roferonom-A alebo kombinovanú liečbu s ribavirínom treba ukončiť u pacientov, u ktorých sa objavia nové alebo zhoršujúce sa očné poruchy.

Endokrinné reakcie: U pacientov liečených Roferonom-A sa zriedkavo pozorovala hyperglykémia. U všetkých pacientov, u ktorých sa rozvinuli symptómy hyperglykémie, treba kontrolovať hladinu krvného cukru a starostlivo sledovať. Pacientom s diabetes mellitus bude možno potrebné upraviť antidiabetický režim.

V prípade objavenia sa miernych až stredne závažných renálnych, hepatálnych alebo myeloidných porúch, je potrebný prísny monitoring týchto funkcií.

Funkcia pečene: Je podozrenie, že u pacientov s hepatitídou interferón alfa v zriedkavých prípadoch spôsobuje zhoršenie základného autoimunitného ochorenia. Preto sa odporúča opatrnosť pri liečbe pacientov s hepatitídou so základným autoimunitným ochorením. Ak dôjde k zhoršeniu pečeňových funkcií u týchto pacientov, treba zvážiť stanovenie autoimunitných protilátok. Ak je to nevyhnutné, liečbu treba ukončiť.

Supresia kostnej drene: Je treba venovať zvláštnu pozornosť pri podávaní lieku Roferon-A pacientom s ťažkou myelosupresiou, pretože má supresívny účinok na kostnú dreň a vedie k poklesu počtu leukocytov, zvlášť granulocytov, trombocytov a zriedkavejšie k poklesu koncentrácie hemoglobínu. To môže viesť k zvýšeniu rizika infekcie alebo krvácania. Je preto dôležité prísne sledovať tieto stavy
u pacientov a v priebehu liečby Roferonom-A periodicky sledovať krvný obraz pred začiatkom liečby, ako aj v pravidelných intervaloch počas nej.

Autoimunitné prejavy: Počas liečby interferónmi alfa sa popísal vývin rôznych autoprotilátok. Klinické manifestácie autoimunitnej choroby sa počas interferónovej terapie častejšie vyskytli u osôb predisponovaných na vývoj autoimunitnej poruchy. U pacientov so základnými autoimunitnými poruchami alebo klinickou anamnézou autoimunitnej choroby sa odporúča sledovať symptómy naznačujúce tieto poruchy, ako aj merať hladiny autoprotilátok a TSH.

Použitie lieku Roferon-A u detí sa neodporúča, nakoľko bezpečnosť a účinnosť Roferonu-A u detí neboli stanovené.

Účinnosť u pacientov s chronickou hepatitídou B alebo C, ktorí sú na hemodialýze alebo majú hemofíliu alebo ktorí sú koinfikovaní vírusom ľudskej imunodeficiencie, nebola dokázaná.
Tento liek obsahuje menej než 1 mmol sodíka (23 mg) na 0,5 ml, t.j. v zásade „ bez sodíka“. Kombinovaná liečba s ribavirínom: Ak sa má interferón alfa-2a podávať v kombinácii s ribavirínom
pacientom s chronickou hepatitídou C, pozrite tiež SPC lieku s obsahom ribavirínu.

U pacientov súčasne infikovaných HCV a HIV, ktorí dostávajú vysoko-účinnú liečbu anti- retrovírusovými látkami (HAART), môže byť vyššie riziko vzniku laktoacidózy. Preto je potrebná opatrnosť, keď sa ku liečbe HAART pridávava liek Roferon-A a ribavirín (pozri SPC s obsahom ribavirínu).
Koinfikovaní pacienti s pokročilou cirhózou pečene liečení HAART môžu mať vyššie riziko dekompenzácie pečene a úmrtia. Pridanie liečby interferónmi alfa v monoterapii alebo v kombinácii s ribavirínom môže zvýšiť riziko týchto komplikáciií v tejto skupine pacientov.

4.5 Liekové a iné interakcie

Keďže alfa-interferóny menia bunkový metabolizmus, existuje možnosť, že modifikujú účinnosť iných liečiv. V jednej malej štúdii sa dokázalo, že Roferon-A má vplyv na špecifické mikrozomálne enzymatické systémy. Klinický význam týchto výsledkov nie je známy.

