REZOLSTA 800 MG/150 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x800 mg/150 mg (fľ.HDPE)

budú z cirkulácie významnejšie odstránené pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy (pozri časti 4.2 a 5.2).

K dispozícii v súčasnosti nie sú údaje postačujúce na určenie, či sa súbežné podávanie tenofovir disoproxil fumarátu a kobicistatu spája s vyšším rizikom renálnych nežiaducich reakcií v porovnaní s režimami, ktoré obsahujú tenofovir disoproxil fumarát bez kobicistatu.

Pacienti s hemofíliou
U pacientov s hemofíliou A a B liečených HIV PI sa opísali prípady väčšieho krvácania, vrátane spontánnych kožných hematómov a krvácania do kĺbov. Niektorým pacientom sa podal faktor VIII. Vo viac ako polovici hlásených prípadov sa pokračovalo v liečbe HIV PI, prípadne sa táto liečba obnovila po jej dočasnom prerušení. Bola naznačená kauzálna súvislosť, hoci mechanizmus účinku nebol objasnený. Z toho dôvodu je potrebné hemofilikov upozorniť na možnosť väčšieho krvácania.

Diabetesmellitus/hyperglykémia
U pacientov dostávajúcich antiretrovírusovú liečbu vrátane HIV PI sa vyskytli prípady novovzniknutého diabetes mellitus, hyperglykémie alebo exacerbácie existujúceho diabetes mellitus. U niektorých pacientov bola hyperglykémia závažného stupňa a v niektorých prípadoch bola sprevádzaná aj ketoacidózou. Mnoho pacientov malo pridružené ochorenia, pričom niektoré z nich si vyžadovali liečbu látkami, ktoré prispievali k vzniku diabetes mellitus alebo hyperglykémie.

Redistribúciatukuametabolicképoruchy
Kombinovaná antiretrovírusová liečba u pacientov s infekciou HIV môže viesť k redistribúcii telesného tuku (lipodystrofii). Dlhodobé dôsledky týchto udalostí nie sú v súčasnosti známe.
Mechanizmus jeho vzniku nie je úplne objasnený. Predpokladá sa súvislosť medzi viscerálnou
lipomatózou a HIV PI, resp. medzi lipoatrofiou a NRTI. Vyššie riziko vzniku lipodystrofie súvisí
s individuálnymi faktormi, ako je vyšší vek a s faktormi súvisiacimi s liekom, ako je dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby a pridružené metabolické poruchy. Pri klinickom vyšetrení je potrebné
zhodnotiť telesné známky redistribúcie tuku. Okrem toho je potrebné zvážiť vyšetrenie sérových
lipidov a glykémie nalačno. Poruchy metabolizmu lipidov sa majú liečiť podľa klinického stavu pacienta (pozri časť 4.8).

Osteonekróza
Napriek tomu, že etiológia ochorenia závisí od mnohých faktorov (vrátane užívania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, vážnej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), prípady
osteonekrózy boli hlásené najmä u pacientov s pokročilým ochorením HIV a/alebo s dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (combination antiretroviral therapy, CART).
Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc v prípade, že budú pociťovať bolesti kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti pri pohybe.

Imunoreštitučnýzápalovýsyndróm(Immunereconstitutioninflammatorysyndrome, IRIS)
U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase začatia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART) môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo
na reziduálne oportúnne patogény, čo môže byť spojené so závažným klinickým stavom alebo so
zhoršením symptómov. Tieto reakcie sa obyčajne pozorujú v priebehu prvých týždňov až mesiacov od začatia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby. Príkladom môže byť cytomegalovírusová
retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobaktériové infekcie a pneumónia vyvolaná
Pneumocystis jirovecii (predtým známa ako Pneumocystis carinii). Je nutné zhodnotiť všetky prejavy zápalového ochorenia a v prípade potreby začať liečbu. Ďalej sa v klinických štúdiách s darunavirom užívaným s nízkou dávkou ritonaviru pozorovala reaktivácia herpesu simplex a herpesu zoster.

Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba) objavujúce sa v dôsledku imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.8).

Liekové interakcie
Život ohrozujúce a smrteľné liekové interakcie sa zaznamenali u pacientov liečených kolchicínom a silnými inhibítormi CYP3A a P-glykoproteínu (pozri časť 4.5).

REZOLSTA sa nemá podávať v kombinácii s inými antivirotikami, ktoré vyžadujú farmakologickú podporu, pretože neboli stanovené odporúčania na dávkovanie týchto kombinácií. REZOLSTA sa nemá užívať súčasne s liekmi obsahujúcimi ritonavir alebo s režimami obsahujúcimi ritonavir alebo kobicistat.

Na rozdiel od ritonaviru, kobicistat nie je induktorom CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 alebo UGT1A1. Pri zmene farmakologickej podpory z ritonaviru na kobicistat sa počas prvých dvoch týždňov liečby REZOLSTOU vyžaduje opatrnosť, obzvlášť ak dávky ktorýchkoľvek súbežne podávaných liekov boli počas užívania ritonaviru ako farmakologickej podpory titrované alebo upravené.

Pediatrickápopulácia
REZOLSTA sa neodporúča používať u pediatrických pacientov (vo veku 3 až 17 rokov). REZOLSTA
sa nemá používať u pediatrických pacientov mladších ako 3 roky (pozri časti 4.2 a 5.3).

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s REZOLSTOU. Vzhľadom na to, že REZOLSTA obsahuje darunavir a kobicistat, interakcie, ktoré boli identifikované s darunavirom (v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru) a s kobicistatom predstavujú interakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť s REZOLSTOU. Interakčné štúdie s darunavirom/ritonavirom a s kobicistatom sa uskutočnili len u dospelých.

Lieky,ktorémôžubyťovplyvnenédarunavirom/kobicistatom
Darunavir je inhibítorom CYP3A, slabým inhibítorom CYP2D6 a inhibítorom P-gp. Kobicistat je na mechanizme založený inhibítor CYP3A a slabý inhibítor CYP2D6. Kobicistat inhibuje transportérov p-glykoproteínu (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 a OATP1B3. Súbežné podávanie kobicistatu
s liekmi, ktoré sú substrátmi týchto transportérov, môže viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií súčasne podávaných liekov. Nepredpokladá sa, že kobicistat inhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9 alebo CYP2C19. Nepredpokladá sa, že kobicistat indukuje CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 alebo P-gp (MDR1). Súbežné podávanie darunaviru/kobicistatu a liekov prevažne metabolizovaných prostredníctvom CYP3A môže viesť k zvýšenej systémovej expozícii
týmto liekom, čo môže zvýšiť alebo predĺžiť ich terapeutický účinok a nežiaduce reakcie.

REZOLSTA sa nesmie preto kombinovať s liekmi, ktorých klírens výrazne závisí na CYP3A a ktorých vyššia systémová expozícia je sprevádzaná závažnými a/alebo život ohrozujúcimi udalosťami (t.j. ktoré majú úzky terapeutický index) (pozri časť 4.3).

Lieky,ktoréovplyvňujúexpozíciudarunaviru/kobicistatu
Darunavir a kobicistat sa metabolizujú CYP3A. Očakáva sa, že lieky indukujúce činnosť CYP3A zvýšia klírens darunaviru a kobicistatu, čo má za následok zníženie plazmatických koncentrácií darunaviru a kobicistatu (napr. efavirenz, karbamazepín, fenytoín, fenobarbital, rifampicín, rifapentín, rifabutín, ľubovník bodkovaný) (pozri časť 4.3 a tabuľku interakcií uvedenú nižšie).

Súčasné podávanie REZOLSTY a iných liekov, ktoré inhibujú CYP3A, môže znížiť klírens darunaviru a kobicistatu a môže mať za následok zvýšenie plazmatických koncentrácií darunaviru a kobicistatu (napr. systémové azoly ako ketokonazol a klotrimazol). Tieto interakcie sú opísané
v nižšie uvedenej tabuľke interakcií.

REZOLSTA sa nemá užívať súčasne s liekmi alebo režimami obsahujúcimi ritonavir alebo kobicistat. REZOLSTA sa nemá užívať v kombinácii s jednotlivými zložkami REZOLSTY (darunavir alebo kobicistat). REZOLSTA sa nemá užívať v kombinácii s inými antiretrovirotikami, ktoré si vyžadujú farmakologickú podporu, pretože neboli stanovené odporúčania na dávkovanie takýchto kombinácií.

Tabuľka interakcií
Očakávané interakcie medzi REZOLSTOU a antivirotikami a neantivirotickými liekmi sú uvedené v tabuľke nižšie a sú založené na interakciách identifikovaných s darunavirom/ritonavirom
a s kobicistatom.

Interakčný profil darunaviru závisí na tom, či sa na zlepšenie farmakokinetiky použije ritonavir alebo kobicistat, preto môžu existovať rôzne odporúčania pre užívanie darunaviru so súčasne užívanými liekmi. V nižšie uvedenej tabuľke je špecifikované, keď sa odporúčania pre REZOLSTU líšia od odporúčaní pre darunavir posilnený nízkou dávkou ritonaviru. Pre ďalšie informácie si prečítajte Súhrn charakteristických vlastností lieku PREZISTA.

