RISTIDIC 6 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 28x6 mg (blis.PVC/Al)

je pre pacienta terapeuticky prospešná. Preto sa má klinická prospešnosť rivastigmínu pravidelne prehodnocovať, zvlášť ak sa pacient lieči dávkami nižšími ako 3 mg dvakrát denne. Ak sa po 3 mesiacoch liečby udržiavacou dávkou priaznivo neovplyvní rýchlosť zhoršovania symptómov demencie, liečba sa má ukončiť. Rovnako sa má zvážiť ukončenie liečby, ak už nie sú prítomné dôkazy o terapeutickom účinku.

Individuálnu odpoveď na rivastigmín nemožno predpovedať. Avšak u pacientov s Parkinsonovou chorobou so stredne ťažkou demenciou bol pozorovaný silnejší účinok liečby. Podobne bol silnejší účinok pozorovaný u pacientov s Parkinsonovou chorobou so zrakovými halucináciami (pozri časť 5.1).

Účinok liečby nebol sledovaný v placebom kontrolovaných klinických skúškach dlhších ako 6 mesiacov.

Opätovné začatie liečby
Ak sa liečba preruší na viac ako niekoľko dní, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne. Titrácia dávky sa má potom vykonať tak, ako je opísané vyššie.

Poškodenie funkcie obličiek a pečene
Vzhľadom na zvýšenú expozíciu pri poškodení funkcie obličiek a miernom až stredne ťažkom poškodení funkcie pečene treba dôsledne dodržiavať odporúčania pre titráciu dávky podľa individuálnej znášanlivosti (pozri časť 5.2).
Pacienti s ťažkým poškodením funkcie pečene neboli sledovaní (pozri časť 4.3).

Deti
Neodporúča sa používať RISTIDIC u detí.

 4.3 Kontraindikácie

Použitie tohto lieku je kontraindikované u pacientov:
- so známou precitlivenosťou na rivastigmín, iné karbamátové deriváty alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok použitých v liekovej forme,
- s ťažkým poškodením funkcie pečene, pretože použitie lieku u tejto populácie nebolo sledované.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Výskyt a závažnosť nežiaducich účinkov sa všeobecne zvyšuje pri vyšších dávkach. Ak sa liečba preruší na viac ako niekoľko dní, má sa opätovne začať dávkou 1,5 mg dvakrát denne, aby sa znížila možnosť nežiaducich reakcií (napr. vracania).

Titrovanie dávky: Nežiaduce účinky (napr. hypertenzia a halucinácie u pacientov s Alzheimerovou demenciou a zhoršovanie extrapyramídových symptómov, najmä tremoru, u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou) boli pozorované krátko po zvýšení dávky. Môže ich ovplyvniť zníženie dávky. V iných prípadoch sa RISTIDIC vysadil (pozri časť 4.8).

Gastrointestinálne poruchy ako nauzea a vracanie sa môžu vyskytnúť predovšetkým na začiatku liečby a/alebo pri zvýšení dávky. Tieto nežiaduce reakcie sa vyskytujú častejšie u žien. U pacientov s Alzheimerovou chorobou sa môže znižovať telesná hmotnosť. Inhibítory cholínesterázy vrátane rivastigmínu sa dávali do súvislosti so znížením hmotnosti u týchto pacientov. Počas liečby má byť sledovaná hmotnosť pacienta.

V prípade silného vracania súvisiaceho s liečbou rivastigmínom sa musí primerane upraviť dávka v zmysle odporúčaní v časti 4.2. Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.8). Takéto príhody sa zjavne vyskytli najmä po zvýšení dávky alebo vysokých dávkach rivastigmínu.

Pri použití rivastigmínu u pacientov s dysfunkciou sinoátriového uzla alebo poruchami vedenia vzruchov (sinoátriová blokáda, átrioventrikulárna blokáda) (pozri časť 4.8) sa musí postupovať opatrne.

Rivastigmín môže vyvolať zvýšenie sekrécie žalúdočnej kyseliny. Pri liečbe pacientov s aktívnym vredom žalúdka alebo dvanástnika alebo u pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam sa má postupovať opatrne.

