RILUZOLE ZENTIVA 50 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 98x50 mg (blis.PVC/Al-nepriehľ.)

Štúdie in vitro s ľudskými pečeňovými mikrozomálnymi preparátmi ukazujú, že hlavným izoenzýmom, ktorý sa zapája do iniciálneho oxidatívneho metabolizmu riluzolu, je CYP 1A2. Inhibítory CYP 1A2 (napr. kofeín, diklofenak, diazepam, nicergolín, klomipramín, imipramín, fluvoxamín, fenacetín, teofylín, amitriptylín a chinolóny) môžu potenciálne znížiť pomer vylučovania riluzolu, kým látky stimulujúce CYP 1A2 (napr. cigaretový dym, potraviny pripravované na drevenom uhlí, rifampicín a omeprazol) môžu pomer vylučovania zvýšiť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
U gravidných žien je Riluzole Zentiva kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 5.3). Klinické skúsenosti s podávaním riluzolu gravidným ženám sú nedostatočné.

Laktácia
U dojčiacich žien je Riluzole Zentiva kontraindikovaný (pozri časti 4.3 a 5.3). Nie je známe, či riluzol prechádza aj do ľudského mlieka.

Fertilita
Sledovanie fertility potkanov ukázalo pri podávaní dávky 15 mg/kg/deň (dávka vyššia než terapeutická) mierne narušenie reprodukčného chovania a fertility, pravdepodobne v dôsledku sedácie a letargie.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacientov treba upozorniť na možnosť závratov alebo vertiga a odporučiť im, aby neviedli vozidlo a neobsluhovali stroje, v prípade, že sa tieto príznaky vyskytnú.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
V klinických štúdiách vo fáze III u pacientov liečených riluzolom na ALS boli najčastejšie hlásené nežiaduce účinky asténia, nauzea a abnormálne testy pečeňových funkcií.

Tabuľkovýsúhrnnežiaducichreakcií
Frekvencia uvedených nežiaducich účinkov je definovaná použitím nasledujúcich pravidiel: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až
<1/1000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (nemôžu byť posúdené z dostupných údajov).

	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Neznáme
Poruchy krvi a lymfatického systému			Anémia	Závažná neutropénia (pozri časť 4.4)
Poruchy imunitného systému			Anafylaktoidná reakcia, angioedém
Poruchy nervového systému		Bolesť hlavy, závrat, orálna parestézia, somnolencia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Tachykardia

	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	N eznáme
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Intersticiálne ochorenie pľúc (pozri časť 4.4)
P oruchy gastrointestinálneh o traktu	Nauzea	Hnačka, bolesť brucha, vracanie	Pankreatitída
P oruchy pečene a žlčových ciest	abnormálne testy pečeňových funkcií			Hepatitída
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania	Asténia	Bolesť

O pis vybraných nežiaducich reakcií
Poruchy pečene a žlčových ciest
V rámci 3 mesiacov po začatí liečby s riluzolom sa obvykle objavila zvýšená hladina alanín aminotransferázy. Takéto zvýšenie bolo obvykle dočasné, a ak liečba pokračovala, hladiny po 2 až 6 mesiacoch poklesli na menej ako 2-násobok ULN.
Tieto zvýšenia by sa mohli spájať so žltačkou. U pacientov (n=20) z klinických štúdií so zvýšenou hladinou ALT na viac ako 5-násobok ULN sa liečba prerušila a v priebehu 2 až 4 mesiacov sa hladiny vrátili na menej ako dvojnásobok ULN (pozri časť 4.4).

Údaje zo štúdie naznačujú, že ázijskí pacienti môžu byť náchylnejší na abnormality testov pečeňových funkcií – 3,2% (194/5995) ázijských pacientov a 1,8% (100/5641) belochov.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

V ojedinelých prípadoch sa pozorovali neurologické a psychické symptómy, akútna toxická encefalopatia so stuporom, kómou a methemoglobinémiou.

Liečba pri predávkovaní je symptomatická a podporná.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ostatné lieky na nervový systém, ATC kód: N07XX02. Mechanizmusúčinku
Napriek tomu, že patogenéza ALS nie je úplne objasnená, predpokladá sa, že pri tomto ochorení hrá
úlohu v bunkovej smrti glutamát (primárny excitačný neurotransmiter v centrálnej nervovej sústave).

Predpokladaným účinkom riluzolu je inhibícia spracovania glutamátu. Presný mechanizmus účinku ale nie je jasný.

