RILTRAVA AEROSPHERE 5 MIKROGRAMOV/7,2 MIKROGRAMOV/160 MIKROGRAMOV INHALAČNÁ SUSPENZIA V TLAKOVOM OBALE sus inh 1x120 dávok (inh.Al/plast)

Neexistuje žiadny presvedčivý klinický dôkaz o rozdieloch v rozsahu rizika pneumónie v rámci skupiny inhalačných kortikosteroidov.

Pri pacientoch s CHOCHP majú byť lekári ostražití kvôli možnému vzniku pneumónie, pretože klinické prejavy takýchto infekcií sa prekrývajú s príznakmi exacerbácií CHOCHP.

Rizikové faktory vzniku pneumónie u pacientov s CHOCHP zahŕňajú fajčenie v súčasnosti, vyšší vek, nízky index telesnej hmotnosti (BMI) a závažnú CHOCHP.

Hypokaliémia

Liečba β2-agonistami môže mať za následok potenciálne závažnú hypokaliémiu. To môže vyvolať nežiaduce kardiovaskulárne účinky. Pri závažnej CHOCHP sa vyžaduje osobitná opatrnosť, pretože
tento účinok môže byť zosilnený hypoxiou. Hypokaliémiu môže zvýšiť aj súbežná liečba inými liekmi, ktoré môžu indukovať hypokaliémiu, ako sú deriváty xantínu, steroidy a diuretiká (pozri časť
4.5).

Hyperglykémia

Inhalácia vysokých dávok β2-adrenergických agonistov môže vyvolať zvýšenie glukózy v plazme. Preto je potrebné počas liečby sledovať hladinu glukózy v krvi podľa zavedených odporúčaní pre
pacientov s cukrovkou.

Súbežné ochorenia

Tento liek sa má používať opatrne u pacientov s tyreotoxikózou.

Anticholinergický účinok

Vzhľadom na anticholinergický účinok sa má tento liek používať s opatrnosťou u pacientov so
symptomatickou hyperpláziou prostaty, retenciou moču alebo glaukómom s uzavretým uhlom. Pacienti majú byť informovaní o prejavoch a príznakoch akútneho glaukómu s uzavretým uhlom a majú byť informovaní o tom, aby prestali používať tento liek a okamžite kontaktovali svojho lekára, ak sa niektorý z týchto prejavov alebo príznakov objaví.

Súbežné podávanie tohto lieku s inými liekmi obsahujúcimi anticholinergiká sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Porucha funkcie obličiek

Keďže sa glykopyrónium vylučuje predovšetkým obličkami, u pacientov so závažnou poruchou
funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min), vrátane pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek vyžadujúcom dialýzu, sa má tento liek používať iba v prípade, že očakávaný prínos preváži možné riziko (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene sa má tento liek používať iba v prípade, že
očakávaný prínos preváži možné riziko (pozri časť 5.2). U týchto pacientov je potrebné sledovať možný výskyt nežiaducich reakcií.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie

Klinické liekové interakčné štúdie s týmto liekom sa neuskutočnili, avšak na základe in vitro štúdií je
pravdepodobnosť metabolických interakcií považovaná za nízku (pozri časť 5.2).

Formoterol v terapeuticky významných koncentráciách neinhibuje enzýmy CYP450 (pozri časť 5.2). Budezonid a glykopyrónium v terapeuticky významných koncentráciách neinhibujú ani neindukujú enzýmy CYP450.

Metabolizmus budezonidu je primárne sprostredkovaný CYP3A4 (pozri časť 5.2). Očakáva sa, že súbežná liečba so silnými inhibítormi CYP3A, napr. itrakonazolom, ketokonazolom, inhibítormi HIV proteázy a liekmi obsahujúcimi kobicistát, zvyšuje riziko systémových nežiaducich účinkov a je potrebné sa im vyhnúť, pokiaľ prínos neprevažuje nad zvýšeným rizikom systémových nežiaducich účinkov kortikosteroidov, v takom prípade je potrebné pacientov sledovať kvôli systémovým nežiaducim účinkom kortikosteroidov. Pre krátkodobú liečbu (1-2 týždne) to má obmedzený klinický význam.

Obmedzené údaje o tejto interakcii pri vysokých dávkach inhalačného budezonidu naznačujú, že môže dôjsť k výraznému zvýšeniu plazmatických hladín (v priemere štvornásobnému), ak sa itrakonazol,
200 mg jedenkrát denne, podáva súbežne s inhalačným budezonidom (jednorazová dávka
1 000 mikrogramov).

Keďže sa glykopyrónium eliminuje hlavne renálnou cestou, liekové interakcie sa môžu potenciálne vyskytnúť s liekmi, ktoré ovplyvňujú mechanizmy renálnej exkrécie. Glykopyrónium je in vitro substrátom pre renálne transportéry OCT2 a MATE1/2K. Účinok cimetidínu, modelového inhibítora OCT2 a MATE1, na správanie glykopyrónia po inhalácii preukázal obmedzený nárast jeho celkovej systémovej expozície (AUC0-t) o 22 % a mierny pokles renálneho klírensu o 23 % pri súbežnom podávaní cimetidínu.

