RIVASTIGMINE ACTAVIS 9,5 MG/24 H TRANSDERMÁLNA NÁPLASŤ emp tdm 7x9,5 mg/24 h (vre.papier/Al/akrylonitril-metakr.kopolymér)

Neuskutočnili sa osobitné interakčné štúdie s transdermálnymi náplasťami Rivastigminu Actavis.

Rivastigmín, ako inhibítor cholínesterázy, môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.

Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami a môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov.

V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi perorálne podaným rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Perorálne podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a perorálnom podaní rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.

Súčasné podávanie rivastigmínu s bežne predpisovanými liekmi, napr. antacidami, antiemetikami, antidiabetikami, centrálne účinkujúcimi antihypertenzívami, betablokátormi, blokátormi kalciových kanálov, látkami s inotropným účinkom, liekmi na liečbu anginy pectoris, nesteroidovými protizápalovými liekmi, estrogénmi, analgetikami, benzodiazepínmi a antihistaminikami, sa nespájalo so zmenou kinetiky rivastigmínu alebo zvýšeným rizikom klinicky významných nepriaznivých účinkov.

Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rivastigmínu.
V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín sa má
užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia
U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.

Fertilita
Nepozorovali sa účinky na fertilitu a embryofetálny vývoj u potkanov a králikov, s výnimkou dávok
toxických pre matky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať synkopu alebo delírium. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutieprofilubezpečnosti
Kožné reakcie v mieste aplikácie (obvykle ľahký až stredne ťažký erytém v mieste aplikácie) sú najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované pri použití transdermálnej náplasti rivastigmínu. Najčastejšie nežiaduce reakcie sú gastrointestinálnej povahy vrátane nauzey a vracania.

Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 sú zatriedené podľa orgánových sytémov MedDRA a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10);

časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi
zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané u 854 pacientov s Alzheimerovou demenciou v randomizovaných, dvojito slepých klinických skúšaniach kontrolovaných účinným liekom
a placebom, ktorí boli liečení transdermálnymi náplasťami rivastigmínu počas 24-48 týždňov
a z údajov po uvedení lieku na trh.

Tabuľka 1

Infekcie a nákazy
Časté Infekcie močových ciest
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté Anorexia, znížená chuť do jedenia
Menej časté Dehydratácia
Psychické poruchy
Časté Úzkosť, depresia, delírium, agitovanosť
Menej časté Agresivita
Neznáme Halucinácie, nepokoj
Poruchy nervového systému
Časté Bolesť hlavy, synkopa, závraty
Menej časté Psychomotorická hyperaktivita
Veľmi zriedkavé Extrapyramídové symptómy
Neznáme Zhoršenie Parkinsonovej choroby, záchvaty kŕčov
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté Bradykardia
Neznáme Átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení, tachykardia, syndróm chorého sínusového uzla
Poruchy ciev
Neznáme Hypertenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté Nauzea, vracanie, hnačka, dyspepsia, bolesť brucha
Menej časté Vredy žalúdka
Neznáme Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme Hepatitída, zvýšenie hodnôt funkcie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté Exantém
Neznáme Pruritus, erytém, urtikária, pľuzgiere, alergická dermatitída, diseminované kožné reakcie z precitlivenosti
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté Inkontinencia moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté Kožné reakcie v mieste aplikácie (napr. erytém v mieste aplikácie,
pruritus v mieste aplikácie, edém v mieste aplikácie, dermatitída
v mieste aplikácie, podráždenie v mieste aplikácie), astenické stavy
(napr. únava, asténia), pyrexia, pokles telesnej hmotnosti
Zriedkavé Pády

Popisvybranýchnežiaducichreakcií
Keď sa vo vyššie uvedenom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom použili vyššie dávky ako
13,3 mg/24 h, nespavosť a zlyhanie srdca sa pozorovali častejšie ako pri 13,3 mg/24 h alebo placebe,
čo naznačuje súvislosť účinkov s dávkou. Tieto udalosti sa však nevyskytovali častejšie pri
transdermálnych náplastiach rivastigmínu 13,3 mg/24 h ako pri placebe.

Nasledujúce nežiaduce reakcie sa pozorovali len pri kapsulách a perorálnom roztoku rivastigmínu a nie

v klinických skúšaniach s transdermálnymi náplasťami rivastigmínu: somnolencia, celková nevoľnosť, tremor, zmätenosť, zvýšené potenie (časté); vredy dvanástnika, angina pectoris (zriedkavé); gastrointestinálne krvácanie (veľmi zriedkavé); a niekoľko prípadov silného vracania sa spájalo
s ruptúrami ezofágu (neznáme).

Podráždeniekože
V dvojito slepom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov sa kožné reakcie merali pri každej návšteve pomocou škály hodnotenia podráždenia kože, ktorou sa hodnotil stupeň
erytému, edému, šupinatosti, fisúr, pruritu a bolesti/pocitu pichania/pálenia v mieste aplikácie.
Najčastejšie pozorovaným prejavom bol erytém, ktorý zmizol u veľkej väčšiny pacientov počas
24 hodín. V dvojito slepom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov boli najčastejšie pozorovanými prejavmi (škála hodnotenia podráždenia kože) pri transdermálnych náplastiach rivastigmínu
9,5 mg/24 h veľmi slabý (21,8%), mierny (12,5%), alebo stredne silný (6,5%) erytém, alebo veľmi
slabý (11,9%), mierny (7,3%), alebo stredne silný (5,0%) pruritus. Najčastejšie pozorovanými závažnými prejavmi pri transdermálnych náplastiach rivastigmínu 9,5 mg/24 h boli pruritus (1,7%) a erytém (1,1%). Väčšina kožných reakcií bola obmedzená na miesto aplikácie a mala za následok ukončenie účasti len u 2,4% pacientov v skupine liečby transdermálnymi náplasťami rivastigmínu
9,5 mg/24 h.

V klinickom skúšaní kontrolovanom účinným liekom trvajúcom 48 týždňov sa zaznamenávali prípady podráždenia kože ako nežiaduce reakcie hlásené pacientom alebo opatrovateľom. Najčastejšie hlásené udalosti podráždenia kože počas prvých 24 týždňov dvojito slepého obdobia pri transdermálnych náplastiach rivastigmínu 13,3 mg/24 h a transdermálnych náplastiach 9,5 mg/24 h boli erytém v mieste aplikácie (5,7% oproti 4,6%) a pruritus v mieste aplikácie (3,6% oproti 2,8%). Percentuálne podiely časom (>24 týždňov) klesali v skupinách liečby transdermálnymi náplasťami rivastigmínu
13,3 mg/24 h aj transdermálnymi náplasťami rivastigmínu 9,5 mg/24 h: erytém v mieste aplikácie
(0,8% oproti 1,6%) a pruritus v mieste aplikácie (0,4% oproti 1,2%). Pruritus v mieste aplikácie mal
za následok ukončenie liečby u 1,1% pacientov v každej skupine liečby počas celej 48-týždňovej fázy
dvojito slepej liečby. Intenzita reakcií v mieste aplikácie bola väčšinou slabá až stredne silná
a vyhodnotila sa ako závažná u menej ako 2% pacientov.

Nie je možné priamo porovnať výskyt udalostí podráždenia kože hlásených v každom z týchto klinických skúšaní pre rozdielnosť použitých metód zberu údajov.

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Väčšina prípadov náhodného predávkovania perorálne podaného rivastigmínu nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom. Ak sa príznaky vyskytli, zahŕňali nauzeu, vracanie a hnačku, hypertenziu alebo halucinácie. Vzhľadom na známy vagotonický účinok inhibítorov cholínesterázy na srdcovú frekvenciu sa môže vyskytnúť aj bradykardia a/alebo synkopa. V jednom prípade došlo k požitiu 46 mg rivastigmínu; po konzervatívnej liečbe sa pacient úplne zotavil v priebehu 24 hodín. Predávkovanie transdermálnou náplasťou rivastigmínu následkom nesprávneho použitia/chybného dávkovania (súčasná aplikácia viacerých náplastí) bolo hlásené počas používania po uvedení na trh. Typické prejavy zaznamenané v týchto prípadoch a pozorované v prípadoch predávkovania perorálnymi liekovými formami rivastigmínu sú podobné.