Pri predpisovaní inhibítorov cholínesterázy pacientom, ktorí majú v anamnéze astmu alebo obštrukčné ochorenie pľúc sa má postupovať opatrne.

Cholínomimetiká môžu vyvolať alebo zosilniť obštrukciu močového mechúra a záchvaty. Pri liečbe pacientov s predispozíciou k týmto ochoreniam sa odporúča opatrnosť.

Použitie rivastigmínu u pacientov s ťažkou demenciou Alzheimerovho typu alebo demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou, inými typmi demencie alebo inými typmi poškodenia pamäti (napr. zhoršenie kognitívnych funkcií súvisiace s vekom) sa nesledovalo, preto sa použitie u týchto populácií pacientov neodporúča.

Tak ako iné cholínomimetiká, aj rivastigmín môže zosilniť alebo vyvolať extrapyramídové symptómy. U pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou bolo pozorované zhoršenie stavu (vrátane bradykinézy, dyskinézy a abnormálnej chôdze) a zvýšený výskyt alebo zvýšená intenzita tremoru (pozri časť 4.8). Tieto udalosti v niektorých prípadoch viedli k vysadeniu rivastigmínu (napr. liečba sa ukončila pre tremor u 1,7 % pacientov pri rivastigmíne oproti 0 % pri placebe). Odporúča sa klinické monitorovanie týchto nežiaducich reakcií.

4.5 Liekové a iné interakcie

Rivastigmín ako inhibítor cholínesterázy môže počas anestézie zvýšiť účinky myorelaxancií
sukcinylcholínového typu. Pri výbere anestetík sa odporúča opatrnosť. Ak je to potrebné, možno uvážiť prípadnú úpravu dávky alebo dočasné prerušenie liečby.

Vzhľadom na jeho farmakodynamické účinky sa rivastigmín nemá podávať súčasne s inými
cholínomimetikami a môže ovplyvniť účinnosť anticholínergných liekov.

V štúdiách so zdravými dobrovoľníkmi sa nepozorovala farmakokinetická interakcia medzi
rivastigmínom a digoxínom, warfarínom, diazepamom alebo fluoxetínom. Podanie rivastigmínu neovplyvňuje predĺženie protrombínového času vyvolané warfarínom. Po súčasnom podaní digoxínu a rivastigmínu neboli pozorované žiadne nepriaznivé účinky na vedenie vzruchov v srdci.

Vzhľadom na jeho metabolizmus sú metabolické liekové interakcie nepravdepodobné, hoci rivastigmín môže inhibovať metabolizmus iných látok sprostredkovaný butyrylcholínesterázou.

4.6 Gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku rivastigmínu. Neboli pozorované účinky na fertilitu a embryofetálny vývoj u potkanov a králikov, s výnimkou dávok toxických pre matky. V peri/postnatálnych štúdiách na potkanoch bol pozorovaný predĺžený čas gestácie. Rivastigmín sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je vyslovene nevyhnutné.

U zvierat sa rivastigmín vylučuje do mlieka. Nie je známe, či sa rivastigmín vylučuje do materského mlieka u ľudí. Preto ženy liečené rivastigmínom nemajú dojčiť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Alzheimerova choroba môže spôsobiť postupné zhoršovanie schopnosti viesť vozidlo alebo
obsluhovať stroje. Navyše rivastigmín môže vyvolať závraty a ospalosť, najmä na začiatku liečby alebo pri zvýšení dávky. V dôsledku toho má rivastigmín malý alebo stredne veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Preto má ošetrujúci lekár pravidelne hodnotiť u pacientov s demenciou liečených rivastigmínom schopnosť naďalej viesť vozidlá alebo obsluhovať zložité stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie sú gastrointestinálne vrátane nauzey (38 %) a vracania (23 %), najmä počas titrácie dávky. V klinických skúšaniach sa zistilo, že pacientky boli viac náchylné na gastrointestinálne nežiaduce reakcie a na zníženie telesnej hmotnosti ako pacienti mužského pohlavia.