Farmakodynamické interakcie

Iné antimuskariniká a sympatomimetiká
Súbežné podávanie tohto lieku s inými liekmi obsahujúcimi anticholinergiká a/alebo dlhodobo pôsobiace β2-adrenergické agonisty sa neskúmalo a neodporúča sa, pretože môže zosilňovať známe nežiaduce reakcie inhalačných muskarínových antagonistov alebo β2-adrenergických agonistov (pozri časť 4.4 a časť 4.9).

Súbežné používanie iných beta-adrenergických liekov môže mať potenciálne aditívne účinky; preto je potrebná opatrnosť, ak sa súbežne s formoterolom predpisujú iné beta-adrenergické lieky.

Liekmi indukovaná hypokaliémia
Možná počiatočná hypokaliémia môže byť zosilnená súbežnými liekmi, vrátane derivátov xantínu, steroidov a diuretík nešetriacich draslík (pozri časť 4.4). Hypokaliémia môže zvýšiť sklon k arytmiám u pacientov liečených srdcovými glykozidmi.

β-adrenergické blokátory
β-adrenergické blokátory (vrátane očných kvapiek) môžu oslabiť alebo inhibovať účinok formoterolu. Súbežnému používaniu β-adrenergických blokátorov sa treba vyhýbať, pokiaľ očakávaný prínos nepreváži možné riziko. Ak sa vyžaduje podávanie β-adrenergických blokátorov, uprednostňujú sa kardioselektívne β-adrenergické blokátory.

Iné farmakodynamické interakcie
Súbežná liečba chinidínom, dizopyramidom, prokaínamidom, antihistaminikami, inhibítormi monoaminooxidázy, tricyklickými antidepresívami a fenotiazínmi môže predĺžiť interval QT a zvýšiť riziko ventrikulárnych arytmií. Okrem toho L-dopa, L-tyroxín, oxytocín a alkohol môžu zhoršiť srdcovú toleranciu voči beta2-sympatomimetikám.

Súbežná liečba inhibítormi monoaminooxidázy, vrátane liekov s podobnými vlastnosťami, ako je furazolidón a prokarbazín, môže vyvolať hypertenzné reakcie.

U pacientov, ktorí súbežne dostávajú anestéziu halogénovanými uhľovodíkmi, existuje zvýšené riziko arytmií.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití budezonidu, glykopyrónia a
formoterolu u gravidných žien.

Údaje o použití inhalačného budezonidu u viac ako 2 500 gravidných žien nenaznačujú žiadne zvýšené riziko teratogenity spojené s budezonidom. Štúdie s jednorazovou dávkou u ľudí preukázali, že veľmi malé množstvá glykopyrónia prechádzajú placentárnou bariérou.

Nie sú žiadne skúsenosti alebo nie sú známe problémy týkajúce sa bezpečnosti s použitím hnacieho plynu norfluránu (HFA134a) počas gravidity alebo laktácie. Štúdie vplyvu HFA134a na reprodukčnú funkciu a embryofetálny vývin u zvierat však neodhalili žiadne klinicky významné nepriaznivé účinky.

Neuskutočnili sa žiadne reprodukčné toxikologické štúdie na zvieratách s týmto liekom. Preukázalo
sa, že budezonid indukuje embryonálno-fetálnu toxicitu u potkanov a králikov, čo je skupinový účinok glukokortikoidov. Pri veľmi vysokých dávkach/hladinách systémovej expozície, formoterol
spôsoboval implantačné straty rovnako ako aj zníženia pôrodnej hmotnosti a skorého postnatálneho
prežívania, zatiaľ čo glykopyrónium nemalo žiadne významné účinky na reprodukciu (pozri časť 5.3).

Podávanie tohto lieku gravidným ženám sa má zvážiť len v prípade, že očakávaný prínos pre matku prevýši možné riziko pre plod.

Dojčenie

Klinická farmakologická štúdia preukázala, že inhalačný budezonid sa vylučuje do materského
mlieka. Budezonid sa však nezistil vo vzorkách krvi dojčených novorodencov. Na základe farmakokinetických parametrov sa odhaduje, že plazmatická koncentrácia u detí bude menšia ako
0,17 % plazmatickej koncentrácie matky. V dôsledku toho sa neočakávajú žiadne účinky budezonidu na dojčené deti, ktorých matky užívajú terapeutické dávky tohto lieku. Nie je známe, či sa glykopyrónium alebo formoterol vylučujú do materského mlieka. Hlásil sa prechod glykopyrónia
a formoterolu do materského mlieka u potkanov.

Podávanie tohto lieku ženám, ktoré dojčia, sa má zvážiť len v prípade, že očakávaný prínos pre matku prevýši akékoľvek možné riziko pre dieťa.

