ROCTAVIAN sol inf 1x8 ml (liek.inj.COP)

Valoctocogene roxaparvovec je kontraindikovaný u pacientov s akútnymi alebo nekontrolovanými chronickými infekciami pečene alebo u pacientov so známou významnou fibrózou alebo cirhózou pečene (pozri časť 4.3). Tento liek sa neodporúča u pacientov s inými poruchami pečene, ktorých laboratórne testy vykazujú pečeňové abnormality (ALT, AST, GGT alebo celkový bilirubín viac
ako 1,25-násobok ULN (na základe minimálne 2 meraní) alebo hodnota INR 1,4 alebo vyššia), alebo u pacientov s anamnézou malignity pečene (pozri Sledovanie funkcie pečene a faktora VIII). Pred
predpísaním valoctocogene roxaparvovec musia pacienti absolvovať vyšetrenie malignity pečene.

Pred používaním tohto lieku u pacientov s ochorením pečene alebo u pacientov, ktorí užívajú potenciálne hepatotoxické lieky musí lekár zvážiť možnosť zníženého liečebného účinku a závažnejšie pečeňové reakcie a možnú potrebu zmeny súbežne podávaných liekov, čo poskytne čas na vymývacie obdobie v prípade potreby (pozri časti 4.5 a 4.8).

Účinok konzumácie alkoholu na rozsah a dobu trvania liečebného účinku nie je známy. V klinických štúdiách boli niektoré zvýšenia ALT pripisované konzumácii alkoholu. Odporúča sa, aby pacienti po podaní lieku abstinovali minimálne rok a potom obmedzili konzumáciu alkoholu.

Reakcie pečene

Po podaní valoctocogene roxaparvovec sa u väčšiny pacientov (80 %) vyskytli pečeňové reakcie
indikované zvýšením ALT (pozri časť 4.8). Niektoré z týchto reakcií dočasne súviseli so zníženou expresiou transgénového proteínu faktora VIII (pozri časť 4.8). Mechanizmus týchto reakcií zatiaľ nebol stanovený.

Hladiny ALT a aktivity faktora VIII sa po podaní valoctocogene roxaparvovec majú sledovať (pozri Sledovanie funkcie pečene a faktora VIII) a v prípade potreby sa má ako odpoveď na zvýšené hladiny ALT zahájiť liečba kortikosteroidmi s cieľom kontrolovať reakcie pečene a zabrániť alebo zmierniť možné zníženie expresie transgénu.

Pri určovaní indikácie a časovania podávania valoctocogene roxaparvovec pre príslušného pacienta musí lekár zabezpečiť dostupnosť pacienta na podrobné sledovanie laboratórnych parametrov funkcie pečene a aktivity faktora VIII po podaní a potvrdiť, že riziká súvisiace s režimom podávania kortikosteroidov sú pre príslušného pacienta prijateľné. Skúsenosti s režimami používajúcimi iné imunosupresíva sú obmedzené (pozri časť 4.8).

Testy faktora VIII

Aktivita faktora VIII vytvorená liekom ROCTAVIAN v ľudskej plazme je vyššia pri meraní pomocou
jednostupňového testu zrážania (OSA) v porovnaní s chromogénnym substrátovým testom (CSA). V klinických štúdiách sa zistila vysoká korelácia medzi hladinami aktivity faktora VIII pri meraní
testami OSA a CSA v celom rozsahu výsledkov každého z testov. Na bežné klinické sledovanie hladín aktivity faktora VIII je možné použiť ktorýkoľvek z testov. Konverzný faktor medzi testami je možné
priblížiť na základe výsledkov klinických štúdií nasledovne: OSA = 1,5 × CSA. Napríklad hladina aktivity faktora VIII na úrovni 50 IU/dl použitím testu CSA sa rovná hladine 75 IU/dl použitím testu OSA. V klinických štúdiách boli použité nasledujúce centrálne laboratórne testy: kyselina
elagová pre OSA (podobné výsledky sa dosiahli pre oxid kremičitý a kaolín) a bovinný faktor IX pre
CSA (podobné výsledky sa dosiahli pre ľudský faktor IX).

Pri prechode z hemostatických produktov (napr. emicizumab) pred liečbou valoctocogene roxaparvovec si musí lekár prečítať informácie o lieku príslušného produktu, aby sa zabránilo možnej interakcii testu aktivity faktora VIII počas prechodného obdobia.

Sledovanie funkcie pečene a faktora VIII

Počas prvého roka po podaní lieku ROCTAVIAN je účelom sledovania funkcie pečene a faktora VIII
zistiť zvýšenia hladín ALT, ktoré môže sprevádzať zníženie aktivity faktora VIII, čo môže indikovať

potrebu liečby kortikosteroidmi (pozri časti 4.2 a 4.8). Po prvom roku po podaní slúži sledovanie funkcie pečene a faktora VIII na bežné posúdenie zdravia pečene, resp. rizika krvácania.

Pred podaním lieku ROCTAVIAN sa má získať východiskové vyšetrenie zdravia pečene (vrátane testov funkcie pečene v období posledných 3 mesiacov a posledného vyšetrenia fibrózy použitím zobrazovacích metód, ako napr. ultrazvukovej elastografie, alebo laboratórnych vyšetrení v období posledných 6 mesiacov). Pred podaním zvážte získanie minimálne dvoch meraní ALT alebo použite priemer predchádzajúcich meraní (napr. za obdobie 4 mesiacov) na určenie pacientovej východiskovej hodnoty ALT. Odporúča sa vyšetrenie funkcie pečene použitím multidisciplinárneho prístupu so zahrnutím hepatológa s cieľom čo najlepšieho nastavenia monitorovania stavu individuálneho
pacienta.

Odporúča sa (ak je to možné) použiť rovnaké laboratórium na testovanie funkcie pečene na začiatku liečby a počas sledovania v priebehu času, najmä v čase rozhodovania o liečbe kortikosteroidmi,
s cieľom minimalizovať dopad variability medzi laboratóriami.

Po podaní sa majú sledovať pacientove hladiny ALT a aktivity faktora VIII podľa Tabuľky 2. Na účel pomoci s vyhodnotením výsledkov ALT má byť sledovanie ALT doplnené o sledovanie aspartátaminotransferázy (AST) a kreatínfosfokinázy (CPK) s cieľom pomôcť vylúčiť vedľajšie príčiny zvýšení úrovne ALT (vrátane možných hepatotoxických liekov alebo prostriedkov, konzumácie alkoholu alebo namáhavého cvičenia). Na základe zvýšení hladiny ALT pacienta môže byť indikovaná liečba kortikosteroidmi (pozri Liečba kortikosteroidmi). Počas znižovania dávky kortikosteroidov, a na základe klinickej indikácie, sa odporúča týždenné sledovanie.

Má sa zaistiť, aby bol pacient dostupný na časté monitorovanie pečeňových laboratórnych parametrov a aktivity faktora VIII po podaní.

Tabuľka 2: Sledovanie funkcie pečene a aktivity faktora VIII

	Merania	Časový rámec	Frekvencia sledovaniaa
Pred podaním	Testy funkcie pečene Posledné vyšetrenie fibrózy	Do 3 mesiacov pred infúziou Do 6 mesiacov pred infúziou	Meranie východiskovej hodnoty
Po podaní	Aktivita ALT a faktora VIIIb	Prvých 26 týždňov	Každý týždeň
		Týždne 26 až 52 (rok 1)	Každé 2 až 4 týždne
		Rok 1 až koniec roka 2	• Každé 3 mesiace pre pacientov s hladinami aktivity faktora VIII > 5 IU/dl • Zvážte častejšie sledovanie u pacientov s hladinami aktivity faktora VIII ≤ 5 IU/dl a zvážte stabilitu hladín faktora VIII a dôkazy krvácania.
		Po roku 2	• Každých 6 mesiacov pre pacientov s aktivitou faktora VIII > 5 IU/dl

	Merania	Č asový rámec	Frekvencia sledovania a
			• Zvážte častejšie sledovanie u pacientov s hladinami aktivity faktora VIII ≤ 5 IU/dl a zvážte stabilitu hladín faktora VIII a dôkazy krvácania.

a Počas znižovania dávky kortikosteroidov alebo na základe klinickej indikácie sa odporúča týždenné
sledovanie. Úpravu frekvencie sledovania je možné tiež indikovať na základe individuálnej situácie.
b Na účely vylúčenia vedľajších príčin zvýšenia hladiny ALT má byť sledovanie ALT doplnené
o sledovanie AST a CPK (vrátane možných hepatotoxických liekov alebo prostriedkov, konzumácie alkoholu alebo namáhavého cvičenia).

Ak sa pacient vracia na profylaktické podávanie koncentrátov faktora VIII/hemostatických prostriedkov na hemostatickú kontrolu, zvážte nasledujúce sledovanie a liečbu, ktoré sú v súlade
s pokynmi pre príslušné prostriedky. Ročná zdravotná prehliadka má zahŕňať testy funkcie pečene.