Liečba
Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 3,4 hodiny a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi
9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania ihneď odstrániť všetky
transdermálne náplasti rivastigmínu a neaplikovať ďalšiu transdermálnu náplasť počas nasledujúcich
24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.

Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropíniumsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03

Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou.

Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej
1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE v CSF perorálne podaným rivastigmínom závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených perorálne podaným rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.

KlinickéskúšaniapriAlzheimerovejdemencii
Účinnosť transdermálnych náplastí rivastigmínu u pacientov s Alzheimerovou demenciou sa preukázala v základnom dvojito slepom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom
24 týždňov a v jeho otvorenej extenzii a v dvojito slepom klinickom skúšaní kontrolovanom
komparátorom trvajúcom 48 týždňov.

Klinické skúšanie kontrolované placebom trvajúce 24 týždňov
Pacienti, ktorí sa zúčastnili na klinickom skúšaní kontrolovanom placebom, mali skóre MMSE (Mini- Mental State Examination) 10-20. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom nezávislých, pre danú oblasť
špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 24 týždňov
trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale,
hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease
Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease
Cooperative Study – Activities of Daily Living, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v
každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami). Výsledky troch spôsobov hodnotenia po 24 týždňoch sú zhrnuté v tabuľke 2.

Tabuľka 2

	Rivastigmín transdermálne náplasti 9,5 mg/24 h	Rivastigmín kapsuly 12 mg/deň	Placebo
ITT-LOCF populácia	N = 251	N = 256	N = 282
ADAS-Cog
	(n=248)	(n=253)	(n=281)
Priemerná východisková hodnota ± SD	27,0 10,3	27,9 9,4	28,6 9,9

Priemerná zmena po 24 týždňoch ± SD	-0,6 6,4	-0,6 6,2	1,0 6,8
Hodnota p oproti placebu	0,005*1	0,003*1
ADC S-CGIC
	(n=248)	(n=253)	(n=278)
Priemerné skóre SD	3,9 1,20	3,9 1,25	4,2 1,26
Hodnota p oproti placebu	0,010*2	0,009*2
ADC S-ADL
	(n=247)	(n=254)	(n=281)
Priemerná východisková hodnota ± SD	50,1 16,3	49,3 15,8	49,2 16,0
Priemerná zmena po 24 týždňoch ± SD	-0,1 9,1	-0,5 9,5	-2,3 9,4
Hodnota p oproti placebu	0,013*1	0,039*1

* p≤0,05 oproti placebu
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation
Carried Forward)
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ako kovarianciou. Negatívne zmeny ADAS-Cog poukazujú na zlepšenie. Pozitívne zmeny ADCS-ADL poukazujú na
zlepšenie.
2 Na základe testu CMH (van Elterenovho testu) s blokovaním krajiny. Skóre ADCS-CGIC
<4 poukazujú na zlepšenie.

Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou z klinického skúšania kontrolovaného placebom trvajúceho 24 týždňov sú uvedené v tabuľke 3. Klinicky významné zlepšenie sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, žiadne zhoršenie ADCS-CGIC a žiadne zhoršenie ADCS-ADL.

Tabuľka 3

	Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)
ITT-LOCF populácia	Rivastigmín transdermálne náplasti 9,5 mg/24 h N = 251	Rivastigmín kapsuly 12 mg/deň N = 256	Placebo N = 282
Zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body bez zhoršenia ADCS-CGIC a ADCS-ADL Hodnota p oproti placebu	17,4 0,037*	19,0 0,004*	10,5

*p<0,05 oproti placebu

Ako naznačilo kompartmentové modelovanie, pri transdermálnych náplastiach 9,5 mg/24 h sa preukázala podobná expozícia, aká sa dosiahla perorálnou dávkou 12 mg/deň.

Klinické skúšanie kontrolované účinným komparátorom trvajúce 48 týždňov
Pacienti, ktorí sa zúčastnili na klinickom skúšaní kontrolovanom účinným komparátorom, mali začiatočné východiskové skóre MMSE10-24. Klinické skúšanie bolo určené na porovnanie účinnosti
transdermálnej náplasti 13,3 mg/24 h oproti transdermálnej náplasti 9,5 mg/24 h počas 48-týždňovej
fázy dvojito slepej liečby u pacientov s Alzheimerovou chorobou, u ktorých sa preukázalo funkčné a kognitívne zhoršenie po 24-48 týždňoch začiatočnej fázy otvorenej liečby transdermálnymi náplasťami pri udržiavacej dávke 9,5 mg/24 h. Funkčné zhoršenie stanovil skúšajúci lekár a  zhoršenie kognitívnych funkcií bolo definované ako pokles skóre MMSE ≥2 body oproti predchádzajúcej návšteve alebo pokles ≥3 body oproti východiskovej hodnote. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone) a ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental

Activities of Daily Living), čo je hodnotenie praktických činností, ku ktorým patrí
spravovanie financií, príprava jedla, nakupovanie, schopnosť orientovať sa v prostredí, schopnosť byť ponechaný bez dohľadu. Výsledky oboch spôsobov hodnotenia počas 48 týždňov sú zhrnuté

Tabuľka 4 Rivastigmín Rivastigmín Rivastigmín Rivastigmí Populácia/Návšteva 13,3 mg/24 h 9,5 mg/24 h 3,3 mg/24 h n N = 265 N = 271 9,5 mg/24 h

v tabuľke 4.

		n	Prie-	n	Prie-	DLS	IS 95%	Hodnota p
			mer		mer	M
ADAS-Cog
LOCF	Východis	264	34,4	268	34,9
	-ková
	hodnota
DS-	Hodnota	264	38,5	268	39,7
48. týždeň
	Zmena	264	4,1	268	4,9	-0,8	(-2,1; 0,5)	0,227
ADCS-IADL
LOCF	Východis	265	27,5	271	25,8
	-ková
	hodnota
48. týždeň	Hodnota	265	23,1	271	19,6
	Zmena	265	-4,4	271	-6,2	2,2	(0,8; 3,6)	0,002*

IS – interval spoľahlivosti.
DLSM – rozdiel metódou najmenších štvorcov (difference in least square means).
LOCF – posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward).
Skóre ADAS-Cog: Negatívny rozdiel DLSM ukazuje väčšie zlepšenie pri rivastigmíne 13,3 mg/24 h v
porovnaní s rivastigmínom 9,5 mg/24 h..
Skóre ADCS-IADL: Pozitívny rozdiel DLSM ukazuje väčšie zlepšenie pri rivastigmíne 13,3 mg/h v
porovnaní s rivastigmínom 9,5 mg/24 h.
N je počet pacientov s východiskovým hodnotením (posledné hodnotenie v začiatočnej fáze otvorenej liečby) a najmenej s 1 hodnotením po východiskovom hodnotení (pre LOCF).
DLSM, IS 95% a hodnota p sú založené na modele ANCOVA (analýza kovariancie) upravenom podľa
krajiny a východiskového skóre ADAS-Cog.
* p<0,05

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre rivastigmín vo
všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich v liečbe Alzheimerovej demencie (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Absorpcia rivastigmínu z transdermálnych náplastí rivastigmínu je pomalá. Detekovateľné plazmatické
koncentrácie sa po prvej dávke pozorujú s oneskorením 0,5-1 hodiny. Cmax sa dosiahne po
10-16 hodinách. Po dosiahnutí maxima plazmatické koncentrácie pomaly klesajú počas zvyšku
24-hodinového obdobia aplikácie. Pri opakovanom podávaní (ako v rovnovážnom stave), keď sa predošlá transdermálna náplasť nahradí novou, plazmatické koncentrácie spočiatku pomaly klesajú, v priemere asi 40 minút, kým absorpcia z novej aplikovanej transdermálnej náplasti nezačne byť rýchlejšia ako eliminácia a plazmatické hladiny nezačnú znovu stúpať, aby dosiahli nové maximum približne po 8 hodinách. V rovnovážnom stave minimálne hladiny dosahujú približne 50%

maximálnych hladín, na rozdiel od perorálneho podania, pri ktorom koncentrácie medzi dávkami klesnú prakticky na nulu. Hoci menej výrazne ako pri perorálnej liekovej forme, expozícia rivastigmínu (Cmax a AUC) neúmerne vzrástla s faktormi 2,6 pri zvýšení dávky zo 4,6 mg/24 h na
9,5 mg/24 h a 4,9 pri zvýšení dávky na 13,3 mg/24 h. Index fluktuácie (FI), miera pomerného rozdielu
medzi maximálnou a minimálnou koncentráciou ((Cmax-Cmin)/Cavg), bol 0,58 pri transdermálnych náplastiach rivastigmínu 4,6 mg/24 h, 0,77 pri transdermálnych náplastiach rivastigmínu 9,5 mg/24 h a 0,72 pri transdermálnych náplastiach rivastigmínu 13,3 mg/24 h, čím sa preukázalo oveľa menšie
kolísanie medzi minimálnou a maximálnou koncentráciou ako pri perorálnej liekovej forme (FI = 3,96 (6 mg/deň) a 4,15 (12 mg/deň)).