Fertilita

Štúdie na potkanoch preukázali nežiaduce účinky na fertilitu len pri hladinách dávky vyšších ako je
maximálna expozícia formoterolu u ľudí (pozri časť 5.3). Budezonid a glykopyrónium jednotlivo nespôsobovali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu u potkanov. Je nepravdepodobné, že by tento liek podávaný v odporúčanej dávke ovplyvňoval fertilitu u ľudí.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Riltrava Aerosphere nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá
a obsluhovať stroje. Závrat je však menej častý nežiaduci účinok, ktorý sa má vziať do úvahy pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov.

4. 8 Nežiaduce účinky

Súhrn   bezpečnostného   profilu

Bezpečnostný profil je charakterizovaný skupinovými účinkami kortikosteroidov, anticholinergík
a β2-adrenergík týkajúcich sa jednotlivých zložiek kombinácie. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie u pacientov používajúcich tento liek boli pneumónia (4,6 %), bolesť hlavy (2,7 %) a infekcia
močových ciest (2,7 %).

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií je založený na skúsenostiach s týmto liekom v klinických
skúšaniach a skúsenostiach s jednotlivými zložkami.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná použitím nasledovného pravidla: veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nedá sa odhadnúť z dostupných údajov).

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie podľa frekvencie a triedy orgánových systémov (TOS)

Trieda orgánových systémov	Preferovaný výraz	Frekvencia
Infekcie a nákazy	orálna kandidóza pneumónia	časté
Poruchy imunitného systému	precitlivenosť	menej časté
	angioedém	neznáme
Poruchy endokrinného systému	prejavy alebo príznaky systémových glukokortikosteroidových účinkov, napr. hypofunkcia nadobličky	veľmi zriedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy	hyperglykémia	časté
Psychické poruchy	úzkosť insomnia	časté
	depresia agitácia nepokoj nervozita	menej časté
	nezvyčajné správanie	veľmi zriedkavé
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	časté
	závrat tras	menej časté
Poruchy oka	rozmazané videnie (pozri časť 4.4) katarakta glaukóm	neznáme
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	palpitácie	časté
	angina pectoris tachykardia srdcové arytmie (atriálna fibrilácia, supraventrikulárna tachykardia a extrasystoly)	menej časté
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	dysfónia kašeľ	časté
	podráždenie hrdla bronchospazmus	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nevoľnosť	časté
	sucho v ústach	menej časté
Poruchy kože a podkožného tkaniva	tvorba podliatin	menej časté

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	svalové kŕče	časté
Poruchy obličiek a močových ciest	infekcia močových ciest	časté
	retencia moču	menej časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	bolesť v hrudníku	menej časté

Popis vybraných nežiaducich účinkov

P neumónia

KRONOS bolo 24-týždňové skúšanie s celkovým počtom 1 896 pacientov so stredne závažnou až
veľmi závažnou CHOCHP (priemerný FEV1 po podaní bronchodilatancia v rámci skríningu 50 %
predikovanej hodnoty, štandardná odchýlka [standard deviation, SD] 14 %), pričom u 26 % z nich sa vyskytla exacerbácia CHOCHP v roku pred vstupom do štúdie. Výskyt potvrdených udalostí pneumónie hlásených do 24 týždňov bol 1,9 % (12 pacientov) pre Riltravu Aerosphere (n = 639),
1,6 % (10 pacientov) pre dihydrát formoterólium-fumarátu/glykopyrónium (FOR/GLY) MDI
5/7,2 mikrogramov (n = 625), 1,9 % (6 pacientov) pre dihydrát formoterólium-fumarátu/budezonid (FOR/BUD) MDI 5/160 mikrogramov (n = 314) a 1,3 % (4 pacienti) pre otvorený (open-label) dihydrát formoterólium-fumarátu/budezonid Turbuhaler (FOR/BUD) TBH 6/200 mikrogramov (n =
318). V štúdii KRONOS neboli žiadne smrteľné prípady pneumónie v súvislosti s Riltravou
Aerosphere.

ETHOS bolo 52-týždňové skúšanie s celkovým počtom 8 529 pacientov (v populácii hodnotenia bezpečnosti) so stredne závažnou až veľmi závažnou CHOCHP a s anamnézou stredne závažných alebo závažných exacerbácií v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov (priemerný FEV1 po podaní bronchodilatancia v rámci skríningu 43 % predikovanej hodnoty, SD 10 %). Výskyt potvrdených prípadov pneumónie bol 4,2 % (90 pacientov) pre Riltravu Aerosphere (n = 2 144), 3,5 % (75 pacientov) pre dihydrát formoterólium-fumarátu/glykopyrónium/budezonid (FOR/GLY/BUD) MDI
5/7,2/80 mikrogramov (n = 2 124), 2,3 % (48 osôb) pre FOR/GLY MDI 5/7,2 mikrogramov (n =
2 125) a 4,5 % (96 osôb) pre FOR/BUD MDI 5/160 mikrogramov (n = 2 136). V štúdii ETHOS sa počas liečebnej fázy štúdie vyskytlo päť smrteľných prípadov pneumónie (dva s FOR/GLY/BUD MDI
5/7,2/80, tri s FOR/GLY MDI a žiadny s Riltravou Aerosphere).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie môže viesť k zvýrazneným anticholinergickým a/alebo β2-adrenergickým prejavom a príznakom; medzi najčastejšie patrí rozmazané videnie, sucho v ústach, nevoľnosť, svalové kŕče, tras, bolesť hlavy, palpitácie a systolická hypertenzia. Pri dlhodobom podávaní nadmerných dávok sa môžu objaviť systémové účinky glukokortikosteroidov.