INTERAKCIE A ODPORUČENÉ DÁVKOVANIE S INÝMI LIEKMI
Lieky podľa terapeutických oblastí	Interakcia	Odporúčania pri súčasnom podávaní
ANTIRETROVIROTIKÁ NA HIV
Inhibítory prenosu reťazcov integrázou
Dolutegravir	Na základe teoretických úvah sa neočakáva vplyv dolutegraviru na farmakokinetiku REZOLSTY.	REZOLSTA a dolutegravir sa môžu užívať bez úpravy dávky.
Raltegravir	Niektoré klinické štúdie naznačujú, že raltegravir môže spôsobiť mierny pokles plazmatických koncentrácií darunaviru.	V súčasnosti sa účinok raltegraviru na plazmatické koncentrácie darunaviru nejaví ako klinicky relevantný; REZOLSTA a raltegravir sa môžu užívať bez úpravy dávky.
HIV nukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI)
Didanozín 400 mg jedenkrát denne	Na základe teoretických úvah sa neočakáva žiadna interakcia vyplývajúca z mechanizmu účinku.	REZOLSTA a didanozín sa môžu užívať bez úpravy dávky. Keď sa didanozín podáva súčasne s REZOLSTOU, didanozín sa má užívať nalačno 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po REZOLSTE (ktorá sa užíva s jedlom).
Tenofovir disoproxil fumarát	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie tenofoviru. (inhibícia P-glykoproteínu)	REZOLSTA a tenofovir disoproxil fumarát sa môžu užívať bez úpravy dávky. Keď sa REZOLSTA podáva v kombinácii s tenofovir disoproxil fumarátom, môže byť indikované sledovanie renálnych funkcií, najmä u pacientov so systémovým alebo renálnym ochorením, alebo u pacientov užívajúcich nefrotoxické lieky.
Abakavir Emtricitabín Lamivudín Stavudín Zidovudín	Na základe rôznych spôsobov vylučovania ostatných NRTI (t.j. emtricitabín, lamivudín, stavudín a zidovudín), ktoré sú primárne vylučované obličkami, a abakaviru, ktorý nie je metabolizovaný CYP, sa neočakávajú žiadne interakcie týchto liečiv a REZOLSTY.	REZOLSTA sa môže užívať s týmito NRTI bez úpravy dávky.

HIV nenukleo(z/t)idové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI)
Efavirenz	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že efavirenz zníži plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo kobicistatu. (indukcia CYP3A)	Súčasné užívanie REZOLSTY a efavirenzu sa neodporúča. Toto odporúčanie sa líši od odporúčania pre darunavir posilnený ritonavirom. Pre ďalšie informácie si prečítajte Súhrn charakteristických vlastností darunaviru.
Etravirín	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že etravirín zníži plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo kobicistatu. (indukcia CYP3A)	Súčasné užívanie REZOLSTY a etravirínu sa neodporúča. Toto odporúčanie sa líši od odporúčania pre darunavir posilnený ritonavirom. Pre ďalšie informácie si prečítajte Súhrn charakteristických vlastností darunaviru.
Nevirapín	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že nevirapín zníži plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo kobicistatu, (indukcia CYP3A). Očakáva sa, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie nevirapínu. (inhibícia CYP3A)	Súčasné užívanie REZOLSTY a nevirapínu sa neodporúča. Toto odporúčanie sa líši od odporúčania pre darunavir posilnený ritonavirom. Pre ďalšie informácie si prečítajte Súhrn charakteristických vlastností darunaviru.
Rilpivirín	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie rilpivirínu. (inhibícia CYP3A)	REZOLSTA a rilpivirín sa môžu užívať súčasne bez úpravy dávky, pretože očakávané zvýšenie koncentrácií rilpivirínu sa nepovažuje za klinicky relevantné.
CCR5-ANTAGONISTY
Maravirok 150 mg dvakrát denne	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie maraviroku. (inhibícia CYP3A)	Keď sa maravirok užíva súčasne s REZOLSTOU, jeho odporúčaná dávka je 150 mg dvakrát denne. Pre ďalšie informácie si pozrite Súhrn charakteristických vlastností maraviroku.
ANESTETIKÁ
Alfentanil	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie alfentanilu.	Súčasné užívanie s REZOLSTOU môže vyžadovať zníženie dávky alfentanilu a sledovanie rizík predĺženého alebo oneskoreného respiračného útlmu.
ANTACIDÁ
Hydroxid hlinitý/horečnatý Uhličitan vápenatý	Na základe teoretických úvah sa neočakáva žiadna interakcia vyplývajúca z mechanizmu účinku.	REZOLSTA a antacidá sa môžu užívať súčasne bez úpravy dávky.

LIEKY PROTI ANGÍNE/ANTIARYTMIKÁ
Dizopyramid Flekainid Mexiletín Propafenón Amiodarón Bepridil Dronedarón Lidokaín (podávaný systémovo) Chinidín Ranolazín	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie týchto antiarytmík. (inhibícia CYP3A)	Pri súčasnom užívaní týchto antiarytmík a REZOLSTY sa vyžaduje opatrnosť a odporúča sa sledovanie terapeutickej koncentrácie, ak je dostupné. Súčasné užívanie amiodarónu, bepridilu, dronedarónu, lidokaínu (podávaného systémovo), chinidínu alebo ranolazínu a REZOLSTY je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Digoxín	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie digoxínu. (inhibícia P-glykoproteínu)	Odporúča sa pacientom na REZOLSTE na úvod predpísať čo najnižšiu možnú dávku digoxínu. Dávka digoxínu sa má opatrne titrovať, kým sa nedosiahne želateľný klinický účinok pri sledovaní celkového klinického stavu pacienta.
ANTIBIOTIKÁ
Klaritromycín	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že klaritromycín zvýši plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo kobicistatu. (inhibícia CYP3A) Koncentrácia klaritromycínu môže byť zvýšená po súčasnom užití s REZOLSTOU. (inhibícia CYP3A)	Vyžaduje sa opatrnosť, keď sa klaritromycín podáva v kombinácii s REZOLSTOU. Pre odporúčanú dávku u pacientov s poškodenou funkciou obličiek si pozrite Súhrn charakteristických vlastností klaritromycínu.
ANTIKOAGULANCIÁ/INHIBÍTOR AGREGÁCIE TROMBOCYTOV
Apixaban Dabigatran etexilát Rivaroxaban	Na základe teoretických úvah súčasné užívanie REZOLSTY a týchto antikoagulancií môže zvýšiť koncentrácie antikoagulantu (inhibícia CYP3A a/alebo P-glykoproteínu).	Súčasné užívanie REZOLSTY a týchto antikoagulancií sa neodporúča.
Tikagrelor	Na základe teoretických úvah súčasné užívanie REZOLSTY s tikagrelorom môže zvýšiť koncentrácie antikoagulancia. (inhibícia CYP3A a/alebo P-glykoproteínu).	Súčasné užívanie REZOLSTY a tikagreloru je kontraindikované. Užívanie iných antitrombotík neovplyvnených inhibíciou alebo indukciou CYP (napr. prasugrel) sa odporúča (pozri časť 4.3).
Warfarín	Na základe teoretických úvah REZOLSTA môže pozmeniť plazmatické koncentrácie warfarínu.	Pri súčasnom užívaní warfarínu s REZOLSTOU sa odporúča monitorovať INR (z angl. international normalised ratio).
ANTIKONVULZÍVA
Karbamazepín Fenobarbital Fenytoín	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že tieto antikonvulzíva znížia plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo kobicistatu. (indukcia CYP3A).	Súčasné užívanie REZOLSTY a týchto antikonvulzív je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANTIDEPRESÍVA
Rastlinné doplnky Ľubovník bodkovaný	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že ľubovník bodkovaný zníži plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo kobicistatu. (indukcia CYP3A)	Súčasné užívanie ľubovníka bodkovaného a REZOLSTY je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Paroxetín Sertralín Amitriptylín Desipramín Imipramín Nortriptylín Trazodón	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie týchto antidepresív. (inhibícia CYP2D6 a/alebo CYP3A) Predchádzajúce údaje o darunavire posilnenom ritonavirom preukázali zníženie plazmatických koncentrácií týchto antidepresív (mechanizmus nie je známy); čo môže byť špecifické pre ritonavir. Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie týchto antidepresív. (inhibícia CYP2D6 a/alebo CYP3A)	Ak budú tieto antidepresíva užívané s REZOLSTOU, odporúča sa klinické sledovanie a môže byť potrebná úprava dávky antidepresíva.
ANTIDIABETIKÁ
Metformín	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie metformínu. (inhibícia MATE1)	Odporúča sa starostlivé sledovanie a úprava dávky metformínu u pacientov užívajúcich REZOLSTU.
ANTIMYKOTIKÁ
Klotrimazol Flukonazol Itrakonazol Ketokonazol Posakonazol Vorikonazol	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie týchto antimykotík a plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo kobicistatu môžu byť zvýšené antimykotikami. (inhibícia CYP3A) Koncentrácia vorikonazolu môže byť zvýšená alebo znížená, keď sa užíva súčasne s REZOLSTOU.	Vyžaduje sa opatrnosť a odporúča sa klinické sledovanie. Ak je nutná súčasná liečba, denná dávka itrakonazolu alebo ketokonazolu nemá presiahnuť 200 mg. Vorikonazol sa nemá užívať spolu s REZOLSTOU, kým vyhodnotenie pomeru prínos/riziko neodôvodní použitie vorikonazolu.
ANTIURATIKÁ
Kolchicín	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie kolchicínu. (inhibícia CYP3A a/alebo P-glykoproteínu)	Ak je potrebná liečba REZOLSTOU, odporúča sa u pacientov s normálnou funkciou obličiek alebo pečene znížiť dávku kolchicínu alebo liečbu kolchicínom prerušiť. U pacientov s poškodenou funkciou obličiek alebo pečene je kombinácia kolchicínu a REZOLSTY kontraindikovaná (pozri časť 4.3).
ANTIMALARIKÁ
Artemeter/Lumefantrín	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie lumefantrínu. (inhibícia CYP3A)	REZOLSTA a artemeter/ lumefantrín sa môžu užívať bez úpravy dávky; z dôvodu zvýšenia expozície lumefantrínu však treba kombináciu používať s opatrnosťou.