Dávku rivastigmínu, ktorá sa uvoľní z transdermálnej náplasti počas 24 hodín (mg/24 h), nemožno priamo porovnať s množstvom (mg) rivastigmínu, ktoré obsahuje kapsula, pokiaľ ide o plazmatickú koncentráciu dosiahnutú počas 24 hodín.

Variabilita farmakokinetických parametrov rivastigmínu pri jednorazovom podaní medzi osobami (normalizovaná na dávku/kg telesnej hmotnosti) bola 43% (Cmax) a 49% (AUC0-24h) po transdermálnom podaní oproti 74% a 103% po perorálnej liekovej forme. Variabilita medzi pacientmi v štúdii rovnovážneho stavu pri Alzheimerovej demencii bola nanajvýš 45% (Cmax) a 43% (AUC0-24h) po použití transdermálnej náplasti a 71% a 73% po podaní perorálnej liekovej formy.

U pacientov s Alzheimerovou demenciou sa pozoroval vzťah medzi expozíciou liečivu
v rovnovážnom stave (rivastigmínu a metabolitu NAP226-90) a telesnou hmotnosťou. V porovnaní
s pacientom s telesnou hmotnosťou 65 kg by sa u pacienta s telesnou hmotnosťou 35 kg rovnovážne koncentrácie rivastigmínu približne zdvojnásobili, zatiaľ čo u pacienta s telesnou hmotnosťou 100 kg
by koncentrácie boli približne polovičné. Vzhľadom na účinok telesnej hmotnosti na expozíciu liečivu
sa má počas titrácie nahor venovať osobitná pozornosť pacientom s veľmi nízkou telesnou hmotnosťou (pozri časť 4.4).

Expozícia (AUC∞) rivastigmínu (a metabolitu NAP266-90) bola najvyššia, keď sa transdermálna náplasť aplikovala v hornej časti chrbta, na hrudník alebo hornú časť ramena, a približne o 20-30% nižšia pri aplikácii na brucho alebo stehno.

V plazme pacientov s Alzheimerovou chorobou nedochádzalo k významnej akumulácii rivastigmínu alebo metabolitu NAP226-90, okrem toho, že plazmatické hladiny boli vyššie na druhý deň liečby transdermálnymi náplasťami ako v prvý deň.

Distribúcia
Rivastigmín sa slabo viaže na bielkoviny plazmy (približne 40%). Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformácia
Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje so zdanlivým polčasom eliminácie v plazme
približne 3,4 hodiny po odstránení transdermálnej náplasti. Eliminácia bola obmedzená rýchlosťou absorpcie (premenlivá kinetika), čo vysvetľuje dlhší t½ po použití transdermálnej náplasti (3,4 h)
v porovnaní s perorálnym alebo intravenóznym podaním (1,4 až 1,7 h). Metabolizmus prebieha primárne
ako hydrolýza sprostredkovaná cholínesterázou na metabolit NAP226-90. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%). Na základe zistení v sledovaniach in vitro a na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme
rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/h po dávke 0,2 mg podanej
intravenózne a znížil sa na 70 l/h po dávke 2,7 mg podanej intravenózne, čo je v súlade s nelineárnou,
nadproporčnou farmakokinetikou rivastigmínu spôsobenou saturovaním jeho eliminácie.

Pomer AUC∞ metabolitu a pôvodnej látky bol asi 0,7 po podaní transdermálnej náplasti oproti 3,5 po
perorálnom podaní, čo naznačuje, že po dermálnom podaní je metabolizácia oveľa slabšia v porovnaní
s perorálnym podaním. Po aplikácii transdermálnej náplasti sa tvorí menej NAP226-90, pravdepodobne preto, že na rozdiel od perorálneho podania nedochádza k presystémovej metabolizácii (pri prvom prechode pečeňou).

E li m i nác i a
Stopové množstvá nezmeneného rivastigmínu sa nachádzajú v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie po použití transdermálnej náplasti. Po perorálnom podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu
24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou.

Staršíľudia
Vek nemá vplyv na expozíciu rivastigmínu u pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených transdermálnymi náplasťami rivastigmínun.

Poškodeniefunkciepečene
Nevykonalo sa klinické skúšanie s transdermálnymi náplasťami rivastigmínu u osôb s poškodením funkcie pečene. Po perorálnom podaní bola Cmax rivastigmínu približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.

Poškodeniefunkcieobličiek
Nevykonalo sa klinické skúšanie s transdermálnymi náplasťami rivastigmínu u osôb s poškodením funkcie obličiek. Po perorálnom podaní boli Cmax a AUC rivastigmínu viac ako dvojnásobné
u pacientov s Alzheimerovou chorobou so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; Cmax a AUC rivastigmínu sa však nezmenili u pacientov s Alzheimerovou chorobou s ťažkým poškodením funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom perorálnom a topickom podávaní myšiam, potkanom, králikom, psom a miniatúrnym prasiatkam sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. Perorálne a topické podávanie v skúšaniach na zvieratách bolo obmedzené pre citlivosť použitých zvieracích modelov.

Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je predpokladaná klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny.

Karcinogenita sa nedokázala v štúdiách na myšiach pri perorálnom a topickom podávaní a v štúdii na potkanoch pri perorálnom podávaní najvyššej znášanej dávky. Expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola približne rovnaká, ako je expozícia u ľudí pri najvyšších dávkach kapsúl
a transdermálnych náplastí s rivastigmínom.

U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom nepreukázali teratogénny potenciál rivastigmínu. Osobitné sledovania dermálneho podávania u gravidných zvierat sa nevykonali.

Transdermálne náplasti s rivastigmínom neboli fototoxické. V niektorých ďalších štúdiách dermálnej toxicity sa pozoroval slabý dráždivý účinok na kožu laboratórnych zvierat, vrátane kontrolných zvierat. Môže to naznačovať možnosť vyvolania slabého erytému transdermálnymi náplasťami rivastigmínu
u pacientov. Pri podávaní do očí králikov v štúdiách primárneho podráždenia oka rivastigmín vyvolal sčervenenie a opuch spojoviek, opacity rohovky a miózu, ktoré pretrvávali 7 dní. Preto sa pacient/opatrovateľ má vyhnúť kontaktu s očami po manipulácii s náplasťou (pozri časť 4.4).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Krycia vrstva:
- polyester a etylvinylacetát

Adhezívny matrix (DIA):
- adhezívny akrylátový kopolymér,
- izopropylmyristát

Uvoľňujúca vrstva:
- polyester

6.2 Inkompatibility

Aby sa predišlo nepriaznivému ovplyvneniu adhezívnych vlastností transdermálnej náplasti, na koži
v mieste, na ktoré sa bude aplikovať liek, sa nemá použiť krém, telové mlieko alebo zásyp.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tepelne uzavreté vrecko je vyrobené z papiera/hliníka/vrstveného akrylonitril-metakrylového
kopolyméru. Jedno vrecko obsahuje jednu transdermálnu náplasť.