Neexistuje špecifická liečba pri predávkovaní týmto liekom. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má dostávať podpornú liečbu a podľa potreby má byť primerane sledovaný.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiastmatiká, sympatomimetiká v kombinácii s anticholinergikami vrátane trojkombinácií s kortikosteroidmi, ATC kód: R03AL11

Mech a nizmus   účinku

Riltrava Aerosphere obsahuje budezonid, glukokortikosteroid, a dve bronchodilatanciá:
glykopyrónium, dlhodobo pôsobiaci muskarínový antagonista (anticholinergikum) a formoterol, dlhodobo pôsobiaci β2-adrenergický agonista.

Budezonid je glukokortikosteroid, ktorý má pri inhalačnom podaní rýchly (v priebehu hodín)
a dávkovo závislý protizápalový účinok v dýchacích cestách.

Glykopyrónium je dlhodobo pôsobiaci muskarínový antagonista, ktorý sa často označuje ako anticholinergikum. Hlavnými cieľmi anticholinergík sú muskarínové receptory nachádzajúce sa
v respiračnom trakte. V dýchacích cestách vykazuje farmakologické účinky prostredníctvom inhibície
M3 receptora na hladkom svalstve, čo vedie k bronchodilatácii. Antagonizmus je kompetitívny
a reverzibilný. Prevencia bronchokonstrikčných účinkov vyvolaných metylcholínom a acetylcholínom bola závislá od dávky a trvala viac ako 12 hodín.

Formoterol je selektívny β2-adrenergický agonista, ktorý pri inhalačnom podaní vyvoláva u pacientov s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest rýchlu a dlhotrvajúcu relaxáciu hladkého svalstva bronchov. Bronchodilatačný účinok je dávkovo závislý, s nástupom účinku v priebehu 1-3 minút po inhalácii. Trvanie účinku po podaní jednorazovej dávky je najmenej 12 hodín.

Klinická účinnosť

Účinnosť a bezpečnosť Riltravy Aerosphere sa hodnotila u pacientov so stredne závažnou až veľmi
závažnou CHOCHP v dvoch randomizovaných skúšaniach s paralelnými skupinami, ETHOS
a KRONOS. Obe skúšania boli multicentrové, dvojito zaslepené. Pacienti boli symptomatickí so skóre
≥ 10 v teste hodnotenia CHOCHP (COPD Assessment Test, CAT) počas toho, ako denne dostávali dve alebo viac udržiavacích terapií počas minimálne 6 týždňov pred skríningom.

ETHOS bolo 52-týždňové skúšanie (n = 8 588 randomizovaných; 60 % mužov, priemerný vek 65 rokov), ktoré porovnávalo dve inhalácie Riltravy Aerosphere dvakrát denne, dihydrát formoterólium- fumarátu/glykopyrónium (FOR/GLY) MDI 5/7,2 mikrogramov a dihydrát formoterólium- fumarátu/budezonid (FOR/BUD) MDI 5/160 mikrogramov. Pacienti mali stredne závažnú až veľmi závažnú CHOCHP (FEV1 po podaní bronchodilatancia ≥ 25 % až < 65 % predikovanej hodnoty)
a vyžadovalo sa, aby mali v anamnéze v priebehu roka pred skríningom jednu alebo viac stredne závažných alebo závažných exacerbácií CHOCHP. Podiel pacientov so stredne závažnou CHOCHP bol 29 %, so závažnou CHOCHP 61 % a veľmi závažnou CHOCHP 11 %. Priemerná východisková hodnota FEV1 vo všetkých skupinách bola 1 021-1 066 ml a počas skríningu bolo priemerné percento predikovaného FEV1 po podaní bronchodilatancia 43 % a priemerné skóre CAT bolo 19,6. Primárnym cieľovým ukazovateľom skúšania ETHOS bola miera stredne závažných alebo závažných exacerbácií CHOCHP pre Riltravu Aerosphere v porovnaní s FOR/GLY MDI a FOR/BUD MDI.