ANTITUBERKULOTIKÁ
Rifampicín	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že rifampicín zníži plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo kobicistatu. (indukcia CYP3A)	Kombinácia rifampicínu a REZOLSTY je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).
Rifabutín Rifapentín	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že antituberkulotiká znížia plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo kobicistatu. (indukcia CYP3A)	Súčasné užívanie REZOLSTY s rifabutínom a rifapentínom sa neodporúča. Ak je nutná kombinácia, odporúčaná dávka rifabutínu je 150 mg 3-krát za týždeň v stanovené dni (napríklad pondelok-streda- piatok). Vyžaduje sa zvýšené sledovanie nežiaducich účinkov súvisiacich s rifabutínom, vrátane neutropénie a uveitídy, z dôvodu očakávaného zvýšenia expozície rifabutínu. Ďalšie zníženie dávky rifabutínu sa neskúmalo. Treba mať na pamäti, že dávkovanie 150 mg dvakrát denne nemusí poskytovať dostatočnú expozíciu rifabutínu, čo vedie k riziku rezistencie voči rifamycínu a k zlyhaniu liečby. Treba vziať do úvahy oficiálne odporúčania pre vhodnú liečbu tuberkulózy u pacientov infikovaných HIV. Toto odporúčanie sa líši od odporúčania pre darunavir posilnený ritonavirom. Pre ďalšie informácie si prečítajte Súhrn charakteristických vlastností darunaviru.
ANTINEOPLASTIKÁ
Dasatinib Nilotinib Vinblastín Vinkristín Everolimus	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie týchto antineoplastík. (inhibícia CYP3A)	Pri súčasnom užívaní týchto liekov a REZOLSTY môžu byť ich koncentrácie zvýšené, čo môže zvýšiť pravdepodobnosť nežiaducich účinkov zvyčajne súvisiacich s týmito liekmi. Pri súčasnom užívaní REZOLSTY a jedného z týchto liekov je potrebná zvýšená opatrnosť. Súčasné užívanie everolimu a REZOLSTY sa neodporúča.

ANTIPSYCHOTIKÁ/NEUROLEPTIKÁ
Perfenazín Risperidón Tioridazín Pimozid Sertindol Kvetiapín	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie týchto neuroleptík. (inhibícia CYP2D6)	Pri súčasnom užívaní REZOLSTY a perfenazínu, risperidónu alebo tioridazínu sa odporúča klinické sledovanie. V prípade súčasného užívania týchto neuroleptík s REZOLSTOU zvážte zníženie dávky neuroleptika. Kombinácia pimozidu, kvetiapínu alebo sertindolu a REZOLSTY je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).
β- BLOKÁTORY
Karvedilol Metoprolol Timolol	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie týchto beta blokátorov. (inhibícia CYP3A)	Pri súčasnom užívaní REZOLSTY s beta blokátormi sa odporúča klinické sledovanie a má sa zvážiť zníženie dávky beta blokátora.
BLOKÁTORY KALCIOVÉHO KANÁLA
Amlodipín Diltiazem Felodipín Nikardipín Nifedipín Verapamil	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie týchto blokátorov kalciového kanála. (inhibícia CYP3A a/alebo CYP2D6)	Ak sa tieto lieky užívajú súčasne s REZOLSTOU, odporúča sa klinické sledovanie liečebných a nežiaducich účinkov.
KORTIKOSTEROIDY
Budezonid Flutikazón Prednizón	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie týchto kortikosteroidov. (inhibícia CYP3A)	Súčasné užívanie REZOLSTY a budezonidu alebo flutikazónu sa neodporúča, pokiaľ možný prínos liečby nepreváži možné riziko vzniku systémových kortikosteroidných účinkov. Súčasné užívanie REZOLSTY môže zvýšiť riziko vzniku systémových kortikosteroidných účinkov, vrátane Cushingovho syndrómu a adrenálnej supresie. Pri súčasnom užívaní REZOLSTY a kortikosteroidov sa odporúča klinické sledovanie.
Dexametazón (podávaný systémovo)	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že dexametazón (podávaný systémovo) zníži plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo kobicistatu. (indukcia CYP3A)	Dexametazón podávaný systémovo sa má v kombinácii s REZOLSTOU podávať s opatrnosťou.
ANTAGONISTY RECEPTORA ENDOTELÍNU
Bosentan	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že bosentan zníži plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo kobicistatu. (indukcia CYP3A) Očakáva sa, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie bosentanu. (inhibícia CYP3A)	Súčasné užívanie REZOLSTY a bosentanu sa neodporúča.

ANTIVIROTIKÁ PRIAMO ÚČINKUJÚCE PROTI VÍRUSU HEPATITÍDY C (HCV)
NS3-4A inhibítory
Boceprevir Telaprevir	Na základe teoretických úvah tieto antivirotiká môžu znížiť plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo kobicistatu. REZOLSTA môže znížiť plazmatické koncentrácie týchto antivirotík.	Súčasné užívanie REZOLSTY s boceprevirom alebo telaprevirom sa neodporúča.
Simeprevir	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie simepreviru. Simeprevir môže zvýšiť plazmatické koncentrácie darunaviru a/alebo kobicistatu.	Súčasné užívanie REZOLSTY a simepreviru sa neodporúča.
INHIBÍTOR Y HMG CO-A REDUKTÁZY
Atorvastatín Fluvastatín Pitavastatín Pravastatín Rosuvastatín Lovastatín Simvastatín	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie týchto inhibítorov HMG Co-A reduktázy. (inhibícia CYP3A a/alebo transportu)	Súčasné užívanie inhibítora HMG-CoA reduktázy a REZOLSTY môže zvýšiť plazmatické koncentrácie hypolipidemík, čo môže viesť k nežiaducim účinkom ako myopatia. Ak je potrebné súčasné užívanie inhibítorov HMG-CoA reduktázy a REZOLSTY, odporúča sa začať s najnižšou dávkou a titrovať ju, kým sa nedosiahne želaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti. Súčasné užívanie REZOLSTY s lovastatínom a simvastatínom je kontraindikované (pozri časť 4.3).
ANTAGONISTY H 2 -RECEPTORA
Cimetidín Famotidín Nizatidín Ranitidín	Na základe teoretických úvah sa neočakáva žiadna interakcia vyplývajúca z mechanizmu účinku.	REZOLSTA a antagonisty H2-receptora sa môžu užívať súčasne bez úpravy dávky.
IMUNOSUPRESÍVA
Ciklosporín Sirolimus Takrolimus Everolimus	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie týchto imunosupresív. (inhibícia CYP3A)	Pri súčasnom podávaní sa musia monitorovať terapeutické hladiny imunosupresív. Súčasné užívanie REZOLSTY a everolimu sa neodporúča.
INHALAČNÉ BETA-AGONISTY
Salmeterol	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie salmeterolu. (inhibícia CYP3A)	Súčasné užívanie salmeterolu a REZOLSTY sa neodporúča. Táto kombinácia môže viesť k zvýšenému riziku kardiovaskulárnych nežiaducich účinkov salmeterolu, vrátane predĺženia QT intervalu, palpitácií a sínusovej tachykardie.

NARKOTICKÉ ANALGETIKÁ/LIEČBA ZÁVISLOSTI NA OPIOIDOCH
Buprenorfín/naloxón	Na základe teoretických úvah REZOLSTA môže zvýšiť plazmatické koncentrácie buprenorfínu a/alebo norbuprenorfínu.	Úprava dávky buprenorfínu nemusí byť potrebná, ak sa podáva spolu s REZOLSTOU, ale odporúča sa pozorné sledovanie príznakov intoxikácie opiátmi.
Metadón	Na základe teoretických úvah REZOLSTA môže zvýšiť plazmatické koncentrácie metadónu. Pri darunavire posilnenom ritonavirom sa pozorovalo malé zníženie plazmatických koncentrácií metadónu. Pre ďalšie informácie si prečítajte Súhrn charakteristických vlastností darunaviru.	Na začiatku užívania spolu s REZOLSTOU nie je potrebná úprava dávky metadónu. Odporúča sa klinické sledovanie, pretože u niektorých pacientov môže byť potrebná úprava udržiavacej liečby.
Fentanyl Oxykodón Tramadol	Na základe teoretických úvah REZOLSTA môže zvýšiť plazmatické koncentrácie analgetík. (inhibícia CYP2D6 a/alebo CYP3A)	Pri súčasnom užívaní REZOLSTY a týchto analgetík sa odporúča klinické sledovanie.
ANTIKONCEPCIA NA BÁZE ESTROGÉNOV
Etinylestradiol Noretindrón	Na základe teoretických úvah REZOLSTA môže pozmeniť plazmatické koncentrácie etinylestradiolu a/alebo noretindrónu. (inhibícia CYP3A, indukcia UGT/SULT)	Nemožno určiť odporúčané dávkovanie REZOLSTY pri užívaní s perorálnou antikoncepciou. Treba zvážiť alternatívne metódy antikoncepcie.
FOSFODIESTERÁZA, INHIBÍTORY TYPU 5 (PDE-5)
Pri liečbe erektilnej dysfunkcie Sildenafil Tadalafil Vardenafil Avanafil	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie týchto inhibítorov PDE-5. (inhibícia CYP3A)	Pri súčasnom podávaní inhibítorov PDE-5 na liečbu erektilnej dysfunkcie s REZOLSTOU je potrebná opatrnosť. Ak je indikované súčasné užívanie REZOLSTY so sildenafilom, vardenafilom alebo tadalafilom, jednorazová dávka sildenafilu nesmie prekročiť 25 mg za obdobie 48 hodín, resp. jednorazová dávka vardenafilu nesmie prekročiť 2,5 mg za obdobie 72 hodín a jednorazová dávka tadalafilu nesmie prekročiť 10 mg za obdobie 72 hodín. Kombinácia avanafilu a REZOLSTY je kontraindikovaná (pozri časť 4.3).

Pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie Sildenafil Tadalafil	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie týchto inhibítorov PDE-5. (inhibícia CYP3A)	Bezpečná a účinná dávka sildenafilu pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie a pri súčasnom užívaní REZOLSTY nebola stanovená. Existuje zvýšená možnosť vzniku nežiaducich účinkov súvisiacich so sildenafilom (vrátane porúch zraku, hypotenzie, predĺženej erekcie a synkopy). Preto je súčasné užívanie REZOLSTY a sildenafilu, ak sa používa pri liečbe pulmonálnej arteriálnej hypertenzie, kontraindikované (pozri časť 4.3). Súčasné užívanie REZOLSTY a tadalafilu na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie sa neodporúča.
INHIBÍTOR Y PROTÓNOVEJ PUMPY
Dexlanzoprazol Ezomeprazol Lanzoprazol Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol	Na základe teoretických úvah sa neočakáva žiadna interakcia vyplývajúca z mechanizmu účinku.	REZOLSTA a inhibítory protónovej pumpy sa môžu užívať bez úpravy dávky.
SEDATÍVA/HYPNOTIKÁ
Buspirón Klorazepát Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenterálny) Zolpidem Midazolam (perorálny) Triazolam	Na základe teoretických úvah sa očakáva, že REZOLSTA zvýši plazmatické koncentrácie týchto sedatív/hypnotík. (inhibícia CYP3A)	Pri súčasnom užívaní REZOLSTY s týmito sedatívami/hypnotikami sa odporúča klinické sledovanie. Má sa zvážiť zníženie dávky sedatíva/hypnotika. Pri súčasnom podávaní REZOLSTY a parenterálneho midazolamu je potrebná opatrnosť. Ak sa REZOLSTA podáva súčasne s parenterálnym midazolamom, má sa tak uskutočniť na jednotke intenzívnej starostlivosti alebo v podobnom zariadení, ktoré zabezpečuje dôkladné klinické sledovanie a vhodnú lekársku starostlivosť v prípade respiračného útlmu a/alebo predĺženého útlmu. Treba zvážiť úpravu dávkovania midazolamu, najmä ak sa podáva viac ako jedna dávka. Súčasné užívanie perorálneho midazolamu alebo triazolamu a REZOLSTY je kontraindikované (pozri časť 4.3).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
S darunavirom ani s kobicistatom sa nevykonali žiadne primerané ani dobre kontrolované štúdie u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
REZOLSTA sa má užívať počas gravidity len vtedy, ak prínos liečby prevýši možné riziká. Laktácia
Nie je známe, či sa darunavir alebo kobicistat vylučuje do materského mlieka. V štúdiách na
potkanoch sa preukázalo vylučovanie darunaviru do mlieka a pri vysokých hladinách
(1 000 mg/kg/deň) spôsobilo toxicitu. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo vylučovanie kobicistatu do mlieka. Matky majú byť poučené, aby za žiadnych okolností nedojčili počas liečby REZOLSTOU
kvôli možnosti prenosu HIV a možnosti výskytu nežiaducich reakcií u dojčených detí.

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku darunaviru alebo kobicistatu na fertilitu u ľudí. U zvierat nebol zaznamenaný žiadny vplyv na párenie a fertilitu (pozri časť 5.3). Na základe štúdií na zvieratách
sa neočakáva s REZOLSTOU žiadny účinok na párenie alebo fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

REZOLSTA nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U niektorých pacientov sa však počas liečby režimami obsahujúcimi darunavir podávaný
s kobicistatom hlásil závrat, na čo je potrebné myslieť pri posudzovaní schopnosti pacienta viesť vozidlá a obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Celkový profil bezpečnosti REZOLSTY je založený na dostupných údajoch z klinickej štúdie
s darunavirom posilneným buď kobicistatom alebo ritonavirom, z klinickej štúdie s kobicistatom
a z postmarketingových údajov o darunavire/ritonavire. V mnohých prípadoch nie je zrejmé, či sa hlásené nežiaduce reakcie týkajú darunaviru, ritonaviru, kobicistatu, širokého spektra liekov
užívaných na zvládnutie ochorenia HIV alebo progresie ochorenia.

Keďže REZOLSTA obsahuje darunavir a kobicistat, možno očakávať nežiaduce reakcie súvisiace s každou z jednotlivých zložiek lieku.

Počas klinickej štúdie fázy III GS-US-216-0130 s darunavirom/kobicistatom (N = 313 doposiaľ neliečených aj predtým liečených pacientov) 66,5 % pacientov malo aspoň jednu nežiaducu reakciu. Priemerné trvanie liečby bolo 58,4 týždňov. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli hnačka
(28 %), nauzea (23 %) a vyrážka (16 %). Závažné nežiaduce reakcie boli diabetes mellitus, precitlivenosť (na liek), imunoreštitučný zápalový syndróm, vyrážka a vracanie. Všetky z týchto
závažných nežiaducich reakcií na liek sa vyskytli u jedného (0,3 %) pacienta okrem vyrážky, ktorá sa vyskytla u 2 (0,6 %) pacientov.

Počas programu klinického vývoja darunaviru/ritonaviru (N = 2613 predtým liečených pacientov,
ktorí začali liečbu darunavirom/ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne), 51,3 % pacientov malo aspoň jednu nežiaducu reakciu. Celkové priemerné trvanie liečby pacientov bolo 95,3 týždňov. Najčastejšími
nežiaducimi reakciami hlásenými v klinických štúdiách a v spontánnych hláseniach sú hnačka, nauzea,
vyrážka, bolesť hlavy a vracanie. Najčastejšími závažnými reakciami sú akútne renálne zlyhanie, infarkt myokardu, syndróm rekonštitúcie imunitného systému, trombocytopénia, osteonekróza, hnačka, hepatitída a pyrexia.

V analýze po 96 týždňoch bol bezpečnostný profil darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne u pacientov, ktorí doteraz neboli liečení, podobný ako u darunaviru/ritonaviru 600/100 mg dvakrát denne u pacientov, ktorí boli predtým liečení, až na nauzeu, ktorá sa častejšie vyskytovala u doteraz neliečených pacientov. Nauzea bola miernej intenzity. V analýze po 192 týždňoch sa u pacientov doteraz neliečených ART, u ktorých liečba darunavirom/ritonavirom 800/100 mg denne trvala priemerne 162,5 týždňa, neobjavili žiadne nové nálezy týkajúce sa bezpečnosti.

Zoznamnežiaducichreakciívtabuľkách
Nežiaduce reakcie sa uvádzajú podľa postihnutia triedy orgánových systémov a podľa skupiny frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Skupiny frekvencií sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
a neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaducereakciesdarunavirom/kobicistatomudospelýchpacientov

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA Kategória frekvencie	Nežiaduca reakcia
Poruchy imunitného systému
časté menej časté	precitlivenosť (na liek) imunoreštitučný zápalový syndróm
Poruchy metabolizmu a výživy
časté	lipodystrofia (vrátane lipohypertrofie, lipodystrofie, lipoatrofie)*, anorexia, diabetes mellitus, hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, hyperlipidémia
Psychické poruchy
časté	neprirodzené sny
Poruchy nervového systému
veľmi časté	bolesti hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu
veľmi časté časté menej časté	diarea, nauzea vracanie, bolesť brucha, zväčšenie brucha, dyspepsia, flatulencia, zvýšenie hladiny pankreatických enzýmov akútna pankreatitída
Poruchy pečene a žlčových ciest
časté menej časté	zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov hepatitída*, cytolytická hepatitída*
Poruchy kože a podkožného tkaniva
veľmi časté časté zriedkavé neznáme	vyrážka (vrátane makulárnej, makulopapulárnej, papulárnej, erytematóznej, pruritickej vyrážky, generalizovanej vyrážky a alergickej dermatitídy) angioedém, pruritus, urtikária reakcia na liek s eozinofíliou a systémovými príznakmi*, Stevensov-Johnsonov syndróm* toxická epidermálna nekrolýza*, akútna generalizovaná exantematózna pustulóza*

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
časté	myalgia, osteonekróza*
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
menej časté	gynekomastia*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
časté menej časté	únava asténia
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
časté	zvýšenie kreatinínu v krvi

*  tieto nežiaduce reakcie na liek neboli hlásené v klinických štúdiách s darunavirom/kobicistatom, ale boli
zaznamenané počas liečby s darunavirom/ritonavirom a možno ich tiež očakávať pri darunavire/kobicistate.

Opisvybranýchnežiaducichreakcií

Vyrážka
V klinických štúdiách s darunavirom/ritonavirom a darunavirom/kobicistatom bola vyrážka mierne až stredne závažná, často sa vyskytla v prvých štyroch týždňoch liečby a ustúpila pri ďalšom užívaní
(pozri časť 4.4). V klinickej štúdii s jedným ramenom skúmajúcej darunavir 800 mg jedenkrát denne
spolu s kobicistatom 150 mg jedenkrát denne a inými antiretrovirotikami 2,2 % pacientov prerušilo liečbu kvôli vyrážke.