Alfa-interferóny môžu ovplyvňovať oxidatívny metabolický proces; to treba brať do úvahy
pri predpisovaní súbežnej liečby liečivami metabolizovanými touto cestou. Avšak dosiaľ nie sú dostupné žiadne špecifické informácie.

Zistilo sa, že Roferon-A redukuje klírens teofylínu.

Keďže Roferon-A môže ovplyvňovať funkcie centrálneho nervového systému, pri súbežnom podávaní centrálne účinkujúcich liečiv by sa mohli vyskytnúť interakcie. Pri podávaní interferónov môžu byť zvýšené neurotoxické, hematotoxické alebo kardiotoxické účinky predtým alebo súbežne užívaných liekov.

Kombinovaná liečba s ribavirínom: Ak sa má interferón alfa-2a podávať v kombinácii s ribavirínom pacientom s chronickou hepatitídou C, pozrite tiež SPC lieku s obsahom ribavirínu.

4.6 Gravidita a laktácia

Muži a ženy užívajúci liek Roferon-A majú používať efektívnu antikoncepciu. Nie je dostatok údajov o použití Roferonu-A u gravidných žien. Keď sa brezivým opiciam rodu Rhesus v skorom až strednom fetálnom štádiu podávali dávky, ktoré vysoko prevyšovali odporúčanú klinickú dávku, pozoroval sa abortívny účinok (pozri časť 5.3). Hoci testy na zvieratách nenaznačujú, že Roferon je teratogénny, poškodenie plodu v dôsledku používania lieku počas gravidity sa nedá vylúčiť.
Počas gravidity sa liek Roferon-A má podávať len vtedy, ak prínos liečby pre ženu vyváži potencionálne riziko pre plod.

Nie je známe, či tento liek je vylučovaný do materského mlieka. Podľa významu liečby pre matku, treba sa rozhodnúť, či sa dojčenie preruší alebo sa prestane podávať liek.

Kombinovaná liečba s ribavirínom: Ak sa má interferón alfa-2a podávať v kombinácii s ribavirínom pacientom s chronickou hepatitídou C, pozrite tiež SPC lieku s obsahom ribavirínu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

V závislosti od dávky a citlivosti individuálneho pacienta, môže mať Roferon-A vplyv na rýchlosť reakcie, ktorá môže zhoršiť určité činnosti, napr.: vedenie vozidiel a obsluhovanie strojov a pod.

4.8 Nežiaduce účinky

Kombinovaná liečba s ribavirínom: Ak sa má interferón alfa-2a podávať v kombinácii s ribavirínom pacientom s chronickou hepatitídou C, pozrite tiež SPC lieku s obsahom ribavirínu.

Nasledujúce údaje o nežiaducich reakciách sa zakladajú na informáciách o liečbe pacientov
s rozličnými malígnymi ochoreniami, často nereagujúcimi na predchádzajúcu liečbu, trpiacich

na pokročilé štádium choroby a tiež u pacientov s chronickou hepatitídou B a chronickou hepatitídou C.

Približne u dvoch tretín pacientov s rakovinou sa objavila anorexia a u polovice pacientov nevoľnosť. Približne u jednej pätiny pacientov s rakovinou sa pozorovali kardiovaskulárne a pľúcne poruchy, napríklad prechodná hypotenzia, hypertenzia, edém, cyanóza, arytmie, palpitácie a bolesť v hrudníku. Väčšina pacientov s nádorovým ochorením dostávala dávky, ktoré boli signifikantne vyššie ako dávky v súčasnosti odporúčané a to pravdepodobne aj vysvetľuje vyššiu frekvenciu a závažnosť nežiaducich reakcií v tejto skupine pacientov v porovnaní so skupinou pacientov s hepatitídou B, u ktorých sú nežiaduce reakcie obyčajne prechodné a pacienti sa v priebehu 1 až 2 týždňov po ukončení terapie vrátia k stavu pred liečbou. U pacientov s hepatitídou B sa kardiovaskulárne poruchy vyskytovali veľmi zriedkavo. Zmeny v hladinách transamináz u pacientov s hepatitídou B zvyčajne signalizovali zlepšenie klinického stavu pacienta.