Kli nická účinnosť a bezpečnosť
V štúdii bolo randomizovaných 155 pacientov do skupiny s riluzolom v dávke 100 mg/deň (50 mg 2x denne) alebo do skupiny s placebom. Pacienti boli sledovaní počas 12 až 21 mesiacov. Prežívanie, definované rovnako ako je uvedené v druhom odstavci časti 4.1, bolo v skupine liečenej riluzolom signifikantne dlhšie, v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo. Medián doby prežívania dosiahol
17,7 mesiacov pre riluzol oproti 14,9 mesiacov pre placebo.

V štúdii, zameranej na stanovenie dávkovacieho rozsahu, bolo 959 pacientov s ALS, randomizovaných do jednej zo štyroch terapeutických skupín: riluzol 50, 100, 200 mg/deň, alebo placebo. Sledovanie trvalo 18 mesiacov. U pacientov liečených riluzolom v dávke 100 mg/deň bolo prežívanie výrazne dlhšie v porovnaní s pacientami užívajúcimi placebo. Účinok dávky 50 mg/deň sa štatisticky výrazne nelíšil od placeba a účinok 200 mg/deň bol v zásade porovnateľný s dávkou
100 mg/deň. Medián doby prežívania dosiahol 16,5 mesiaca pri riluzole v dávke 100 mg/deň a 13,5
mesiaca pri placebe.

V štúdii s paralelnými skupinami, vytvorenými na stanovenie účinnosti a bezpečnosti riluzolu
u pacientov v neskorom štádiu tohto ochorenia, sa doba prežívania a motorické funkcie pri liečbe riluzolom signifikantne nelíšili od placeba. V tejto štúdii bolo percento pľúcnej vitálnej kapacity u väčšiny pacientov menšie ako 60%.

V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii navrhnutej pre hodnotenie účinnosti
a bezpečnosti riluzolu u japonských pacientov bolo 204 pacientov randomizovaných do skupiny
s riluzolom 100 mg/deň (50 mg 2x denne) alebo do skupiny s placebom a boli sledovaní po dobu 18 mesiacov. V tejto štúdii bola účinnosť hodnotená podľa neschopnosti samostatnej chôdze, straty funkcie horných končatín, tracheostómie, potreby umelej ventilácie, vyživovacej trubice alebo smrti. Prežívanie bez tracheostómie u pacientov liečených riluzolom sa od placeba významne nelíšilo. Avšak možnosť tejto štúdie odhaliť rozdiely medzi liečenými skupinami bola nízka. Meta-analýzy
zahrňujúce túto štúdiu a vyššie popísané štúdie ukazujú menej významný účinok riluzolu na prežitie v porovnaní s placebom, aj keď rozdiely zostali štatisticky významné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti'

Farmakokinetika riluzolu sa sledovala u zdravých dobrovoľníkov (mužov) po jednorazovom perorálnom podaní riluzolu 25 až 300 mg a po opakovanom perorálnom podaní 25 až 100 mg riluzolu
2x denne. Plazmatické hladiny stúpajú lineárne s dávkou a farmakokinetický profil nie je závislý od dávky. Pri opakovanom podávaní (10 dní liečby dávkou 50 mg 2x denne) sa nezmenený riluzol kumuloval v plazme zhruba na 2-násobok a ustálený stav (steady state) sa dosiahol za menej než 5 dní.

Absorpcia
Riluzol sa po perorálnom podaní rýchle absorbuje, s dosiahnutím maximálnych plazmatických hladín v priebehu 60 až 90 minút (Cmax = 173 ± 72 (SD) ng/ml). Absorbuje sa okolo 90% podanej dávky
s absolútnou hodnotou biologickej dostupnosti 60 ± 18%.

Rýchlosť a stupeň absorpcie sa znižuje pri súčasnom podaní jedál s vysokým obsahom tuku (pokles
Cmax o 44% a AUC o 17%).

Distribúcia
Riluzol sa extenzívne distribuuje do celého tela a potvrdilo sa, že prestupuje hematoencefalickou bariérou. Distribučný objem riluzolu je približne 245 ± 69 l (3,4 l/kg). Riluzol sa na 97% viaže na bielkoviny a to hlavne na sérový albumín a lipoproteíny.

Biotransformácia
Hlavný plazmatický komponent predstavuje nezmenený riluzol, ktorý je do veľkej miery metabolizovaný cytochrómom P450 s následnou glukoronidáciou. Štúdie in vitro s ľudským pečeňovým extraktom ukázali, že cytochróm P450 1A2 je hlavným izoenzýmom, zúčastňujúcim sa

metabolizmu riluzolu. Metabolity zistené v moči sú 3 fenolové deriváty, jeden ureidový derivát a nezmenený riluzol.