Variabilita aktivity faktora VIII

Po podaní bola pozorovaná variabilita hladiny aktivity faktora VIII medzi pacientmi bez žiadnych
identifikovaných možných faktorov variability. V štúdii 270-301 nebolo možné vysvetliť variabilitu východiskovými hodnotami, demografickými údajmi pacientov ani inými prediktívnymi faktormi. Niektorí pacienti mohli mať po liečbe liekom ROCTAVIAN nízke hladiny aktivity faktora VIII,
i napriek tomu mohli získať klinický prínos vo forme zníženia potreby exogénneho faktora VIII
a anualizovaných výskytov krvácania. Trend nízkych hladín aktivity faktora VIII bol v rámci
populácie štúdie pozorovaný u pacientov čiernej rasy. Vzhľadom na malú veľkosť vzorky, obmedzený počet pracovísk, ktoré do celkovej populácie zaradili pacientov čiernej rasy, existenciu možných mätúcich faktorov a viacerých post-hoc analýz tento trend nebol dostatočný na umožnenie prijatia zmysluplných záverov týkajúcich sa rozdielov v mierach odpovede na základe rasy alebo iných faktorov majúcich vplyv na expresiu faktora VIII po infúzii valoctocogene roxaparvovec. Napriek rozdielom v hladinách aktivity faktora VIII boli hodnoty ABR a anualizovaného používania
faktora VIII podobné medzi všetkými rasami.

Liečba kortikosteroidmi

V štúdii 270-301 sa začali podávať kortikosteroidy na základe pozorovaného zvýšenia hladín ALT na
zmiernenie možných zápalových odpovedí a súvisiacich možných znížení expresie faktora VIII. Odporúčaný režim liečby kortikosteroidmi na základe aktuálnych klinických skúseností je uvedený.
Odporúča sa dodržiavanie informácií uvedených v informáciách pre pacienta príslušného kortikosteroidu, kde sú uvedené informácie o rizikách a potrebných opatreniach.

Ak pacientova hladina ALT stúpne nad 1,5-násobok východiskovej hodnoty (pozri definíciu východiskovej hodnoty vyššie v časti Sledovanie funkcie pečene a faktora VIII) alebo nad ULN, odporúča sa zvážiť vedľajšie príčiny zvýšenia hladiny ALT (vrátane možných hepatotoxických liekov alebo prostriedkov, konzumácie alkoholu alebo namáhavého cvičenia). Má sa zvážiť zopakovanie laboratórnych vyšetrení hladiny ALT v období 24 až 48 hodín, a, ak je to klinicky indikované, uskutočnenie ďalších testov s cieľom vylúčiť iné etiológie (pozri časť 4.5). Ak nie je iná príčina zvýšenia hladiny ALT, čo najrýchlejšie sa má začať režim liečby kortikosteroidmi s počiatočnou dennou dávkou 60 mg prednizónu (prípadne ekvivalentnou dávkou iného kortikosteroidu)
v trvaní 2 týždne. Denná dávka kortikosteroidu sa má postupne znižovať v postupných krokoch podľa
Tabuľky 3. U pacientov s východiskovou hodnotou hladín ALT na hodnote > ULN
až 1,25-násobok ULN sa má začať režim liečby kortikosteroidmi podľa informácií uvedených v Tabuľke 3, ak sa ich hladina ALT zvýši nad 1,5-násobok východiskovej hodnoty.

U pacientov, ktorí nedosiahli úrovne aktivity faktora VIII minimálne 5 IU/dl do 5 mesiacov, podanie kortikosteroidov nezlepšilo expresiu faktora VIII. Začatie alebo predĺženie podávania kortikosteroidov v trvaní viac ako 5 mesiacov v tejto populácii má obmedzený prínos, pokiaľ to nie je z dôvodu zvládnutia podstatného zvýšenia hladiny ALT alebo obáv o zdravie pečene.

K dispozícii sú obmedzené informácie čo sa týka prínosu začatia novej liečby kortikosteroidmi po prvom roku podávania lieku ROCTAVIAN.

Tabuľka 3: Odporúčaný režim liečby kortikosteroidmi v rámci reakcie na zvýšenia
hladiny ALT

	Režim liečby (prednizón alebo ekvivalentná dávka iného kortikosteroidu)
Počiatočná dávkaa	60 mg denne 2 týždne
Znižovanie dávkyb	40 mg denne 3 týždne 30 mg denne 1 týždeň 20 mg denne 1 týždeň 10 mg denne 1 týždeň

a Ak sa hladina ALT stále zvyšuje alebo sa nezlepšila po 2 týždňoch, zvýšte dávku kortikosteroidov na maximálne 1,2 mg/kg, po vylúčení iných príčin zvýšenia hladiny ALT.
b Znižovanie dávky kortikosteroidov môže začať po 2 týždňoch, ak hladiny ALT zostávajú na stabilnej úrovni a/alebo skôr, ak hladiny ALT začnú klesať. Zníženie dávky je možné individuálne
prispôsobiť na základe priebehu funkcie pečene, pričom treba zobrať do úvahy pacientov zdravotný
stav, toleranciu kortikosteroidov a potenciál príznakov vysadenia liečby.

V prípade, že sú kortikosteroidy kontraindikované, má sa zvážiť liečba inými imunosupresívami. Odporúča sa multidisciplinárna konzultácia s účasťou hepatológa, aby bolo možné čo najlepšie nastavenie alternatívy ku kortikosteroidom a sledovania stavu individuálneho pacienta. Lekár by mal tiež zvážiť ukončenie podávania kortikosteroidov v prípadoch, keď sú kortikosteroidy neúčinné alebo netolerované. Skúsenosti s používaním alternatívnych imunosupresív sú obmedzené (pozri časť 4.8). Ak sa hladina ALT nezlepší ani po 4 týždňoch podávania maximálnej dávky kortikosteroidu a je na úrovni nad 3 × ULN, je možné zvážiť podávanie alternatívnych imunosupresív. Okrem toho zvážte uskutočnenie ďalších testov na zistenie alternatívnych príčin zvýšenia hladiny ALT.

Vyšetrenia na určenie optimálneho režimu kortikosteroidov stále prebiehajú.

Má sa zhodnotiť schopnosť pacienta dostávať kortikosteroidy, ktoré môžu byť vyžadované počas dlhšieho časového obdobia. Má sa zaistiť, aby boli riziká spojené s opísaným režimom pravdepodobne prijateľné pre jednotlivého pacienta.

Reakcie súvisiace sinfúziou

Reakcie súvisiace s infúziou na valoctocogene roxaparvovec sa prejavujú na viacerých miestach (ako
napríklad koža, sliznica, dýchací, gastrointestinálny a kardiovaskulárny systém a pyrexia) a môžu si vyžadovať zníženie rýchlosti podávania infúzie, prerušenie podávania infúzie, farmakologický zásah
a dlhšie sledovanie (pozri časti 4.2 a 4.8).

Počas podávania infúzie a po skončení sa pacienti majú sledovať z hľadiska možných akútnych reakcií na infúziu (pozri časť 4.8). Pri prepúšťaní pacienta sa majú pacientovi poskytnúť pokyny týkajúce sa vyhľadania lekárskeho ošetrenia v prípade novej alebo opakujúcej sa reakcie.

R i ziko trombotickýchudalostí

Zvýšenie aktivity faktora VIII môže prispieť k zvýšeniu rizika venóznych a arteriálnych
trombotických udalostí u pacienta, ktoré je individuálne a multifaktorové. Nie sú k dispozícii skúsenosti u pacientov s príslušnou anamnézou venóznych alebo arteriálnych trombotických/tromboembolických udalostí alebo známou anamnézou trombofílie.

Niektorí pacienti sa stretli so zvýšeniami aktivity faktora VIII na hladiny vyššie ako ULN (pozri časť 4.8).

Pred podaním a po podaní valoctocogene roxaparvovec sa majú pacienti vyšetriť z hľadiska rizikových faktorov vzniku trombózy a celkových kardiovaskulárnych rizikových faktorov. Na základe dosiahnutých hladín aktivity faktora VIII sa majú pacienti informovať podľa ich individuálneho stavu. Pacienti majú okamžite vyhľadať lekárske ošetrenie v prípade, že spozorujú prejavy alebo príznaky, ktoré môžu indikovať trombotickú udalosť.

Antikoncepčné opatrenia v súvislosti s vylučovaním transgénu DNAdospermy

Mužských pacientov je potrebné informovať o potrebe antikoncepčných opatrení pre nich a pre ich
partnerky vo fertilnom veku (pozri časť 4.6).

Darovanie krvi, orgánov,tkanivaalebobuniek

Nie sú k dispozícii dostatočné skúsenosti s darovaním krvi alebo orgánov, tkaniva a buniek na
transplantáciu po génovej terapii na báze vektorov AAV. Z tohto dôvodu pacienti liečení týmto liekom
nesmú darovať krv ani orgány, tkanivá alebo bunky na transplantáciu. Tieto informácie sú uvedené v kartičke pacienta, ktorú má pacient dostať po skončení liečby.

Pacienti s oslabeným imunitným systémom

Do klinických štúdií pred registráciou neboli zaradení žiadni pacienti s oslabeným imunitným
systémom vrátane pacientov podstupujúcich liečbu imunosupresívami v období 30 dní pred infúziou valoctocogene roxaparvovec. Bezpečnosť a účinnosť tohto lieku u týchto pacientov neboli stanovené.
Použitie u pacientov s oslabeným imunitným systémom je na základe úsudku predpisujúceho lekára,
so zvážením celkového zdravotného stavu pacienta a potenciálu používania kortikosteroidov po liečbe valoctocogene roxaparvovec.