U väčšiny pacientov sa objavili príznaky podobné chrípke ako je únava, horúčka, zimnica, strata chuti do jedla, myalgia, bolesť hlavy, artralgia a potenie. Tieto akútne vedľajšie účinky sa dajú obyčajne zmierniť alebo úplne vylúčiť súbežným podaním paracetamolu a majú tendenciu sa zmierniť
pri pokračovaní v liečbe, alebo úprave dávkovania, aj keď pokračovanie v liečbe môže viesť k letargii, slabosti a únave.

Infekcie a nákazy:
Zriedkavé:pneumónia, herpes simplex (vrátane exacerbácií herpes labialis)

Poruchy krvného a lymfatického systému:
Veľmi časté:leukopénia
Časté:trombocytopénia, anémia
Zriedkavé: agranulocytóza, hemolytická anémia
Veľmi zriedkavé: idiopatická trombocytopenická purpura

U pacientov s myelosupresiou sa častejšie pozorovala trombocytopénia a znížená hladina hemoglobínu. Návrat závažných hematologických odchýlok k hladinám pred liečbou sa zvyčajne pozoroval do siedmich až desiatich dní po ukončení liečby Roferonom-A.

Interferóny alfa, vrátane Roferonu-A, ktoré sa používajú samotné alebo v kombinácii s ribavirínom, sa zriedkavo môžu spájať s pancytopéniou a veľmi zriedkavo bola hlásená aplastická anémia.

Poruchy imunitného systému:
Zriedkavé:autoimunitná porucha, akútne reakcie z precitlivenosti (napr. urtikária, angioedém, bronchospazmus a anafylaxia)
Veľmi zriedkavé: sarkoidóza

Poruchy endokrinného systému:
Zriedkavé: hypertyreóza, hypotyreóza, dysfunkcia štítnej žľazy

Poruchy metabolizmu a výživy:
Veľmi časté: anorexia, nevoľnosť, nepatrná hypokalciémia
Menej časté: nerovnováha elektrolytov, dehydratácia
Zriedkavé: hyperglykémia
Veľmi zriedkavé: diabetes mellitus, hypertriglyceridémia

Psychické poruchy:
Menej časté: depresia, úzkosť, zmeny duševného stavu, zmätenosť, abnormálne správanie, nervozita, poruchy pamäte, poruchy spánku
Zriedkavé:samovražda, pokus o samovraždu, samovražedné myšlienky

Poruchy nervového systému:
Veľmi časté: bolesť hlavy

Menej časté : neuropatia, závraty, ospalosť, dysgeúzia, parestézia, hypoestézia, triaška
Zriedkavé: kóma, cerebrovaskulárna príhoda, kŕče, prechodná erektilná dysfunkcia

Ochorenia oka:
Menej časté: konjunktivitída, zrakové poruchy
Zriedkavé: ischemická retinopatia
Veľmi zriedkavé: očná neuropatia, retinálna arteriálna trombóza, retinálna žilová trombóza, retinopatia, retinálna hemorágia, papiloedém, retinálne exsudáty

Poruchy ucha a vnútorného ucha:
Menej časté:závrat

Poruchy srdca:
Menej časté: arytmie, vrátane atrioventrikulárneho bloku, palpitácie
Zriedkavé:zástava srdca a pľúc, infarkt myokardu, kongestívne zlyhanie srdca, pľúcny edém, cyanóza

Cievne poruchy:
Menej časté:hypertenzia, hypotenzia
Zriedkavé:vaskulitída

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Zriedkavé:dyspnoe, kašeľ

Gastrointestinálne poruchy:
Veľmi časté:hnačka
Časté:nevoľnosť/vracanie
Menej časté:abdominálna bolesť, suchosť v ústach
Zriedkavé:hypermotilita čriev, zápcha, dyspepsia, plynatosť, pankreatitída
Veľmi zriedkavé: reaktivácia peptického vredu, gastrointestinálne krvácanie neohrozujúce život