KRONOS bolo 24-týždňové skúšanie (n = 1 902 randomizovaných; 71 % mužov, priemerný vek 65
rokov), ktoré porovnávalo dve inhalácie Riltravy Aerosphere dvakrát denne, FOR/GLY MDI
5/7,2 mikrogramov, FOR/BUD MDI 5/160 mikrogramov a otvorený aktívny komparátor dihydrát formoterólium-fumarátu/budezonid Turbuhaler (FOR/BUD TBH) 6/200 mikrogramov. Pacienti mali stredne závažnú až veľmi závažnú CHOCHP (FEV1 po podaní bronchodilatancia ≥ 25 % až < 80 % predikovanej hodnoty). Podiel pacientov so stredne závažnou CHOCHP bol 49 %, so závažnou CHOCHP 43 % a veľmi závažnou CHOCHP 8 %. Priemerná východisková hodnota FEV1 vo všetkých skupinách bola 1 050-1 193 ml a počas skríningu bolo priemerné percento predikovaného FEV1 po podaní bronchodilatancia 50 %. U viac ako 26 % pacientov sa v anamnéze zaznamenala jedna alebo viac stredne závažných alebo závažných exacerbácií CHOCHP v predchádzajúcom roku a priemerné skóre CAT bolo 18,3. U podskupiny osôb bolo skúšanie predĺžené o 28 týždňov, a to až na 52 týždňov liečby. Primárnymi cieľovými ukazovateľmi skúšania KRONOS bola plocha pod krivkou FEV1 v rozmedzí 0-4 hodiny (FEV1 AUC0-4) počas 24 týždňov pre Riltravu Aerosphere

v porovnaní s FOR/BUD MDI a zmena od východiskovej hodnoty rannej najnižšej hodnoty FEV1 pred podaním dávky počas 24 týždňov pre Riltravu Aerosphere v porovnaní s FOR/GLY MDI.

Pri vstupe do skúšaní boli v skúšaniach ETHOS a KRONOS najčastejšie podávané lieky na CHOCHP ICS+LABA+LAMA (39 %, 27 % v uvedenom poradí), ICS+LABA (31 %, 38 % v uvedenom poradí) a LAMA+LABA (14 %, 20 % v uvedenom poradí).

Účinok na exacerbácie

Stredne závažné alebo závažné exacerbácie:
V 52-týždňovom skúšaní ETHOS Riltrava Aerosphere významne znížila ročnú mieru stredne závažných/závažných exacerbácií o 24 % (95 % IS: 17, 31; p < 0,0001) v porovnaní s FOR/GLY MDI (miera: 1,08 oproti 1,42 udalostí na pacientsky rok) a o 13 % (95 % IS: 5, 21; p = 0,0027) v porovnaní s FOR/BUD MDI (miera: 1,08 oproti 1,24 udalostí na pacientsky rok).

Prínosy týkajúce sa ročnej miery stredne závažných/závažných exacerbácií CHOCHP počas 24 týždňov pozorované v skúšaní KRONOS sa vo všeobecnosti zhodovali s prínosmi pozorovanými v skúšaní ETHOS. Zlepšenia v porovnaní s FOR/GLY MDI boli štatisticky významné; zlepšenia v porovnaní s FOR/BUD MDI a FOR/BUD TBH však nedosiahli štatistickú významnosť.

Závažné exacerbácie (vedúce k hospitalizácii alebo úmrtiu):
V skúšaní ETHOS Riltrava Aerosphere numericky znížila ročnú mieru závažných exacerbácií o 16 % (95 % IS: -3, 31; p = 0,0944) v porovnaní s FOR/GLY MDI (miera: 0,13 oproti 0,15 udalosti na pacientsky rok) a významne znížila ročnú mieru závažných exacerbácií o 20 % (95 % IS: 3, 34; p =
0,0221) v porovnaní s FOR/BUD MDI (miera: 0,13 oproti 0,16 udalosti na pacientsky rok).

V oboch skúšaniach sa pozoroval prínos týkajúci sa exacerbácií u pacientov so stredne závažnou, závažnou a veľmi závažnou CHOCHP.

Účinky na funkciu pľúc

V skúšaniach ETHOS a KRONOS Riltrava Aerosphere zlepšila funkciu pľúc (FEV1) v porovnaní
s FOR/GLY MDI a FOR/BUD MDI (pre skúšanie ETHOS pozri tabuľku 2 a pre skúšanie KRONOS
tabuľku 3). V oboch skúšaniach sa pozoroval trvalý účinok počas 24-týždňového obdobia liečby a počas 52 týždňov v skúšaní ETHOS.