Nasledujúce nežiaduce reakcie, uvedené ďalej v tabuľke 1, sú zhrnutím údajov u pacientov s Alzheimerovou demenciou liečených rivastigmínom.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie, najčastejšie ako prvé, podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100, <1/10); menej časté (≥1/1 000, <1/100); zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1

Infekcie a nákazy
Veľmi zriedkavé	Infekcie močových ciest
Psychické poruchy
Časté Časté Menej časté Menej časté Veľmi zriedkavé	Agitácia Zmätenosť Nespavosť Depresia Halucinácie
Poruchy nervového systému
Veľmi časté Časté Časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé	Závraty Bolesť hlavy Somnolencia Tremor Synkopa Epileptické záchvaty Extrapyramídové symptómy (vrátane zhoršenia Parkinsonovej choroby)
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé Veľmi zriedkavé	Angina pectoris Srdcová arytmia (napr. bradykardia, átrioventrikulárna blokáda, fibrilácia predsiení a tachykardia)
Poruchy ciev
Veľmi zriedkavé	Hypertenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté Veľmi časté Veľmi časté Časté Zriedkavé Veľmi zriedkavé Veľmi zriedkavé Neznáme	Nauzea Vracanie Hnačka Bolesť brucha a dyspepsia Vredy žalúdka a dvanástnika Gastrointestinálne krvácanie Pankreatitída Niekoľko prípadov silného vracania bolo spojených s ruptúrou ezofágu (pozri časť 4.4)
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté	Anorexia
Poruchy pečene a žlčových ciest
Menej časté	Zvýšené hodnoty pečeňových testov
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté Zriedkavé	Zvýšené potenie Vyrážka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté Časté Menej časté	Únava a asténia Nevoľnosť Náhodné pády
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté	Pokles telesnej hmotnosti

Pri transdermálnych rivastigmínových náplastiach sa navyše pozorovali nasledujúce nežiaduce reakcie: úzkosť, delírium, pyrexia (časté).

V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie zaznamenané u pacientov s demenciou spojenou
s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení rivastigmínom.

Tabuľka 2

Psychické poruchy
Časté Časté Časté		Nespavosť Úzkosť Nepokoj
Poruchy nervového systému
Veľmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Menej časté		Tremor Závraty Ospalosť Bolesť hlavy Zhoršenie Parkinsonovej choroby Bradykinéza Dyskinéza Dystónia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté Menej časté Menej časté		Bradykardia Fibrilácia predsiení Átrioventrikulárna blokáda
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté Veľmi časté Časté Časté Časté		Nauzea Vracanie Hnačka Bolesť brucha a dyspepsia Nadmerné vylučovanie slín
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté		Zvýšené potenie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Časté		Svalová stuhnutosť
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté Časté		Anorexia Dehydratácia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté Časté	Únava a asténia Abnormálna chôdza

Tabuľka 3 uvádza počet a percentuálny podiel pacientov zo špecifického klinického skúšania rivastigmínu trvajúceho 24 týždňov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou s vopred definovanými nežiaducimi účinkami, ktoré môžu odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómov.

Tabuľka 3

Vopred definované nežiaduce udalosti, ktoré môžu odrážať zhoršenie parkinsonovských symptómov u pacientov s demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou	rivastigmín n (%)	placebo n (%)
Celkový počet sledovaných Celkový počet pacientov s vopred definovanými NÚ	362 (100) 99 (27,3)	179 (100) 28 (15,6)
Tremor Pád Parkinsonova choroba (zhoršenie) Nadmerné vylučovanie slín Dyskinéza Parkinsonizmus Hypokinéza Porucha pohybov Bradykinéza Dystónia Abnormálna chôdza Svalová stuhnutosť Porucha rovnováhy Muskuloskeletálna stuhnutosť Strnulosť Porucha motorickej funkcie	37 (10,2) 21 (5,8) 12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3)	7 (3,9) 11 (6,1) 2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0

4.9 Predávkovanie

Symptómy
Väčšina prípadov náhodného predávkovania nebola spojená s klinickými prejavmi alebo príznakmi a takmer všetci pacienti, u ktorých došlo k predávkovaniu, pokračovali v liečbe rivastigmínom. Ak sa príznaky vyskytli, zahŕňali nauzeu, vracanie a hnačku, hypertenziu alebo halucinácie. Vzhľadom na známy vagotonický účinok inhibítorov cholínesterázy na srdcovú frekvenciu sa môže vyskytnúť aj bradykardia a/alebo synkopa. V jednom prípade došlo k požitiu 46 mg; po konzervatívnej liečbe sa pacient úplne zotavil v priebehu 24 hodín.