Dostupné balenia obsahujú 7, 30, 60 alebo 90 vreciek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Použité transdermálne náplasti sa majú zložiť napoly adhezívnou stranou dovnútra, vložiť do pôvodného vrecka a zahodiť bezpečne a mimo dosahu a dohľadu detí. Všetky použité alebo nepoužité transdermálne náplasti sa majú zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami alebo vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður
Island



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/11/693/017
EU/1/11/693/018
EU/1/11/693/019
EU/1/11/693/020



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Rivastigmine Actavis 9,5 mg/24 h transdermálna náplasť



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá transdermálna náplasť uvoľní 9,5 mg rivastigmínu za 24 hodín. Každá transdermálna náplasť veľkosti 8,3 cm2 obsahuje 14.33 mg rivastigmínu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Transdermálna náplasť

Obdĺžnikové náplasti veľkosti približne 2,5 cm krát 1,8 cm alebo 3,5 cm krát 2,6 cm s oblými rohmi. Každá náplasť pozostáva s kombinácie odnímateľnej, transparentnej, oddeliteľnej uvoľňujúcej vrstvy, funkčnej vrstvy obsahujúcej liek v adhezívnom matrixe (drug-in-adhesive, DIA) a ochrannej krycej vrstvy. Krycia vrstva je transparentná až priesvitná s označením „R5“ alebo „R10“ v opakujúcich sa vzoroch.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Symptomatická liečba ľahkej až stredne ťažkej Alzheimerovej demencie.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu musí začať a viesť lekár, ktorý má skúsenosti s diagnostikovaním a liečbou Alzheimerovej demencie. Diagnóza sa musí stanoviť v súlade s platnými smernicami. Podobne, ako akákoľvek liečba začínajúca u pacientov s demenciou, liečba rivastigmínom sa musí začať len vtedy, ak je prítomný opatrovateľ, ktorý bude liečbu pravidelne podávať a sledovať.

Dávkovanie

Transdermálne náplasti	Rýchlosť uvoľňovania rivastigmínu in vivo za 24 h
Rivastigmín 4,6 mg/24 h	4,6 mg
Rivastigmín 9,5 mg/24 h	9,5 mg
Rivastigmín 13,3 mg/24 h	13,3 mg

Registrácia pre Rivastigmine Actavis 13,3 mg/24 h v súčasnosti nie je dostupná, táto sila je dostupná od
iných držiteľov rozhodnutia o registrácii.

Začiatočná dávka
Liečba sa začína 4,6 mg/24 h.

Udržiavacia dávka
Po najmenej štyroch týždňoch liečby a ak sa podľa názoru ošetrujúceho lekára dobre znáša, dávka
4,6 mg/24 h sa má zvýšiť na 9,5 mg/24 h, čo je odporúčaná účinná denná dávka, s ktorou sa má
pokračovať tak dlho, pokiaľ sa u pacienta prejavuje jej terapeutická prínos.

Z v y š ovanie dávk y
9,5 mg/24 h je odporúčaná denná účinná dávka, s ktorou sa má pokračovať tak dlho, pokiaľ sa
u pacienta prejavuje jej terapeutický prínos. Ak sa dobre znáša a až po najmenej šiestich mesiacoch liečby dávkou 9,5 mg/24 h môže ošetrujúci lekár zvážiť zvýšenie dávky na 13,3 mg/24 h u pacientov, u ktorých sa preukázalo významné zhoršenie kognitívnych funkcií (napr. pokles MMSE) a/alebo funkčné zhoršenie (podľa hodnotenia lekára) počas používania odporúčanej dennej účinnej dávky
9,5 mg/24 h (pozri časť 5.1).

Klinický prínos rivastigmínu sa má pravidelne prehodnocovať. Ukončenie liečby sa má zvážiť vtedy, keď pri optimálnej dávke už nie sú prítomné dôkazy terapeutického účinku.

Liečba sa má dočasne prerušiť, keď sa pozorujú gastrointestinálne nežiaduce reakcie, až kým tieto nežiaduce reakcie nezmiznú. Liečba transdermálnymi náplasťami sa môže opäť začať rovnakou dávkou, pokiaľ sa liečba neprerušila na viac ako 3 dni. Inak sa liečba má znovu začať 4,6 mg/24 h.

Prechod z kapsúl alebo perorálneho roztoku na transdermálne náplasti
Vzhľadom na porovnateľnú expozíciu pri perorálne a transdermálne podávanom rivastigmíne (pozri
časť 5.2) možno pacientov liečených kapsulami alebo perorálnym roztokom previesť na
transdermálne náplasti Rivastigminu Actavis nasledovne:
- Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 3 mg/deň, možno previesť na
transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h.
- Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 6 mg/deň, možno previesť na
transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h.
- Pacienta, ktorý trvale perorálne dostáva dobre znášanú dávku rivastigmínu 9 mg/deň, možno previesť na transdermálne náplasti 9,5 mg/24 h. Ak sa perorálna dávka rivastigmínu 9 mg/deň
nepodávala trvale a nie je dobre znášaná, odporúča sa prejsť na transdermálne náplasti 4,6
mg/24 h.
- Pacienta, ktorý perorálne dostáva dávku rivastigmínu 12 mg/deň, možno previesť na
transdermálne náplasti 9,5 mg/24 h.

Po prechode na transdermálne náplasti 4,6 mg/24 h, pokiaľ sú dobre znášané po najmenej štyroch týždňoch liečby, sa dávka 4,6 mg/24 h má zvýšiť na 9,5 mg/24 h, čo je odporúčaná účinná dávka.
Odporúča sa použiť prvú transdermálnu náplasť na nasledujúci deň po poslednom perorálnom podaní. Osobitné skupiny pacientov
- Deti a dospievajúci: Použitie Rivastigmunu Actavis sa netýka detí a dospievajúcich v liečbe
Alzheimerovej demencie.
- Pacienti s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg: U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou
ako 50 kg sa má postupovať zvlášť opatrne pri titrovaní nad odporúčanou účinnou dávkou
9,5 mg/24 h (pozri časť 4.4). Môže sa u nich vyskytnúť viac nežiaducich reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie.
- Poškodenie funkcie pečene: Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s poškodením funkcie
pečene. Avšak vzhľadom na zvýšenú expozíciu u týchto populácií, ako sa pozorovalo pri
perorálnych liekových formách, sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky podľa individuálnej znášanlivosti, pretože u pacientov s klinicky významným poškodením funkcie pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií. Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene sa nesledovali (pozri časti 4.4 a 5.2).
- Poškodenie funkcie obličiek: Nie je potrebné upraviť dávku u pacientov s poškodením funkcie obličiek. Avšak vzhľadom na zvýšenú expozíciu u týchto populácií, ako sa pozorovalo pri
perorálnych liekových formách, sa majú dôsledne dodržiavať odporúčania pre titrovanie dávky
podľa individuálnej znášanlivosti, pretože u pacientov s klinicky významným poškodením funkcie obličiek sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií (pozri časti 4.2 a 5.2).

Spôsob podania
Transdermálne náplasti sa majú aplikovať raz denne na čistú, suchú, neochlpenú, neporušenú zdravú

kožu v hornej alebo dolnej časti chrbta, hornej časti ramena alebo hrudníka, v mieste, kde nedochádza k treniu o priliehavý odev. Neodporúča sa aplikovať transdermálnu náplasť na stehno alebo brucho pre zníženú biologickú dostupnosť rivastigmínu, ktorá sa pozorovala po aplikovaní transdermálnej
náplasti na tieto časti tela.

Transdermálna náplasť sa nemá aplikovať na červenú, podráždenú alebo poranenú kožu. Je potrebné vyhnúť sa opakovanej aplikácii na to isté miesto na koži počas 14 dní, aby sa minimalizovalo prípadné riziko podráždenia kože.