HIV pozitívni pacienti

V rámci klinických štúdií bolo liečených valoctocogene roxaparvovec iba pár pacientov infikovaných
HIV. Z týchto pacientov sa u jedného pacienta vyskytlo zvýšenie pečeňových enzýmov naznačujúce interakciu s liekom efavirenz v liečebnom režime HIV pacienta. Z dôvodu rizika hepatotoxicity a/alebo účinku na expresiu faktora VIII sa má pozorne zvážiť existujúci režim antiretrovirálnej liečby HIV pacienta pred začatím liečby a po liečbe valoctocogene roxaparvovec. Má sa kontaktovať lekár liečiaci HIV infekciu s cieľom zvážiť, či režim menej hepatotoxickej antiretrovirálnej liečby má byť
k dispozícii a vhodný a v prípade indikácie má pacient prejsť na nový režim antiretrovirálnej liečby, keď je to možné (pozri časť 4.5).

Pacienti s aktívnymi infekciami

Nie sú k dispozícii skúsenosti s podávaním lieku ROCTAVIAN u pacientov s akútnymi infekciami
(ako napríklad akútne infekcie dýchacích ciest alebo akútna hepatitída) alebo nekontrolovanými chronickými infekciami (ako napríklad chronická aktívna hepatitída B). Je možné, že takéto infekcie
ovplyvňujú odpoveď na valoctocogene roxaparvovec a znižujú jeho účinnosť a/alebo spôsobujú
nežiaduce reakcie. Tento liek je preto kontraindikovaný u pacientov s takýmito infekciami (pozri časť 4.3). Ak sú prítomné prejavy alebo príznaky akútnych alebo nekontrolovaných chronických aktívnych infekcií sa liečba musí odložiť až do vyriešenia alebo kontrolovania infekcie.

Pacienti s inhibítormi faktora VIII,sledovanieinhibítorov

Pacienti, ktorí majú alebo mali inhibítory (neutralizačné protilátky) na faktor VIII, boli vylúčení
z účasti na klinických štúdiách. Nie je známe či alebo do akého rozsahu uvedené inhibítory ovplyvňujú bezpečnosť alebo účinnosť valoctocogene roxaparvovec.

Všetci pacienti boli negatívni na inhibítory faktora VIII vo všetkých časových bodoch hodnotených po podaní infúzie.
Liek ROCTAVIAN nie je indikovaný na používanie pacientmi s anamnézou inhibítorov faktora VIII. Po podaní valoctocogene roxaparvovec sa majú pacienti sledovať pomocou príslušných klinických
pozorovaní a laboratórnych testov, či sa u nich nevyvíjajú inhibítory faktora VIII.

PoužívaniekoncentrátovfaktoraVIIIalebohemostatickýchprostriedkovpoliečbevaloctocogeneroxaparvovec

Po podaní valoctocogene roxaparvovec:
• Koncentráty faktora VIII/hemostatické prostriedky sa majú používať v prípade invazívnych zákrokov, operácie, traumy alebo krvácaní v súlade s aktuálnymi pokynmi na liečbu hemofílie a na základe aktuálnej hladiny aktivity faktora VIII pacienta.
• Ak sú hladiny aktivity faktora VIII pacienta trvalo nižšie ako 5 IU/dl a u pacienta sa vyskytli opakované epizódy spontánneho krvácania, lekár má zvážiť použitie koncentrátov
faktora VIII/hemostatických prostriedkov na minimalizovanie výskytu týchto epizód, čo je
v súlade s aktuálnymi pokynmi na liečbu hemofílie. Postihnuté kĺby sa majú liečiť v súlade s príslušnými pokynmi na liečbu.

Opakovanie liečby a vplyv na iné liečby sprostredkovanéAAV

Zatiaľ nie je známe, či alebo za akých okolností je možné liečbu valoctocogene roxaparvovec
zopakovať a do akého rozsahu by protilátky so skríženou reakciou mohli interagovať s kapsidmi vektorov AAV používanými inými génovými terapiami, čím by mohli ovplyvniť ich účinnosť.

Riziko malignityakonásledokintegrácievektora

V rámci klinických štúdií sa uskutočnila analýza miesta integrácie na vzorkách pečene 5 pacientov
liečených liekom ROCTAVIAN. Vzorky boli odobraté približne 0,5 – 4,1 roka po podaní dávky. Vo všetkých vzorkách bola pozorovaná vektorová integrácia do ľudskej genómovej DNA.

Liek ROCTAVIAN tiež môže vstupovať do DNA iných ľudských buniek (ako bolo pozorované vo vzorkách DNA parotídy jedného pacienta liečeného liekom ROCTAVIAN v rámci klinickej štúdie). Klinická významnosť udalostí jednotlivej integrácie nie je v súčasnosti známa, pripúšťa sa však, že udalosti jednotlivej integrácie by mohli potenciálne prispieť k riziku malignity (pozri časť 5.3).

Zatiaľ neboli hlásené žiadne prípady malignít súvisiace s liečbou liekom ROCTAVIAN. V prípade výskytu malignity sa má kontaktovať držiteľ rozhodnutia o registrácii s cieľom získať pokyny na odber vzoriek pacienta na uskutočnenie analýzy miesta integrácie.

Dlhodobé sledovanie

Od pacientov sa očakáva zaradenie do registra na sledovanie pacientov s hemofíliou na dobu 15 rokov
s cieľom potvrdiť dlhodobú účinnosť a bezpečnosť tejto génovej terapie.

O bsah sodíka

Tento liek obsahuje 29 mg sodíka na injekčnú liekovku, čo zodpovedá 1,5 % WHO odporúčaného
maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Pred podaním valoctocogene roxaparvovec je potrebné vyhodnotiť aktuálne lieky pacienta s cieľom určiť, či je potrebná ich úprava, aby sa zabránilo očakávaným interakciám opísaným v tejto časti.

Po podaní valoctocogene roxaparvovec sa majú sledovať súbežne podávané lieky pacienta, najmä počas prvého roka. Má sa posúdiť zmena súbežne podávaných liekov na základe stavu pečene pacienta a rizika. Pri začatí podávania nového lieku sa odporúča podrobné sledovanie hladín ALT a aktivity faktora VIII (napr. každý týždeň až každé 2 týždne v priebehu prvého mesiaca) s cieľom posúdiť možné účinky na obe hladiny.
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie in vivo. Izotretinoín

U jedného pacienta bolo zistené zníženie aktivity faktora VIII bez zvýšenia hladiny ALT po začatí
systémovej liečby použitím izotretinoínu po infúzii valoctocogene roxaparvovec; aktivita faktora VIII
bola 75 IU/dl v týždni 60 a dočasne sa znížila na < 3 IU/dl v týždni 64 po začatí používania izotretinoínu. Po ukončení podávania izotretinoínu v týždni 72 sa aktivita faktora VIII zotavila
na 46 IU/dl v týždni 122. Izotretinoín môže modulovať expresiu niektorých génov. Izotretinoín sa
neodporúča u pacientov, ktorým liek ROCTAVIAN prináša prínosy, keďže môže ovplyvňovať expresiu faktora VIII. Mali by sa zvážiť liečby, ktoré neobsahujú izotretinoín.

Hepatotoxické lieky alebo látky

Skúsenosti s používaním tohto lieku u pacientov dostávajúcich hepatotoxické liečby alebo
používajúcich hepatotoxické látky sú obmedzené. Bezpečnosť a účinnosť valoctocogene roxaparvovec v týchto prípadoch neboli stanovené (pozri časť 4.4).

U jedného HIV pozitívneho pacienta liečeného režimom antiretrovirálnej liečby (efavirenz, lamivudín a tenofovir) sa vyskytlo zvýšenie hladín ALT, AST a GGT (> 5,0 × ULN) triedy 3 podľa kritérií spoločnej terminológie pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) a zvýšenie bilirubínu v sére triedy 1 (> ULN a do 1,5 × ULN) v týždni 4, čo naznačuje interakciu s efavirenzom (pozri časť 4.4). Reakcia neodpovedala na liečbu kortikosteroidmi ale odpovedala na vysadenie efavirenzu a bola vyriešená po zmene režimu antiretrovirálnej liečby na režim bez efavirenzu. Pacient sa neskôr vrátil na profylaktické používanie koncentrátov
faktora VIII/hemostatických prostriedkov.

Pred podaním valoctocogene roxaparvovec pacientom užívajúcim potenciálne hepatotoxické lieky alebo používajúcim iné hepatotoxické látky (vrátane alkoholu, potenciálne hepatotoxických bylinných produktov a výživových doplnkov) a pri rozhodovaní o prijateľnosti takých látok po liečbe valoctocogene roxaparvovec má lekár zvážiť, že môžu znížiť účinnosť valoctocogene roxaparvovec
a zvýšiť riziko závažnejších pečeňových reakcií, najmä počas prvého roka po podaní valoctocogene roxaparvovec (pozri časť 4.4).

Interakcie s látkami, ktorémôžuznížiťalebozvýšiťplazmatickékoncentráciekortikosteroidov

Látky, ktoré môžu znižovať alebo zvyšovať plazmatickú koncentráciu kortikosteroidov (napr. látky,
ktoré indukujú alebo inhibujú cytochróm P450 3A4) môžu znižovať účinnosť režimu kortikosteroidov alebo zvyšovať jeho vedľajšie účinky (pozri časť 4.4).

