REVLIMID 2,5 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 21x2,5 mg (blis. PCTFE/PVC/Al)

    •  Neutropénia
Neutrofily Odporúčaný postup
Prvý pokles na < 0,5 x 109/l Prerušenie liečby lenalidomidom

Návrat na ≥ 0,5 x 109/l, keď je neutropénia jedinou

Pokračovanie liečby lenalidomidom

  pozorovanou toxicitou v začiatočnej dávkejedenkrát denne

Návrat na ≥ 0,5 x 109/l, keď sa pozorujú iné, od dávky

Pokračovanie liečby lenalidomidom v dávke na

  závislé hematologické toxicity ako neutropénia úrovni -1 jedenkrát denne
Každý ďalší pokles pod < 0,5 x 109/l Prerušenie liečby lenalidomidom
Návrat na ≥ 0,5 x 109/l Pokračovanie liečby lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -1, -2 alebo -3) jedenkrát denne. Nedávkovať
v množstve menšom ako 5 mg jedenkrát denne.
a Ak je neutropénia jedinou toxicitou na akejkoľvek úrovni dávky, pridajte faktor stimulujúci kolónie granulocytov (Granulocyte colony Stimulating
Factor, G-CSF), a udržujte dávku lenalidomidu, na základe uváženia lekára.

Myelodysplastický syndróm (myelodysplastic syndromes, MDS)
Liečba lenalidomidom sa nesmie začať, ak je ANC < 0,5 x 109/l a/alebo ak je počet trombocytov
< 25 x 109/l.

Odporúčaná dávka
Odporúčaná začiatočná dávka lenalidomidu je 10 mg perorálne jedenkrát denne v 1. až 21. deň opakovaných 28-dňových cyklov.

• Kroky pri znižovaní dávky
Začiatočná dávka 10 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní Dávka na úrovni -1 5 mg jedenkrát denne v 1. až 28. deň každých 28 dní Dávka na úrovni -2 2,5 mg jedenkrát denne v 1. až 28. deň každých 28 dní Dávka na úrovni -3 2,5 mg každý druhý deň v 1. až 28. deň každých 28 dní

   •  Trombocytopénia
Keď trombocyty Odporúčaný postup
Klesnú na < 25 x 109/l Prerušte liečbu lenalidomidom

Vrátia sa na ≥ 25 x 109/l – < 50 x 109/l aspoň 2- krát- v priebehu ≥ 7 dní alebo keď sa počet trombocytov upraví kedykoľvek na ≥ 50 x 109/l

Pokračujte v liečbe lenalidomidom v dávke najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -1, -2 alebo -3)

• Neutropénia
Keď neutrofily Odporúčaný postup
Klesnú na < 0,5 x 109/l Prerušte liečbu lenalidomidom
Vrátia sa na ≥ 0,5 x 109/l Pokračujte v liečbe lenalidomidom v dávke
najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -1, -2
alebo -3)

Vysadenie lenalidomidu
Pacienti, u ktorých sa neobjaví aspoň menšia odpoveď erytroidného radu v priebehu 4 mesiacov od začiatku liečby, preukázaná znížením požiadaviek na transfúziu aspoň o 50 % alebo, ak nedostávajú
transfúziu, vzostupom hemoglobínu o 1 g/dl, majú vysadiť liečbu lenalidomidom.

Lymfóm z p l ášťových buniek (mantle cell lymphoma – MCL) Odporúčaná dávka
Odporúčaná začiatočná dávka lenalidomidu je 25 mg perorálne jedenkrát denne v 1. až 21. deň opakovaných 28-dňových cyklov.

• Kroky pri znižovaní dávky
Začiatočná dávka 25 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní Dávka na úrovni -1 20 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní Dávka na úrovni -2 15 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní Dávka na úrovni -3 10 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní Dávka na úrovni -4 5 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní Dávka na úrovni -5 2,5 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň každých 28 dní1
5 mg každý druhý deň v 1. až 21. deň každých 28 dní
1 - V krajinách, kde sú 2,5 mg kapsuly dostupné.

   •  Trombocytopénia
Keď trombocyty Odporúčaný postup
Klesnú na < 50 x 109/l Prerušte liečbu lenalidomidom a vyšetrite kompletný krvný obraz (CBC) najmenej každých 7 dní
Vrátia sa na ≥ 60 x 109/l Pokračujte v liečbe lenalidomidom v dávke
najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -1)

Pre každý nasledujúci pokles pod 50 x 109/l


Vrátia sa nad ≥60 x 109/l

Prerušte liečbu lenalidomidom a vyšetrite kompletný krvný obraz (CBC) najmenej každých 7 dní
Pokračujte v dávke najbližšej nižšej úrovne
(dávka na úrovni -2, -3, -4 alebo -5). Nepodávajte dávku nižšu ako na úrovni -5

• Neutropénia
Keď neutrofily Odporúčaný postup

Klesnú pod < 1 x 109/l počas najmenej 7 dní alebo klesnú pod < 1 x 109/l s pridruženou horúčkou (telesná teplota ≥ 38,5 °C) alebo

Prerušte liečbu lenalidomidom a vyšetrite kompletný krvný obraz (CBC) najmenej každých 7 dní

  klesnú pod < 0,5 x 10 9 / l
Vrátia sa na ≥ 1 x 109/l Pokračujte v liečbe lenalidomidom v dávke
najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -1)

Pre každý nasledujúci pokles pod 1 x 109/l po dobu najmenej 7 dní alebo pokles pod < 1 x 109/l s pridruženou horúčkou (telesná teplota ≥ 38,5 °C) alebo pokles pod < 0,5 x 109/l
Vrátia sa na ≥ 1 x 109/l

Prerušte liečbu lenalidomidom




Pokračujte v liečbe lenalidomidom v dávke
najbližšej nižšej úrovne (dávka na úrovni -2, -
3, -4 alebo -5). Nepodávajte dávku nižšu ako na úrovni -5

R e akcia vzplanutia tumoru
V liečbe lenalidomidom u pacientov s reakciou vzplanutia tumoru (TFR, tumour flare reaction) 1. alebo
2. stupňa sa može pokračovať bez prerušenia alebo úpravy dávkovania po uvážení lekára. U pacientov

s TFR 3. alebo 4. stupňa prerušte liečbu lenalidomidom, kým TFR neklesne na ≤ 1. stupeň a pacienti môžu byť liečení symptomaticky podľa odporúčania pre liečbu TFR 1. a 2. stupňa (pozri časť 4.4).

Všetky indikácie
V prípade iných toxicít 3. alebo 4. stupňa ohodnotených ako súvisiacich s lenalidomidom má byť liečba prerušená a znovu obnovená v najbližšej nižšej úrovni dávky iba keď sa toxicita zmiernila na ≤ 2. stupeň podľa uváženia lekára.