Pacienti a opatrovatelia majú byť poučení o dôležitých pokynoch na použitie:
- Náplasť z predošlého dňa sa každý deň musí odstrániť pred nalepením novej náplasti (pozri časť
4.9).
- Náplasť sa má vymeniť za novú po 24 hodinách. Nalepená má byť vždy len jedna náplasť (pozri časť 4.9).
- Náplasť sa má pevne pritláčať dlaňou najmenej 30 sekúnd, až kým jej okraje dobre priľnú.
- Ak náplasť odpadne, má sa nalepiť nová náplasť na zvyšok dňa, potom sa má vymeniť vo zvyčajnom čase na ďalší deň.
- Náplasť možno používať v bežných situáciách vrátane kúpeľa a v horúcom počasí.
- Náplasť nemá byť dlhodobo vystavená akýmkoľvek zdrojom vonkajšieho tepla (napr. silnému slnečnému svetlu, saunám, soláriu).
- Náplasť sa nemá rozstrihať na kusy.

4.3 Kontraindikácie

Použitie tohto lieku je kontraindikované u pacientov so známou precitlivenosťou na liečivo rivastigmín, na iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti
6.1.

Reakcie v mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu v anamnéze (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Výskyt a závažnosť nežiaducich reakcií sa všeobecne zvyšujú pri vyšších dávkach, najmä pri zmenách dávky. Ak sa liečba preruší na viac ako tri dni, má sa opäť začať 4,6 mg/24 h.

Nesprávnepoužitieliekuachyby pri podávaní spôsobujúce predávkovanie
Nesprávne použitie lieku a chyby pri podávaní transdermálnej náplasti rivastigmínu mali za následok závažné nežiaduce reakcie; niektoré prípady si vyžiadali hospitalizáciu a zriedka viedli k úmrtiu (pozri časť 4.9). Vo väčšine prípadov nesprávneho použitia lieku a chýb pri podávaní sa neodstránila stará transdermálna náplasť, keď sa nalepila nová náplasť a súčasne sa použili viaceré náplasti. Pacienti
a ich opatrovatelia musia byť poučení o dôležitých pokynoch na použitie transdermálnej náplasti
Rivastigminu Actavis (pozri časť 4.2).

Gastrointestinálne poruchy
Gastrointestinálne poruchy, napr. nauzea, vracanie a hnačka, súvisia s dávkou a môžu sa vyskytnúť na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky (pozri časť 4.8). Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. Stav pacientov s príznakmi a prejavmi dehydratácie vyvolanej dlhotrvajúcim
vracaním alebo hnačkou možno upraviť intravenózne podanými tekutinami a znížením dávky alebo vysadením lieku, ak sa okamžite rozpozná a lieči. Dehydratácia môže mať závažné následky.

Pokles telesnej hmotnosti
U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť počas používania inhibítorov cholínesterázy vrátane rivastigmínu. Počas liečby transdermálnymi náplasťami Rivastigminu Actavis sa má sledovať hmotnosť pacienta.

Ď alšie nežiaduce reakcie
Pri predpisovaní transdermálnych náplastí Rivastigmin Actavis je potrebná opatrnosť:
- u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozri časť 4.8)
- u pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou
k týmto ochoreniam, pretože rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny
(pozri časť 4.8);
- u pacientov s predispozíciou k retencii moču a záchvatom kŕčov, pretože cholínomimetiká môžu vyvolať alebo exacerbovať tieto ochorenia;
- u pacientov, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc.

Kožnéreakcievmieste aplikácie
V mieste aplikácie náplasti s rivastigmínom sa môžu vyskytnúť kožné reakcie, ktorých intenzita je zvyčajne slabá až stredne silná. Pacientov a opatrovateľov je potrebné patrične poučiť.

Tieto reakcie samé osebe nepoukazujú na senzibilizáciu. Avšak použitie náplasti s rivastigmínom
môže mať za následok alergickú kontaktnú dermatitídu.

Podozrenie na alergickú kontaktnú dermatitídu nastane, ak sa reakcie v mieste aplikácie rozšíria mimo plochy pod náplasťou, ak sa preukáže intenzívnejšia miestna reakcia (napr. zväčšujúci sa erytém, edém, papuly, vezikuly) a ak sa symptómy významne nezmiernia do 48 hodín od odstránenia náplasti. V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie v mieste aplikácie poukazujúce na alergickú kontaktnú dermatitídu vyvolanú náplasťou s rivastigmínom a ktorí naďalej potrebujú liečbu rivastigmínom, majú prejsť na perorálne podávaný rivastigmín až po negatívnom testovaní na alergiu a pod dôsledným dohľadom lekára. Je možné, že niektorí pacienti senzibilizovaní proti rivastigmínu použitím náplasti
s rivastigmínom nebudú môcť používať rivastigmín v žiadnej liekovej forme.

Po uvedení na trh sa vyskytli zriedkavé hlásenia o pacientoch s diseminovanými kožnými reakciami z precitlivenosti pri podávaní rivastigmínu bez ohľadu na cestu podania (perorálne, transdermálne). V takýchto prípadoch sa má liečba ukončiť (pozri časť 4.3).

Ďalšie upozorneniaaopatrenia

Rivastigmín môže exacerbovať alebo vyvolať extrapyramídové symptómy.

Po manipulácii s transdermálnymi náplasťami Rivastigminu Actavis je potrebné vyhnúť sa kontaktu
s očami (pozri časť 5.3). Po odstránení náplasti sa ruky majú umyť mydlom a vodou. Pri kontakte s očami alebo pri sčervenení očí po manipulácii s náplasťou si oči okamžite vypláchnite veľkým
množstvom vody a ak symptómy neustúpia, poraďte sa s lekárom.

Osobitné skupiny pacientov:
- U pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 50 kg sa môže vyskytnúť viac nežiaducich
reakcií a môže byť vyššia pravdepodobnosť, že ukončia liečbu pre nežiaduce reakcie (pozri časť
4.2). Opatrne titrujte a sledujte týchto pacientov pre nežiaduce reakcie (napr. silnú nauzeu alebo
vracanie) a zvážte zníženie udržiavacej dávky na transdermálnu náplasť 4,6 mg/24 h, ak
vzniknú takéto nežiaduce reakcie.
- Poškodenie funkcie pečene: U pacientov s klinicky významným poškodením funkcie pečene sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií (pozri časti 4.2 a 5.2). U týchto pacientov zvážte
použitie transdermálnej náplasti 4,6 mg/24 h ako začiatočnej aj maximálnej dávky.
- Poškodenie funkcie obličiek: U pacientov s klinicky významným poškodením funkcie obličiek sa môže vyskytnúť viac nežiaducich reakcií (pozri časti 4.2 a 5.2). U týchto pacientov zvážte
použitie transdermálnej náplasti 4,6 mg/24 h ako začiatočnej aj maximálnej dávky.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa osobitné interakčné štúdie s transdermálnymi náplasťami Rivastigminu Actavis.

Rivastigmín, ako inhibítor cholínesterázy, môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.

Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými cholínomimetikami a môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov.

V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi perorálne podaným rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Perorálne podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a perorálnom podaní rivastigmínu sa nepozorovali nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.

Súčasné podávanie rivastigmínu s bežne predpisovanými liekmi, napr. antacidami, antiemetikami, antidiabetikami, centrálne účinkujúcimi antihypertenzívami, betablokátormi, blokátormi kalciových kanálov, látkami s inotropným účinkom, liekmi na liečbu anginy pectoris, nesteroidovými protizápalovými liekmi, estrogénmi, analgetikami, benzodiazepínmi a antihistaminikami, sa nespájalo so zmenou kinetiky rivastigmínu alebo zvýšeným rizikom klinicky významných nepriaznivých účinkov.

Vzhľadom na metabolizmus rivastigmínu sú nepravdepodobné metabolické liekové interakcie, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rivastigmínu.
V peri- a postnatálnych štúdiách na potkanoch sa pozoroval predĺžený čas gestácie. Rivastigmín sa má užívať počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.

Laktácia
U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do ľudského mlieka. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.

Fertilita
Nepozorovali sa účinky na fertilitu a embryofetálny vývoj u potkanov a králikov, s výnimkou dávok
toxických pre matky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať synkopu alebo delírium. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Preto ošetrujúci lekár má pravidelne hodnotiť schopnosť pacientov s demenciou liečených rivastigmínom naďalej viesť vozidlo alebo obsluhovať zložité stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutieprofilubezpečnosti
Kožné reakcie v mieste aplikácie (obvykle ľahký až stredne ťažký erytém v mieste aplikácie) sú najčastejšie nežiaduce reakcie pozorované pri použití transdermálnej náplasti rivastigmínu. Najčastejšie nežiaduce reakcie sú gastrointestinálnej povahy vrátane nauzey a vracania.