Lipodystrofia
Kombinovaná liečba antiretrovírusovými látkami u pacientov s infekciou HIV môže viesť
k redistribúcii tuku (lipodystrofii), vrátane vymiznutia periférneho a tvárového podkožného tuku, nahromadenia intra-abdominálneho a viscerálneho tuku, hypertrofie prsníkov a nahromadenia tuku na
zadnej strane krku (byvolí hrb) (pozri časť 4.4).

Metabolické poruchy
Kombinovaná liečba antiretrovírusovými látkami môže viesť aj k metabolickým poruchám, ako je hypertriglyceridémia, hypercholesterolémia, inzulínová rezistencia, hyperglykémia a hyperlaktatémia
(pozri časť 4.4).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
Počas liečby inhibítormi proteáz HIV, najmä v kombinácii s NRTI, sa vyskytli prípady zvýšenia hladiny kreatínfosfokinázy, myalgie, myozitídy a zriedkavo aj rabdomyolýzy.

Boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne potvrdenými rizikovými faktormi, pokročilým ochorením HIV alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (CART). Frekvencia nie je známa (pozri časť 4.4).

Imunoreštitučný zápalový syndróm
U pacientov s infekciou HIV a ťažkým deficitom imunity v čase začatia podávania kombinovanej antiretrovírusovej liečby (CART) môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo na reziduálne oportúnne patogény. Boli tiež zaznamenané aj poruchy imunitného systému (ako je Gravesova choroba); avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby (pozri časť 4.4).

Krvácanie u pacientov s hemofíliou
U pacientov s hemofíliou dostávajúcich antiretrovirálne inhibítory proteázy boli hlásené prípady zvýšeného spontánneho krvácania (pozri časť 4.4).

Pokles odhadovanej hladiny klírensu kreatinínu
Ukázalo sa, že kobicistat znižuje odhadovaný klírens kreatinínu z dôvodu inhibície vylučovania kreatinínu v renálnych tubuloch. Zvýšenie hladiny kreatinínu v sére v dôsledku inhibičného účinku
kobicistatu všeobecne nepresahuje 0,4 mg/dl.

Vplyv kobicistatu na kreatinín v sére sa skúmal v štúdii fázy I u pacientov s normálnou funkciou obličiek (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) a s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (eGFR: 50–79 ml/min, n = 18). Zmena miery odhadovanej glomerulárnej filtrácie vypočítanej
metódou podľa Cockcrofta a Gaulta (eGFRCG) oproti východiskovej hodnote bola pozorovaná do 7 dní od začiatku liečby kobicistatom 150 mg u osôb s normálnou funkciou obličiek (-9,9 ± 13,1 ml/min)
a s ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek (-11,9 ± 7,0 ml/min). Tieto zníženia eGFRCG boli reverzibilné po ukončení liečby kobicistatom a nemali vplyv na aktuálnu mieru glomerulárnej filtrácie, podľa klírensu sondy iohexolu.

V štúdii fázy III (GS-US-216-130) s jedným ramenom sa zníženie eGFRCG zaznamenalo v 2. týždni, ktoré zostalo stabilné do 48. týždňa. Priemerná zmena eGFRCG oproti východiskovej hodnote bola
-9,6 ml/min v 2. týždni a -9,6 ml/min v 48. týždni.
Pre viac informácií si pozrite Súhrn charakteristických vlastností kobicistatu. Pediatrickápopulácia
Bezpečnosť a účinnosť REZOLSTY u pediatrických pacientov vo veku 3 až 17 rokov nebola stanovená (pozri časti 4.4 a 5.3).

Iné osobitnéskupinypacientov

Pacienti súčasne infikovaní vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití REZOLSTY u pacientov súčasne infikovaných vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C. Spomedzi 1 968 predtým liečených pacientov, ktorí užívali
darunavir spolu s ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne, bolo 236 pacientov infikovaných zároveň
hepatitídou B alebo C. U súčasne infikovaných pacientov bola vyššia pravdepodobnosť počiatočného a náhleho zvýšenia hladiny pečeňových transamináz ako u pacientov bez chronickej vírusovej hepatitídy (pozri časť 4.4).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Skúsenosti s akútnym predávkovaním REZOLSTOU alebo darunavirom spolu s kobicistatom u ľudí sú obmedzené. Zdravým dobrovoľníkom sa darunavir podával vo forme perorálneho roztoku
v jednorazových dávkach do 3 200 mg, resp. vo forme tabliet v jednorazových dávkach do 1 600 mg
v kombinácii s ritonavirom bez toho, že by sa u nich pozorovali nežiaduce účinky.

V prípade predávkovania REZOLSTOU nie je k dispozícii žiadne špecifické antidotum. Liečba predávkovania REZOLSTOU zahŕňa všeobecné podporné opatrenia, vrátane sledovania vitálnych znakov a pozorovania klinického stavu pacienta. Pri predávkovaní je možné zabezpečiť elimináciu nevstrebanej aktívnej látky pomocou vyvolania vracania.

Aj podanie aktívneho uhlia môže pomôcť pri eliminácii nevstrebanej aktívnej látky. Vzhľadom na vysokú väzbu darunaviru a kobicistatu na plazmatické bielkoviny je nepravdepodobné, že by dialýza mala väčší význam pri eliminácii aktívnych látok z cirkulácie.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: systémové antivirotiká, antivirotiká na liečbu HIV infekcií, kombinácie, ATC kód: J05AR14

REZOLSTA je kombináciou fixnej dávky antivirotika darunavir a kobicistatu, ktorý slúži na zlepšenie farmakokinetiky.

Mechanizmus účinku
Darunavir je inhibítor dimerizácie a katalytickej aktivity HIV-1 proteázy (KD 4,5 x 10-12M). Selektívne inhibuje odštiepenie HIV kódovaných polyproteínov Gag-Pol v bunkách infikovaných vírusom, čím
zabraňuje tvorbe zrelých infekčných vírusových častíc.

Kobicistat je na mechanizme založený inhibítor cytochrómu P450 z podskupiny CYP3A. Inhibícia metabolizmu sprostredkovaného CYP3A kobicistatom zvyšuje systémovú expozíciu substrátom CYP3A, ako je darunavir, kde je obmedzená biologická dostupnosť a polčas je skrátený kvôli metabolizmu závislom na CYP3A.

Antivírusováaktivitain vitro
Darunavir vykazuje aktivitu proti laboratórnym kmeňom a klinickým izolátom HIV-1 a laboratórnym kmeňom HIV-2 v akútne infikovaných líniách T-buniek, mononukleárnych bunkách z periférnej krvi
človeka a ľudských monocytov/makrofágov so strednými hodnotami EC50 v rozmedzí
1,2 až 8,5 nmol/l (0,7 až 5,0 ng/ml). In vitro má darunavir antivírusovú aktivitu voči širokému spektru
primárnych izolátov zo skupiny M HIV-1 (A, B, C, D, E, F, G) a skupiny O s hodnotami EC50
v rozmedzí od < 0,1 do 4,3 nmol/l.
Tieto hodnoty EC50 sú výrazne nižšie ako je rozsah toxickej koncentrácie pre 50 % buniek od
87 µmol/l do > 100 µmol/l.

Kobicistat nemá žiadnu detekovateľnú antivirotickú aktivitu proti HIV-1 a neantagonizuje antivirotický účinok darunaviru.

Rezistencia
Selekcia vírusu rezistentného na darunavir z divokého typu HIV-1 in vitro trvala pomerne dlho
(> 3 roky). Vyselektované vírusy neboli schopné rásť v prítomnosti darunaviru v koncentráciách nad
400 nmol/l. U vírusov vyselektovaných v týchto podmienkach a vykazujúcich zníženú citlivosť voči darunaviru (23 až 50-násobne) sa v géne pre proteázu zistili substitúcie 2 až 4 aminokyselín. Zníženú
citlivosť vznikajúcich vírusov na darunavir v selekcii nie je možné vysvetliť vznikom týchto mutácií
proteázy.

Profil rezistencie REZOLSTY je riadený darunavirom. Kobicistat nevyberá žiadne mutácie rezistencie HIV vzhľadom na jeho nedostatok antivírusovej aktivity. Profil rezistencie REZOLSTY je podložený dvomi klinickými štúdiami fázy III uskutočnenými s darunavirom/ritonavirom u doposiaľ neliečených pacientov (ARTEMIS) a predtým liečených pacientov (ODIN) a analýzou údajov zo 48 týždňov štúdie GS-US-216-130 u doposiaľ neliečených a predtým liečených pacientov.

Nízke miery rozvoja rezistencie vírusu HIV-1 sú pozorované u pacientov predtým neliečených ART, ktorí sú po prvýkrát liečení REZOLSTOU alebo darunavirom/ritonavirom 800/100 mg jedenkrát denne v kombinácii s inou ART, a u pacientov predtým liečených ART bez mutácií vedúcich
k rezistencii voči darunaviru, ktorí dostávajú REZOLSTU alebo darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne v kombinácii s inou ART. Tabuľka nižšie zobrazuje vývoj mutácií HIV-1 proteázy a
stratu citlivosti voči HIV PI pri virologickom zlyhaní v závere liečby v štúdiách GS-US-216-130, ARTEMIS a ODIN.