Poruchy pečene a žlčových ciest:
Zriedkavé:zlyhanie pečene, hepatitída, dysfunkcia pečene

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Veľmi časté:alopécia (reverzibilná po ukončení liečby; zvýšené vypadávanie vlasov môže pokračovať niekoľko týždňov po ukončení liečby), zvýšené potenie
Menej časté:zhoršenie alebo vyvolanie psoriázy, svrbenie
Zriedkavé:vyrážky, suchá koža, epistaxa, suchosť slizníc, nádcha

Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí:
Veľmi časté: myalgia, artralgia
Zriedkavé:systémový lupus erythematosus, artritída

Poruchy obličiek a močových ciest:
Menej časté:proteinúria a zvýšený počet buniek v moči
Zriedkavé:akútne zlyhanie obličiek (zvlášť u pacientov s rakovinou a súbežne s ochorením obličiek), zhoršená funkcia obličiek

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania:
Veľmi časté: ochorenie podobné chrípke, únava, horúčka, zimnica, znížená chuť do jedla
Menej časté: bolesť v hrudníku, edém
Veľmi zriedkavé: nekróza v mieste podania injekcie, reakcia v mieste podania injekcie

Vyšetrenia:
Menej časté: Zvýšenie hladiny ALT, krvnej alkalickej fosfatázy a transaminázy, úbytok hmotnosti Zriedkavé:Zvýšenie hladiny krvného LDH, krvného bilirubínu, krvného kreatinínu, krvnej kyseliny močovej, zvýšená hladina močoviny v krvi

U niektorých pacientov sa môžu vytvoriť neutralizujúce protilátky proti interferónom. Za určitých klinických podmienok (rakovina, systémový lupus erythematosus, herpes zoster) sa môže tiež pozorovať spontánna tvorba protilátok proti ľudskému leukocytovému interferónu u pacientov, ktorí nikdy nedostávali exogénne interferóny. Klinický význam vzniku protilátok nebol úplne vysvetlený.

V klinických štúdiách, kde sa používal Roferon-A, ktorý sa uchovával pri teplote 25°C, sa neutralizujúce protilátky proti Roferonu-A zistili približne u jednej pätiny pacientov. U pacientov
s hepatitídou C, ktorí odpovedali na liečbu sa pozorovala tendencia, že ak sa neutralizujúce protilátky vyvinuli, stratili počas liečby schopnosť odpovedať na liečbu a stratili túto schopnosť skôr,
než pacienti, u ktorých sa takéto protilátky nevyvinuli. Žiadne iné klinické dôsledky vyplývajúce
z prítomnosti protilátok proti Roferonu-A sa nepopísali. Klinický význam tvorby protilátok nebol úplne objasnený.

Doteraz neexistujú žiadne údaje o neutralizujúcich protilátkach z klinických štúdií, v ktorých sa používal lyofilizovaný injekčný roztok Roferon-A uchovávaný pri teplote 4°C. V pokusoch
na myšiach, relatívna imunogenicita lyofilizovaného Roferonu-A sa zvyšuje s časom, kedy je látka uchovávaná pri teplote 25°C – žiadne takéto zvýšenie imunogenicity sa nepozorovalo, ak sa
lyofilizovaný Roferon-A uchovával pri teplote 4°C, odporučenej pre uchovávanie.

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dispozícii žiadne hlásenia o predávkovaní, ale opakované veľké dávky interferónu môžu viesť k ťažkej letargii, únave, odpadávaniu a kóme. Takíto pacienti sa majú hospitalizovať
kvôli sledovaniu a má sa im podať vhodná podporná liečba.