Nežiaduce reakcie v tabuľke 1 sú zatriedené podľa orgánových sytémov MedDRA a kategórie frekvencií. Kategórie frekvencií sú definované pomocou nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10);

časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi
zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané u 854 pacientov s Alzheimerovou demenciou v randomizovaných, dvojito slepých klinických skúšaniach kontrolovaných účinným liekom
a placebom, ktorí boli liečení transdermálnymi náplasťami rivastigmínu počas 24-48 týždňov
a z údajov po uvedení lieku na trh.

Tabuľka 1

Infekcie a nákazy
Časté Infekcie močových ciest
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté Anorexia, znížená chuť do jedenia
Menej časté Dehydratácia
Psychické poruchy
Časté Úzkosť, depresia, delírium, agitovanosť
Menej časté Agresivita
Neznáme Halucinácie, nepokoj
Poruchy nervového systému
Časté Bolesť hlavy, synkopa, závraty
Menej časté Psychomotorická hyperaktivita
Veľmi zriedkavé Extrapyramídové symptómy
Neznáme Zhoršenie Parkinsonovej choroby, záchvaty kŕčov
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté Bradykardia
Neznáme Átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení, tachykardia, syndróm chorého sínusového uzla
Poruchy ciev
Neznáme Hypertenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté Nauzea, vracanie, hnačka, dyspepsia, bolesť brucha
Menej časté Vredy žalúdka
Neznáme Pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
Neznáme Hepatitída, zvýšenie hodnôt funkcie pečene
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté Exantém
Neznáme Pruritus, erytém, urtikária, pľuzgiere, alergická dermatitída, diseminované kožné reakcie z precitlivenosti
Poruchy obličiek a močových ciest
Časté Inkontinencia moču
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté Kožné reakcie v mieste aplikácie (napr. erytém v mieste aplikácie,
pruritus v mieste aplikácie, edém v mieste aplikácie, dermatitída
v mieste aplikácie, podráždenie v mieste aplikácie), astenické stavy
(napr. únava, asténia), pyrexia, pokles telesnej hmotnosti
Zriedkavé Pády

Popisvybranýchnežiaducichreakcií
Keď sa vo vyššie uvedenom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom použili vyššie dávky ako
13,3 mg/24 h, nespavosť a zlyhanie srdca sa pozorovali častejšie ako pri 13,3 mg/24 h alebo placebe,
čo naznačuje súvislosť účinkov s dávkou. Tieto udalosti sa však nevyskytovali častejšie pri
transdermálnych náplastiach rivastigmínu 13,3 mg/24 h ako pri placebe.

Nasledujúce nežiaduce reakcie sa pozorovali len pri kapsulách a perorálnom roztoku rivastigmínu a nie

v klinických skúšaniach s transdermálnymi náplasťami rivastigmínu: somnolencia, celková nevoľnosť, tremor, zmätenosť, zvýšené potenie (časté); vredy dvanástnika, angina pectoris (zriedkavé); gastrointestinálne krvácanie (veľmi zriedkavé); a niekoľko prípadov silného vracania sa spájalo
s ruptúrami ezofágu (neznáme).

Podráždeniekože
V dvojito slepom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov sa kožné reakcie merali pri každej návšteve pomocou škály hodnotenia podráždenia kože, ktorou sa hodnotil stupeň
erytému, edému, šupinatosti, fisúr, pruritu a bolesti/pocitu pichania/pálenia v mieste aplikácie.
Najčastejšie pozorovaným prejavom bol erytém, ktorý zmizol u veľkej väčšiny pacientov počas
24 hodín. V dvojito slepom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov boli najčastejšie pozorovanými prejavmi (škála hodnotenia podráždenia kože) pri transdermálnych náplastiach rivastigmínu
9,5 mg/24 h veľmi slabý (21,8%), mierny (12,5%), alebo stredne silný (6,5%) erytém, alebo veľmi
slabý (11,9%), mierny (7,3%), alebo stredne silný (5,0%) pruritus. Najčastejšie pozorovanými závažnými prejavmi pri transdermálnych náplastiach rivastigmínu 9,5 mg/24 h boli pruritus (1,7%) a erytém (1,1%). Väčšina kožných reakcií bola obmedzená na miesto aplikácie a mala za následok ukončenie účasti len u 2,4% pacientov v skupine liečby transdermálnymi náplasťami rivastigmínu
9,5 mg/24 h.

V klinickom skúšaní kontrolovanom účinným liekom trvajúcom 48 týždňov sa zaznamenávali prípady podráždenia kože ako nežiaduce reakcie hlásené pacientom alebo opatrovateľom. Najčastejšie hlásené udalosti podráždenia kože počas prvých 24 týždňov dvojito slepého obdobia pri transdermálnych náplastiach rivastigmínu 13,3 mg/24 h a transdermálnych náplastiach 9,5 mg/24 h boli erytém v mieste aplikácie (5,7% oproti 4,6%) a pruritus v mieste aplikácie (3,6% oproti 2,8%). Percentuálne podiely časom (>24 týždňov) klesali v skupinách liečby transdermálnymi náplasťami rivastigmínu
13,3 mg/24 h aj transdermálnymi náplasťami rivastigmínu 9,5 mg/24 h: erytém v mieste aplikácie
(0,8% oproti 1,6%) a pruritus v mieste aplikácie (0,4% oproti 1,2%). Pruritus v mieste aplikácie mal
za následok ukončenie liečby u 1,1% pacientov v každej skupine liečby počas celej 48-týždňovej fázy dvojito slepej liečby. Intenzita reakcií v mieste aplikácie bola väčšinou slabá až stredne silná
a vyhodnotila sa ako závažná u menej ako 2% pacientov.

Nie je možné priamo porovnať výskyt udalostí podráždenia kože hlásených v každom z týchto
klinických skúšaní pre rozdielnosť použitých metód zberu údajov.

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Väčšina prípadov náhodného predávkovania perorálne podaného rivastigmínu nebola spojená
s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom. Ak sa príznaky vyskytli, zahŕňali nauzeu, vracanie a hnačku,
hypertenziu alebo halucinácie. Vzhľadom na známy vagotonický účinok inhibítorov cholínesterázy na srdcovú frekvenciu sa môže vyskytnúť aj bradykardia a/alebo synkopa. V jednom prípade došlo k
požitiu 46 mg rivastigmínu; po konzervatívnej liečbe sa pacient úplne zotavil v priebehu 24 hodín. Predávkovanie transdermálnou náplasťou rivastigmínu následkom nesprávneho použitia/chybného dávkovania (súčasná aplikácia viacerých náplastí) bolo hlásené počas používania po uvedení na trh.
Typické prejavy zaznamenané v týchto prípadoch a pozorované v prípadoch predávkovania perorálnymi liekovými formami rivastigmínu sú podobné.'

Liečba
Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 3,4 hodiny a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi
9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania ihneď odstrániť všetky
transdermálne náplasti rivastigmínu a neaplikovať ďalšiu transdermálnu náplasť počas nasledujúcich
24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich reakcií.

Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg atropíniumsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: psychoanaleptiká, anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03

Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou.

Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu s kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej
1,5 hodiny po podaní asi o 40%. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE v CSF perorálne podaným rivastigmínom závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených perorálne podaným rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.

KlinickéskúšaniapriAlzheimerovejdemencii
Účinnosť transdermálnych náplastí rivastigmínu u pacientov s Alzheimerovou demenciou sa preukázala v základnom dvojito slepom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní trvajúcom
24 týždňov a v jeho otvorenej extenzii a v dvojito slepom klinickom skúšaní kontrolovanom
komparátorom trvajúcom 48 týždňov.

