RHESONATIV sol inj 10x2 ml/1250 IU (amp. skl.)

ú odporúčané nasledujúce dávky.

Prevencia imunizácie Rh(D) u Rh(D) negatívnych žien

· Antenatálna profylaxia Podľa všeobecných odporúčaní sa v súčasnosti podávané dávky pohybujú v rozsahu od 50 do 330 mikrogramov alebo 250 - 1650 IU. Špecifické podrobnosti o štúdiách - pozri časť 5.1.
· Plánovaná antenatálna profylaxia:
Jedna dávka (napr. 250 mg alebo 1250 IU) v 28. – 30. týždni tehotenstva alebo dve dávky v 28. a 34. týždni.
· Antenatálna profylaxia po komplikáciách gravidity:
Jedna dávka (napr. 125 mg alebo 625 IU pred 12. týždňom tehotenstva) (napr. 250 mg alebo 1250 IU po 12. týždni tehotenstva) má byť podaná ihneď ako to je možné a do 72 hodín, a v prípade potreby zopakovaná v 6 – 12 týždňových intervaloch po celú graviditu.
Po amniocentéze a chorionickej biopsii by sa mala podať jedna dávka (napr. 250 mg alebo 1250 IU).
· Popôrodná profylaxia Podľa všeobecných odporúčaní sa v súčasnosti podávané dávky pohybujú v rozsahu od 100 do 300 mikrogramov alebo 500 – 1500 IU. Špecifické podrobnosti o štúdiách - pozri časť 5.1. Ak sa podáva nižšia dávka (100 mikrogramov alebo 500 IU), je potrebné vykonať test rozsahu feto-maternálnej hemorágie.
Štandardná dávka: 1250 IU (250 mg).
Pri postnatálnom použití sa liek má podávať matke ihneď, ako to je možné do 72 hodín po pôrode Rh pozitívneho dieťaťa (D, Dslabé, Dčiastočné). Ak uplynulo viac ako 72 hodín, liek nemá byť vysadený, ale podaný podľa možnosti čo najskôr.
Popôrodná dávka sa musí podať aj v prípade, ak bola podaná predpôrodná profylaxia, dokonca aj keď je možné preukázať zvyškovú aktivitu po predpôrodnej profylaxii v sére matky.
Pri podozrení na rozsiahlu feto-maternálnu hemorágiu (> 4 ml (0,7 % - 0, 8 % žien)), napr. pri anémii plodu/novorodenca alebo vnútromaternicovom úmrtí plodu, jej rozsah je potrebné stanoviť vhodnou metódou, napr. Kleihauer-Betkeho kyselinového elučného testu na detegovanie fetal HbF alebo prietokovou cytometriou, ktorá špecificky identifikuje Rh D pozitívne bunky. Treba primerane podávať ďalšie dávky anti-D imunoglobulínu (10 mikrogramov alebo 50 IU) na 0,5 ml plodových červených krviniek).

Inkompatibilné transfúzie červených krviniek
Odporúčaná dávka je 20 mikrogramov (100 IU) anti-D imunoglobulínu na 2ml transfúznej Rh (D) pozitívnej krvi alebo na 1 ml koncentrátu červených krviniek. Vhodné dávkovanie treba stanoviť po konzultácii so špecialistom na transfúziu krvi. Po každých 48 hodinách je potrebné uskutočňovať následné testy na Rh D pozitívne červené krvinky a ďalej podávať anti-D, až pokiaľ sa Rh D pozitívne červené krvinky nevylúčia z cirkulácie. V prípade rozsiahlejších inkompatibilných transfúzií je dostatočná maximálna dávka 3000 mikrogramov (15000 IU) nezávisle od toho, či je objem transfúzie väčší ako 300 ml Rh (D) pozitívnych červených krviniek alebo nie.
Odporúča sa použitie alternatívneho intravenózneho produktu, pretože sa ním primerané hladiny v plazme dosiahnu okamžite. Ak nie je k dispozícii žiadny intravenózny liek, veľká dávka sa má podávať intramuskulárne za obdobie niekoľkých dní.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť u detí nebola doteraz stanovená.