Pacienti, ktorí prekonali vážnejšie reakcie na Roferon-A, sa obyčajne zotavia počas niekoľkých dní po prerušení liečby, ak im je poskytnutá vhodná starostlivosť. V klinických štúdiách u pacientov'
s nádorovým ochorením bola kóma pozorovaná asi u 0,4 % pacientov.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytokíny a imunomodulátory, interferóny, ATC kód: L03AB04

Roferon-A má preukázateľne mnohé účinky prípravkov obsahujúcich tzv. prirodzené ľudské alfa- interferóny. Antivírusový účinok Roferonu-A sa prejavuje navodením odolnosti buniek
proti vírusovým infekciám a prispôsobením efektorovej časti imunitného systému, ktorá spôsobí buď neutralizáciu vírusov alebo elimináciu vírusom infikovaných buniek. Hlavný mechanizmus
protinádorovej aktivity Roferonu-A nie je dosiaľ známy. V tumoróznych ľudských bunkách liečených
Roferonom-A sa opísalo niekoľko zmien: bunky HT 29 majú signifikantne redukovanú syntézu DNA, RNA a syntézu proteínov. Roferon-A vykazuje antiproliferatívny účinok proti najrôznejším ľudským nádorom in vitro a inhibuje rast niekoľkých ľudských tumorov prenesených na myši. Testovala sa vnímavosť obmedzeného počtu humánnych tumoróznych bunkových línií na Roferon-A
pomnožených in vivo u imunosuprimovaných myší. Antiproliferatívna aktivita Roferonu-A bola in vivo skúmaná pri tumoroch zahrňujúcich mukoidný karcinóm prsníka, adenokarcinóm céka, karcinóm kolonu a karcinóm prostaty. Stupeň antiproliferatívnej aktivity je rôzny.

Na rozdiel od iných ľudských proteínov, mnohé účinky interferónu alfa-2a sú čiastočne alebo úplne potlačené, pokiaľ sú testované na iných živočíšnych druhoch. Napriek tomu sa u opíc druhu Rhesus preukázala výrazná aktivita interferónu alfa-2a proti vírusu kravských kiahní.

Klinické skúšanie

Vlasatobunková leukémia
Terapeutická účinnosť Roferonu-A pri liečbe vlasatobunkovej leukémie sa dokázala v rozsiahlej štúdii zahŕňajúcej 218 pacientov, z ktorých 174 sa vyhodnotilo vzhľadom na účinnosť po 16 - 24 týždňoch
liečby. Odpoveď sa pozorovala u 88 % pacientov (úplná odpoveď 33 %, čiastočná odpoveď 55 %).

Kaposiho sarkóm spojený s AIDS
Účinnosť Roferonu-A pri liečbe Kaposiho sarkómu sa stanovila u 364 pacientov, ktorí dostávali 3 až
54 MIU denne. Miera objektívnej odpovede závisela od dávky a pohybovala sa v rozsahu 14 % až
50 %, kedy pri dennej dávke 36 MIU sa prejavil najlepší celkový terapeutický účinok (13,3 % úplná odpoveď, 12,2 % čiastočná odpoveď). Priaznivým prognostickým faktorom pre odpoveď bol vysoký počet CD4 lymfocytov na začiatku, pričom 46 % pacientov s počtom CD4 buniek > 400/mm3 odpovedalo na Roferon-A. Najsilnejším prognostickým faktorom na prežitie bola odpoveď na liečbu Roferonom-A.

Chronická myelogénna leukémia (CML)
Účinnosť Roferonu-A sa stanovila u 226 pacientov s CML v chronickej fáze a porovnávala sa
so 109 pacientami, ktorí dostávali chemoterapiu (hydroxymočovina alebo busulfán). Obe skupiny mali priaznivé črty diagnózy (menej ako 10 % blastov v krvi) a liečba interferónom sa začala
do 6 mesiacov od určenia diagnózy. Liečba pacientov s CML v chronickej fáze viedla k rovnakému podielu pacientov (85 – 90 %), ktorí dosiahli hematologickú odpoveď v porovnaní s liečbou
štandardnými režimami chemoterapie. Okrem toho u 8 % pacientov liečených Roferonom-A sa prejavila úplná cytogenetická odpoveď a u 38 % čiastočná cytogenetická odpoveď v porovnaní s 9 %
pacientov s čiastočnou cytogenetickou odpoveďou počas chemoterapie. Čas do progresie z chronickej fázy leukémie po akcelerovanú alebo blastickú fázu bol dlhší v skupine dostávajúcej Roferon-A
(69 mesiacov) ako v skupine s konvenčnou chemoterapiou (46 mesiacov) (p<0,001), pri priemernom celkovom čase prežívania (72,8 mesiacov oproti 54,5 mesiacov, p=0,002).