Prerušenie alebo vysadenie liečby lenalidomidom sa má zvážiť pri kožnom výseve 2. alebo 3. stupňa. Lenalidomid sa musí vysadiť pri angioedéme, výseve 4. stupňa, exfoliatívnom alebo bulóznom výseve alebo pri podozrení na Stevensov-Johnsonov syndróm, na toxickú epidermálnu nekrolýzu (Toxic epidermal necrolysis, TEN) alebo pri liekovej reakcii s eozinofíliou a systémovými symptómami (DRESS) a po vysadení kvôli týmto reakciám sa nemá liečba opäť znovu obnoviť.

Osobitné populácie
• Pediatrická populácia
Revlimid sa nemá používať u detí a dospievajúcich od narodenia do menej ako 18 rokov vzhľadom na bezpečnosť (pozri časť 5.1).

• Staršie osoby
V súčasnosti dostupné farmakokinetické údaje sú popísané v časti 5.2. Lenalidomid sa v klinických štúdiách používal u pacientov s mnohopočetným myelómom vo veku do 91 rokov, u pacientov
s myelodysplastickým syndrómom vo veku do 95 rokov a u pacientov s lymfómom z plášťových buniek
vo veku do 88 rokov (pozri časť 5.1).

Keďže u starších pacientov je pravdepodobnejšia znížená funkcia obličiek, odporúča sa starostlivá voľba dávkovania a sledovanie činnosti obličiek.

Novo diagnostikovaný mnohopočetný myelóm: pacienti nespôsobilí na transplantáciu
Pacienti s novo diagnostikovaným mnohopočetným myelómom vo veku 75 rokov a starší majú byť starostlivo zhodnotení pred začatím liečby (pozri časť 4.4).

U pacientov starších ako 75 rokov liečených lenalidomidom v kombinácii s dexametazónom je začiatočná dávka dexametazónu 20 mg denne v 1., 8., 15. a 22. deň každého 28-dňového cyklu.

Pre pacientov starších ako 75 rokov liečených lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom
nebola navrhnutá úprava dávky.

U pacientov s novo diagnostikovaným mnohopočetným myelómom vo veku 75 rokov a starších, ktorí užívali lenalidomid, bola pozorovaná vyššia incidencia závažných nežiaducich účinkov a nežiaducich účinkov, ktoré viedli k prerušeniu liečby.

Kombinovaná liečba lenalidomidom bola menej tolerovaná u pacientov s novo diagnostikovaným mnohopočetným myelómom starších ako 75 rokov v porovnaní s mladšou populáciou. Títo pacienti prerušovali liečbu vo vyššej miere kvôli intolerancii (3. alebo 4. stupeň nežiaducich účinkov a závažných nežiaducich účinkov), v porovnaní s pacientmi < 75 rokov.

Mnohopočetný myelóm: pacienti s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou
Percento pacientov s mnohopočetným myelómom vo veku 65 alebo starších sa výrazne neodlišovalo medzi skupinou liečenou lenalidomidom/dexametazónom a placebom/dexametazónom. Z hľadiska

bezpečnosti a účinnosti sa nepozoroval žiadny rozdiel medzi týmito a mladšími pacientmi, u starších osôb však nemožno vylúčiť väčšiu predispozíciu.

Myelodysplastický syndróm
U pacientov s myelodysplastickým syndrómom liečených lenalidomidom sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti a účinnosti medzi pacientmi vo veku nad 65 rokov a mladšími pacientmi.

Lymfóm z plášťových buniek
U pacientov s lymfómom z plášťových buniek liečených lenalidomidom sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti a účinnosti medzi pacientmi vo veku 65 alebo viac a pacientmi vo veku pod
65 rokov.

• Pacientisporuchoufunkcieobličiek
Lenalidomid sa vylučuje predovšetkým obličkami; u pacientov s vyšším stupňom poruchy funkcie obličiek môže byť narušená tolerancia liečby (pozri časť 4.4). Odporúča sa starostlivá voľba dávkovania
a sledovanie činnosti obličiek.

U pacientov s miernou poruchou funkcie obličiek, s mnohopočetným myelómom, s myelodysplastickým syndrómom alebo lymfómom z plášťových buniek nie je potrebná úprava dávky.
Nasledovné úpravy dávky sa odporúčajú na začiatku liečby a po celú dobu liečby u pacientov so stredne
ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek a v konečnom štádiu ochorenia obličiek. Nie sú skúsenosti z klinických štúdií fázy 3 s konečným štádiom ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease, ESRD) (CLcr <30 ml/min, vyžadujúcich dialýzu).

Mnohopočetný myelóm
Funkcia obličiek (CLcr) Úprava dávky

Stredne ťažká porucha funkcie obličiek
(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)
Ťažká porucha funkcie obličiek
(CLcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)
Konečné štádium ochorenia obličiek (End Stage Renal Disease, ESRD)
(CLcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)

10 mg jedenkrát denne1

7,5 mg jedenkrát denne2
15 mg každý druhý deň
5 mg jedenkrát denne. V deň dialýzy sa má dávka podať po dialýze.

1 Dávku je možné po 2 cykloch zvýšiť na 15 mg jedenkrát denne, ak pacient nereaguje na liečbu a liečbu dobre znáša.
2 V krajinách, v ktorých sú dostupné 7,5 mg kapsuly.

Myelodysplastický syndróm
Funkcia obličiek (CLcr) Úprava dávky

Stredne ťažká porucha funkcie obličiek
(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)








Ťažká porucha funkcie obličiek (CLcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)

Začiatočná dávka 5 mg jedenkrát denne
(v 1. až 21. deň opakovaných 28-dňových
cyklov)
Dávka na úrovni -1* 2,5 mg jedenkrát denne
(v 1. až 28. deň opakovaných 28-dňových
cyklov)
Dávka na úrovni -2* 2,5 mg jedenkrát každý druhý deň
(v 1. až 28. deň opakovaných 28-dňových
cyklov)
Začiatočná dávka 2,5 mg jedenkrát denne
(v 1. až 21. deň opakovaných 28-dňových
cyklov)

Konečné štádium ochorenia obličiek (ESRD)
(CLcr < 30 ml/min, vyžaduje
dialýzu)
V dňoch dialýzy sa má dávka podať po dialýze.