GS-US-216-130a ARTEMISb ODINb Pacienti bez predchádzajúcej liečby darunavir/kobicistat 800/150 mg jedenkrát denne N = 295 Pacienti s predchádzajúcou liečbou darunavir/kobicistat 800/150 mg jedenkrát denne N = 18 Pacienti bez predchádzajúcej liečby darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne N = 343 Pacienti s predchádzajúcou liečbou darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne N = 294 Pacienti s predchádzajúcou liečbou darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne N = 296 Počet pacientov s virologických zlyhaním a údajmi o genotype, u ktorých sa vyvinuli mutáciec v závere liečby, n/N' Primárne (významné) mutácie PI PI RAM 0/8 2/8 1/7 1/7 0/43 4/43 1/60 7/60 0/42 4/42 Počet pacientov s virologických zlyhaním a údajmi o fenotype, ktoré svedčia o strate citlivosti voči PI v závere v porovnaní so začiatkom d liečby , n/N HIV PI darunavir amprenavir atazanavir indinavir lopinavir sachinavir tipranavir 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/8 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/7 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 0/39 1/58 1/58 2/56 2/57 1/58 0/56 0/58 0/41 0/40 0/40 0/40 0/40 0/40 0/41

10

a Virologické zlyhania vybrané pre testovanie rezistencie boli definované ako: nikdy nepotlačené: zníženie HIV-1 RNA < 1 log
východiskovej hodnote a ≥ 50 kópií/ml v 8. týždni, potvrdené pri nasledujúcej návšteve; rebound: HIV-1 RNA < 50 kópií/ml

oproti

s následným potvrdením HIV-1 RNA ≥ 400 kópií/ml alebo potvrdeným zvýšením > 1 log10 HIV-1 RNA od nadiru; prerušenie s HIV-1
RNA ≥ 400 kópií/ml pri poslednej návšteve
b Virologické zlyhania založené na TLOVR ne-VF cenzurovanom algoritme (HIV-1 RNA > 50 kópií/ml)
c Zoznamy IAS-USA
d V štúdii GS-US-216-130 nebol známy východiskový fenotyp.

Skríženárezistencia
Pri virologických zlyhaniach v štúdii GS-US-216-130 sa nepozorovala žiadna skrížená rezistencia s inými HIV PI. Pre informácie o štúdiách ARTEMIS a ODIN si pozrite tabuľku uvedenú vyššie.

Klinickévýsledky
Antiretrovírusový účinok REZOLSTY je daný jeho zložkou darunavir. Účinok kobicistatu na zlepšenie farmakokinetiky darunaviru sa preukázal vo farmakokinetických štúdiách. V týchto farmakokinetických štúdiách bola expozícia darunaviru 800 mg posilnená kobicistatom 150 mg v súlade s expozíciou pri posilnení ritonavirom 100 mg. Darunavir ako zložka REZOLSTY je
bioekvivalentný s darunavirom 800 mg jedenkrát denne v kombinácii s kobicistatom 150 mg jedenkrát denne podávanými ako samostatné látky (pozri časť 5.2).

Dôkaz účinnosti REZOLSTY jedenkrát denne je založený na analýze 48-týždňových údajov
z klinickej štúdie GS-US-216-130 u pacientov doposiaľ neliečených ART a u pacientov liečených
ART a z dvoch štúdií fázy III ARTEMIS a ODIN uskutočnených s darunavirom/ritonavirom
800/100 mg q.d. u pacientov doposiaľ neliečených ART a u pacientov liečených ART, v tomto poradí.

Opis klinickýchštúdiísREZOLSTOUudospelých

Účinnosť darunaviru 800 mg jedenkrát denne užívaného so 150 mg kobicistatu jedenkrát denne
u pacientov doposiaľ neliečených ART a u pacientov liečených ART
GS-US-216-130 je otvorená štúdia fázy III s jednou skupinou, hodnotiaca farmakokinetiku, bezpečnosť, znášanlivosť a účinnosť darunaviru s kobicistatom u 313 dospelých pacientov
infikovaných HIV-1 (295 doposiaľ neliečených a 18 predtým liečených). Títo pacienti dostávali
darunavir 800 mg jedenkrát denne v kombinácii s kobicistatom 150 mg jedenkrát denne
s optimalizovaným základným režimom (OBR), zvoleným skúšajúcim, ktorý sa skladal z 2 aktívnych
NRTI.

Pacienti infikovaní HIV-1, ktorí boli vhodní pre túto štúdiu, mali skríningový genotyp nevykazujúci žiadne RAM darunaviru a plazmatické hladiny HIV-1 RNA ≥ 1 000 kópií/ml. Tabuľka nižšie zobrazuje údaje o účinnosti z analýzy 48 týždňov štúdie GS-US-216-130:

GS-US-216-130 Výsledky v 48. týždni Pacienti bez predchádzajúcej liečby darunavir/kobicistat 800/150 mg jedenkrát denne + OBR N = 295 Pacienti s predchádzajúcou liečbou darunavir/ kobicistat 800/150 mg jedenkrát denne + OBR N = 18 Všetci pacienti darunavir/kobicistat 800/150 mg jedenkrát denne + OBR N = 313 HIV-1 RNA < 50 kópií/mla 245 (83,1 %) 8 (44,4 %) 253 (80,8 %) medián zmeny v HIV-1 RNA log oproti východiskovej hodnote (log10 kópií/ml) -3,01 -2,39 -2,97 priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnoteb +174 +102 +170

a Dopočítanie podľa algoritmu TLOVR
b Posledné pozorovanie sa dopočítalo LOCF (Last Observation Carried Forward)

Opisklinickýchštúdiísdarunavirom/ritonaviromudospelých

Účinnosť darunaviru 800 mg jedenkrát denne užívaného so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne
u pacientov doposiaľ neliečených ART
Dôkaz účinnosti darunaviru/ritonaviru 800/100 mg jedenkrát denne je založený na analýze
192-týždňových údajov z randomizovanej, kontrolovanej, otvorenej štúdie fázy III ARTEMIS
u pacientov infikovaných HIV-1, ktorí doposiaľ neboli liečení antiretrovírusovou liečbou, v porovnaní s darunavirom/ritonavirom 800/100 mg jedenkrát denne s lopinavirom/ritonavirom 800/200 mg denne
(užívané dvakrát denne, alebo jedenkrát denne). Obe ramená používali fixný základný režim, ktorý
pozostával z tenofovir disoproxil fumarátu 300 mg jedenkrát denne a emtricitabínu 200 mg jedenkrát denne.

Nižšie uvedená tabuľka uvádza údaje 48-týždňovej a 96-týždňovej analýzy účinnosti zo štúdie
ARTEMIS:

ARTEMIS
	Týždeň 48a			Týždeň 96b
Výsledky	darunavir/ ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne N = 343	lopinavir/ ritonavir 800/200 mg denne N = 346	Rozdiel v liečbe (95 % CI rozdielu)	darunavir/ ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne N = 343	lopinavir/ ritonavir 800/200 mg denne N = 346	Rozdiel v liečbe (95 % CI rozdielu)
HIV-1 RNA < 50 kópií/mlc Všetci pacienti S východiskovou HIV-RNA < 100 000 S východiskovou HIV-RNA ≥ 100 000 S východiskovým počtom buniek CD4+ < 200	83,7 % (287) 85,8 % (194/226) 79,5 % (93/117) 79,4 % (112/141)	78,3 % (271) 84,5 % (191/226) 66,7 % (80/120) 70,3 % (104/148)	5,3 % (-0,5; 11,2)d 1,3 % (-5,2; 7,9)d 12,8 % (1,6; 24,1)d 9,2 % (-0,8; 19,2)d	79,0 % (271) 80,5 % (182/226) 76,1 % (89/117) 78,7 % (111/141)	70,8 % (245) 75,2 % (170/226) 62,5 % (75/120) 64,9 % (96/148)	8,2 % (1,7; 14,7)d 5,3 % (-2,3; 13,0)d 13,6 % (1,9; 25,3)d 13,9 % (3,5; 24,2)d
S východiskovým počtom buniek CD4+ ≥ 200	86,6 % (175/202)	84,3 % (167/198)	2,3 % (-4,6; 9,2)d	79,2 % (160/202)	75,3 % (149/198)	4,0 % (-4,3; 12,2)d
priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 106/l)e	+137	+141		+171	+188

a Údaje založené na analýzach v 48. týždni b Údaje založené na analýzach v 96. týždni c Dopočítanie podľa algoritmu TLOVR
d Na základe obvyklého približného odhadu rozdielu v % odpovedi
e Pacienti, ktorí neukončili liečbu, sú počítaní ako zlyhanie: pacientom, ktorí prerušili liečbu predčasne, sa priradí zmena rovná nule.

V 48-týždňovej analýze sa non-inferiorita vo virologickej odpovedi na liečbu darunavirom/
ritonavirom, definovaná ako percento pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml, dokázala (pri dopredu definovanej hranici non-inferiority 12 %) v oboch populáciách, Intent-To-Treat
(ITT) populácii aj u pacientov sledovaných v protokole (OP, z angl. On Protocol). Tieto výsledky sa potvrdili v analýze údajov 96-týždňovej liečby v štúdii ARTEMIS. Tieto výsledky boli zachované do
192. týždňa liečby v štúdii ARTEMIS.

Účinnosť darunaviru 800 mg jedenkrát denne užívaného so 100 mg ritonaviru jedenkrát denne u pacientov predtým liečených ART
ODIN je randomizovaná otvorená štúdia fázy III porovnávajúca darunavir/ritonavir 800/100 mg
jedenkrát denne a darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne u pacientov infikovaných HIV-1 predtým liečených ART, u ktorých skríningové vyšetrenie rezistencie genotypu nepreukázalo RAM voči darunaviru (t.j. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V)
a skríningové vyšetrenie HIV-1 RNA bolo > 1 000 kópií/ml. Analýza účinnosti je založená na liečbe trvajúcej 48 týždňov (pozri tabuľku nižšie). Obe ramená použili optimalizovaný základný režim
(OBR) ≥ 2 NRTI.