Kožný T-bunkový lymfóm
Účinnosť Roferonu-A sa stanovila u 169 pacientov s kožným T-bunkovým lymfómom, z ktorých väčšina (78 %) bola voči štandardnej liečbe rezistentná alebo sa u nich objavil relaps ochorenia.
Medzi 85 hodnotenými pacientami celková odpoveď na liečbu bola 58 % (20 % úplná odpoveď, 38 %
čiastočná odpoveď). Pacienti so všetkými štádiami ochorenia reagovali na liečbu. Priemerná dĺžka úplnej odpovede od začiatku liečby bola 22 mesiacov, pričom 94 % pacientov s úplnou odpoveďou
ostalo v remisii 9 mesiacov.

Chronická hepatitída B
Účinnosť Roferonu-A pri liečbe chronickej hepatitídy B sa stanovila v skúšaniach, ktoré zahŕňali viac ako 900 pacientov. V pilotnej kontrolovanej štúdii sa 238 pacientov randomizovalo do štyroch skupín: pacienti dostávali trikrát týždenne Roferon-A buď 2,5 MIU/m2, 5,0 MIU/m2, 10 MIU/m2 alebo nedostávali žiadnu liečbu. Liečba trvala 12 - 24 mesiacov v závislosti od odpovede, to znamená straty HBeAg a HBV DNA zo séra. Pacienti boli sledovaní až 12 mesiacov po ukončení liečby.
Medzi liečenými a neliečenými pacientami sa pozoroval štatisticky významný rozdiel (37 % oproti
13 %) [strata e-antigénu pri hepatitíde B (HBeAg) a vírusovej DNA pri hepatitíde B (HBV DNA)]. Rozdiely v odpovedi medzi skupinami s rôznymi dávkami nedosiahli štatistickú významnosť (33 %,
34 % a 43 % pre skupinu 2,5; 5,0 a 10,0 MIU/m2). Sérologické a virologické odpovede boli spojené s výrazným zlepšením histológie pečene po 12 mesačnom sledovaní po ukončení liečby.

Chronická hepatitída C
Účinnosť Roferonu-A pri liečbe chronickej hepatitídy C sa stanovila u 1701 pacientov,
so 130 pacientami, ktorí nedostávali liečbu alebo dostávali placebo. Roferon-A v odporúčaných dávkach navodzuje úplnú biochemickú odpoveď až u 85 % pacientov, pričom miera odpovede sa
udržala najmenej 6 mesiacov po liečbe v rozsahu od 11 do 44 % v závislosti od charakteristík
ochorenia v období pred liečbou, od dávky IFN a od dĺžky liečby. Biochemická odpoveď na Roferon- A je spojená s výrazným zlepšením ochorenia pečene, ako to vyplýva z vyhodnotenia biopsie pečene

pred liečbou a po liečbe. U tých pacientov, u ktorých pretrvávala odpoveď 3 - 6 mesiacov po ukončení liečby, sa odpoveď udržala až 4 roky.
Terapeutická účinnosť interferónu alfa-2a samotného a v kombinácii s ribavirínom sa porovnávala v dvojitej slepej randomizovanej klinickej štúdii u pacientov, ktorí ešte neboli liečení a u pacientov
s relapsom ochorenia s virologicky, biochemicky a histologicky dokumentovanou chronickou hepatitídou C. Šesť mesiacov po ukončení liečby pretrvávala biochemická a virologická odpoveď,
ako aj histologické zlepšenie.
U pacientov s relapsom sa pozorovalo štatisticky významné 10-násobné zvýšenie (zo 4 % na 43 %;
p<0,01) trvalej virologickej a biochemickej odpovede. Priaznivý profil kombinovanej liečby sa tiež prejavil v miere odpovede v závislosti na HCV genotype alebo východiskovej vírusovej záťaži. Hoci miera trvalej odpovede u pacientov s HCV genotypom-1 bola nižšia ako v celkovej populácii (približne 30 % oproti 0 % v skupine s monoterapiou) relatívny prínos ribavirínu v kombinácii
s interferónom alfa-2a je zvlášť významný v tejto skupine pacientov. Okrem toho aj histologické zlepšenie podporilo kombinovanú liečbu.
Podporné priaznivé výsledky malej štúdie uskutočnenej u predtým neliečených pacientov boli hlásené pri použití interferónu alfa-2a (3 MIU trikrát týždenne) s ribavirínom.
Ďalšie informácie o farmakodynamických vlastnostiach sú uvedené v SPC lieku s obsahom ribavirínu.