Dávka na úrovni -1* 2,5 mg každý druhý deň
(v 1. až 28. deň opakovaných 28-dňových
cyklov)
Dávka na úrovni -2* 2,5 mg dvakrát týždenne
(v 1. až 28. deň opakovaných 28-dňových
cyklov)
Začiatočná dávka 2,5 mg jedenkrát denne
(v 1. až 21. deň opakovaných 28-dňových
cyklov)
Dávka na úrovni -1* 2,5 mg každý druhý deň
(v 1. až 28. deň opakovaných 28-dňových
cyklov)
Dávka na úrovni -2* 2,5 mg dvakrát týždenne
(v 1. až 28. deň opakovaných 28-dňových
cyklov)

* Odporúčané kroky pri znižovaní dávky počas liečby a opätovného začatia liečby na kontrolu neutropénie alebo trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa alebo inej toxicity 3. alebo 4. stupňa ohodnotenej ako súvisiacej s lenalidomidom, ako je to popísané vyššie.

Lymfóm z plášťových buniek
Funkcia obličiek (CLcr) Úprava dávky
(v 1. až 21. deň opakovaných 28-dňových
cyklov)

Stredne ťažká porucha funkcie obličiek
(30 ≤ CLcr < 50 ml/min)
Ťažká porucha funkcie obličiek
(CLcr < 30 ml/min, nevyžaduje dialýzu)
Konečné štádium ochorenia obličiek (ESRD)
(CLcr < 30 ml/min, vyžaduje dialýzu)

10 mg jedenkrát denne1

7,5 mg jedenkrát denne2
15 mg každý druhý deň
5 mg jedenkrát denne. V dňoch dialýzy sa má dávka podať po dialýze.

1  Dávku je možné po 2 cykloch zvýšiť na 15 mg jedenkrát denne, ak pacient nereaguje na liečbu a liečbu dobre znáša.
2  V krajinách, v ktorých sú dostupné 7,5-mg kapsuly.

Po začatí liečby lenalidomidom má následná úprava dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek vychádzať zo znášanlivosti liečby individuálneho pacienta, ako je to popísané vyššie.

• Pacientisporuchoufunkciepečene
Lenalidomid sa neskúmal konkrétne u pacientov s poruchou funkcie pečene a neexistujú žiadne zvláštne odporúčania na dávkovanie.

Spôsob podávania
Perorálne užívanie.
Kapsuly Revlimid sa majú užívať perorálne približne v rovnaký čas v plánované dni. Kapsuly sa nemajú otvárať, lámať ani hrýzť. Kapsuly sa majú prehĺtať celé, najlepšie je ich zapiť vodou. Kapsuly sa môžu
užívať s jedlom alebo bez jedla.

Pri vyberaní kapsuly z blistra sa odporúča zatlačiť len na jednej strane, aby sa minimalizovalo riziko
deformácie alebo rozlomenia kapsuly.

4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Gravidné ženy.

• Ženy, ktoré môžu otehotnieť, pokiaľ nie sú splnené všetky podmienky Programu prevencie gravidity (pozri časti 4.4 a 4.6).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Keď sa lenalidomid podáva v kombinácii s inými liekmi, pred začatím liečby je potrebné prečítať si
príslušný súhrn charakteristických vlastností lieku.

Upozornenie týkajúce sa gravidity
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je známa ľudská teratogénna účinná látka,
ktorá spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby. U opíc spôsobil lenalidomid malformácie podobné tým, ktoré boli popísané pre talidomid (pozri časti 4.6 a 5.3). Ak sa lenalidomid užíva počas gravidity, u ľudí sa očakáva teratogénny účinok lenalidomidu.

Podmienky Programu prevencie gravidity musia byť splnené u všetkých pacientok, pokiaľ neexistuje spoľahlivý dôkaz, že žena nemôže otehotnieť.

Kritériápreženy,ktorénemôžuotehotnieť
Pacientka alebo partnerka pacienta môže otehotnieť, pokiaľ nespĺňa aspoň jedno z nasledovných kritérií:
• Vek ≥ 50 rokov a prirodzená amenorea ≥ 1 rok (amenorea po liečbe rakoviny alebo počas dojčenia nevylučuje plodnosť).
• Odborným gynekológom potvrdené predčasné zlyhanie vaječníkov.
• Predchádzajúca bilaterálna salpingo-ooforektómia alebo hysterektómia.
• Genotyp XY, Turnerov syndróm, agenéza maternice.

Poradenstvo
U žien, ktoré môžu otehotnieť, je lenalidomid kontraindikovaný, pokiaľ nie sú splnené všetky nasledovné
podmienky:
• Uvedomuje si očakávané teratogénne riziko pre plod.
• Uvedomuje si potrebu účinnej antikoncepcie používanej bez prerušenia aspoň počas 4 týždňov pred začatím liečby, počas celého trvania liečby a aspoň počas 4 týždňov po ukončení liečby.
• Aj keď má žena, ktorá môže otehotnieť, amenoreu, musí dodržiavať všetky podmienky účinnej
antikoncepcie.
• Má byť schopná dodržiavať účinné antikoncepčné opatrenia.
• Je informovaná a uvedomuje si potenciálne dôsledky gravidity a potrebu rýchlej konzultácie v prípade rizika možnej gravidity.
• Uvedomuje si potrebu začatia liečby hneď ako je lenalidomid vydaný po negatívnom tehotenskom
teste.
• Uvedomuje si potrebu a súhlasí s vykonaním tehotenských testov aspoň každé 4 týždne, s výnimkou prípadu potvrdenej sterilizácie vajíčkovodov.
• Potvrdí, že rozumie rizikám a potrebným preventívnym opatreniam spojeným s užívaním lenalidomidu.

U mužov užívajúcich lenalidomid farmakokinetické údaje preukázali, že lenalidomid je počas liečby prítomný v ľudskej sperme vo veľmi malých množstvách a u zdravých jedincov je nedetekovateľný
v ľudskej sperme 3 dni po ukončení jeho užívania (pozri časť 5.2). V rámci prevencie a vzhľadom na osobitné populácie s predĺženou elimináciou, ako napr. pri poruche funkcie obličiek, musia všetci pacienti
- muži užívajúci lenalidomid spĺňať nasledovné podmienky:
• Uvedomujú si očakávané teratogénne riziko v prípade pohlavného styku s tehotnou ženou alebo so ženou, ktorá môže otehotnieť

• Uvedomujú si potrebu používania kondómov, ak majú pohlavný styk s tehotnou ženou alebo so ženou, ktorá môže otehotnieť a nepoužíva účinnú antikoncepciu (aj keď muž podstúpil vazektómiu), a to počas liečby a ešte aspoň 7 dní po prerušení dávky a/alebo ukončení liečby.
• Porozumeli tomu, že pacient má okamžite informovať svojho ošetrujúceho lekára, ak jeho partnerka otehotnie, pokiaľ užíva Revlimid alebo krátko po tom, ako prestal užívať Revlimid, a že sa
odporúča odkázať partnerku na vyšetrenie k lekárovi so špecializáciou alebo skúsenosťami
v teratológii na posúdenie a konzultáciu.