Spôsob podávania
Intramuskulárne použitie.

Ak je potrebné podať vysoké dávky (>2 ml u detí a >5 ml u dospelých), odporúča sa podať ich v oddelených dávkach a na rôzne miesta.

Ak je intramuskulárne podanie kontraindikované (poruchy krvácavosti), injekcia sa môže podať subkutánne, pokiaľ nie je k dispozícii žiadny intravenózny liek. Po podaní injekcie treba miesto starostlivo zatlačiť.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo (liečivá) alebo na niektorú z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Ubezpečte sa, že Rhesonativ sa nepodáva do krvnej cievy z dôvodu rizika šoku. Injekcie sa musia podávať intramuskulárne a pred podaním sa má venovať pozornosť spätnému potiahnutiu piestu injekčnej striekačky, aby ste sa uistili, že ihla nie je v cieve.

V prípade popôrodného použitia, je liek určený na podanie matke. Nesmie sa podať novorodencovi.

Liek nie je určený na podanie u Rh (D) pozitívnych osôb ani u osôb už imunizovaných antigénom Rh(D).

Pacientov treba pozorovať najmenej 20 minút po podaní lieku a najmenej 1 hodinu, ak sa liek podal omylom intravenózne.

V zriedkavých prípadoch môže humánny anti-D imunoglobulín vyvolať pokles tlaku krvi s anafylaktickou reakciou, dokonca aj u pacientov, ktorí v minulosti tolerovali liečbu humánnym imunoglobulínom.

Podozrenie na reakcie alergického alebo anafylaktického typu nutne vyžadujú okamžité zastavenie podávania injekcie. V prípade šoku treba uplatniť štandardnú protišokovú liečbu.

V súvislosti s užívaním imunoglobulínov boli zaznamenané prípady žilovej a cievnej tromboembólie vrátane infarktu myokardu, mŕtvice, trombózy hlbokých žíl a pľúcnej embólie. Prípady tromboembólie neboli pozorované v súvislosti s prípravkom Rhesonativ, čo môže byť spôsobené užívaním zvyčajne malých dávok. Zvýšenú pozornosť je potrebné venovať pacientom, u ktorých sú známe rizikové faktory pre tvorbu zrazenín (napríklad vyšší vek, vysoký krvný tlak, cukrovka a známa anamnéza cievnych ochorení alebo výskytu trombózy, u pacientov so získanou alebo vrodenou náchylnosťou na tvorbu zrazenín, u dlhodobo imobilných pacientov, u pacientov s vážnou hypovolémiou, u pacientov s ochoreniami, ktoré zvyšujú viskozitu krvi), najmä ak sa predpisujú vyššie dávky prípravku Rhesonativ.

Pravé hypersenzitívne reakcie sú zriedkavé, ale reakcie alergického typu na anti-D imunoglobulín sa môžu objaviť. Pacientov treba informovať o včasných príznakoch hypersenzitívnych reakcií vrátane žihľavky, generalizovanej žihľavky, pocitu tiesne na hrudníku, sipotu, hypotenzie a anafylaxie. Liečba je závislá od druhu a závažnosti nežiaduceho účinku.

Rhesonativ obsahuje malé množstvo IgA. Hoci anti-D imunuglobulín sa úspešne používa na liečenie pacientov s vyselektovaným nedostatkom IgA, majú jednotlivci s deficitom IgA potenciálne riziko na rozvoj protilátok proti IgA a môžu mať po podaní krvných komponentov obsahujúcich IgA anafylaktické reakcie. Preto ošetrujúci lekár musí zvážiť prínos liečby Rhesonativom proti potenciálnym rizikám hypersenzitívnych reakcií.

Pacienti dostávajúci inkompatibilnú transfúziu, ktorí dostávajú veľmi veľké dávky anti-D imunoglobulínu, musia byť monitorovaní klinicky a podľa biologických parametrov s ohľadom na riziko hemolytickej reakcie.