Folikulárny non-Hodgkinov lymfóm
Účinnosť Roferonu-A pridaného ku cytotoxickej chemoterapii (režim podobný CHOP- cyklofosfamidu, vinkristínu, prednisonu a doxorubicínu) sa stanovila u 122 pacientov s klinicky
agresívnym non-Hodgkinovým lymfómom nízkeho alebo stredného stupňa malignity a porovnávala sa
s kontrolnou skupinou zahŕňajúcou 127 pacientov, ktorí dostávali rovnaký režim chemoterapie. Tieto dva režimy vytvorili porovnateľné objektívne odpovede, avšak režim zahŕňajúci Roferon-A mal väčší účinok vzhľadom na predĺženie času do zlyhania liečby (p<0,001) a dĺžku trvania úplnej odpovede (p<0,003).

Karcinóm renálnych buniek
Účinnosť Roferonu-A v kombinácii s vinblastínom sa porovnávala s vinblastínom v monoterapii. Kombinácia Roferon-A s vinblastínom je pri liečbe pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom z renálnych buniek účinnejšia ako vinblastín v monoterapii. Priemerný čas prežívania bol 67,8 týždňov u 79 pacientov, ktorí dostávali Roferon-A plus vinblastín a 37,8 týždňov
u 81 pacientov liečených vinblastínom v monoterapii (p=0,0049). Podiel celkovej odpovede bol
16,5 % u pacientov liečených Roferonom-A s vinblastínom a 2,5 % u pacientov liečených vinblastínom v monoterapii (p=0,0025).

Chirurgicky resekovaný malígny melanóm
Účinnosť Roferonu-A u pacientov s primárnym kožným melanómom hrubším ako 1,5 mm,
bez klinicky zistiteľných metastáz do lymfatických uzlín, sa stanovila v rozsiahlej randomizovanej štúdii zahŕňajúcej 253 pacientov, ktorí dostávali Roferon-A v dávke 3 MIU trikrát týždenne
počas 18 mesiacov v porovnaní s 246 pacientami, ktorí sa neliečili a predstavovali kontrolnú skupinu. Po priemernom čase sledovania 4,4 roky sa u pacientov liečených Roferonom-A v porovnaní
s kontrolnou skupinou dokázalo významné predĺženie intervalu bez relapsu (p=0,035), avšak nie štatisticky významný rozdiel v celkovom prežívaní (p=0,059). Celkový liečebný účinok spočíval
v 25 % redukcii rizika relapsu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Sérové koncentrácie interferónu alfa-2a vykazovali veľkú variabilitu medzi jedincami tak v skupine zdravých dobrovoľníkov, ako aj u pacientov s rozšírenou rakovinou. Farmakokinetika Roferonu-A
u zvierat (opica, pes a myš) bola podobná tej, ktorá sa sledovala u ľudí. Farmakokinetika Roferonu-A
u človeka bola lineárna v rozsahu dávok 3 až 198 miliónov IU. U zdravého človeka po intravenóznej infúzii 36 miliónov IU mal interferón alfa-2a eliminačný polčas 3,7 – 8,5 hodín (priemer: 5,1 hodín),
distribučný objem v rovnovážnom stave bol 0,223 – 0,748 l/kg (priemer: 0,4 l/kg) a celkový telesný
klírens bol 2,14 – 3,62 ml/min/kg (priemer: 2,79 ml/min/kg). Po intramuskulárnom podaní
36 miliónov IU sa maximálne sérové koncentrácie pohybovali v rozsahu 1 500 až 2 580 pg/ml
(priemer: 2 020 pg/ml) pri priemernom čase do maxima 3,8 hodín a po subkutánnom podaní

36 miliónov IU od 1 250 do 2 320 pg/ml (priemer: 1 730 pg/ml) pri priemernom čase do maxima
7,3 hodín.