Lekár predpisujúci liek musí v prípade ženy, ktorá môže otehotnieť, zabezpečiť aby:
• Pacientka spĺňala podmienky Programu prevencie gravidity vrátane uistenia, že im dostatočne
porozumela.
• Pacientka vyššie uvedené podmienky potvrdila.

Antikoncepcia
Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia používať aspoň niektorú z účinných metód antikoncepcie aspoň počas 4 týždňov pred liečbou, počas liečby a aspoň počas 4 týždňov po liečbe lenalidomidom, dokonca i
v prípade jej prerušenia, s výnimkou, že sa pacientka zaviaže k úplnej a nepretržitej, mesačne potvrdenej sexuálnej abstinencii. Ak ešte nebola zavedená účinná antikoncepcia, pacientka sa musí odporučiť
k odbornému gynekológovi, ktorý jej nasadí vhodnú antikoncepciu.

Nasledovné príklady sa môžu považovať za vhodné metódy antikoncepcie:
• Implantát
• Vnútromaternicový systém (intrauterine system, IUS) uvoľňujúci levonorgestrel
• Depotný medroxyprogesterónacetát
• Sterilizácia vajíčkovodov
• Sexuálny styk výhradne s partnerom, ktorý podstúpil vazektómiu, pričom vazektómia musí byť
overená dvomi negatívnymi rozbormi spermy
• Tabletky inhibujúce ovuláciu obsahujúce iba progesterón (t.j. dezogestrel)

Z dôvodu zvýšeného rizika venózneho tromboembolizmu u pacientov s mnohopočetným myelómom užívajúcich lenalidomid v kombinovanej liečbe, v menšej miere u pacientov s mnohopočetným myelómom, myelodysplastickým syndrómom a lymfómom z plášťových buniek užívajúcich monoterapiu lenalidomidom sa neodporúčajú kombinované perorálne antikoncepčné tabletky (pozri tiež časť 4.5). Ak pacientka momentálne používa kombinovanú perorálnu antikoncepciu, má prejsť na jednu z vyššie uvedených účinných metód antikoncepcie. Riziko venózneho tromboembolizmu pokračuje počas 4 až
6 týždňov po prerušení užívania kombinovanej perorálnej antikoncepcie. Účinnosť antikoncepčných steroidov sa počas súbežnej liečby dexametazónom môže znížiť (pozri časť 4.5).

Implantáty a vnútromaternicové systémy uvoľňujúce levonorgestrel sa spájajú so zvýšeným rizikom infekcie v čase zavádzania a nepravidelného vaginálneho krvácania. Antibiotická profylaxia sa má zvážiť najmä u pacientok s neutropéniou.

Vnútromaternicové telieska uvoľňujúce meď sa všeobecne neodporúčajú z dôvodu potenciálnych rizík infekcie v čase zavádzania a straty menštruačnej krvi, čo môže ohroziť pacientky s neutropéniou alebo trombocytopéniou.

Tehotenské testy
U žien, ktoré môžu otehotnieť, sa musia v súlade s odporúčaniami pod lekárskym dohľadom vykonať tehotenské testy minimálne s citlivosťou 25 mIU/ml, ako sa uvádza nižšie. Táto požiadavka platí aj pre
ženy, ktoré môžu otehotnieť a dodržiavajú úplnú a nepretržitú sexuálnu abstinenciu. V ideálnom prípade

sa má uskutočniť tehotenský test, predpísanie a vydanie lieku v rovnaký deň. Lenalidomid sa má vydať ženám, ktoré môžu otehotnieť, do 7 dní od jeho predpísania.

Predzačatímliečby
Ak pacientka už aspoň po 4 týždne používala účinnú antikoncepciu, má byť počas konzultácie pri predpisovaní lenalidomidu, alebo 3 dni pred návštevou u predpisujúceho lekára, vykonaný tehotenský test pod lekárskym dohľadom. Tento test má zaručiť, že pacientka nie je pri začatí liečby lenalidomidom tehotná.

Sledovanieaukončenieliečby
Tehotenský test pod lekárskym dohľadom sa má opakovať aspoň každé 4 týždne, vrátane aspoň 4 týždňov po ukončení liečby, s výnimkou prípadu potvrdenej sterilizácie vajíčkovodov. Tieto tehotenské testy sa
majú vykonávať v deň návštevy u lekára pri predpísaní lieku alebo počas 3 dní pred návštevou
u predpisujúceho lekára.

Ďalšiepreventívneopatrenia
Pacienti majú byť poučení o tom, že nikdy nesmú dať tento liek inej osobe, a že po ukončení liečby majú kvôli bezpečnej likvidácii vrátiť všetky nepoužité kapsuly svojmu lekárnikovi.
Pacienti nesmú darovať krv počas liečby a aspoň 7 dní po ukončení užívania lenalidomidu. Edukačnémateriály,obmedzeniapreskripcieavýdajalieku
V snahe pomôcť pacientom predísť expozícii plodu lenalidomidom, držiteľ rozhodnutia o registrácii
poskytne zdravotníckym pracovníkom edukačné materiály, ktorých cieľom je zdôrazniť upozornenia týkajúce sa očakávaných teratogénnych účinkov lenalidomidu, poskytnúť rady týkajúce sa antikoncepcie
pred začatím liečby a poskytnúť návod na potrebné tehotenské testy. Predpisujúci lekár musí informovať
pacientov - mužov a ženy - o predpokladanom teratogénnom riziku a o prísnych opatreniach na prevenciu gravidity špecifikovaných v Programe prevencie gravidity a poskytnúť pacientom vhodnú vzdelávaciu brožúru, kartu pacienta a/alebo ekvivalentnú pomôcku v súlade s národným systémom kariet pacienta. Národný systém kontrolovanej distribúcie bol implementovaný v spolupráci s príslušným národným úradom. Systém kontrolovanej distribúcie zahŕňa používanie karty pacienta a/alebo ekvivalentnej pomôcky na kontrolu predpisovania a/alebo výdaja lieku a zbieranie podrobných údajov o indikácii za účelom dôkladného sledovania používania lieku mimo schválenej indikácie v rámci národného územia.
V ideálnom prípade sa má tehotenský test, predpísanie a výdaj lieku uskutočniť v rovnaký deň. Lenalidomid sa má vydať ženám, ktoré môžu otehotnieť, do 7 dní od jeho predpísania, na základe
negatívneho tehotenského testu uskutočneného pod lekárskym dohľadom. Pre ženy, ktoré môžu
otehotnieť, sa môže predpísať liek na jednom lekárskom predpise na trvanie liečby maximálne 4 týždne a pre všetkých ostatných pacientov sa môže predpísať na jednom lekárskom predpise na trvanie liečby maximálne 12 týždňov.