Štandardné opatrenia na prevenciu infekcií vyplývajúce z používania liekov pripravených z ľudskej krvi alebo plazmy zahŕňajú selekciu darcov, skríning individuálnych odberov a poolu plazmy na špecifické markery infekcií a zahŕňajú účinné výrobné kroky na inaktiváciu / odstránenie vírusov.
Napriek tomu, ak sa podávajú produkty pripravené z ľudskej krvi alebo plazmy, nemožno úplne vylúčiť riziko prenosu infekcií. Platí to najmä pre neznáme alebo vyvíjajúce sa vírusy a iné patogény.

Opatrenia sú považované za účinné proti obaleným vírusom ako je HIV, HBV a HCV a pre neobalený vírus HAV.

Opatrenia môžu môžu mať obmedzenú hodnotu proti neobaleným vírusom ako je parvovírus B19.

Existujú uspokojivé klinické skúsenosti ohľadom faktu, že sa pri podávaní imunoglobulínov neprenáša hepatitída A alebo parvovírus B19 a tiež sa predpokladá, že obsah protilátok dôležitou mierou prispieva k vírusovej bezpečnosti.

Pri podávaní Rhesonativu sa vždy odporúča zaznamenať názov a číslo šarže produktu, aby sa zaistilo prepojenie medzi pacientom a šaržou lieku.

Interferencia so sérologickými testami

Po injekčnom podaní imunoglobulínu môže prechodný nárast rôznych pasívne prenesených protilátok v pacientovej krvi spôsobiť skreslené pozitívne výsledky sérologických testov.

Pasívny prenos protilátok na antigény erytrocytov, napr. A, B, D, môže ovplyvňovať niektoré sérologické testy na protilátky proti červeným krvinkám, napr. antiglobulínový test (Coombsov test), najmä u Rh(D) pozitívnych novorodencov, ktorých matky dostali predpôrodnú profylaxiu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Živé oslabené vírusové vakcíny
Aktívnu imunizáciu s vakcínami obsahujúcimi živé vírusy (napr. osýpky, mumps alebo rubeola) treba odložiť o 3 mesiace po poslednom podaní anti-D imunoglobulínu, keďže účinnosť živých vakcín môže byť porušená.

Ak je potrebné podať anti-D imunoglobulín po 2-4 týždňov po živých vakcínach, potom účinnosť týchto vakcín môže byť porušená.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Tento liek je určený na použitie v gravidite.

Fertilita
S Rhesonativom neboli vykonané žiadne štúdie fertility na zvieratách. Napriek tomu klinickéskúsenosti s ľudským anti-D imunoglobulínom naznačujú, že sa neočakávajú žiadne škodlivé účinky na fertilitu.

Laktácia
Tento liek sa môže používať počas dojčenia.
Imunoglobulíny sa vylučujú do ľudského mlieka. Neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti spojené s liečivom u novorodencov od viac ako 450 žien, ktoré dostávali štandardné dávky Rhesonativu v popôrodnom období.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rhesonativ nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Lokálna bolesť a citlivosť môžu byť pozorované v mieste podania injekcie; možno tomu predísť rozdelením väčších dávok na niekoľko miest podania injekcie.

Pre bezpečnosť s ohľadom na prenosné agens, pozri časť 4.4.

Neexistujú hromadné údaje o frekvencii nežiaducich účinkov z klinických skúšok. Boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky:

MedDRA Systém	Nežiaduce účinky
Poruchy krvi a lymfatického systému	Hemolytické reakcie
Poruchy imunitného systému	Anafylaktický šok, anafylaktická/anafylaktoidná reakcia, hypersenzitivita
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Tachykardia
Cievne poruchy	Hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Dýchavičnosť
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Vracanie, nevoľnosť
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Kožné reakcie, erytém, svrbenie, pruritus, urtikária
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Artralgia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania	Pyrexia, nepríjemný pocit v hrudníku, nevoľnosť, triaška, reakcia v mieste podania injekcie (napr. opuch, bolesť, erytém, indurácia, pocit tepla,pruritus, vyrážka)

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia.