Liečba
Pretože rivastigmín má polčas v plazme asi 1 hodinu a trvanie inhibície acetylcholínesterázy asi 9 hodín, odporúča sa v prípadoch asymptomatického predávkovania nepodať ďalšiu dávku
rivastigmínu počas nasledujúcich 24 hodín. Pri predávkovaní spojenom so silnou nauzeou a vracaním sa má zvážiť použitie antiemetík. Podľa potreby sa má podať symptomatická liečba ďalších nežiaducich účinkov.

Pri masívnom predávkovaní možno použiť atropín. Odporúča sa začiatočná dávka 0,03 mg/kg
atropíniumsulfátu podaná intravenózne, ďalšie dávky sa podajú v závislosti od klinickej odpovede. Použitie skopolamínu ako antidota sa neodporúča.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: anticholínesterázy, ATC kód: N06DA03

Rivastigmín je inhibítor acetyl- a butyrylcholínesterázy karbamátového typu, o ktorom sa
predpokladá, že uľahčuje cholínergnú neurotransmisiu spomalením rozkladu acetylcholínu
uvoľňovaného funkčne neporušenými cholínergnými neurónmi. Rivastigmín tak môže mať priaznivý účinok na cholínergne sprostredkované kognitívne poruchy pri demencii spojenej s Alzheimerovou chorobou a s Parkinsonovou chorobou.

Interakcia rivastigmínu s jeho cieľovými enzýmami sa zakladá na tvorbe komplexu kovalentnou väzbou, ktorý enzýmy dočasne inaktivuje. U zdravých mladých mužov dávka 3 mg podaná perorálne zníži aktivitu acetylcholínesterázy (AChE) v mozgovomiechovom moku (CSF) v priebehu prvej 1,5 hodiny po podaní asi o 40 %. Aktivita enzýmu sa vráti na pôvodné hodnoty asi 9 hodín po dosiahnutí maximálneho inhibičného účinku. U pacientov s Alzheimerovou chorobou inhibícia AChE rivastigmínom v CSF závisela od dávky až do 6 mg podávaných dvakrát denne, čo bola najvyššia skúšaná dávka. Inhibícia aktivity butyrylcholínesterázy v CSF u 14 pacientov s Alzheimerovou chorobou liečených rivastigmínom bola podobná ako inhibícia aktivity AChE.

Klinické skúšania pri Alzheimerovej demencii
Účinnosť rivastigmínu bola stanovená prostredníctvom troch nezávislých, pre danú oblasť špecifických spôsobov hodnotenia, ktoré bolo vykonávané v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby. Patrí k nim ADAS-Cog (hodnotenie kognitívnych funkcií založené na výkone), CIBIC-Plus (všeobecné celkové hodnotenie pacienta lekárom, ktoré zohľadňuje údaje poskytnuté opatrovateľom) a PDS (opatrovateľom vykonané hodnotenie činností v každodennom živote vrátane osobnej hygieny, jedenia, obliekania sa, prác v domácnosti, napr. nakupovania, zachovania schopnosti orientovať sa v prostredí, ako aj podieľania sa na činnostiach súvisiacich s financiami, atď.).

Sledovaní pacienti mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24.
Výsledky pacientov s klinicky významnou odpoveďou, získané v dvoch skúšaniach premenlivým dávkovaním z celkovo troch pilotných multicentrických skúšaní trvajúcich 26 týždňov u pacientov s ľahkou až stredne ťažkou Alzheimerovou demenciou sú uvedené ďalej v tabuľke 4. Klinicky významné zlepšenie v týchto skúšaniach sa a priori definovalo ako zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, zlepšenie CIBIC-Plus, alebo zlepšenie PDS najmenej o 10 %.