Klinické skúšanie kontrolované placebom trvajúce 24 týždňov
Pacienti, ktorí sa zúčastnili na klinickom skúšaní kontrolovanom placebom, mali skóre MMSE (Mini- Mental State Examination) 10-20. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom nezávislých, pre danú oblasť
špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré sa vykonávalo v pravidelných intervaloch počas 24 týždňov
trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale,
hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease
Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease
Cooperative Study – Activities of Daily Living, opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v
každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami). Výsledky troch spôsobov hodnotenia po 24 týždňoch sú zhrnuté v tabuľke 2.

Tabuľka 2

	Rivastigmín transdermálne náplasti 9,5 mg/24 h	Rivastigmín kapsuly 12 mg/deň	Placebo
ITT-LOCF populácia	N = 251	N = 256	N = 282
ADAS-Cog
	(n=248)	(n=253)	(n=281)
Priemerná východisková hodnota ± SD	27,0 10,3	27,9 9,4	28,6 9,9

Priemerná zmena po 24 týždňoch ± SD	-0,6 6,4	-0,6 6,2	1,0 6,8
Hodnota p oproti placebu	0,005*1	0,003*1
ADC S-CGIC
	(n=248)	(n=253)	(n=278)
Priemerné skóre SD	3,9 1,20	3,9 1,25	4,2 1,26
Hodnota p oproti placebu	0,010*2	0,009*2
ADC S-ADL
	(n=247)	(n=254)	(n=281)
Priemerná východisková hodnota ± SD	50,1 16,3	49,3 15,8	49,2 16,0
Priemerná zmena po 24 týždňoch ± SD	-0,1 9,1	-0,5 9,5	-2,3 9,4
Hodnota p oproti placebu	0,013*1	0,039*1

* p≤0,05 oproti placebu
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); LOCF: posledné prenesené pozorovanie (Last Observation
Carried Forward)
1 Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ako kovarianciou. Negatívne zmeny ADAS-Cog poukazujú na zlepšenie. Pozitívne zmeny ADCS-ADL poukazujú na
zlepšenie.
2 Na základe testu CMH (van Elterenovho testu) s blokovaním krajiny. Skóre ADCS-CGIC
<4 poukazujú na zlepšenie.

Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou z klinického skúšania kontrolovaného placebom trvajúceho 24 týždňov sú uvedené v tabuľke 3. Klinicky významné zlepšenie sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, žiadne zhoršenie ADCS-CGIC a žiadne zhoršenie ADCS-ADL.

Tabuľka 3

	Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)
ITT-LOCF populácia	Rivastigmín transdermálne náplasti 9,5 mg/24 h N = 251	Rivastigmín kapsuly 12 mg/deň N = 256	Placebo N = 282
Zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body bez zhoršenia ADCS-CGIC a ADCS-ADL Hodnota p oproti placebu	17,4 0,037*	19,0 0,004*	10,5

*p<0,05 oproti placebu

Ako naznačilo kompartmentové modelovanie, pri transdermálnych náplastiach 9,5 mg/24 h sa preukázala podobná expozícia, aká sa dosiahla perorálnou dávkou 12 mg/deň.

Klinické skúšanie kontrolované účinným komparátorom trvajúce 48 týždňov
Pacienti, ktorí sa zúčastnili na klinickom skúšaní kontrolovanom účinným komparátorom, mali začiatočné východiskové skóre MMSE10-24. Klinické skúšanie bolo určené na porovnanie účinnosti
transdermálnej náplasti 13,3 mg/24 h oproti transdermálnej náplasti 9,5 mg/24 h počas 48-týždňovej
fázy dvojito slepej liečby u pacientov s Alzheimerovou chorobou, u ktorých sa preukázalo funkčné a kognitívne zhoršenie po 24-48 týždňoch začiatočnej fázy otvorenej liečby transdermálnymi náplasťami pri udržiavacej dávke 9,5 mg/24 h. Funkčné zhoršenie stanovil skúšajúci lekár a  zhoršenie kognitívnych funkcií bolo definované ako pokles skóre MMSE ≥2 body oproti predchádzajúcej návšteve alebo pokles ≥3 body oproti východiskovej hodnote. Účinnosť sa stanovila prostredníctvom ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone) a ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental

Activities of Daily Living), čo je hodnotenie praktických činností, ku ktorým patrí
spravovanie financií, príprava jedla, nakupovanie, schopnosť orientovať sa v prostredí, schopnosť byť ponechaný bez dohľadu. Výsledky oboch spôsobov hodnotenia počas 48 týždňov sú zhrnuté

Tabuľka 4 Rivastigmín Rivastigmín Rivastigmín Rivastigmí Populácia/Návšteva 13,3 mg/24 h 9,5 mg/24 h 3,3 mg/24 h n N = 265 N = 271 9,5 mg/24 h

v tabuľke 4.

		n	Prie-	n	Prie-	DLS	IS 95%	Hodnota p
			mer		mer	M
ADAS-Cog
LOCF	Východis	264	34,4	268	34,9
	-ková
	hodnota
DS-	Hodnota	264	38,5	268	39,7
48. týždeň
	Zmena	264	4,1	268	4,9	-0,8	(-2,1; 0,5)	0,227
ADCS-IADL
LOCF	Východis	265	27,5	271	25,8
	-ková
	hodnota
48. týždeň	Hodnota	265	23,1	271	19,6
	Zmena	265	-4,4	271	-6,2	2,2	(0,8; 3,6)	0,002*

IS – interval spoľahlivosti.
DLSM – rozdiel metódou najmenších štvorcov (difference in least square means).
LOCF – posledné prenesené pozorovanie (Last Observation Carried Forward).
Skóre ADAS-Cog: Negatívny rozdiel DLSM ukazuje väčšie zlepšenie pri rivastigmíne 13,3 mg/24 h v
porovnaní s rivastigmínom 9,5 mg/24 h..
Skóre ADCS-IADL: Pozitívny rozdiel DLSM ukazuje väčšie zlepšenie pri rivastigmíne 13,3 mg/h v
porovnaní s rivastigmínom 9,5 mg/24 h.
N je počet pacientov s východiskovým hodnotením (posledné hodnotenie v začiatočnej fáze otvorenej liečby) a najmenej s 1 hodnotením po východiskovom hodnotení (pre LOCF).
DLSM, IS 95% a hodnota p sú založené na modele ANCOVA (analýza kovariancie) upravenom podľa
krajiny a východiskového skóre ADAS-Cog.
* p<0,05

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre rivastigmín vo
všetkých vekových podskupinách detí a dospievajúcich v liečbe Alzheimerovej demencie (pre informácie o použití u detí a dospievajúcich, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Absorpcia rivastigmínu z transdermálnych náplastí rivastigmínu je pomalá. Detekovateľné plazmatické
koncentrácie sa po prvej dávke pozorujú s oneskorením 0,5-1 hodiny. Cmax sa dosiahne po
10-16 hodinách. Po dosiahnutí maxima plazmatické koncentrácie pomaly klesajú počas zvyšku
24-hodinového obdobia aplikácie. Pri opakovanom podávaní (ako v rovnovážnom stave), keď sa predošlá transdermálna náplasť nahradí novou, plazmatické koncentrácie spočiatku pomaly klesajú, v priemere asi 40 minút, kým absorpcia z novej aplikovanej transdermálnej náplasti nezačne byť rýchlejšia ako eliminácia a plazmatické hladiny nezačnú znovu stúpať, aby dosiahli nové maximum približne po 8 hodinách. V rovnovážnom stave minimálne hladiny dosahujú približne 50%

maximálnych hladín, na rozdiel od perorálneho podania, pri ktorom koncentrácie medzi dávkami klesnú prakticky na nulu. Hoci menej výrazne ako pri perorálnej liekovej forme, expozícia rivastigmínu (Cmax a AUC) neúmerne vzrástla s faktormi 2,6 pri zvýšení dávky zo 4,6 mg/24 h na
9,5 mg/24 h a 4,9 pri zvýšení dávky na 13,3 mg/24 h. Index fluktuácie (FI), miera pomerného rozdielu
medzi maximálnou a minimálnou koncentráciou ((Cmax-Cmin)/Cavg), bol 0,58 pri transdermálnych náplastiach rivastigmínu 4,6 mg/24 h, 0,77 pri transdermálnych náplastiach rivastigmínu 9,5 mg/24 h a 0,72 pri transdermálnych náplastiach rivastigmínu 13,3 mg/24 h, čím sa preukázalo oveľa menšie
kolísanie medzi minimálnou a maximálnou koncentráciou ako pri perorálnej liekovej forme (FI = 3,96 (6 mg/deň) a 4,15 (12 mg/deň)).