Štátny ústav pre kontrolu liečiv
Sekcia bezpečnosti liekov a klinického skúšania
Kvetná 11
SK-825 08 Bratislava 26
Tel: + 421 2 507 01 206
Fax: + 421 2 507 01 237
internetová stránka: http://www.sukl.sk/sk/bezpecnost-liekov
e-mail: neziaduce.ucinky@sukl.sk

4.9 Predávkovanie

Dôsledky predávkovania nie sú známe. U pacientov s potvrdeným príjmom inkompatibilnej transfúzie, ktorí dostávajú veľmi vysoké dávky anti-D imunoglobulínu, treba monitorovať klinické a biologické parametre kvôli riziku hemolytickej reakcie.

U ostatných Rh(D) negatívnych osôb, predávkovanie nevedie k častejším alebo viac závažnejším nežiaducim účinkom ako pri podaní normálnej dávky.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunitné séra a imunoglobulíny: anti-D (Rh) imunoglobulín
ATC kód: J06BB01

Anti-D imunoglobulín obsahuje špecifické protilátky (IgG) proti D (Rh) antigénu ľudských
erytrocytov.
Počas gravidity, predovšetkým v čase pôrodu dieťaťa, môžu červené krvinky plodu preniknúť do krvného obehu matky. Ak je žena Rh(D)-negatívna a plod Rh(D)-pozitívny, žena môže byť imunizovaná na Rh(D) antigén a vyprodukuje protilátky na anti-Rh(D), ktoré prejdú cez placentu a môžu spôsobiť hemolytické ochorenie novorodencov. Pasívna imunizácia anti-D imunoglobulínom zabráni imunizácii proti Rh(D) vo viac ako 99 % prípadov za predpokladu, že je podaná dostatočná dávka anti-D imunoglobulínu dostatočne skoro po vystavení účinku Rh(D)-pozitívnych červených krviniek plodu.
Mechanizmus, ktorým anti-D imunoglobulín potláča imunizáciu proti Rh(D)-pozitívnym červeným krvinkám nie je známy. Toto potlačenie môže súvisieť s klírensom červených buniek z krvného obehu predtým, ako dosiahnu imunokompetentné orgány alebo ho môže spôsobovať zložitejšími mechanizmami vrátane rozpoznávania cudzích antigénov a prezentácie antigénu príslušnými bunkami v príslušných orgánoch v prítomnosti alebo neprítomnosti protilátky.'

Štúdie na pacientoch s popôrodnou profylaxiou (štúdia 1-6) a na pacientoch s antenatálnou profylaxiou (štúdia 7)

Klinické skúšky s Rhesonativom boli uskutočnené s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť lieku. V nasledujúcej tabuľke sa uvádza prehľad najdôležitejších zistení z hľadiska účinnosti:

ID štúdie	Indikácia, Poč. probandov	Rh faktor Matka / dieťa	Výskyt protilátok proti D	Čas sledovania
1	PPP, n=1937	negatívny/pozitívny	0,4 %	6 mesiacov
2	PPP, n=2117 PPP, n=723	negatívny/pozitívny následné pozitívne dieťa	0,1 % 0,7 %	4-6 mesiacov; pri nasledujúcej gravidite alebo pôrode
3	PPP, n=917	negatívny/pozitívny	0,3 %	6 mesiacov
4	PPP, n=665	negatívny/pozitívny	0,2 %	6 mesiacov
5	PPP, n=608 ANP*, n=103	negatívny/pozitívny	0,3 % 0 %	6 -8 mesiacov 8 mesiacov
6	PPP, n=475	negatívny/pozitívny	0 %	n.r.
7	ANP* a PPP, n=529	negatívny/pozitívny	0,4 %	8 mesiacov

PPP: popôrodná profylaxia; ANP: antenatálna profylaxia; n.r.: nebolo hlásené
* 6-8 týždňov pred očakávaným termínom pôrodu.
Na základe týchto štúdií možno dospieť k odôvodnenému záveru, že liečba Rhesonativom zabezpečuje účinnú anti–D profylaxiu.