Primárna metabolická dráha riluzolu je počiatočná oxidácia cytochrómom P450 1A2, pričom vzniká N-hydroxy-riluzol (RPR112512), hlavný aktívny metabolit riluzolu. Tento metabolit sa rýchlo konjuguje na O-glukuronidy a N-glukuronidy.

Eliminácia
Polčas vylučovania kolíše od 9 do 15 hodín. Riluzol sa vylučuje hlavne močom. Celková exkrécia močom predstavuje asi 90% dávky. Glukoronidy tvoria viac než 85% močových metabolitov. V moči sa zistili len 2% riluzolu v nezmenenej forme.

Osobitnéskupinypacientov
Zhoršená renálna funkcia
Po jednorazovej perorálnej dávke 50 mg riluzolu nie je vo farmakokinetických parametroch významný rozdiel medzi pacientmi so strednou alebo ťažkou chronickou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu medzi 10 a 50 ml.min-1) a zdravými dobrovoľníkmi.

Starší pacienti
Farmakokinetické parametre riluzolu po niekoľkonásobnom podaní dávky (4,5 dní liečby pri 50 mg riluzolu 2x denne) nie sú u starších pacientov (>70 rokov) ovplyvnené.

Zhoršená funkcia pečene
AUC riluzolu po jednorazovej perorálnej dávke 50 mg sa zvýši asi 1,7-násobne u pacientov s miernou chronickou pečeňovou insuficienciou a asi 3-násobne u pacientov so strednou chronickou pečeňovou insuficienciou.

Rasa
Klinická štúdia vykonaná s cieľom zhodnotiť farmakokinetiku riluzolu a jeho metabolitu N- hydroxyriluzolu po opakovanom perorálnom podávaní dvakrát denne počas 8 dní 16 zdravým dospelým mužom Japoncom a 16 belochom, preukázala v skupine Japoncov nižšiu expozíciu riluzolu (Cmax 0,85 [90% CI 0,68-1,08] a AUC inf. 0,88 [90% CI 0,69-1,13] a podobnú expozíciu metabolitu. Klinický význam týchto zistení nie je známy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Riluzol nevykazuje žiadny karcinogénny potenciál v pokusoch na potkanoch alebo na myšiach. Konvenčné genotoxické testy uskutočnené s riluzolom boli negatívne. Testy s hlavným aktívnym
metabolitom riluzolu vykázali pozitívne výsledky dvoch testov in vitro. Intenzívne testovanie
siedmych ďalších štandardov in vitro a in vivo nepreukázalo žiadny genotoxický potenciál metabolitu. Na základe týchto údajov a berúc do úvahy negatívne štúdie karcinogenézy riluzolu u myší
a potkanov, genotoxický účinok tohto metabolitu sa nepovažuje u ľudí za relevantný.

Redukcia parametrov červených krviniek, prípadne zhoršenie pečeňových parametrov, sa nezávisle zaznamenali v štúdiách subakútnej a chronickej pečeňovej toxicity u potkanov a opíc. U psov sa pozorovala hemolytická anémia.
V štúdii jednorazovej toxicity sa zistila absencia corpora lutea na ováriách liečených potkaních samíc vo vyššej incidencii než u kontrolných potkaních samíc. Tieto ojedinelé nálezy sa nezistili v žiadnej inej štúdii, alebo u iného druhu.

Všetky uvedené nálezy sa zistili pri dávkach, ktoré boli 2-10-krát vyššie než dávky používané u ľudí
(100 mg/deň).

U gravidných potkaních samíc sa zistilo, že 14C-riluzol prechádza placentou do plodu. U potkanov riluzol znížil pravdepodobnosť gravidity a počtu nidácií pri expozícii najmenej dvakrát ako je

systémová expozícia u ľudí podstupujúcich klinickú liečbu. V reprodukčných štúdiách u zvierat sa nepozorovali žiadne malformácie.

Počas laktácie sa u potkaních samíc zistila prítomnosť 14C-riluzolu v mlieku.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro:
Dibázický fosforečnan vápenatý, bezvodý
Mikrokryštalická celulóza Koloidný oxid kremičitý, bezvodý Magnéziumstearát
Sodná soľ kroskarmelózy

Filmovávrstva: Hypromelóza Makrogol 6000
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Tablety sú balené v nepriehľadných PVC/AL pretlačovacích baleniach. Jedno balenie obsahuje 28, 56, 98, 112 alebo 168 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne podmienky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Aventis Pharma S.A.
20 avenue Raymond Aron
92165 Antony Cedex
Francúzsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/12/768/001

EU/1/12/768/002
EU/1/12/768/003
EU/1/12/768/004
EU/1/12/768/005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie : 7. Máj 2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

aktualizovaná v {MM/YYYY}.