ODIN Týždeň 48 Výsledky darunavir/ritonavir 800/100 mg jedenkrát denne + OBR N = 294 darunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrát denne + OBR N = 296 Rozdiel v liečbe (95 % CI rozdielu) HIV-1 RNA < 50 kópií/mla S východiskovou HIV-1 RNA (kópie/ml) < 100 000 ≥ 100 000 S východiskovým počtom buniek CD4+ (x 106/l) ≥ 100 < 100 S kmeňom HIV-1 Typ B Typ AE Typ C Inéc 72,1 % (212) 77,6 % (198/255) 35,9 % (14/39) 75,1 % (184/245) 57,1 % (28/49) 70,4 % (126/179) 90,5 % (38/42) 72,7 % (32/44) 55,2 % (16/29) 70,9 % (210) 73,2 % (194/265) 51,6 % (16/31) 72,5 % (187/258) 60,5 % (23/38) 64,3 % (128/199) 91,2 % (31/34) 78,8 % (26/33) 83,3 % (25/30) 1,2 % (-6,1; 8,5)b 4,4 % (-3,0; 11,9) -15,7 % (-39,2; 7,7) 2,6 % (-5,1; 10,3) -3,4 % (-24,5; 17,8) 6,1 % (-3,4; 15,6) -0,7 % (-14,0; 12,6) -6,1 % (-2,6; 13,7) -28,2 % (-51,0; -5,3) priemerná zmena počtu buniek CD4+ oproti východiskovej hodnote (x 106/l)e +108 +112 -5d (-25; 16)

a Dopočítanie podľa algoritmu TLOVR
b Na základe obvyklého približného odhadu rozdielu v % odpovedi
c Kmene A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF a CRF06_CPX
d Rozdiel stredných hodnôt
e Posledné pozorovanie sa dopočítalo LOCF (Last Observation Carried Forward).

V 48. týždni sa non-inferiorita vo virologickej odpovedi na liečbu darunavirom/ritonavirom
800/100 mg jedenkrát denne, definovaná ako percento pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA
< 50 kópií/ml, v porovnaní s darunavirom/ritonavirom 600/100 mg dvakrát denne, dokázala (pri dopredu definovanej hranici non-inferiority 12 %) v oboch populáciách, Intent-To-Treat (ITT) populácii aj u pacientov sledovaných v protokole (On Protocol).

REZOLSTA sa nemá používať u pacientov s jednou alebo viacerými mutáciami vedúcimi k rezistencii voči darunaviru (DRV-RAM) alebo HIV-1 RNA ≥ 100 000 kópií/ml alebo počet buniek CD4+
< 100 buniek x 106/l (pozri časť 4.2 a 4.4). U pacientov s kmeňmi HIV-1 inými ako B sú dostupné
obmedzené údaje.

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s REZOLSTOU vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe infekcie HIV-1.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V štúdii biologickej dostupnosti sa ukázalo, že expozícia darunaviru je porovnateľná medzi REZOLSTOU a darunavirom/ritonavirom 800/100 mg q.d. v rovnovážnom stave a po jedle u zdravých osôb.
Bioekvivalencia medzi REZOLSTOU a darunavirom/kobicistatom 800/150 mg užívanými súčasne ako samostatné látky sa stanovila u zdravých osôb nalačno a po jedle.

Absorpcia

Darunavir
Absolútna biologická dostupnosť po jednorazovom podaní samotného darunaviru v dávke 600 mg je približne 37 %.

Po perorálnom podaní REZOLSTY zdravým dobrovoľníkom sa darunavir rýchlo absorboval. Maximálna plazmatická koncentrácia darunaviru v prítomnosti kobicistatu sa obyčajne dosiahne v priebehu 3 až 4,5 hodín. Po perorálnom podaní REZOLSTY zdravým dobrovoľníkom boli maximálne plazmatické koncentrácie kobicistatu pozorované 2 až 5 hodín po podaní dávky.

Keď sa užíva s jedlom, je relatívna expozícia darunaviru 1,7-násobne vyššia v porovnaní s užitím bez jedla. Z toho dôvodu sa tablety REZOLSTY majú užívať spolu s jedlom. Druh jedla nemá vplyv na expozíciu REZOLSTE.

Distribúcia

Darunavir
Približne 95 % darunaviru sa viaže na plazmatické bielkoviny. Darunavir sa viaže najmä na plazmatický α1-kyslý glykoproteín.
Po intravenóznom podaní bol distribučný objem samotného darunaviru 88,1 ± 59,0 l (stredný ± SD)
a v prítomnosti 100 mg ritonaviru podávaného dvakrát denne bol zvýšený na 131 ± 49,9 l
(stredný ± SD).

Kobicistat
Približne 97 až 98 % kobicistatu sa viaže na plazmatické bielkoviny u ľudí a priemerný plazmatický pomer jeho koncentrácie v krvi bol približne 2.

Biotransformácia

Darunavir
In vitro štúdie využívajúce mikrozómy pečene človeka (human liver microsomes, HLM) naznačujú, že darunavir sa metabolizuje najmä oxidatívnym metabolizmom. Darunavir sa výrazne metabolizuje
prostredníctvom systému CYP v pečeni a takmer výlučne prostredníctvom izoenzýmu CYP3A4.
V štúdii skúmajúcej aplikáciu darunaviru označeného rádioaktívnym 14C zdravým dobrovoľníkom sa zistilo, že väčšina rádioaktivity v plazme po jednorazovom podaní darunaviru s ritonavirom v dávke
400/100 mg pochádzala z pôvodného liečiva. U ľudí sa zistila prítomnosť najmenej 3 oxidatívnych
metabolitov darunaviru, pričom všetky z nich mali aktivitu proti divokému typu HIV najmenej 10x nižšiu ako darunavir.

K obicistat
Kobicistat je metabolizovaný prostredníctvom CYP3A (hlavná)- a CYP2D6 (menej významná)- sprostredkovanej oxidácie a nepodlieha glukuronidácii. Po perorálnom podaní 14C-kobicistatu, 99 % cirkulujúcej rádioaktivity v plazme bol nezmenený kobicistat. Nízke hladiny metabolitov sú pozorované v moči a v stolici a neprispievajú k CYP3A inhibičnej aktivite kobicistatu.

Eliminácia

Darunavir
Po podaní darunaviru s ritonavirom v dávke 400/100 mg označeného rádioaktívnym 14C sa 79,5 %
rádioaktivity zachytilo v stolici a 13,9 % rádioaktivity sa zachytilo v moči. Rádioaktivita nezmeneného darunaviru v stolici predstavovala 41,2 % a v moči predstavovala 7,7 % z podanej dávky. Terminálny polčas eliminácie darunaviru podávaného v kombinácii s ritonavirom bol približne
15 hodín.
Klírens darunaviru (150 mg) podaného intravenózne v monoterapii bol 32,8 l/h, kým pri kombinácii s nízko dávkovaným ritonavirom 5,9 l/h.

Kobicistat
Po perorálnom podaní 14C-kobicistatu, 86 % dávky bolo objavených v stolici a 8,2 % v moči. Stredný terminálny plazmatický polčas kobicistatu po podaní REZOLSTY je približne 3–4 hodiny.

Osobitné skupinypopulácie

Pediatrická populácia
Farmakokinetika REZOLSTY sa u pediatrických pacientov neskúmala.

Starší ľudia
Darunavir
K dispozícii sú obmedzené informácie o tejto populácii. Pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov s infekciou HIV sa zistilo, že farmakokinetika darunaviru sa výraznejšie nelíši
u pacientov s infekciou HIV vo vekovom rozmedzí od 18 do 75 rokov (n = 12, vek ³ 65 rokov) (pozri časť 4.4). U pacientov starších ako 65 rokov boli k dispozícii iba obmedzené údaje.

Kobicistat
Farmakokinetika kobicistatu sa u starších ľudí (vo veku 65 rokov a starších) naplno nehodnotila.

Pohlavie
Darunavir
Pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov sa u žien s infekciou HIV zistila mierne vyššia expozícia voči darunaviru (o 16,8 %) ako u mužov infikovaných HIV. Tento rozdiel nemá žiadny klinický význam.

Kobicistat
Pri kobicistate neboli medzi pohlaviami zaznamenané žiadne klinicky relevantné rozdiely vo farmakokinetike.

Poškodenie funkcie obličiek
REZOLSTA sa neskúmala u pacientov s poškodením funkcie obličiek.

Darunavir
Výsledky štúdie zachovania hmotnosti s 14C rádioaktívne označeným darunavirom s ritonavirom ukázali, že približne 7,7 % z podanej dávky darunaviru sa vylučuje do moču v nezmenenej forme.

Aj keď sa podávanie darunaviru nesledovalo u pacientov s poškodením funkcie obličiek, pri analýze farmakokinetiky v rôznych populáciách pacientov sa zistilo, že stredne závažné poškodenie funkcie obličiek (klírens kreatinínu: 30–60 ml/min, n = 20) nemá väčší vplyv na farmakokinetiku darunaviru u pacientov s infekciou HIV (pozri časti 4.2 a 4.4).

K obicistat
Štúdia farmakokinetiky kobicistatu sa uskutočnila u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek
(odhadovaný klírens kreatinínu menej ako 30 ml/min), ktorí neboli infikovaní HIV-1. Medzi osobami s ťažkým poškodením funkcie obličiek a zdravými osobami neboli pozorované žiadne významné rozdiely vo farmakokinetike kobicistatu, v súlade s nízkym renálnym klírensom kobicistatu.