V akcinácie

Pred infúziou valoctocogene roxaparvovec sa uistite, že pacient absolvoval všetky potrebné
vakcinácie. Môže byť potrebná úprava harmonogramu vakcinácií pacienta s cieľom poskytnúť súbežnú imunomodulačnú liečbu (pozri časť 4.4). Živé vakcíny sa nemajú podávať pacientom počas imunomodulačnej liečby.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomveku

Neuskutočnili sa žiadne osobitné štúdie fertility/plodu na zvieratách s cieľom dokázať, že použitie
u žien vo fertilnom veku a počas gravidity by mohlo mať škodlivé účinky na novorodenca (teoretické riziko integrácie vírusového vektora do buniek plodu prostredníctvom vertikálneho prenosu). Navyše,
pre ženy vo fertilnom veku nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa odporúčaní konkrétnej doby
používania antikoncepčných opatrení. Liek ROCTAVIAN sa preto neodporúča ženám vo fertilnom veku.

Antikoncepcia po podanímužom

V klinických štúdiách bol po podaní lieku ROCTAVIAN dočasne zistiteľný transgén DNA v sperme
(pozri časti 4.4 a 5.2).

V období 6 mesiacov po podaní lieku ROCTAVIAN
• musia liečení pacienti s reprodukčným potenciálom a ich partnerky vo fertilnom veku zabrániť gravidite alebo ju musia odložiť používaním antikoncepcie vo forme dvojitej bariéry a
• muži nesmú darovať spermie.

Gravidita

Skúsenosti týkajúce sa používania tohto lieku počas gravidity nie sú k dispozícii. Neuskutočnili sa
reprodukčné štúdie na zvieratách s liekom ROCTAVIAN. Nie je známe, či tento liek môže spôsobovať poškodenie plodu pri podaní gravidnej žene alebo či môže mať vplyv na reprodukčnú
kapacitu. ROCTAVIAN sa nemá používať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa valoctocogene roxaparvovec vylučuje do ľudského mlieka. Riziko
u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Liek ROCTAVIAN sa nemá používať počas dojčenia.

Fertilita

Neuskutočnili sa žiadne neklinické ani klinické štúdie s cieľom posúdiť účinok valoctocogene
roxaparvovec na fertilitu (pozri odsek Antikoncepcia po podaní mužom).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Infúzia valoctocogene roxaparvovec môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Keďže krátko po podaní valoctocogene roxaparvovec sa vyskytli možné nežiaduce reakcie ako je dočasná presynkopa, závraty, únava a bolesť hlavy, pacienti by mali byť poučení, aby pri vedení vozidla a obsluhe stroja boli opatrní, až kým si nebudú istí, že tento liek nemá na nich nepriaznivé účinky (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Z hrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšími nežiaducimi reakciami na liek ROCTAVIAN boli zvýšenie hladín ALT ( 80 %)
a AST ( 67 %) a LDH (54 %), nevoľnosť (37 %) a bolesť hlavy (35 %).

Tabuľka so zoznamom nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie opísané nižšie sú založené na celkovom počte 141 pacientov zo štúdií 270–
201 a 270–301, všetkým bola podaná dávka 6 × 1013 vg/kg (pozri časť 5.1).

Nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie podľa triedy orgánových systémov MedDRA a podľa frekvencie. Frekvencie sú kategorizované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 4: Tabuľka so zoznamom nežiaducich reakcií na valoctocogene roxaparvovec

Trieda orgánových systémov MedDRA	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Infekcie a nákazy	Príznaky podobné chrípke	Časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	Hladiny aktivity faktora VIII nad ULNa	Veľmi časté
Poruchy imunitného systému	Reakcia z precitlivenostib	Časté
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Veľmi časté
	Závratb	Časté
	Presynkopab	Menej časté
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Zvýšený krvný tlakb	Časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dyspnoeb	Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha, hnačka	Veľmi časté
	Dyspepsia	Časté
Poruchy pečene a žlčových ciestc	Zvýšenie ALT, zvýšenie AST, zvýšenie GGT, zvýšenie bilirubínu a zvýšenie LDH	Veľmi časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Vyrážkad, pruritusb	Časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Zvýšená hladina kreatínfosfokinázy	Veľmi časté
	Myalgia	Časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únavae	Veľmi časté
	Reakcie súvisiace s infúziouf	Časté

a Jeden alebo viac prípadov hladín aktivity faktora VIII > 170 IU/dl (použité ULN CSA) alebo
> 150 IU/dl (použité ULN CSA). Pozrite si Popis vybraných nežiaducich reakcií.
b Považované za nežiaducu reakciu iba počas prvých 48 hodín po infúzii.
c Odráža abnormality vo výsledkoch laboratórnych vyšetrení nad ULN.
d Vyrážka zahŕňa makulopapulárnu vyrážku a urtikáriu.
e Únava zahŕňa letargiu a malátnosť.

f Reakcie súvisiace s infúziou zahŕňajú prejavy na koži, sliznici, dýchacích cestách (vrátane urtikárie, pruritu, makulopapulárnej vyrážky, kýchania, kašľania, dyspnoe, rinorey, slzenia očí a škriabania
v hrdle), prejavy v gastrointestinálnom trakte (vrátane nevoľnosti a hnačky), prejavy
v kardiovaskulárnom systéme (vrátane zvýšeného tlaku krvi, hypotenzie, tachykardie a presynkopy) a prejavy v muskuloskeletálnom systéme (vrátane myalgie a bolesti v dolnej časti chrbta) a tiež pyrexia, stuhnutosť a triaška.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Reakciesúvisiacesinfúziou

U 11 pacientov (8 %; 11/141; ) sa vyskytli reakcie súvisiace s infúziou, ktorých príznaky sa vyskytli
počas alebo v období 6 hodín po ukončení podávania infúzie, vrátane jednej alebo viacerých
z nasledujúcich nežiaducich reakcií: prejavy na koži, sliznici a dýchacích cestách (vrátane urtikárie, pruritu, makulopapulárnej vyrážky, kýchania, kašľa, dyspnoe, rinorey, slzenia očí a škriabania v krku), prejavy v gastrointestinálnom trakte (vrátane nevoľnosti a hnačky), prejavy v kardiovaskulárnom systéme (vrátane zvýšeného krvného tlaku, hypotenzie, tachykardie a závratov) a prejavy
v muskuloskeletálnom systéme (vrátane myalgie a bolestí v dolnej časti chrbta) a tiež pyrexia, stuhnutosti a triaška. Priemerný čas do nástupu bola 1 hodina (rozsah: 0,25; 5,87) od začiatku
podávania infúzie a priemerná doba trvania bola 1 hodina. U 4 pacientov sa vyskytli reakcie počas
podávania infúzie. U 3 z týchto pacientov sa vyskytla reakcia z precitlivenosti triedy 3 podľa CTCAE a bolo potrebné dočasné prerušenie podávania infúzie, po ktorom nasledovalo opätovné spustenie pomalšou rýchlosťou. Všetci pacienti, u ktorých sa vyskytli reakcie súvisiace s infúziou, dokončili podávanie infúzie. 7 z 11 pacientov bol podaný jeden alebo viac z nasledujúcich liekov: systémové antihistaminiká, kortikosteroidy a/alebo antiemetiká. Okrem toho boli 1 pacientovi podané intravenózne tekutiny a epinefrín. Všetky udalosti reakcií súvisiacich s infúziou boli vyriešené bez následkov.

Abnormality vo výsledkoch laboratórnych vyšetrení pečene

Tabuľka 5 opisuje abnormality vo výsledkoch laboratórnych vyšetrení pečene po podaní lieku
ROCTAVIAN. Zvýšenia hladín ALT sú ďalej charakterizované, keďže môžu byť sprevádzané zníženou aktivitou faktora VIII, čo môže indikovať potrebu liečby kortikosteroidmi (pozri časť 4.4).

Tabuľka 5: Abnormality vo výsledkoch laboratórnych vyšetrení pečene u pacientov, ktorým
bola podaná dávka 6 × 1013 vg/kg lieku ROCTAVIAN v štúdiách 270-201 a 270-301

	Počet pacientov (%) N = 141
Zvýšenia ALT > ULN	113 (80 %)
Trieda 2a podľa CTCAE	28 (20 %)
Trieda 3b podľa CTCAE	12 (9 %)
Zvýšenia AST > ULNc	95 (67 %)
Trieda 2a podľa CTCAE	15 (11 %)
Trieda 3b podľa CTCAE	9 (6 %)
Zvýšenia GGT > ULNc	19 (13 %)
Trieda 2a podľa CTCAE	1 (1 %)
Trieda 3b podľa CTCAE	1 (1 %)
Zvýšenia bilirubínu > ULNc,d	17 (12 %)
Trieda 2e podľa CTCAE	5 (4 %)
Zvýšenia LDH > ULN	76 (54 %)

a Trieda 2 podľa CTCAE: > 3,0 až do 5,0 × ULN
b Trieda 3 podľa CTCAE: > 5,0 × ULN
c Hodnoty po začiatku liečby sú na základe najvyššej triedy podľa CTCAE
d U žiadneho z pacientov sa nevyskytlo zvýšenie triedy 3 podľa CTCAE
e Trieda 2 podľa CTCAE: > 1,5 až do 3,0 × ULN

Zvýšenia  ALT

Väčšina zvýšení ALT nad ULN (50 %) sa vyskytla počas prvých 26 týždňov; 34 % zvýšení ALT sa
vyskytlo počas týždňov 27 až 52 a 16 % zvýšení ALT sa vyskytlo po 52 týždňoch po podaní. Medián trvania zvýšení ALT nad ULN bol 2 týždne. U 91 zo 141 pacientov (65 %) sa vyskytli dve alebo viac epizód zvýšení ALT nad ULN.