Tabuľka 2: Analýzy funkcie pľúc – ETHOS (spirometrická podštúdia)

Riltrava Aerosphere (n = 747) FOR/GLY MDI (n = 779) FOR/BUD MDI (n = 755) Rozdiel v liečbe 95 % IS Riltrava Aerosphere oproti FOR/GLY MDI Riltrava Aerosphere oproti FOR/BUD MDI Minimálny FEV1 (ml) počas 24 týždňov; priemerná zmena LS oproti východiskovej hodnote (SE) 129 (6,5) 86 (6,6) 53 (6,5) 43 ml (25, 60) p < 0,0001 76 ml (58, 94) p < 0,0001# FEV1 AUC0-4 počas 24 týždňov; priemerná zmena LS oproti východiskovej hodnote (SE) 294 (6,3) 245 (6,3) 194 (6,3) 49 ml (31, 66) p < 0,0001# 99 ml (82, 117) p < 0,0001

# p-hodnota neupravená vzhľadom na multiplicitu v hierarchickom testovacom pláne
LS = najmenšie štvorce, SE = štandardná odchýlka, IS = interval spoľahlivosti, n = počet v populácii
so zámerom liečiť (Intent-to-Treat)

Tabuľk a 3: Analýzy funkcie pľúc - KRONOS

Riltrava Aerosphere (n = 639) FOR/GLY MDI (n = 625) FOR/BUD MDI (n = 314) FOR/BUD TBH ' (n = 318) Rozdiel v liečbe 95 % IS Riltrava Aerosphere oproti FOR/GLY MDI Riltrava Aerosphere oproti FOR/BUD MDI Riltrava Aerosphere oproti FOR/BUD TBH Minimálny FEV1 (ml) počas 24 týždňov; priemerná zmena LS oproti východiskovej hodnote (SE) 147 (6,5) 125 (6,6) 73 (9,2) 88 (9,1) 22 ml (4, 39) p = 0,0139 74 ml (52, 95) p < 0,0001 59 ml (38, 80) p < 0,0001# FEV1 AUC0-4 počas 24 týždňov; priemerná zmena LS oproti východiskovej hodnote (SE) 305 (8,4) 288 (8,5) 201 (11,7) 214 (11,5) 16 ml (-6, 38) p = 0,1448# 104 ml (77, 131) p < 0,0001 91 ml (64, 117) p < 0,0001

# p-hodnota neupravená vzhľadom na multiplicitu v hierarchickom testovacom pláne
LS = najmenšie štvorce, SE = štandardná odchýlka, IS = interval spoľahlivosti, n = počet v populácii so zámerom liečiť (Intent-to-Treat)

Úľava od príznakov

V skúšaní ETHOS sa východiskové priemerné skóre dyspnoe v liečebných skupinách pohybovali od
5,8 do 5,9. Riltrava Aerosphere významne zlepšila dýchavičnosť (merané použitím fokálneho skóre indikátora prechodného dyspnoe (Transition Dyspnoea Index, TDI) počas 24 týždňov) v porovnaní
s FOR/GLY MDI (0,40 jednotky; 95 % IS: 0,24; 0,55; p < 0,0001) a v porovnaní s FOR/BUD MDI
(0,31 jednotky; 95 % IS: 0,15; 0,46; p < 0,0001). Zlepšenia pretrvávali počas 52 týždňov. V skúšaní
KRONOS sa východiskové priemerné skóre dyspnoe v liečebných skupinách pohybovali od 6,3 do
6,5. Riltrava Aerosphere významne zlepšila dýchavičnosť počas 24 týždňov v porovnaní s FOR/BUD
TBH (0,46 jednotky; 95 % IS: 0,16; 0,77; p = 0,0031). Zlepšenia v porovnaní s FOR/GLY MDI
a FOR/BUD MDI nedosiahli štatistickú významnosť.

Kvalita života súvisiaca so zdravím

V skúšaní ETHOS Riltrava Aerosphere významne zlepšila zdravotný stav charakteristický pre
ochorenie (hodnotené podľa celkového skóre respiračného dotazníka nemocnice St. George’s [St.
George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ]) počas 24 týždňov v porovnaní s FOR/GLY MDI (zlepšenie -1,62; 95 % IS: -2,27; -0,97; p < 0,0001) a v porovnaní s FOR/BUD MDI (zlepšenie -1,38;
95 % IS: -2,02; -0,73; p < 0,0001). Zlepšenia pretrvávali počas 52 týždňov. V skúšaní KRONOS
zlepšenia v porovnaní s FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI a FOR/BUD TBH nedosiahli štatistickú významnosť.

Použitie záchrannej liečby

V skúšaní ETHOS Riltrava Aerosphere významne znížila použitie záchrannej liečby počas 24 týždňov
v porovnaní s FOR/GLY MDI (rozdiel v liečbe -0,51 vstrekov/deň; 95 % IS: -0,68; -0,34; p < 0,0001)
a FOR/BUD MDI (rozdiel v liečbe -0,37 vstrekov/deň; 95 % IS: -0,54; -0,20; p < 0,0001). Zníženia pretrvávali počas 52 týždňov. V skúšaní KRONOS rozdiely v liečbe v porovnaní s FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI a FOR/BUD TBH neboli štatisticky významné.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s Riltravou
Aerosphere vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5. 2 Farmakokinetické vlastnosti

Po inhalácii kombinácie formoterolu, glykopyrónia a budezonidu bola farmakokinetika každej zložky podobná farmakokinetike pozorovanej v prípade, keď sa každé liečivo podávalo samostatne.