Poškodenie funkcie pečene
REZOLSTA sa neskúmala u pacientov s poškodením funkcie pečene.

Darunavir
Darunavir sa metabolizuje a eliminuje prevažne v pečeni. V štúdii s opakovaným podaním darunaviru/ritonaviru (600/100 mg) dvakrát denne sa preukázalo, že celkové koncentrácie darunaviru
v plazme u subjektov s miernym (Childova-Pughova trieda A, n = 8) a stredne závažným
(Childova-Pughova trieda B, n = 8) poškodením pečene boli porovnateľné s tými u zdravých subjektov. Koncentrácie voľného darunaviru boli približne o 55 % (Childova-Pughova Trieda A)
a 100 % (Childova-Pughova trieda B) vyššie. Klinický význam tohto nárastu nie je známy, preto treba
darunavir/ritonavir užívať so zvýšenou opatrnosťou. Účinok závažného pečeňového poškodenia na farmakokinetiku darunaviru nebol dosiaľ študovaný (pozri časti 4.2, 4.3 a 4.4).

Kobicistat
Kobicistat sa metabolizuje a eliminuje prevažne v pečeni. Štúdia farmakokinetiky kobicistatu sa uskutočnila u osôb so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (Childova-Pughova trieda B), ktorí
neboli infikovaní HIV-1. Medzi osobami so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene a zdravými osobami neboli pozorované žiadne významné rozdiely vo farmakokinetike kobicistatu. U pacientov
s ľahkým a stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky
REZOLSTY. Vplyv ťažkého poškodenia funkcie pečene (Childova-Pughova trieda C) na farmakokinetiku kobicistatu sa neskúmal.

Koinfekcia vírusom hepatitídy B a/alebo hepatitídy C
V klinických štúdiách neboli k dispozícii dostatočné farmakokinetické údaje pre stanovenie vplyvu infekcie vírusom hepatitídy B a/alebo C na farmakokinetiku darunaviru a kobicistatu (pozri časti 4.4 and 4.8).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Darunavir
Toxikologické štúdie so samotným darunavirom sa vykonali v dávkovaní až do klinických hladín
u myší, potkanov a psov, kým štúdie s jeho kombináciou s ritonavirom sa vykonali u potkanov a psov.

V štúdiách toxicity po opakovanej dávke u myší, potkanov a psov sa zistili len obmedzené účinky liečby darunavirom. Identifikovaným cieľovým orgánom u hlodavcov bol hemopoetický systém, koagulačný systém, pečeň a štítna žľaza. Pozoroval sa premenlivý, ale mierny pokles parametrov v súvislosti s erytrocytmi spolu s predĺžením aktivovaného parciálneho tromboplastínového času.

Zmeny boli pozorované v pečeni (hypertrofia hepatocytov, vakuolizácia, zvýšenie hladiny pečeňových enzýmov) a štítnej žľaze (folikulárna hypertrofia). U laboratórnych potkanov viedla kombinácia darunaviru s ritonavirom k miernemu zvýšeniu účinku na parametre červených krviniek, pečene
a štítnu žľazu a k zvýšeniu incidencie ostrovčekov fibrózy v pankrease (iba u samcov laboratórnych potkanov) v porovnaní so samotným darunavirom. U psov sa nepozorovali žiadne väčšie známky
toxicity ani cieľové orgány toxicity pri rovnakej expozícii ako u človeka, ktorý užíva odporučené dávky.

V štúdii u potkanov bol znížený počet corpora lutea a implantácií v prípade maternálnej toxicity. Na druhej strane sa nepozorovali žiadne účinky na párenie alebo plodnosť po podávaní darunaviru
v dávkach do 1 000 mg/kg/deň a pri expozícii (AUC - 0,5-násobok) nižšej ako u človeka dostávajúceho odporučené dávky. Pri podávaní rovnako veľkých dávok samotného darunaviru sa

u potkanov a králikov nepozorovala teratogenita podobne ako u myší dostávajúcich darunavir
v kombinácii s ritonavirom. Stupeň expozície bol nižší ako u človeka dostávajúceho odporučené
dávky. Pri hodnotení prenatálneho a postnatálneho vývoja u potkanov, darunavir podávaný samostatne alebo v kombinácii s ritonavirom viedol k prechodnému zníženiu prírastku telesnej hmotnosti
u dojčených mláďat a došlo k miernemu oneskoreniu v otvorení očí a uší. Darunavir v kombinácii
s ritonavirom spôsobil zníženie prežívania mláďat, ktoré sa prejavilo nepriaznivou odpoveďou
v 15. deň laktácie a znížením počtu mláďat, ktoré prežili počas laktácie. Tieto účinky môžu byť prisúdené sekundárnej expozícii liečiva u mláďat prostredníctvom materského mlieka a/alebo
maternálnej toxicity. Darunavir podávaný ako samotný alebo v kombinácii s ritonavirom neovplyvnil žiadne funkcie po odstavení. U juvenilných laboratórnych potkanov, ktorí dostávali darunavir
23. – 26. deň, sa pozorovala zvýšená mortalita s kŕčmi u niektorých zvierat. Medzi 5. a 11. dňom života bola expozícia v plazme, pečeni a mozgu výrazne vyššia ako u dospelých laboratórnych potkanov po porovnateľných dávkach v mg/kg. Po 23. dni života bola expozícia porovnateľná s tou
u dospelých potkanov. Zvýšená expozícia bola pravdepodobne aspoň čiastočne z dôvodu nezrelosti enzýmov metabolizujúcich liek u juvenilných zvierat. U juvenilných potkanov neboli spozorované
žiadne úmrtia v súvislosti s liečbou dávkami 1 000 mg/kg darunaviru (jednorazová dávka) v 26. deň veku alebo 500 mg/kg (opakovaná dávka) od 23. do 50. dňa veku a expozícia a profil toxicity boli porovnateľné s tými pozorovanými u dospelých potkanov.

REZOLSTA sa nemá používať u pediatrických pacientov mladších ako 3 roky z dôvodu nejasnosti ohľadom miery rozvoja hematoencefalickej bariéry a pečeňových enzýmov.

Karcinogénny potenciál darunaviru bol vyhodnotený pri podávaní lieku myšiam a potkanom sondou do žalúdka počas 104 týždňov. Myšiam boli podávané denné dávky 150, 450 a 1 000 mg/kg a potkanom boli podávané dávky 50, 150 a 500 mg/kg. Výskyt hepatocelulárnych adenómov a karcinómov stúpal v závislosti od dávky a pozoroval sa u samcov a samíc oboch živočíšnych druhov. U samcov potkanov sa vyskytli adenómy folikulárnych buniek štítnej žľazy. Podávanie darunaviru nespôsobilo štatisticky významný nárast iných benígnych alebo malígnych novotvarov u myší alebo potkanov. Pozorované hepatocelulárne tumory a tumory štítnej žľazy u hlodavcov sa nepovažujú za významné pre človeka. Opakované podávanie darunaviru potkanom spôsobilo indukciu mikrozomálnych enzýmov v pečeni a zvýšilo vylučovanie hormónov štítnej žľazy, ktoré predurčuje potkanov, ale nie ľudí, na výskyt neoplaziem štítnej žľazy. Pri najvyšších testovaných dávkach boli systémové expozície (založené na AUC) darunaviru, keď sa podával s ritonavirom, 0,4- až 0,7- násobkom (myši) a 0,7- až 1-násobkom (potkany) v pomere k expozíciám pozorovaným u ľudí pri odporúčaných terapeutických dávkach.

Po dvoch rokoch podávania darunaviru pri expozíciách na úrovni alebo pod úrovňou expozícií u ľudí sa pozorovali zmeny na obličkách u myší (nefróza) a u potkanov (chronická progresívna nefropatia).

Darunavir nebol mutagénny ani genotoxický v súbore in vitro a in vivo testov vrátane bakteriálnej reverznej mutácie (Amesov test), chromozómovej aberácie v ľudských lymfocytoch
a mikronukleového testu u myší in vivo.

Kobicistat
Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. V štúdiách
vývojovej toxicity sa u potkanov a králikov nepozorovali žiadne teratogénne účinky. U potkanov sa
vyskytli zmeny osifikácie chrbtice a sternebra plodu pri dávkach, ktoré vyvolali výraznú toxicitu u matky.

Štúdie ex vivo na králikoch a in vivo na psoch naznačujú, že kobicistat má nízky potenciál pre predĺženie QT a môže mierne predĺžiť interval PR a znížiť funkciu ľavej komory srdca pri priemerných koncentráciách aspoň 10-násobne vyšších ako expozície u ľudí pri odporúčanej dennej dávke 150 mg.

Dlhodobé štúdie karcinogenity kobicistatu u potkanov odhalili tumorogénny potenciál špecifický pre tento zvierací druh, ktorý nie je považovaný za významný u človeka. Dlhodobá štúdia karcinogenity u myší neodhalila žiadny karcinogénny potenciál.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadrotablety
Hypromelóza
Koloidný oxid kremičitý
Silicifikovaná mikrokryštalická celulóza
Krospovidón
Magnéziumstearát

Obal tablety
Poly(vinylalkohol) – čiastočne hydrolyzovaný
Makrogol 3350
Oxid titaničitý
Mastenec
Červený oxid železitý
Čierny oxid železitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky
6 týždňov po otvorení fľaše.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biela fľaša z polyetylénu vysokej hustoty (HDPE) obsahujúca 30 tabliet, zabezpečená detským bezpečnostným uzáverom z polypropylénu (PP) a fóliou.
Balenie s jednou fľašou.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/14/967/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.