Ďalšieosobitnéupozorneniaaopatreniapripoužívaní
Infarkt myokardu
U pacientov užívajúcich lenalidomid, najmä u pacientov so známymi rizikovými faktormi a počas prvých
12 mesiacov pri použití v kombinácii s dexametazónom, bol zaznamenaný infarkt myokardu. Pacientov so známymi rizikovými faktormi – vrátane predchádzajúcej trombózy – je potrebné starostlivo sledovať a prijať opatrenia na minimalizáciu všetkých modifikovateľných rizikových faktorov (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia).

Venózne a arteriálne tromboembolické príhody
U pacientov s mnohopočetným myelómom je kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom spojená so zvýšeným rizikom venóznej tromboembólie (hlavne trombózy hlbokých žíl a pľúcnej embólie).

Riziko venóznej tromboembólie bolo v menšej miere pozorované pri lenalidomide v kombinácii s melfalánom a prednizónom.

U pacientov s mnohopočetným myelómom, myelodysplastickým syndrómom a lymfómom z plášťových buniek bola monoterapia lenalidomidom spojená s nižším rizikom venóznej trombembólie (hlavne trombózy hlbokých žíl a pľúcnej embólie), ako u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v kombinovanej liečbe (pozri časti 4.5 a 4.8).

U pacientov s mnohopočetným myelómom je kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom spojená so zvýšeným rizikom arteriálnej tromboembólie (hlavne infarktu myokardu a cerebrovaskulárnej príhody), ktorá bola pozorovaná v menšej miere pri liečbe lenalidomidom v kombinácii s melfalánom
a prednizónom. Riziko rozvoja arteriálnej tromboembólie je nižšie u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v monoterapii než u pacientov s mnohopočetným myelómom
liečených lenalidomidom v kombinovanej liečbe.

Preto je potrebné pacientov so známymi rizikovými faktormi pre tromboembóliu – vrátane predchádzajúcej trombózy – starostlivo sledovať. Je potrebné prijať opatrenia na minimalizáciu všetkých modifikovateľných rizikových faktorov (napr. fajčenie, hypertenzia a hyperlipidémia).
Súbežné podávanie erytropoetických látok alebo predchádzajúca anamnéza tromboembolických príhod
môže u týchto pacientov tiež zvyšovať riziko vzniku trombózy. Preto sa erytropoetické látky alebo iné látky, ktoré môžu zvyšovať riziko trombózy, ako napríklad hormonálna substitučná liečba, majú
u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorým sa podáva lenalidomid s dexametazónom používať opatrne. Koncentrácia hemoglobínu nad 12 g/dl má viesť k prerušeniu užívania erytropoetických látok.

Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať známky a príznaky tromboembolizmu. Pacientov treba poučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyvinú príznaky, ako je dýchavičnosť, bolesť na hrudi, opuch rúk alebo nôh. Profylaktické antitrombotiká sa odporúčajú najmä u pacientov s ďalšími rizikovými faktormi pre trombotické problémy. Rozhodnutie o prijatí antitrombotických profylaktických opatrení sa má uskutočniť po dôkladnom zhodnotení základných rizikových faktorov u jednotlivých pacientov.

Ak sa u pacienta vyskytne akákoľvek tromboembolická príhoda, liečba sa musí vysadiť a musí sa nasadiť štandardná antikoagulačná liečba. Po stabilizácii pacienta antikoagulačnou liečbou a po zvládnutí všetkých komplikácií tromboembolickej príhody sa môže liečba lenalidomidom znovu začať v pôvodnej dávke v závislosti od posúdenia prínosu a rizika. Pacient má pokračovať v antikoagulačnej liečbe počas liečby lenalidomidom.

Neutropénia a trombocytopénia
Hlavné toxicity obmedzujúce dávku lenalidomidu zahŕňajú neutropéniu a trombocytopéniu. Na začiatku liečby, každý týždeň počas prvých 8 týždňov liečby lenalidomidom a následne každý mesiac sa má
vyšetriť kompletný krvný obraz, vrátane diferenciálneho počtu leukocytov, počtu trombocytov, hladiny
hemoglobínu a hematokritu kvôli sledovaniu cytopénií. U pacientov s lymfómom z plášťových buniek má byť sledovanie v 3. a 4. cykle každé dva týždne a následne na začiatku každého cyklu. Môže byť potrebné zníženie dávky (pozri časť 4.2).
V prípade neutropénie má lekár pri liečbe pacienta zvážiť použitie rastových faktorov. Pacienti majú byť poučení, aby ihneď hlásili febrilné epizódy.
Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a príznaky krvácania, vrátane petechií
a epistaxy, najmä u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky náchylné na vyvolanie krvácania (pozri
časť 4.8, Hemoragické poruchy).
Pri súbežnom podávaní lenalidomidu s inými myelosupresívnymi látkami sa má postupovať opatrne.

• Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktorípodstúpiliASCT,liečení
udržiavacou dávkou lenalidomidu
Nežiaduce reakcie v štúdii CALGB 100104 obsahovali udalosti hlásené po vysokej dávke melfalanu a
ASCT (HDM/ASCT) a tiež udalosti z obdobia udržiavacej liečby. Druhá analýza identifikovala udalosti, ktoré sa vyskytli po začatí udržiavacej liečby. V štúdii IFM 2005-02 boli nežiaduce reakcie len z obdobia udržiavacej liečby.

Celkovo bola neutropénia 4. stupňa pozorovaná v ramenách s udržiavacou dávkou lenalidomidu vo zvýšenej miere v porovnaní s ramenami s placebom v udržiavacej terapii v dvoch štúdiách hodnotiacich lenalidomid v udržiavacej dávke u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT (32,1 % vs. 26,7% (16,1 % vs 1,8 % po začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 16,4 % vs 0,7 % v IFM 2005-02
v uvedenom poradí). Neutropénia ako nežiaduca udalosť súvisiaca s liečbou, vedúca k prerušeniu liečby
lenalidomidom, bola hlásená u 2,2 % pacientov v CALGB 100104 a 2,4 % pacientov v IFM 2005-02
v uvedenom poradí. Febrilná neutropénia 4. stupňa bola hlásená s podobnou frekvenciou v ramenách
s udržiavacou dávkou lenalidomidu v porovnaní s ramenami s placebom v udržiavacej terapii v oboch
štúdiách (0,4 % vs 0,5 % (0,4 % vs 0,5 % po začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 0,3 % vs
0 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí). Pacienti majú byť poučení, aby ihneď hlásili febrilné epizódy, môže byť potrebné prerušenie liečby a/alebo zníženie dávky (pozri časť 4.2).

Trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa bola pozorovaná so zvýšenou frekvenciou v ramenách s udržiavacou dávkou lenalidomidu v porovnaní s ramenami s placebom v udržiavacej terapii v štúdiách hodnotiacich lenalidomid v udržiavacej dávke u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT (37,5 % vs 30,3 % (17,9 % vs 4,1 % po začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 13,0 % vs 2,9 % v IFM 2005-02
v uvedenom poradí). Pacientom a lekárom sa odporúča pozorne sledovať prejavy a symptómy krvácania,
vrátane petechií a epistaxy, najmä u pacientov, ktorí súbežne užívajú lieky náchylné na tvorbu krvácania
(pozri časť 4.8, Hemoragické poruchy).

• Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktoríniesúspôsobilínatransplantáciu,liečenílenalidomidomvkombináciisbortezomibomadexametazónom
Neutropénia stupňa 4 sa pozorovala v nízkej frekvencii v ramene s lenalidomidom v kombinácii
s bortezomibom a dexametazónom (RVd) v porovnaní s ramenom Rd s komparátorom (2,7 % oproti
5,9 %) v štúdii SWOG S0777. Febrilná neutropénia stupňa 4 bola hlásená s podobnou frekvenciou
v ramene RVd a v ramene Rd (0,0 % oproti 0,4 %). Pacientov je potrebné poučiť, aby okamžite nahlásili febrilné epizódy; môže byť potrebné liečbu prerušiť a/alebo redukovať dávku (pozri časť 4.2).

Trombocytopénia stupňa 3 a 4 sa pozorovala vo vyššej frekvencii v ramene RVd v porovnaní s ramenom
Rd s komparátorom (17,2 % oproti 9,4 %).

• Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktoríniesúspôsobilínatransplantáciu,liečenílenalidomidomvkombináciisnízkoudávkoudexametazónu
Neutropénia 4. stupňa bola pozorovaná v menšej miere v ramenách s lenalidomidom v kombinácii
s dexametazónom ako v kontrolnom ramene (8,5 % pri Rd [kontinuálna liečba] a Rd18 [liečba počas 18
štvortýždňových cyklov] v porovnaní s 15 % v ramene melfalán/prednizón/talidomid, pozri časť 4.8). Epizódy febrilnej neutropénie 4. stupňa boli v súlade s kontrolným ramenom (0,6 % pri Rd a Rd18
u pacientov liečených lenalidomidom/ dexametazónom v porovnaní s 0,7 % v ramene melfalán/prednizón/talidomid, pozri časť 4.8.

Trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa bola pozorovaná v menšej miere v ramenách Rd a Rd18 ako v
kontrolnom ramene (8,1 % vs 11,1 %, v uvedenom poradí).

• Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktoríniesúspôsobilínatransplantáciu,liečenílenalidomidomvkombináciismelfalánomaprednizónom
Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom v klinických štúdiách u novo diagnostikovaných
pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyššou incidenciou neutropénie 4. stupňa (34,1 % v ramene melfalán, prednizón a lenalidomid nasledované lenalidomidom [MPR + R] a u pacientov liečených melfalánom, prednizónom a lenalidomidom nasledované placebom [MPR + p], v porovnaní
s 7,8 % u pacientov liečených MPp + p ; pozri časť 4.8). Febrilné epizódy neutropénie 4. stupňa boli pozorované zriedkavo (1,7 % u pacientov liečených MPR + R / MPR + p v porovnaní s 0,0 % u MPp + p
liečených pacientov; pozri časť 4.8).

Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom u pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyššou incidenciou trombocytopénie 3. a 4. stupňa (40,4 % u pacientov liečených MPR+R/MPR+p v porovnaní s 13,7 % u pacientov liečených MPp+p; pozri časť 4.8).

• Mnohopočetnýmyelóm:pacientisaspoňjednoupredchádzajúcouliečbou
Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom
s aspoň jednou predchádzajúcou liečbou sa spája s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (u 5,1 % pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,6 % pacientov liečených placebom/dexametazónom; pozri časť 4.8). Prípady febrilnej neutropénie 4. stupňa boli u pacientov pozorované zriedkavo (u 0,6 % pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,0 % pacientov liečených placebom/dexametazónom; pozri časť 4.8).

Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom sa spája s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (u 9,9 % a 1,4 % pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 2,3 % a 0,0 % pacientov liečených placebom/dexametazónom; pozri časť 4.8).

• Myelodysplastický syndróm
Liečba lenalidomidom u pacientov s myelodysplastickým syndrómom je spojená s vyššou incidenciou neutropénie 3. a 4. stupňa a trombocytopénie v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (pozri
časť 4.8).

• Lymfómzplášťovýchbuniek
Liečba lenalidomidom u pacientov s lymfómom z plášťových buniek je spojená s vyššou incidenciou neutropénie 3. a 4. stupňa v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine (pozri časť 4.8).

Poruchyčinnostištítnejžľazy
Pozorovali sa prípady hypotyreózy a hypertyreózy. Pred začatím liečby sa odporúča optimalizovať kontrolu pridružených (komorbidných) ochorení, ktoré ovplyvňujú činnosť štítnej žľazy. Odporúča sa
základné počiatočné a potom priebežné monitorovanie činnosti štítnej žľazy.

Periférna neuropatia
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom, ktorý je známy spôsobovaním závažnej periférnej neuropatie.
Pri liečbe novo diagnostikovaného mnohopočetného myelómu lenalidomidom v kombinácii
s dexametazónom alebo melfalánom a prednizónom alebo lenalidomidom v monoterapii alebo pri dlhodobom použití lenalidomidu sa nepozorovalo žiadne zvýšenie periférnej neuropatie.

Kombinácia lenalidomidu s intravenóznym bortezomibom a dexamatezónom u pacientov
s mnohopočetným myelómom je spojená s vyššou frekvenciou periférnej neuropatie. Frekvencia bola nižšia, ak sa bortezomib podával subkutánne. Dodatočné informácie pozri v časti 4.8 a SPC bortezomibu.

Reakcia vzplanutia tumoru a syndróm z rozpadu nádoru
Keďže má lenalidomid antineoplastický účinok, môžu sa vyskytnúť komplikácie spôsobené syndrómom
z rozpadu nádoru (tumour lysis syndrome, TLS). TLS a reakcia vzplanutia tumoru (tumour flare reaction,
TFR) boli často pozorované u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou (CLL) a menej často pozorované u pacientov s lymfómami, ktorí boli liečení lenalidomidom. V priebehu liečby lenalidomidom boli pozorované smrteľné prípady TLS. Pacienti s rizikom TLS a TFR sú tí, ktorí vykazovali pred liečbou vysokú nádorovú záťaž. U týchto pacientov je pri začatí liečby lenalidomidom potrebná opatrnosť. Títo pacienti sa majú dôkladne sledovať, špeciálne počas prvého cyklu alebo počas zvyšovania dávky a majú byť vykonané vhodné preventívne opatrenia. Zriedkavé prípady TLS boli pozorované u pacientov s MM liečených lenalidomidom a žiadne u pacientov s MDS liečených lenalidomidom.