Vplyv inhalačného nadstavca
Použitie tohto lieku s inhalačným nadstavcom Aerochamber Plus Flow-Vu zvýšilo u zdravých dobrovoľníkov celkovú systémovú expozíciu (stanovenú ako AUC0-t) budezonidu o 33 %
a glykopyróniu o 55 %, zatiaľ čo expozícia formoterolu bola nezmenená. U pacientov so správnou inhalačnou technikou nebola s použitím inhalačného nadstavca zvýšená systémová expozícia.

Absorpcia

Budezonid
Po inhalačnom podaní tohto lieku u osôb s CHOCHP sa cmax budezonidu dosiahla v priebehu 20 až 40 minút. Rovnovážny stav sa dosiahne približne po 1 dni opakovaného podávania tohto lieku a rozsah expozície je približne 1,3-násobne vyšší ako po prvej dávke.

Glykopyrónium
Po inhalačnom podaní tohto lieku u osôb s CHOCHP sa cmax glykopyrónia dosiahla po 6 minútach. Rovnovážny stav sa dosiahne približne po 3 dňoch opakovaného podávania tohto lieku a rozsah
expozície je približne 1,8-násobne vyšší ako po prvej dávke.

Formoterol
Po inhalačnom podaní tohto lieku u osôb s CHOCHP sa cmax formoterolu dosiahla v priebehu 40 až 60 minút. Rovnovážny stav sa dosiahne približne po 2 dňoch opakovaného podávania tohto lieku a rozsah expozície je približne 1,4-násobne vyšší ako po prvej dávke.

Distribúcia

Budezonid
Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy je odhadovaný zdanlivý distribučný objem budezonidu v rovnovážnom stave 1 200 l. Rozsah väzby budezonidu na plazmatické proteíny je približne 90 %.

Glykopyrónium
Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy je odhadovaný zdanlivý distribučný objem glykopyrónia v rovnovážnom stave 5 500 l. V rámci rozsahu koncentrácií 2-500 nmol/l bol rozsah väzby glykopyrónia na plazmatické proteíny od 43 % do 54 %.

Formoterol
Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy je odhadovaný zdanlivý distribučný objem formoterolu v rovnovážnom stave 2 400 l. V rámci rozsahu koncentrácií 10-500 nmol/l bol rozsah väzby formoterolu na plazmatické proteíny od 46 % do 58 %.

Biotransformácia

Budezonid
Budezonid podlieha rozsiahlemu stupňu (približne 90 %) biotransformácie pri prvom prechode pečeňou na metabolity s nízkou glukokortikosteroidovou aktivitou. Glukokortikosteroidová aktivita hlavných metabolitov, 6β-hydroxy-budezonidu a 16α-hydroxy-prednizolónu, je menej ako 1 % aktivity budezonidu.

Glykopyrónium
Na základe literatúry a štúdie na ľudských hepatocytoch in vitro metabolizmus zohráva menej významnú úlohu v celkovej eliminácii glykopyrónia. Zistilo sa, že CYP2D6 je prevládajúci enzým zapojený do metabolizmu glykopyrónia.

Formoterol
Primárny metabolizmus formoterolu je prostredníctvom priamej glukuronidácie a O-demetylácie nasledovanej konjugáciou na neaktívne metabolity. Sekundárne metabolické dráhy zahŕňajú deformyláciu a sulfátovú konjugáciu. CYP2D6 a CYP2C boli identifikované ako primárne zodpovedné za O-demetyláciu.

Eliminácia

Budezonid
Budezonid sa eliminuje prostredníctvom metabolizmu katalyzovaného najmä enzýmom CYP3A4.
Metabolity budezonidu sa vylučujú močom ako také alebo v konjugovanej forme. V moči boli zachytené iba zanedbateľné množstvá nezmeneného budezonidu. Efektívny terminálny eliminačný polčas budezonidu, odvodený na základe populačnej farmakokinetickej analýzy, bol 5 hodín.

Glykopyrónium
Po i.v. podaní dávky 0,2 mg rádioaktívne značeného glykopyrónia sa 85 % dávky zachytilo v moči v priebehu 48 hodín po podaní dávky a určitá časť rádioaktivity sa zachytila tiež v žlči. Efektívny terminálny eliminačný polčas glykopyrónia, odvodený na základe populačnej farmakokinetickej analýzy, bol 15 hodín.

Formoterol
Exkrécia formoterolu sa skúmala u šiestich zdravých osôb po súbežnom podaní rádioaktívne značeného formoterolu perorálnou a i.v. cestou. V tejto štúdii sa 62 % rádioaktívne značeného formoterolu vylúčilo v moči, zatiaľ čo 24 % sa vylúčilo v stolici. Efektívny terminálny eliminačný polčas formoterolu, odvodený na základe populačnej farmakokinetickej analýzy, bol 10 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Vek, pohlavie, rasa/etnická príslušnosť a telesná hmotnosť

Na základe vplyvu veku, pohlavia alebo telesnej hmotnosti na farmakokinetické parametre
budezonidu, glykopyrónia a formoterolu nie sú potrebné žiadne úpravy dávky. Medzi zdravými
osobami japonského, čínskeho a západného etnika sa pre žiadne z liečiv nepozorovali žiadne významné rozdiely v celkovej systémovej expozícii (AUC). K dispozícii nie sú dostatočné farmakokinetické údaje u iných etník alebo rás.