V tejto tabuľke sa uvádza aj neskoršia definícia odpovede. Druhotná definícia odpovede vyžadovala zlepšenie ADAS-Cog o 4 body alebo viac, žiadne zhoršenie CIBIC-Plus a žiadne zhoršenie PDS. Stredná skutočná denná dávka u pacientov s odpoveďou v skupine liečenej 6–12 mg, ktorí zodpovedali tejto definícii, bola 9,3 mg. Je dôležité si uvedomiť, že stupnice hodnotenia používané pri tejto indikácii sa líšia a priame porovnania výsledkov pri rôznych liečivách nie sú možné.

Tabuľka 4

	Pacienti s klinicky významnou odpoveďou (%)
	Úmysel liečiť		Posledné vykonané pozorovanie
Hodnotenie odpovede	rivastigmín 6–12 mg n=473	placebo n=472	rivastigmín 6–12 mg n=379	placebo n=444
ADAS-Cog: zlepšenie najmenej o 4 body	21***	12	25***	12
CIBIC-Plus: zlepšenie	29***	18	32***	19
PDS: zlepšenie najmenej o 10 %	26***	17	30***	18
Zlepšenie ADAS-Cog najmenej o 4 body, bez zhoršenia CIBIC-Plus a PDS	10*	6	12**	6

*p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001

Klinické skúšania pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou
Účinnosť rivastigmínu pri demencii spojenej s Parkinsonovou chorobou bola preukázaná v
multicentrickom, dvojito slepom, placebom kontrolovanom základnom klinickom skúšaní trvajúcom 24 týždňov a v predĺženej otvorenej fáze trvajúcej 24 týždňov. Pacienti zaradení do tohto klinického skúšania mali skóre MMSE (Mini-Mental State Examination) 10–24. Účinnosť bola stanovená prostredníctvom dvoch nezávislých hodnotení, ktoré boli vykonávané v pravidelných intervaloch počas 6 mesiacov trvania liečby, ako ďalej ukazuje tabuľka 5: ADAS-Cog, hodnotenie kognitívnych funkcií, a celkové hodnotenie ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change).

Tabuľka 5
¹Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
²Priemerné údaje uvedené pre zjednodušenie, analýza kategórií vykonaná prostredníctvom
van Elterenovho testu ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: sledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs); LOCF: posledné vykonané pozorovanie (Last Observation Carried Forward)

Hoci sa účinok liečby preukázal u celej populácie v klinickom skúšaní, údaje naznačujú, že väčší účinok liečby oproti placebu bol pozorovaný v podskupine pacientov so stredne ťažkou demenciou spojenou s Parkinsonovou chorobou. Podobne bol väčší účinok pozorovaný u pacientov so zrakovými halucináciami (pozri tabuľku 6).


Tabuľka 6
¹Podľa ANCOVA s liečbou a krajinou ako faktormi a východiskovou hodnotou ADAS-Cog ako kovarianciou. Pozitívna zmena poukazuje na zlepšenie.
ITT: úmysel liečiť (Intent-To-Treat); RDO: sledovaní pacienti, ktorí svojvoľne ukončili účasť v klinickom skúšaní (Retrieved Drop Outs)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Rivastigmín sa rýchlo a úplne absorbuje. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dosiahnu približne za 1 hodinu. Následkom interakcie rivastigmínu s jeho cieľovým enzýmom je zvýšenie biologickej dostupnosti asi 1,5-krát vyššie, ako sa očakáva od zvýšenia dávky. Absolútna biologická dostupnosť po dávke 3 mg je asi 36 %±13 %. Podanie rivastigmínu s jedlom oddiali absorpciu (t_max) o 90 minút a zníži C_max a zvýši AUC približne o 30 %.

Distribúcia
Väzba rivastigmínu na bielkoviny je približne 40 %. Ľahko prechádza cez hematoencefalickú bariéru a jeho zdanlivý distribučný objem je v rozmedzí 1,8–2,7 l/kg.

Metabolizmus
Rivastigmín sa rýchlo a vo veľkom rozsahu metabolizuje (polčas v plazme je približne 1 hodina), hlavne hydrolýzou sprostredkovanou cholínesterázou na dekarbamylovaný metabolit. In vitro tento metabolit vykazuje minimálnu inhibíciu acetylcholínesterázy (<10 %). Na základe zistení v sledovaniach in vitro a na zvieratách sa hlavné izoenzýmy cytochrómu P450 iba veľmi málo podieľajú na metabolizme rivastigmínu. Celkový plazmatický klírens rivastigmínu bol približne 130 l/hod po dávke 0,2 mg podanej intravenózne a znížil sa na 70 l/hod po dávke 2,7 mg podanej intravenózne.