Štúdia s transfúziou Rh–nekompatibilných krvných zložiek

Štúdia 8 hodnotila účinnosť Rhesonativu na 21 Rh-negatívnych dobrovoľníkov, ktorým boli injikované Rh–pozitívne, ABO-kompatibilné červené krvinky plodu v množstvách zodpovedajúcich 10 ml pupočníkovej krvi (1 prípad), 25 ml (10 prípadov) a 50 ml (10 prípadov). O dva až 3 dni neskôr im bolo intramuskulárne podaných 260 mg Rhesonativu. O šesť mesiacov (v 1 prípade o 9 mesiacov) od začiatku experimentu neboli zistené žiadne sérologické dôkazy Rh–imunizácie u žiadnej z týchto osôb. O šesť mesiacov až 2,5 roka neskôr dostalo 8 probandov zo skupiny 25 ml a všetci 10 probandi zo skupiny 50 ml 5 ml Rh-pozitívnej, ABO-kompatibilnej pupočníkovej krvi. Po 2 až 3 dňoch bola podaná injekcia 260 respektíve 333 mg Rhesonativu. Po ďalších 6 mesiacoch (v 1 prípade po 8 mesiacoch) neboli u žiadneho z probandov detegované žiadne Rh–protilátky.

Z týchto experimentálnych zistení bol urobený uzáver, že Rh–profylaxia sa dosahuje s 10 mg anti–D imunoglobulínu na 1 ml plodovej krvi. Záverom z týchto štúdií je, že z hľadiska Rh–imunizácie spôsobenej transplacentárnym krvácaním na konci gravidity dávka 260 mg Rhesonativu zabezpečuje prevenciu sérologicky detegovateľnej Rh–imunizácie u najmenej 998 z tisíca Rh–negatívnych matiek.

Farmakokinetické štúdia s Rhesonativom
Základná farmakokinetika a premena Rhesonativu sa skúmala na pätnástich Rh negatívnych tehotných ženách, ktorým sa podával Rhesonativ intramuskulárne v 28. týždni tehotenstva. Dávky boli 125 mg u 8 a 250 mg u 7 z týchto žien. Súčasne dostávali nižšiu dávku aj tri netehotné Rh negatívne ženy.
Biologický polčas života anti-D IgG po intramuskulárnej injekcii 125 mg u týchto žien bol v súlade s tým, čo sa dalo očakávať podľa literatúry (pozrite časť 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Merateľné hladiny protilátok sa dosahujú približne 20 minút po intramuskulárnom podaní. Maximálne sérové hladiny sa obvykle dosahujú o 2 až 3 dni neskôr.

Ľudský anti-D imunoglobulín má biologický polčas asi 3 až 4 týždne.Tento polčas môže byť u rôznych pacientov rôzny.

IgG a komplexy IgG sa rozpadajú v bunkách retikuloendoteliálneho systému.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Nie sú k dispozícii predklinické údaje pre ľudský anti-D imunoglobulín.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

glycín
chlorid sodný
nátriumacetát
polysorbát 80
voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov
Obsah otvorenej ampulky sa musí spotrebovať ihneď.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 až 8 °C). Liekovky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po prvom otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

1 ml a 2 ml roztoku v ampulke (sklo typu I).
Veľkosti balenia: 1x1 ml, 1x2 ml a 10x2 ml

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Liek sa musí pred použitím zohriať na izbovú alebo telesnú teplotu.
Fraba roztoku sa môže meniť od bezfarebného po bledo žltý až svetlo hnedý. Nepoužívajte roztoky, ktoré sú zakalené alebo obsahujú usadeniny.
Všetky nepoužité liečivá alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s miestnymi požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Octapharma (IP) Limited
The Zenith Building
26 Spring Gardens
Manchester M2 1AB
Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

59/0078/08-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 22. apríla 2008
Dátum posledného predĺženia registrácie: 11. júla 2012

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Máj 2015