U 12 (9 %) pacientov sa vyskytli zvýšenia ALT triedy 3 (celkom 15 epizód). Rozsah zvýšení ALT triedy 3 bol od 216 IU/dl do 623 IU/dl. Väčšina zvýšení ALT triedy 3 (73 %) sa vyskytla počas prvých 26 týždňov, 3 (20 %) zvýšenia sa vyskytli počas týždňov 27 až 52 a 1 (7 %) zvýšenie sa vyskytlo po týždni 52 po podaní. Všetky zvýšenia ALT triedy 3 boli vyriešené kortikosteroidmi vrátane 2 pacientov, ktorým bol intravenózne podaný metylprednizolón.

U pacientov, u ktorých sa vyskytli zvýšenia ALT nad ULN, bol medián (rozsah) času do počiatočného zníženia ALT (definovaný ako prvé zníženie minimálne o 10 U/l alebo ALT ≤ ULN) po novej liečbe kortikosterodmi alebo zvýšení dávky kortikosteroidov na hodnote 8 (2; 71) dní.

Použitie imunosupresív na prevenciu alebozmierneniezvýšeníALT

V štúdii 270–301 bola 106 zo 134 pacientov (79 %) podaná liečba kortikosteroidom (prednizón alebo
prednizolón) ako reakcia na zvýšenia ALT so začiatkom na mediáne 8 týždňov po podaní lieku ROCTAVIAN. Väčšina týchto pacientov (93 %; 99 zo 106) začala liečbu kortikosteroidmi počas prvých 26 týždňov, 6 pacientov (4 %) začalo liečbu kortikosteroidmi medzi
týždňami 26 až 52 a 1 pacient začal liečbu kortikosteroidmi po 52 týždňoch. Rozsah načasovania začatia liečby kortikosteroidmi závisel od variability času prvého zvýšenia hladiny ALT medzi
pacientmi a od rozdielov v kritériách definovanej prahovej hodnoty hladiny ALT na začatie liečby kortikosteroidmi, ktoré sa počas trvania štúdie zmenili. Medián (rozsah) celkového trvania používania
kortikosteroidov (vrátane opakovanej liečby) bol 33 (3; 86) týždňov. Predĺžený režim liečby kortikosteroidmi bol pozorovaný aj u pacientov, ktorí nedosiahli hladinu aktivity faktora VIII
> 5 IU/dl (slabá odpoveď). Predĺženie trvania režimu liečby kortikosteroidmi neprinieslo významný
prínos pre hladiny faktora VIII (pozri časť 4.4).

V štúdii 270-301 boli pacientom podávané alternatívne imunosupresíva (AIS) (iné ako prednizón alebo prednizolón), z dôvodu neschopnosti tolerovať kortikosteroidy alebo neúčinnosti kortikosteroidov. 17 pacientov (13 %) malo pred podaním AIS hladiny ALT nad úrovňou ULN. Tieto lieky zahŕňali jeden alebo viac z nasledujúcich: takrolimus, mykofenolát a budezonid. Intravenózny metylprednizolón bol podávaný 2 pacientom so zvýšenými hladinami ALT stupňa 3.

Hladiny aktivity faktora VIIInadULN

V štúdiách 270-301 a 270-201 bol pozorovaný jeden alebo viacero výskytov hladín aktivity
faktora VIII nad ULN (pozri Tabuľku 6 a časť 4.4). U 2 pacientov sa vyskytlo prechodné zvýšenie hladiny aktivity faktora VIII nad hranicou kvantifikácie testu (> 463 IU/dl pre CSA a > 500 IU/dl pre
OSA). Jednému pacientovi bol podaný enoxaparín na profylaxiu venóznej tromboembólie na základe
individuálnych rizikových faktorov pacienta. U 4 z 38 (11 %) pacientov
v štúdii 270-301 a u 0 z pacientov v štúdii 270-201 neboli ich hladiny aktivity faktora VIII nad ULN
v čase uzávierky zberu údajov.

T abuľka 6: Hladiny aktivity faktora VIII nad ULN a

	Štúdia 270-301 Populácia ITT (N = 134)		Štúdia 270-201 K ohorta 6 × 10 13 v g/kg (N = 7)
	O SA	C SA	O SA	C SA
Pomer pacientov n (%)	38 (28 %)	16 (12 %)	4 (57 %)	2 (29 %)
Č as do prvého merania faktora VIII > ULN (týždne) Priemer (SD) Medián (rozsah)	15,2 (7,8) 13,4 (6,1; 44,1)	18,1 (6,0) 18,1 (8,3; 29,1)	22,4 (8,5) 20,1 (15,3; 34,1)	24,7 (4,9) 24,7 (21,3; 28,1)
D ĺ žka trvania meraní faktora VIII > ULN (týždne) Priemer (SD) Medián (rozsah)	27,4 (29,6) 11,8 (0,7; 97,7)	20,2 (20,6) 13,5 (0,7; 62,9)	34,8 (33,0) 31,2 (2,3; 74,6)	2,4 (0,5) 2,4 (2,0; 2,7)

a ULN > 150 IU/dl pre OSA a ULN > 170 IU/dl pre CSA

Imunogenicita

V štúdiách 270-201 a 270-301 sa u všetkých pacientov, ktorí dostávali liečbu, vyžadoval negatívny
výsledok testu na protilátky proti AAV5 a negatívny výsledok testu (< 0,6 BU) na inhibítory faktora VIII v teste Bethesda s modifikáciou Nijmegen po celoživotne minimálne 150 dňoch vystavenia liečbe na nahradenie faktora VIII (pozri časti 4.1 a 4.4).

V čase uzávierky zberu údajov, po podaní infúzie lieku ROCTAVIAN boli všetci pacienti negatívni na inhibítory faktora VIII vo všetkých časových bodoch hodnotených po podaní infúzie. U všetkých pacientov sa vyskytla sérokonverzia na pozitívne protilátky proti AAV5 v období 8 týždňov od podania. Priemerná hodnota celkových titrov protilátok proti AAV5 dosiahla maximálnu
hodnotu 36 týždňov po podaní a do posledného testovaného časového bodu sa udržala na stabilnej hodnote.

Pacienti liečení liekom ROCTAVIAN boli testovaní na bunkovú imunitnú odpoveď proti kapsidu AAV5 a produktu transgénu faktora VIII pomocou testu IFN-γ ELISpot. Po podaní dávky boli zistené bunkové imunitné odpovede špecifické pre kapsid vektora AAV5 so začiatkom v týždni 2, často sa znížili alebo vrátili na negatívnu hodnotu počas prvých 52 týždňov u väčšiny pacientov s dostupnými údajmi. Bunkové imunitné odpovede špecifické pre kapsid vektora AAV5 súviseli s vyšším priemerom hodnôt hladín v zodpovedajúcich časových bodoch.

Odpovede špecifické pre faktor VIII boli zistené u menšieho počtu účastníkov, často sa vyskytli sporadicky v jednom časovom bode a u väčšiny pacientov sa vrátili na negatívnu hodnotu. Nepodarilo sa zistiť žiadnu súvislosť medzi bunkovou imunitnou odpoveďou na faktor VIII a hodnotami ALT alebo opatreniami týkajúcimi sa aktivity faktora VIII.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti s náhodným infúznym podaním príliš vysokého objemu dávky. V prípade, že sa to bude považovať za nevyhnutné, má byť liečba predávkovania symptomatická

a podporná. Podanie vyšších dávok ako sú odporúčané môže mať za následok vyššie hladiny aktivity faktora VIII a môže teoreticky súvisieť so zvýšeným rizikom trombotických udalostí.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: <zatiaľ nepridelená>, ATC kód: <zatiaľ nepridelený>

Mechanizmus účinku

Valoctocogene roxaparvovec je vektor génovej terapie na základe adeno-asociovaného vírusu
sérotyp 5 (AAV5), ktorý spôsobuje expresiu SQ formy ľudského koagulačného faktora VIII (hFVIII-SQ) bez B-domény pod kontrolou promotéra špecifického pre pečeň. Exprimovaný hFVIII-SQ nahrádza chýbajúci koagulačný faktor VIII potrebný pre účinnú hemostázu. Po infúzii valoctocogene roxaparvovec sa vektorová DNA spracováva in vivo na vytvorenie kompletných epizomálnych transgénov, ktoré pretrvávajú ako stabilné formy DNA podporujúce dlhodobú produkciu hFVIII-SQ.

Farmakodynamické účinky

Farmakodynamický účinok valoctocogene roxaparvovec sa posudzoval na základe hladín aktivity
faktora VIII v krvnom obehu (pozri odsek Klinická účinnosť a bezpečnosť nižšie).