Evidentná frakcia dávky absorbovaná po intramuskulárnej alebo subkutánnej injekcii je väčšia ako
80 %.

Farmakokinetika interferónu alfa-2a po jednotlivej intramuskulárnej dávke pacientom
s diseminovanou rakovinou a chronickou hepatitídou B bola podobná ako u zdravých dobrovoľníkov. Nárast sérových koncentrácií proporčne k dávke sa pozoroval po jednotlivých aplikáciách
až do 198 miliónov IU. Nepozorovali sa žiadne zmeny v distribúcii alebo eliminácii interferónu
alfa-2a počas dávkovacích režimov podávaných dvakrát denne (0,5 - 36 miliónov IU), jedenkrát denne (1 - 54 miliónov IU) alebo trikrát týždenne (1 - 136 miliónov IU) po dobu až 28 dní. Hlavnou cestou eliminácie Roferonu-A je renálny katabolizmus. Za vedľajšiu cestu elimácie Roferonu-A sa považuje biliárna exkrécia a metabolizmus pečene.

Podanie Roferonu-A intramuskulárne jeden alebo viackrát denne po dobu 28 dní spôsobuje u niektorých pacientov s diseminovaným rakovinovým ochorením 2 - 4x vyššiu maximálnu plazmatickú koncentráciu ako pri jednotlivých dávkach. Avšak, opakované dávky nevedú k zmene v jeho distribučných alebo eliminačných parametroch v jednotlivých sledovaných dávkovacích režimoch.

Ďalšie informácie o farmakokinetických vlastnostiach sú uvedené v SPC lieku s obsahom ribavirínu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Pre druhovú špecifickosť ľudského interferónu, vykonali sa len obmedzené toxikologické štúdie
s Roferonom-A. Akútna parenterálna toxicita Roferonu-A sa sledovala u myší, potkanov, králikov a fretiek pri intravenóznych dávkach do 30 miliónov IU/kg a pri intramuskulárnej dávke
500 miliónov IU/kg. Pri žiadnom spôsobe podávania Roferonu-A sa u žiadneho sledovaného druhu nepozorovala mortalita v závislosti od spôsobu podania. Pri dávkach, ktoré vysoko prekročili
odporučenú klinickú dávku, sa nepozorovali žiadne významné nežiaduce účinky s výnimkou abortívneho účinku pri podávaní brezivým opiciam rodu Rhesus v ranom až strednom fetálnom
období a prechodných nepravidelností menštruačného cyklu vrátane predĺženého obdobia menštruácie u nebrezivých opíc. Význam týchto výsledkov pre človeka nebol určený.

Pri pokusoch sa nepozorovali mutagénne účinky Roferonu-A.

Ďalšie informácie o predklinických údajoch o bezpečnosti sú uvedené v SPC lieku s obsahom ribavirínu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

octan amónny chlorid sodný benzylalkohol polysorbát 80
konc. kyselina octová hydroxid sodný
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Naplnené injekčné striekačky uchovávajte pri teplote (2ºC - 8ºC). Neuchovávajte v mrazničke. Uchovávajte vo vonkajšom obale.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Valec 1 ml injekčnej striekačky (kremičité sklo), zátka z butylkaučuku pokrytá PTFE (fluoridovaná živica D-3), viečko na hrot z butylkaučuku pokryté ETFE (fluoridovaná živica D), piestová tyčinka z plastu, injekčná ihla na subkutánnu injekciu z nehrdzavejúcej ocele, zarážka ihly z polypropylénu. K výrobku môžu byť priložené injekčné tampóny.

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 9 MIU interferónu alfa-2a v 0,5 ml injekčného roztoku pripraveného na použitie.
Veľkosti balenia: Balenie obsahuje 1, 5, 6, 12 a 30 injekčných striekačiek. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Len na jedno použitie.

Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Roche Slovensko, s.r.o. Bratislava
Slovenská republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

44/0371/05-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18.10.2005



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

04/2007