Nádorovázáťaž
• Lymfómzplášťovýchbuniek
Pokiaľ sú dostupné iné možnosti liečby, lenalidomid sa neodporúča na liečbu pacientov s vysokou nádorovou záťažou.

Skoré úmrtie
V štúdii MCL-002 bol celkovo zjavný nárast skorého úmrtia (do 20 týždňov). U pacientov s vysokou nádorovou záťažou pred liečbou existuje zvýšené riziko skorého úmrtia; v ramene s lenalidomidom bolo
pozorovaných 16/81 (20 %) skorých úmrtí a v kontrolnom ramene 2/28 (7 %) skorých úmrtí. V 52. týždni
boli zodpovedajúce údaje 32/81 (40 %) a 6/28 (21 %) (pozri časť 5.1).

Nežiaduce účinky
Počas 1. liečebného cyklu štúdie MCL-002 bola liečba ukončená u 11/81 (14 %) pacientov s vysokou nádorovou záťažou v ramene s lenalidomidom oproti 1/28 (4 %) v kontrolnej skupine. Hlavným dôvodom ukončenia liečby u pacientov s vysokou nádorovou záťažou počas 1. liečebného cyklu v ramene
s lenalidomidom boli nežiaduce účinky, 7/11 (64 %).
Z toho dôvodu majú byť pacienti s vysokou nádorovou záťažou starostlivo sledovaní z hľadiska nežiaducich reakcií (pozri časť 4.8) vrátane prejavov reakcie vzplanutia tumoru (TFR). Ohľadne úpravy
dávky pri TFR pozrite časť 4.2.
Vysoká nádorová záťaž bola definovaná ako najmenej jedna lézia s priemerom ≥5 cm alebo 3 lézie s priemerom ≥3 cm.

Reakcia vzplanutia tumoru
• Lymfómzplášťovýchbuniek
Je odporúčané pozorné sledovanie a vyhodnotenie TFR (tumour flare reaction). U pacientov s lymfómom
z pláš  ových buniek s vysokým medzinárodným prognostickým indexom (MIPI) v čase diagnózy alebo tzv. bulky disease (najmenej 1 lézia ≥ 7 cm v najdlhšom priemere) pred začiatkom liečby môže
existovať riziko TFR. Reakcia vzplanutia tumoru môže napodobňovať progresiu ochorenia. Pacienti
v štúdiách MCL-002 a MCL-001, ktorí mali 1. a 2. stupeň TFR, boli liečení kortikosteroidmi, nesteroidnými antiflogistikami (NSAIDs) a/alebo opioidnými analgetikami v rámci symptomatickej liečby TFR. Rozhodnutie použiť terapeutické opatrenia pri TFR má byť urobené po starostlivom klinickom vyhodnotení individuálneho pacienta (pozri časť 4.2).

Alergické reakcie
Hlásili sa prípady alergických reakcií/reakcií precitlivenosti u pacientov liečených lenalidomidom (pozri časť 4.8). Pacienti, u ktorých sa objavila v minulosti alergická reakcia pri liečbe talidomidom, sa majú

starostlivo sledovať, pretože v literatúre bola popísaná možná skrížená reakcia medzi lenalidomidom
a talidomidom.

Závažné kožné reakcie
Pri používaní lenalidomidu sa hlásili prípady závažných kožných reakcií vrátane SJS, TEN a DRESS. Predpisujúci lekári majú poučiť pacientov poučiť o prejavoch a príznakoch týchto reakcií a povedať im, aby v prípade rozvoja týchto príznakov, ihneď vyhľadali lekársku starostlivosť. Liečba lenalidomidom sa musí prerušiť, ak sa objaví exfoliatívny alebo bulózny kožný výsev, alebo pri podozrení na SJS, TEN alebo DRESS a pri týchto reakciách sa nemá znovu pokračovať v liečbe. Je potrebné zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby lenalidomidom v prípade inej formy kožnej reakcie v závislosti od jej závažnosti. Pacienti s anamnézou závažného kožného výsevu v súvislosti s liečbou talidomidom sa nemajú liečiť lenalidomidom.

Laktózová intolerancia
Kapsuly Revlimid obsahujú laktózu. Liek sa nemá podávať pacientom so zriedkavými dedičnými poruchami intolerancie galaktózy, laponského deficitu laktázy alebo s poruchou absorpcie glukózy a galaktózy.

Druhé primárne malignity
V klinických štúdiách u pacientov s predchádzajúcou liečbou myelómu užívajúcich lenalidomid/dexametazón (3,98 na 100 osoborokov) bol pozorovaný nárast druhých primárnych malignít (SPM) v porovnaní s kontrolnou skupinou (1,38 na 100 osoborokov). Neinvazívne SPM predstavovali bazocelulárny alebo spinocelulárny karcinóm kože. Väčšinu invazívnych SPM tvorili solídne tumory.

V klinických štúdiách u pacientov s novo diagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, bolo pozorované 4,9-násobné zvýšenie miery incidencie hematologických SPM (prípady AML, MDS) u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s melfalánom a prednizónom do progresie (1,75 na 100 osoborokov) v porovnaní s melfalánom v kombinácii
s prednizónom (0,36 na 100 osoborokov).

2,12-násobné zvýšenie miery incidencie solídnych tumorov SPM bolo pozorované u pacientov užívajúcich lenalidomid (9 cyklov) v kombinácii s melfalánom a prednizónom (1,57 na 100 osoborokov) v porovnaní s melfalánom v kombinácii s prednizónom (0,74 na 100 osoborokov).

U pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s dexametazónom do progresie alebo počas
18 mesiacov nebola miera incidencie hematologických SPM (0,16 na 100 osoborokov) zvýšená
v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom (0,79 na 100 osoborokov).

1,3-násobné zvýšenie miery incidencie solídnych tumorov SPM bolo pozorované u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii s dexametazónom do progresie alebo počas 18 mesiacov (1,58 na 100 osoborokov) v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom (1,19 na 100 osoborokov).

U pacientov s novo diagnostikovaným mnohopočetným myelómom, ktorí dostávali lenalidomid
s bortezomibom a dexametazónom, bola intenzita výskytu hematologickej SPM 0,00 – 0,16 na 100
osoborokov a intenzita výskytu solídnych tumorov SPM 0,21 – 1,04 na 100 osoborokov.

Zvýšené riziko sekundárnych primárnych malignít spojené s lenalidomidom je relevantné aj v rámci NDMM po transplantácii kmeňových buniek. Hoci toto riziko nie je ešte úplne charakterizované, musí sa vziať do úvahy pri zvažovaní a používaní Revlimidu v tomto nastavení.