Klinická účinnosť abezpečnosť

Účinnosť jednorazovej intravenóznej infúzie 6 × 1013 vg/kg valoctocogene roxaparvovec bola
posudzovaná v otvorenej, jednoramennej štúdii vo fáze 3 (štúdia 270-301) u dospelých mužských účastníkov (vo veku 18 a viac rokov) so závažnou hemofíliou typu A (aktivita zvyškového
faktora VIII ≤ 1 IU/dl). Pacienti boli liečení profylaktickou liečbou na náhradu faktora VIII v období minimálne 12 mesiacov pred zaradením do štúdie a exponovaní koncentrátom faktora VIII.

Z účasti na štúdii boli vylúčení pacienti s aktuálnou hepatitídou B alebo C, predchádzajúcou biopsiou pečene potvrdzujúcou významnú fibrózu (fáza 3 alebo 4 na Battsovej-Ludwigovej stupnici, prípadne ekvivalent), známou cirhózou pečene alebo anamnézou malignity pečene. Okrem zvýšenej celkovej hodnoty bilirubínu u 2 pacientov s Gilbertovým syndrómom, hodnoty hladín ALT, AST, GGT, bilirubínu a alkalickej fosfatázy boli v norme alebo menej ako 1,25 × ULN štúdie 270-301. Zistiteľné protilátky proti AAV5 pri skríningu, aktívne infekcie a/alebo anamnéza cievnych alebo arteriálnych trombotických/tromboembolických udalostí (okrem trombóz súvisiacich s použitím katétra) alebo známej trombofílie boli vylučovacími kritériami v štúdii 270–301. Pacienti s oslabeným imunitným systémom (vrátane pacientov užívajúcich imunosupresíva) boli vylúčení. Pozri časť 4.4.

V štúdii 270-301 bola 134 pacientom (populácia s liečebným zámerom; ITT) vo veku 18 až 70 rokov (medián: 30 rokov; 1 pacient (0,7 %) bol vo veku ≥ 65 rokov) podaná dávka 6 × 1013 vg/kg lieku ROCTAVIAN s následným sledovaním v trvaní 66 až 197 týždňov (priemer: 122 týždňov). 72 %
(96 pacientov) bolo bielej rasy, 14 % (19 pacientov) bolo eurázijskej rasy, 11 % (15 pacientov) bolo čiernej rasy) a 3 % pacientov boli inej alebo nešpecifikovanej rasy. Stotridsaťdva (132) pacientov bolo
HIV negatívnych (populácia s modifikovaným liečebným zámerom; mITT). Stodvanásť (112)
pacientov sa v minulosti zúčastnilo neintervenčnej štúdie (NIS) s minimálne 6 mesiacmi prospektívne zbieraných údajov o východiskových hodnotách pred zaradením do štúdie 270-301.
U 106 zo 134 pacientov bola začatá liečba kortikosteroidmi iba ako reakcia na zvýšenie ALT
(štandardne s počiatočnou dávkou 60 mg/deň s následným postupným znižovaním dávky);
pozri časť 4.8.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti bola zmena aktivity faktora VIII v týždni 104 po infúznom podaní lieku ROCTAVIAN v porovnaní s východiskovou hodnotou (pripísaná ako 1 IU/dl) na základe merania testom CSA. Sekundárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti boli zmena výskytu ABR vyžadujúcich používanie exogénneho faktora VIII a anualizované používanie exogénneho faktora VIII v porovnaní s východiskovou hodnotou v období po profylaxii faktora VIII.

Aktivita faktora VIII

Hladiny aktivity faktora VIII (IU/dl) v priebehu času po infúzii lieku ROCTAVIAN sú hlásené
v Tabuľke 7 pre CSA a OSA. V klinických štúdiách boli použité nasledujúce centrálne laboratórne testy: kyselina elagová pre OSA (podobné výsledky sa dosiahli pre oxid kremičitý a kaolín) a bovinný
faktor IX pre CSA (podobné výsledky sa dosiahli pre ľudský faktor IX). Časový profil aktivity
faktora VIII je vo všeobecnosti charakterizovaný trojfázovou odpoveďou s rýchlym zvýšením
v priebehu približne prvých 6 mesiacov, po ktorom nasledovalo počiatočné zníženie s následným postupným znížením.

Tabuľka 7: Hladiny aktivity faktora VIII (IU/dl v priebehu času u pacientov so závažnou hemofíliou Aa (populácia ITT; N = 134)

Časový bod	Pacienti (n)	Hladiny aktivity faktora VIII (IU/dl)b
		CSA	OSA
Mesiac 6 Priemer (SD) Medián (rozsah)	134	52,6 (54,8) 38,1 (0; 367,3)	80,8 (79,5) 60,5 (1,8; 483,9)
Mesiac 12 Priemer (SD) Medián (rozsah)	134	42,4 (45,3) 23,9 (0; 231,2)	63,4 (64,5) 40,2 (0; 311,1)
Mesiac 18 Priemer (SD) Medián (rozsah)	134	26,1 (30,8) 13,2 (0; 167,9)	38,6 (44,1) 21,4 (0; 232,2)
Mesiac 24 Priemer (SD) Medián (rozsah)	134	22,7 (32,8) 11,7 (0; 187,1)	35,6 (47,0) 21,4 (0; 271,3)
Mesiac 36 Priemer (SD) Medián (rozsah)	19	15,2 (20,4) 8,4 (0; 62,2)	24,6 (29,6) 15,0 (0; 93,4)

a Pacienti s reziduálnym faktorom VIII ≤ 1 IU/dl na základe údajov zo zdravotnej anamnézy.
b Na základe meraní mediánu hladiny aktivity faktora VIII uskutočnených počas týždňov 23 až 26 pre
mesiac 6; počas týždňov 49 až 52 pre mesiac 12, 4-týždňového okna okolo týždňa 76 pre
mesiac 18, 4-týždňového okna okolo týždňa 104 pre mesiac 24 a v týždni 156 pre mesiac 36.

Pomer pacientov, ktorí dosiahli prahové hranice hladiny aktivity faktora VIII do roka sú uvedené
v Tabuľke 8 pre CSA aj OSA. Väčšina (95 %) pacientov, ktorí dosiahli hladiny aktivity faktora VIII'
na úrovni ≥ 5 IU/dl, dosiahli tieto hladiny v období do 5 mesiacov po podaní infúzie.

T abuľka 8: Pacienti, ktorí dosiahli prahové hodnoty aktivity faktora VIII v štúdii 270-301 do roka (populácia ITT; N = 134)

P rahové hodnoty aktivity f aktora VIII podľa testu a	R ok 1 N = 134 n (%)	R ok 2 N = 134 n (%)	R ok 3 N = 19 n (%)
C SA
> 150 IU/dl	7 (5 %)	2 (1 %)	0 (0 %)
40 - ≤ 150 IU/dl	42 (31 %)	18 (13 %)	3 (16 %)
15 - < 40 IU/dl	46 (34 %)	35 (26 %)	1 (5 %)
5 - < 15 IU/dl	23 (17 %)	46 (34 %)	8 (42 %)
3 - < 5 IU/dl	3 (2 %)	13 (10 %)	2 (11 %)
< 3 IU/dlb	13 (10 %)	20 (15 %)	5 (26 %)
O SA
> 150 IU/dl	13 (10 %)	5 (4 %)	0 (0 %)
40 - ≤ 150 IU/dl	55 (41 %)	30 (22 %)	4 (21 %)
15 - < 40 IU/dl	43 (32 %)	47 (35 %)	6 (32 %)
5 - < 15 IU/dl	13 (10 %)	32 (24 %)	4 (21 %)
1 - < 5 IU/dl	8 (6 %)	12 (9 %)	2 (11 %)
< 1 IU/dlb	2 (1 %)	8 (6 %)	3 (16 %)

a Na základe mediánu meraní hladiny aktivity faktora VIII počas týždňov 49 až 52 pre rok 1,
4-týždňového okna okolo týždňa 104 pre rok 2 a 6-týždňového okna okolo týždňa 156 pre rok 3. b 3 IU/dl je dolná hranica kvantifikácie použitého CSA a 1 IU/dl je dolná hranica kvantifikácie použitého OSA.

Anualizované výskyty krvácania (ABR) a anualizované používanie exogénneho faktora VIII

V Tabuľke 9 sú uvedené výsledky ABR a používania exogénneho faktora VIII po liečbe liekom ROCTAVIAN v štúdii 270-301 pre pacientov, ktorí boli v minulosti zaradení do neintervenčnej štúdie.