Poruchafunkciepečene
Nevykonali sa žiadne farmakokinetické štúdie s týmto liekom u pacientov s poruchou funkcie pečene.
Keďže sa však budezonid aj formoterol eliminujú predovšetkým hepatálnym metabolizmom, u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene možno očakávať zvýšenú expozíciu. Glykopyrónium sa zo systémovej cirkulácie odstraňuje predovšetkým renálnou exkréciou a preto sa neočakáva, že porucha funkcie pečene bude ovplyvňovať systémovú expozíciu.

Porucha funkcie obličiek
Nevykonali sa žiadne štúdie na vyhodnotenie vplyvu poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku
budezonidu, glykopyrónia a formoterolu.

Vplyv poruchy funkcie obličiek na expozíciu budezonidu, glykopyróniu a formoterolu počas 24 týždňov sa hodnotil v populačnej farmakokinetickej analýze. Odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (estimated glomerular filtration rate, eGFR) sa pohybovala v rozsahu 31-192 ml/min, čo predstavuje rozsah pri stredne závažnej až žiadnej poruche funkcie obličiek. Simulácia systémovej expozície (AUC0-12) u osôb s CHOCHP so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (eGFR
45 ml/min) naznačuje zvýšenie približne o 68 % pre glykopyrónium v porovnaní s osobami
s CHOCHP s normálnou funkciou obličiek (eGFR > 90 ml/min). Zistilo sa, že funkcia obličiek nemá vplyv na expozíciu budezonidu ani formoterolu. U osôb s CHOCHP s nízkou telesnou hmotnosťou
a zároveň stredne závažnou až závažnou poruchou funkcie obličiek môže byť systémová expozícia glykopyróniu približne dvojnásobná.

5. 3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity alebo karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

S kombináciou budezonidu, glykopyrónia a formoterolu sa nevykonali žiadne štúdie týkajúce sa genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity a vývinu.

V reprodukčných štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že glukokortikosteroidy, ako napríklad budezonid, indukujú malformácie (rázštep podnebia, skeletálne malformácie). Tieto experimentálne výsledky u zvierat však nie sú pri odporúčaných dávkach pre ľudí relevantné (pozri časť 4.6). Budezonid nepreukázal žiadny tumorigénny potenciál u myší. U potkanov sa pozoroval zvýšený výskyt hepatocelulárnych nádorov, čo je považované za skupinový účinok u potkanov po dlhodobej expozícii kortikosteroidom.

Reprodukčné štúdie na zvieratách s formoterolom preukázali mierne zníženú fertilitu u samcov potkana pri vysokých systémových expozíciách a straty pri implantácii rovnako ako aj znížené skoré postnatálne prežívanie a pôrodnú hmotnosť pri značne vyšších systémových expozíciách ako sú expozície dosahované pri klinickom použití. U potkanov a myší liečených formoterolom sa pozorovalo mierne zvýšenie výskytu leiomyómov maternice; tento účinok sa považuje za skupinový účinok u hlodavcov po dlhodobej expozícii vysokým dávkam β2-adrenergických agonistov.

Reprodukčné štúdie na zvieratách s glykopyróniom preukázali zníženú hmotnosť plodov u potkanov a králikov a nízky prírastok telesnej hmotnosti u mláďat potkanov pri značne vyšších systémových expozíciách ako sú expozície dosahované pri klinickom použití. U potkanov a myší sa nepozoroval žiadny dôkaz karcinogenity.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

norflurán
1,2-distearoyl-sn-glycero-3-fosfocholín
chlorid vápenatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Spotrebujte do 3 mesiacov od otvorenia váčika.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.
Nevystavujte teplotám vyšším ako 50 °C. Tlakový obal neprepichujte. Uchovávajte na suchom mieste.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Riltrava Aerosphere je tlakový inhalátor s odmeranou dávkou, ktorý sa skladá z potiahnutého hliníkového tlakového obalu, žltého plastového dávkovača a bieleho náustku s pripevneným sivým

plastovým krytom a indikátora dávky. Každý inhalátor je individuálne zabalený vo váčiku z laminátovej fólie obsahujúcom vrecko s vysúšadlom a je balený v škatuli.

Veľkosť balenia po 1 tlakovom obale so 120 inhalačnými dávkami.
Viacnásobné balenia s 360 (3 tlakové obaly, každý so 120) inhalačnými dávkami. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami. Tlakový obal sa nesmie poškodzovať, prepichovať ani spáliť, aj napriek tomu, že sa zdá byť prázdny.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB
SE-151 85 Södertälje
Švédsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/21/1604/001 120 dávok
EU/1/21/1604/002 360 dávok (3 balenia so 120 dávkami)



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.