Dávku rivastigmínu, ktorá sa uvoľní z transdermálnej náplasti počas 24 hodín (mg/24 h), nemožno priamo porovnať s množstvom (mg) rivastigmínu, ktoré obsahuje kapsula, pokiaľ ide o plazmatickú koncentráciu dosiahnutú počas 24 hodín.

Variabilita farmakokinetických parametrov rivastigmínu pri jednorazovom podaní medzi osobami (normalizovaná na dávku/kg telesnej hmotnosti) bola 43% (Cmax) a 49% (AUC0-24h) po transdermálnom podaní oproti 74% a 103% po perorálnej liekovej forme. Variabilita medzi pacientmi v štúdii rovnovážneho stavu pri Alzheimerovej demencii bola nanajvýš 45% (Cmax) a 43% (AUC0-24h) po použití transdermálnej náplasti a 71% a 73% po podaní perorálnej liekovej formy.

U pacientov s Alzheimerovou demenciou sa pozoroval vzťah medzi expozíciou liečivu
v rovnovážnom stave (rivastigmínu a metabolitu NAP226-90) a telesnou hmotnosťou. V porovnaní
s pacientom s telesnou hmotnosťou 65 kg by sa u pacienta s telesnou hmotnosťou 35 kg rovnovážne koncentrácie rivastigmínu približne zdvojnásobili, zatiaľ čo u pacienta s telesnou hmotnosťou 100 kg
by koncentrácie boli približne polovičné. Vzhľadom na účinok telesnej hmotnosti na expozíciu liečivu
sa má počas titrácie nahor venovať osobitná pozornosť pacientom s veľmi nízkou telesnou hmotnosťou (pozri časť 4.4).

Expozícia (AUC∞) rivastigmínu (a metabolitu NAP266-90) bola najvyššia, keď sa transdermálna náplasť aplikovala v hornej časti chrbta, na hrudník alebo hornú časť ramena, a približne o 20-30% nižšia pri aplikácii na brucho alebo stehno.

V plazme pacientov s Alzheimerovou chorobou nedochádzalo k významnej akumulácii rivastigmínu alebo metabolitu NAP226-90, okrem toho, že plazmatické hladiny boli vyššie na druhý deň liečby transdermálnymi náplasťami ako v prvý deň.

Distribúcia
Rivastigmín sa slabo viaže na bielkoviny plazmy (približne 40%). Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8-2,7 l/kg.

Biotransformácia
Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje so zdanlivým polčasom eliminácie v plazme
približne 3,4 hodiny po odstránení transdermálnej náplasti. Eliminácia bola obmedzená rýchlosťou absorpcie (premenlivá kinetika), čo vysvetľuje dlhší t½ po použití transdermálnej náplasti (3,4 h)
v porovnaní s perorálnym alebo intravenóznym podaním (1,4 až 1,7 h). Metabolizmus prebieha primárne
ako hydrolýza sprostredkovaná cholínesterázou na metabolit NAP226-90. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10%). Na základe zistení v sledovaniach in vitro a na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme
rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/h po dávke 0,2 mg podanej
intravenózne a znížil sa na 70 l/h po dávke 2,7 mg podanej intravenózne, čo je v súlade s nelineárnou,
nadproporčnou farmakokinetikou rivastigmínu spôsobenou saturovaním jeho eliminácie.

Pomer AUC∞ metabolitu a pôvodnej látky bol asi 0,7 po podaní transdermálnej náplasti oproti 3,5 po
perorálnom podaní, čo naznačuje, že po dermálnom podaní je metabolizácia oveľa slabšia v porovnaní
s perorálnym podaním. Po aplikácii transdermálnej náplasti sa tvorí menej NAP226-90, pravdepodobne preto, že na rozdiel od perorálneho podania nedochádza k presystémovej metabolizácii (pri prvom prechode pečeňou).

E li m i nác i a
Stopové množstvá nezmeneného rivastigmínu sa nachádzajú v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie po použití transdermálnej náplasti. Po perorálnom podaní 14C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90%) v priebehu
24 hodín. Menej ako 1% podanej dávky sa vylučuje stolicou.

Staršíľudia
Vek nemá vplyv na expozíciu rivastigmínu u pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených transdermálnymi náplasťami rivastigmínun.

Poškodeniefunkciepečene
Nevykonalo sa klinické skúšanie s transdermálnymi náplasťami rivastigmínu u osôb s poškodením funkcie pečene. Po perorálnom podaní bola Cmax rivastigmínu približne o 60% vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.

Poškodeniefunkcieobličiek
Nevykonalo sa klinické skúšanie s transdermálnymi náplasťami rivastigmínu u osôb s poškodením funkcie obličiek. Po perorálnom podaní boli Cmax a AUC rivastigmínu viac ako dvojnásobné
u pacientov s Alzheimerovou chorobou so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; Cmax a AUC rivastigmínu sa však nezmenili u pacientov s Alzheimerovou chorobou s ťažkým poškodením funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom perorálnom a topickom podávaní myšiam, potkanom, králikom, psom a miniatúrnym prasiatkam sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nepozorovala sa toxicita pre cieľové orgány. Perorálne a topické podávanie v skúšaniach na zvieratách bolo obmedzené pre citlivosť použitých zvieracích modelov.

Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 104-krát vyššej, ako je predpokladaná klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny.

Karcinogenita sa nedokázala v štúdiách na myšiach pri perorálnom a topickom podávaní a v štúdii na potkanoch pri perorálnom podávaní najvyššej znášanej dávky. Expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola približne rovnaká, ako je expozícia u ľudí pri najvyšších dávkach kapsúl
a transdermálnych náplastí s rivastigmínom.

U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom nepreukázali teratogénny potenciál rivastigmínu. Osobitné sledovania dermálneho podávania u gravidných zvierat sa nevykonali.

Transdermálne náplasti s rivastigmínom neboli fototoxické. V niektorých ďalších štúdiách dermálnej toxicity sa pozoroval slabý dráždivý účinok na kožu laboratórnych zvierat, vrátane kontrolných zvierat. Môže to naznačovať možnosť vyvolania slabého erytému transdermálnymi náplasťami rivastigmínu
u pacientov. Pri podávaní do očí králikov v štúdiách primárneho podráždenia oka rivastigmín vyvolal sčervenenie a opuch spojoviek, opacity rohovky a miózu, ktoré pretrvávali 7 dní. Preto sa pacient/opatrovateľ má vyhnúť kontaktu s očami po manipulácii s náplasťou (pozri časť 4.4).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Krycia vrstva:
- polyester a etylvinylacetát

Adhezívny matrix (DIA):
- adhezívny akrylátový kopolymér,
- izopropylmyristát

Uvoľňujúca vrstva:
- polyester

6.2 Inkompatibility

Aby sa predišlo nepriaznivému ovplyvneniu adhezívnych vlastností transdermálnej náplasti, na koži
v mieste, na ktoré sa bude aplikovať liek, sa nemá použiť krém, telové mlieko alebo zásyp.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tepelne uzavreté vrecko je vyrobené z papiera/hliníka/vrstveného akrylonitril-metakrylového
kopolyméru. Jedno vrecko obsahuje jednu transdermálnu náplasť.

Dostupné balenia obsahujú 7, 30, 60 alebo 90 vreciek.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Použité transdermálne náplasti sa majú zložiť napoly adhezívnou stranou dovnútra, vložiť do pôvodného vrecka a zahodiť bezpečne a mimo dosahu a dohľadu detí. Všetky použité alebo nepoužité transdermálne náplasti sa majú zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami alebo vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78
220 Hafnarfjörður
Island



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/11/693/021
EU/1/11/693/022
EU/1/11/693/023
EU/1/11/693/024



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.