Vylučovanie
Nezmenený rivastigmín sa nenachádza v moči; vylučovanie metabolitov obličkami je najvýznamnejší spôsob eliminácie. Po podaní ¹⁴C-rivastigmínu bola eliminácia obličkami rýchla a v podstate úplná (>90 %) v priebehu 24 hodín. Menej ako 1 % podanej dávky sa vylučuje stolicou. Nedochádza k akumulácii rivastigmínu alebo dekarbamylovaného metabolitu u pacientov s Alzheimerovou chorobou.

Starší pacienti
Zatiaľ čo biologická dostupnosť rivastigmínu je vyššia u starších ako u mladších zdravých
dobrovoľníkov, sledovania u pacientov s Alzheimerovou chorobou, ktorí boli vo veku 50 až 92 rokov, nepreukázali zmenu biologickej dostupnosti s vekom.

Pacienti s poškodením funkcie pečene
C_max rivastigmínu bola približne o 60 % vyššia a AUC rivastigmínu bolo viac ako dvojnásobné u osôb s miernym až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene v porovnaní so zdravými osobami.

Pacienti s poškodením funkcie obličiek
C_max a AUC rivastigmínu boli viac ako dvojnásobné u osôb so stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek v porovnaní so zdravými osobami; C_max a AUC rivastigmínu sa však nezmenili u osôb s ťažkým poškodením funkcie obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podaní potkanom, myšiam a psom sa preukázali len účinky súvisiace s vystupňovaným farmakologickým účinkom. Nebola pozorovaná toxicita v cieľových orgánoch. V sledovaniach na zvieratách sa pre citlivosť použitých zvieracích modelov nedosiahlo bezpečné rozmedzie expozície u ľudí.

Rivastigmín nebol mutagénny v štandardnej batérii testov in vitro a in vivo, s výnimkou testu
chromozómovej aberácie v ľudských periférnych lymfocytoch pri dávke 10⁴-krát vyššej, ako je maximálna klinická expozícia. Mikronukleový test in vivo bol negatívny.

Karcinogenita nebola dokázaná v sledovaniach na myšiach a potkanoch pri najvyššej znášanej dávke, hoci expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom bola nižšia, ako je expozícia u ľudí. Pri prepočte na plochu povrchu tela bola expozícia rivastigmínu a jeho metabolitom približne rovnaká, ako je pri najvyššej odporúčanej dávke u ľudí, t.j. 12 mg/deň; ak sa však porovná s najvyššou dávkou u ľudí, bol u zvierat dosiahnutý asi 6-násobok.

U zvierat rivastigmín prechádza cez placentu a vylučuje sa do mlieka. Sledovania s perorálnym podávaním gravidným potkanom a králikom neukázali teratogénny potenciál rivastigmínu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly:
mikrokryštalická celulóza E460,
hypromelóza E464,
koloidný bezvodý oxid kremičitý E551,
magnéziumstearát E572.
Obal kapsuly:
žltý oxid železa, E172,
oxid titaničitý, E171,
želatína E441,
červený oxid železa, E172 (iba pri kapsulách 3,0; 4,5 a 6,0 mg).

Atrament potlače obsahuje:
šelak,
propylénglykol,
koncentrovaný roztok amoniaku,
čierny oxid železa,
hydroxid draselný.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne špeciálne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Produkt je balený v priehľadných PVC/hliníkových blistroch.
Blistre sú nasledovne balené do papierových obalov po 28, 56, 112 tvrdých kapsúl.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

ICN Polfa Rzeszów S.A.
Przemysłowa 2
35-959 Rzeszów
Poľská republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

RISTIDIC 1,5 mg tvrdé kapsuly: 06/0039/10-S
RISTIDIC 3,0 mg tvrdé kapsuly: 06/0040/10-S
RISTIDIC 4,5 mg tvrdé kapsuly: 06/0041/10-S
RISTIDIC 6,0 mg tvrdé kapsuly: 06/0042/10-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

01/2010