T abuľka 9: ABR a anualizované používanie faktora VIII na začiatku liečby a po profylaxii
f aktora VIII

		Štúdia 270-301 Pacienti z neintervenčnej štúdie (NIS) N = 112
		V ýchodisková hodnota	Po období profylaxie f aktora VIII
T rvanie zberu Priemer (SD) údajov (týždeň) Medián (rozsah)		36,5 (9,4) 32,9 (26; 68)	108,8 (10,4) 105,6 (91; 143)
AB R (krvácania/rok) pre krvácania liečené nahradením exogénneho faktora VIII
C elkom a	Priemer (SD) Medián (rozsah)	4,8 (6,5) 2,8 (0; 33,1)	0,8 (2,4) 0 (0; 17,3)
	Zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou Priemer (SD) 95 % IS	-4,1 (6,6) -5,3, -2,9
	Pacienti s 0 krvácaniami	32 %	74 %
K rvácania kĺbov	Priemer (SD) Medián (rozsah)	2,8 (4,3) 1,4 (0; 23,1)	0,5 (1,8) 0 (0; 12,3)
	Pacienti s 0 krvácaniami	44 %	83 %
K rvácania postihnutých kĺbov b	Priemer (SD) Medián (rozsah)	0,5 (1,6) 0 (0; 9,2)	0,1 (0,4) 0 (0; 3,2)
	Pacienti s 0 krvácaniami	88 %	96 %
Spontánne krvácania	Priemer (SD) Medián (rozsah)	2,0 (3,5) 0 (0; 21,3)	0,4 (1,7) 0 (0; 12,8)
	Pacienti s 0 krvácaniami	55 %	83 %
A nualizované používanie faktora VIII
R ýchlosť infúzneho podania (infúzie/rok)	Priemer (SD) Medián (rozsah)	135,9 (52,0) 128,6 (39,5; 363,8)	2,6 (8,5) 0 (0; 59,8)
	Zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou Priemer (SD) 95 % IS	-133,3 (52,0) -143,0; -123,5
Miera využitia ( IU/kg/rok)	Priemer (SD) Medián (rozsah)	3 961 (1 751) 3 754 (1 296; 11 251)	70 (209) 0 (0; 1 480)
	Zmena v porovnaní s východiskovou hodnotou Priemer (SD) 95 % IS	-3 891 (1 761) -4 221, -3 562
Pacienti s infúziou s nulovou hladinou f aktora VIII		0 %	61 %

a Krvácania z dôvodu operácie/zákrokov nie sú zahrnuté.
b Východiskové postihnuté kĺby, na základe posúdenia skúšajúcim, boli určené na skríningovom vyšetrení.

V štúdii 270–301 boli pre pacientov (populácia ITT) ABR pre krvácania liečené náhradou exogénneho faktora VIII [medián (rozsah): 0 (0; 27,3) krvácania ročne] a anualizovaným používaním faktora VIII
[medián (rozsah): 0 (0; 50,7) infúzií ročne)] podobné ako pre pacientov, ktorí boli predtým zaradení
do NIS uvedeného v Tabuľke 9 pre obdobie po profylaxii faktora VIII po liečbe liekom ROCTAVIAN. Medián (rozsah) času do vyradenia profylaktického používania koncentrátov/ faktora VIII bol 4 (0,1; 16,7) týždňa , pričom 131 zo 134 pacientov vyradilo ich používanie
do 8 týždňov.

128 zo 134 pacientov (96 %) nepotrebovalo po podaní lieku ROCTAVIAN profylaxiu. Šesť pacientov sa vrátilo na nepretržité profylaktické používanie faktora VIII/iného hemostatického prostriedku (rozsah: 58; 165 týždňov).

Dlhodobý účinok

Údaje o trvanlivosti liečby sú v súčasnosti stále obmedzené. Zo štúdie 270-301 sú dostupné údaje
o minimálnej trvanlivosti 2 roky. Okrem toho sú k dispozícii údaje z 5 rokov následného sledovania od 7 pacientov, ktorí dostávali odporúčanú dávku 6 × 1013 vg/kg v štúdii 270-201, a pacienti naďalej vykazovali klinicky významnú odpoveď na liečbu.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom
ROCTAVIAN v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu hemofílie typu A (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Registrácia s podmienkou

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto
lieku.

Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Hladiny transgénu DNA valoctocogene roxaparvovec (celkové množstvo vektorovej DNA) v rôznych tkanivách (hodnotené v neklinických štúdiách), krvi a matriciach vylučovania boli stanovené použitím testu kvantitatívnej polymerázovej reťazovej reakcie (qPCR). Test je citlivý na transgén DNA vrátane fragmentov degradovanej DNA. Neindikuje prítomnosť DNA vo vektorovom kapside, bunkách alebo v tekutej fáze matrice (napr. krvná plazma, sperma) ani prítomnosť intaktného vektora. Matrice
plazmy a spermy boli ďalej hodnotené meraním enkapsidovanej (potenciálne infekčnej) vektorovej
DNA použitím kvantitatívneho PCR testu imunoprecipitácie v štúdiách 270–201 a 270–301.

Klinická farmakokinetika a vylučovanie

Podanie lieku ROCTAVIAN viedlo k zistiteľnému vektoru DNA v krvi a všetkých hodnotených
vylučovacích matriciach, s vrcholovými koncentráciami pozorovanými v dňoch 1 až 9 po podaní. Vrcholové koncentrácie vektorov DNA boli pozorované v krvi, potom v slinách, sperme, stolici
a moči. Doteraz vrcholové pozorované koncentrácie v krvi
v štúdiách 270-201 a 270-301 boli 2 × 1011 vg/ml. Maximálna koncentrácia v akejkoľvek matrici vylučovania bola 1 × 1010 vg/ml. Po dosiahnutí maxima v matrici koncentrácia transgénovej DNA
postupne klesá.

U 141 hodnotiteľných pacientov zo štúdií 270-201 a 270-301, enkapsidovaná (potenciálne infekčná)
vektorová DNA bola zistiteľná v plazme v období až do 10 týždňov po podaní lieku ROCTAVIAN.

U 140 hodnotiteľných pacientov zo štúdií 270-201 a 270-301, všetci pacienti dosiahli klírens vektorovej DNA v spermiách s maximálnym časom do klírensu 36 týždňov. U 138 hodnotiteľných pacientov zo štúdií 270-201 a 270-301 bol maximálny čas do klírensu enkapsidovanej (potenciálne infekčnej) vektorovej DNA v spermiách 12 týždňov.

Vo všetkých štúdiách dosiahli všetci pacienti klírens v moči, 140 (99 %) pacientov dosiahlo klírens v slinách a 119 (84 %) pacientov dosiahlo klírens v stolici do času uzávierky zberu údajov. Maximálny čas do klírensu bol 8 týždňov pre moč, 26 týždňov pre sliny a 88 týždňov pre stolicu.
Rozsah a doba vylučovania vyzerajú byť nezávislé od pacientovej dosiahnutej aktivity faktora VIII. Farmakokinetikavšpecifickýchpopuláciách

V špecifických populáciách sa neuskutočnili žiadne farmakokinetické štúdie s použitím valoctocogene
roxaparvovec.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Všeobecná toxicita

Jednorazové intravenózne podanie dávky do 2 × 1014 vg/kg liečiva valoctocogene roxaparvovec
imunokompetentným samčím myšiam s neporušenou koaguláciou (myši CD1), po ktorom nasledovalo obdobie sledovania v trvaní do 26 týždňov, ukázalo závislosť hladín exprimovaného proteínu
hFVIII-SQ v plazme a celkovej aktivity faktora VIII v plazme. Transgénová DNA bola zistená prevažne v slezine a pečeni, nižšie hladiny DNA boli stále zistené na konci štúdie (deň 182) v
pľúcach, mezenteriálnej lymfatickej uzline, obličke, srdci, semenníkoch a mozgu. Transkripcie vektorovej RNA boli tiež zistené prevažne v pečeni, pričom na konci štúdie (deň 182) boli zistené
zostatkové nízke hladiny RNA v pľúcach, srdci, mozgu, obličke, lymfatických uzlinách, slezine a semenníkoch.

U myší CD-1 neboli zistené žiadne toxicity súvisiace s liečivom valoctocogene
roxaparvovec 26 týždňov po podaní jednej dávky vo výške do 2 × 1014 vg/kg, okrem vzorca krvácania, nekrózy a fibrózy, ktoré sa vyskytli hlavne v srdci, pľúcach, nadsemenníkoch a týmuse, čo bolo
konzistentné s koagulopatiou, ktorá bola pravdepodobne spôsobená vytvorením protilátok
namierených proti exprimácii hFVIII-SQ, ktoré tiež krížovo reagovali s myším proteínom faktora VIII.

V štúdiách bez dodržiavania správnej laboratórnej praxe, uskutočňovaných pre NHP s dávkou
do 6 × 1013 vg/kg bola pozorovaná imunitná odpoveď špecifická na kapsid AAV5 a imunitná odpoveď špecifická pre na heterológny proteín hFVIII-SQ. Tieto odpovede súviseli s predĺžením prechodného
APTT v podskupine neľudských primátov.

Genotoxicita

Po preskúmaní vzoriek pečene u 12 neľudských primátov bola zistená vektorová integrácia, vzorky
boli zozbierané v období do 26 týždňov po podaní dávky do 6 × 1013 vg/kg valoctocogene roxaparvovec (čo zodpovedá úrovni dávky pre ľudí) (pozri časť 4.4 Riziko malignity ako následok
integrácie vektora).

Karcinogenita

Neuskutočnila sa žiadna štúdia karcinogenity s valoctocogene roxaparvovec.

R eprodukčná a vývojová toxicita

S liekom ROCTAVIAN sa neuskutočnili žiadne osobitné štúdie reprodukčnej a vývojovej toxicity,
vrátane posúdenia toxicity na embryo/plod a fertilitu, keďže väčšinovou populáciou liečenou liekom
ROCTAVIAN majú byť muži. Keďže odhad trvania DNA hFVIII-SQ je okolo/do 67 týždňov
v testoch myší CD1 po intravenóznej injekcii dávky 6 × 1013 vg/kg, potenciál vertikálneho prenosu na potomka sa skúmal pomocou Rag2-/-myši. Nezistili sa žiadne prípady prenosu v zárodočnej línii samcami myši, ktorým bola podaná dávka liečiva valoctocogene roxaparvovec pri vyšetrení
hFVIII-SQ DNA mláďat F1 testom qPCR.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydrogenfosforečnan sodný, dodekahydrát (E339) Manitol (E421)
Poloxamér 188
Chlorid sodný
Dihydrogenfosforečnan sodný, dihydrát (E339) Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po rozmrazení: chemická a fyzikálna stabilita po rozmrazení bola preukázaná na dobu 10 hodín pri teplote 25 °C vrátane času zadržania v neporušenej injekčnej liekovke, času prípravy do injekčných striekačiek a času na podanie infúzie (pozri časť 6.6).

V prípade potreby je možné rozmrazenú neporušenú injekčnú liekovku (neprepichnutá zátka) skladovať v chladničke (2 °C – 8 °C) maximálne 3 dni vo zvislej polohe a chránenú pred svetlom (napr. v pôvodnom obale).

Z mikrobiologického pohľadu sa má produkt použiť okamžite, Ak sa nepoužije okamžite, za čas použiteľnosti a podmienky pred použitím je zodpovedný používateľ (pozri časť 6.6).

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v mraze pri teplote ≤ -60 °C. Liek ROCTAVIAN musí zostať zmrazený, až kým pacient nie je pripravený na liečbu s cieľom zabezpečiť životaschopný produkt na podanie pacientovi. Po rozmrazení znovu nezmrazujte.

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Skladujte vo vertikálnej polohe. Podmienky na uchovávanie po rozmrazení lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 ml injekčná liekovka (plastová živica vyrobená z polyméru cyklického olefínu) so zátkou
(z chlorobutylovej gumy s fluoropolymérovým poťahom), zalisovanou obrubou (hliník) a vyklápacím viečkom (polypropylén) s objemom 8 ml infúzneho roztoku.

Každá škatuľa obsahuje 1 injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Opatrenia pred zaobchádzanímalebopodanímlieku

Každá injekčná liekovka je iba na jednorazové použitie.

Tento liek obsahuje geneticky modifikované organizmy (GMO).

Počas prípravy, podávania a likvidácie roztoku valoctocogene roxaparvovec a pri manipulácii
s roztokom a materiálmi, ktoré sa mohli dostať do kontaktu s roztokom (pevný a kvapalný odpad), je nutné používať osobné ochranné prostriedky (vrátane plášťa, bezpečnostných okuliarov, masky
a rukavíc).

Liek ROCTAVIAN sa nesmie vystavovať svetlu dezinfekčnej UV lampy. Na prípravu lieku ROCTAVIAN sa musí použiť aseptická technika.
Pri zostavovaní infúzneho systému sa musí zaistiť, aby povrchy súčastí, ktoré prídu do kontaktu
s roztokom lieku ROCTAVIAN, pozostávali z kompatibilných materiálov uvedených v Tabuľke 10.

Tabuľka 10: Kompatibilné materiály súčastí infúzneho systému

Súčasť	Kompatibilné materiály
Injekčné striekačky pre infúznu pumpu	Polypropylénový sud so špičkou piestu zo syntetickej gumy
Viečko injekčnej striekačky	Polypropylén
Infúzne hadičkya	Polyetylén
Líniový filter	Polyvinylidénfluoridový filter s polyvinylchloridovým telom
Infúzny katéter	Polymér na báze polyuretánu
Kohútiky	Polykarbonát
Ihly na natiahnutie z injekčných liekoviek	Nehrdzavejúca oceľ

a Predlžovacie hadičky nemajú byť dlhšie ako približne 100 cm.
Liek ROCTAVIAN sa musí infúzne podávať injekčnou pumpou s reguláciou prietoku. Je nutné pripraviť nasledujúce injekčné striekačky:
- Injekčné striekačky obsahujúce liek ROCTAVIAN (počet injekčných striekačiek závisí od
pacientovho objemu dávky).
- Jedna injekčná striekačka obsahujúca chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) injekčný roztok na prepláchnutie infúznej hadičky po dokončení podávania infúzie lieku ROCTAVIAN.

Na infúziu sú potrebné veľkoobjemové, líniové infúzne filtre s nízkou afinitou k bielkovinám
s veľkosťou pórov 0,22 mikrónov a maximálnym prevádzkovým tlakom primeraným k nastaveniam injekčnej pumpy alebo pumpy. Je nutné zabezpečiť dostupnosť dostatočného počtu náhradných filtrov, podľa špecifikácií filtra na maximálny filtrovaný objem tekutiny.

Rozmrazenie a kontrola

• ROCTAVIAN sa musí rozmrazovať pri izbovej teplote. Injekčné liekovky nerozmrazujte ani
nezahrievajte žiadnym iným spôsobom. Čas rozmrazenia je približne 2 hodiny.
• Uchovávajte každú injekčnú liekovku v jej balení, až kým nebude pripravená na rozmrazenie.
ROCTAVIAN je citlivý na svetlo.
• Vytiahnite potrebný počet injekčných liekoviek z balenia.

• Skontrolujte, či nie je poškodená injekčná liekovka alebo viečko. V prípade poškodenia nepoužívajte.
• Položte injekčné liekovky do vertikálnej polohy. Ak chcete dosiahnuť optimálne rozmrazenie, rozložte ich rovnomerne alebo ich vložte do stojanov, ktoré boli uchovávané pri izbovej teplote.
• Vizuálne skontrolujte, či sa rozmrazili všetky injekčné liekovky. V roztoku sa nemá nachádzať žiadny viditeľný ľad. Každú injekčnú liekovku veľmi opatrne 5-krát prevráťte. Je dôležité minimalizovať spenenie. Nechajte roztok usadnúť približne 5 minút a až potom pokračujte.
• Potom vizuálne skontrolujte úplne rozmrazené injekčné liekovky. Nepoužívajte injekčnú liekovku, ak roztok nie je číry, bezfarebný až svetložltý alebo ak sa v ňom nachádzajú viditeľné častice.

Z dôvodu mikrobiologickej bezpečnosti uchovávajte rozmrazený roztok v injekčných liekovkách, až do doby natiahnutia do injekčných striekačiek na infúziu.

Časové okno naďalšiuprípravuapodanie

Po rozmrazení sa má podanie infúzie roztoku dokončiť v rámci limitu stability 10 hodín pri
teplote 25 °C (pozri časť 6.3). Čas podávania infúzie závisí od objemu infúzie, rýchlosti a odpovede pacienta a môže sa napríklad pohybovať v rozpätí 2 až 5 hodín, prípadne dlhšie, ak je hmotnosť pacienta 100 kg.

Natiahnutie do injekčnýchstriekačiek

Pomocou ostrých ihiel veľkosti 18 až 21 pomaly natiahnite celý vypočítaný objem dávky lieku
ROCTAVIAN z injekčných liekoviek do injekčných striekačiek

Pridanie líniového filtra a naplnenieinfúznehosystému

• Vložte líniový filter do blízkosti miesta podania infúzie.
• Naplňte hadičky a filter liekom ROCTAVIAN.
• Pri výmene filtrov počas podávania infúzie použite chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) injekčný roztok na naplnenie a prepláchnutie.

Podávanie

• Nepodávajte tento liek skôr ako roztok dosiahne izbovú teplotu.
• Roztok podávajte infúzne vhodnou periférnou cievou s použitím infúzneho katétra a programovateľnej injekčnej pumpy.
• Infúziu začnite rýchlosťou 1 ml/min. V prípade dobrej znášanlivosti je možné rýchlosť zvyšovať každých 30 minút o 1 ml/min až na maximálnu rýchlosť 4 ml/min (pozri časť 4.2).
V prípade klinickej indikácie reakcie súvisiacej s infúziou znížte rýchlosť alebo zastavte infúziu a podľa potreby podajte doplnkové lieky ako napr. antihistaminiká na systémové použitie, kortikosteroidy a intravenózne tekutiny na zvládnutie reakcie na infúziu, prípadne pred
opätovným spustením infúzie. Pri opätovnom spustení infúzie začnite rýchlosťou 1 ml/min a počas zostávajúcej infúzie zvážte podávanie rýchlosťou, ktorá bola skôr tolerovaná.
• S cieľom zabezpečiť, aby pacient dostal úplnú dávku, po infúznom podaní objemu poslednej injekčnej striekačky s liekom ROCTAVIAN infúzne podajte dostatočné množstvo injekčného roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) použitím tej istej hadičky, filtra a rovnakej rýchlosti infúzneho podania.
• Počas následného obdobia pozorovania zachovajte žilový prístup (pozri časť 4.4).

Opatrenia v prípadenáhodnejexpozície

Všetky rozliatia valoctocogene roxaparvovec sa musia utrieť absorpčným gázovým tampónom
a oblasť rozliatia sa musí dezinfikovať použitím bielidla a alkoholových utierok.

O patrenia na likvidáciu lieku

Nepoužitý liek a odpad, ktorý sa dostal do kontaktu s liekom ROCTAVIAN (pevný a kvapalný
odpad), sa musí zlikvidovať v súlade s miestnymi usmerneniami týkajúcimi sa farmaceutického odpadu.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BioMarin International Ltd. Shanbally, Ringaskiddy County Cork
P43 R298
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/22/1668/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 24. august 2022



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.