Incidencia výskytu hematologických malignít, a to najmä AML, MDS a B-bunkových malignít (vrátane Hodgkinovho lymfómu), bola 1,31 na 100 osoborokov v ramenách s lenalinomidom a 0,58 na 100 osoborokov v ramenách s placebom (1,02 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT vystavených lenalinomidu a 0,60 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT nevystavených lenalidomidu). Incidencia výskytu solídnych tumorov SPM bola 1,36 na 100 osoborokov v ramenách s lenalinomidom a 1,05 na
100 osoborokov v ramenách s placebom (1,26 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT vystavených lenalidomidu a 0,60 na 100 osoborokov u pacientov po ASCT nevystavených lenalidomidu).

Pred začiatkom liečby lenalidomidom, v kombinácii s melfalánom alebo ihneď po vysokých dávkach melfalánu a ASCT, sa musí zvážiť riziko výskytu hematologických SPM. Lekári majú starostlivo zhodnotiť stav pacientov pred a počas liečby použitím štandardného skríningu pre výskyt SPM a začať liečbu podľa indikácie.

Progresia do akútnej myeloidnej leukémie u MDS s nízkym a intermediárnym-1 rizikom
• Karyotyp
Východiskový stav vrátane komplexnej cytogenetiky je spojený s progresiou do AML u jedincov, ktorí sú závislí od transfúzie a majú cytogenetickú abnormalitu – deléciu 5q. V kombinovanej analýze dvoch
klinických štúdií s lenalidomidom pri myelodysplastickom syndróme s nízkym alebo intermediárnym-1 rizikom, pacienti s komplexnou cytogenetikou mali najvyššie odhadované 2-ročné kumulatívne riziko progresie do AML (38,6 %). Odhadovaná 2-ročná miera progresie do AML u pacientov s izolovanou
deléciou 5q bola 13,8 %, v porovnaní so 17,3 % u pacientov s deléciou 5q a jednou ďalšou
cytogenetickou abnormalitou.

V dôsledku toho, pomer prínosu a rizika lenalidomidu, keď je MDS spojený s deléciou 5q a komplexnou
cytogenetikou, nie je známy.

• Stav TP53
Mutácia TP53 je prítomná u 20 až 25 % pacientov s nízkym rizikom MDS s deléciou 5q a súvisí s vyšším rizikom progresie do akútnej myeloidnej leukémie (AML). V post-hoc analýze údajov z klinickej štúdie
s lenalidomidom pri myelodysplastickom syndróme s nízkym alebo intermediárnym-1 rizikom (MDS-
004) bola odhadovaná 2-ročná miera progresie do AML 27,5 % u pacientov s IHC-p53 pozitivitou (1 %
hraničná hodnota silného zafarbenia jadra s použitím imunohistochemického stanovenia proteínu p53 ako náhradného ukazovateľa pre určenie stavu mutácie TP53) a 3,6 % u pacientov s IHC-p53 negativitou (p=0,0038); (pozri časť 4.8).

Progresiadoinýchmalignítprilymfómezplášťovýchbuniek
U lymfómu z plášťových buniek sú možné riziká AML, B- bunkových malignít a nemelanómového
karcinómu kože (NMSC).

Poruchypečene
U pacientov liečených lenalidomidom v kombinovanej liečbe sa zaznamenalo zlyhanie pečene vrátane fatálnych prípadov: akútne zlyhanie pečene, toxická hepatitída, cytolytická hepatitída, cholestatická
hepatitída a zmiešaná cytolytická/cholestatická hepatitída. Mechanizmus závažnej liekom indukovanej
hepatotoxicity zostáva neznámy, hoci v niektorých prípadoch môže byť rizikovým faktorom predošlé vírusové ochorenie pečene, zvýšené východiskové hodnoty pečeňových enzýmov a možno liečba antibiotikami.

Zvýšené hodnoty pečeňových testov boli hlásené často a boli zvyčajne asymptomatické a po prerušení dávkovania reverzibilné. Po úprave parametrov na východiskové hodnoty sa môže zvážiť liečba nižšou dávkou.

Lenalidomid sa vylučuje obličkami. Je dôležité upraviť dávku u pacientov s poruchou funkcie obličiek, aby sa predišlo plazmatickým hladinám, ktoré môžu zvýšiť riziko hematologických nežiaducich účinkov alebo hepatotoxicity. Odporúča sa sledovanie funkcie pečene, predovšetkým v prípade prekonanej alebo súbežnej vírusovej infekcie pečene alebo keď sa lenalidomid kombinuje s liekmi, u ktorých je známa súvislosť s dysfunkciou pečene.

Infekcie s neutropéniou alebo bez neutropénie
Pacienti s mnohopočetným myelómom sú náchylnejší k rozvoju infekcie, vrátane pneumónie. Vyšší výskyt infekcií bol pozorovaný pri lenalidomide v kombinácii s dexametazónom ako pri MPT u pacientov s NDMM, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu, a s lenalidomidom v udržiavacej dávke v porovnaní
s placebom u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT. Infekcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli v súvislosti
s neutropéniou u menej ako jednej tretiny pacientov. Pacienti so známymi rizikovými faktormi pre
infekcie majú byť starostlivo sledovaní. Všetci pacienti majú byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc ihneď pri prvých príznakoch infekcie (napr. kašeľ, horúčka, atď.), čo umožňuje skoré zvládanie a zmiernenie závažnosti stavu.

Reaktivácie vírusu
U pacientov, ktorí dostávali lenalidomid, boli hlásené prípady reaktivácie vírusu vrátane závažných prípadov reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster alebo vírusu hepatitídy B (HBV).

Niektoré prípady reaktivácie vírusu mali fatálne následky.

Niektoré prípady reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster mali za následok diseminovaný herpes zoster, meningitídu spôsobenú herpes zoster alebo očný herpes zoster, ktoré vyžadovali dočasné pozastavenie alebo trvalé ukončenie liečby lenalidomidom a adekvátnu protivírusovú liečbu.

Reaktivácia hepatitídy B bola hlásená zriedkavo u pacientov, ktorí dostávali lenalidomid a už v minulosti boli infikovaní vírusom hepatitídy B (HBV). U niektorých z týchto prípadov došlo k progresii do akútneho zlyhania pečene, čo malo za následok prerušenie liečby lenalidomidom a adekvátnu protivírusovú liečbu. Pred začiatkom liečby lenalidomidom sa má stanoviť stav vírusu hepatitídy B.
U pacientov s pozitívnym testom na infekciu HBV sa odporúča konzultácia s lekárom so špecializáciou na liečbu hepatitídy B. Lenalidomid sa má používať s opatrnosťou u pacientov s predchádzajúcou
infekciou HBV, vrátane pacientov s pozitívnymi protilátkami anti-HBc, ale s negatívnym HBsAg.
U týchto pacientov sa počas liečby majú pozorne sledovať prejavy a príznaky aktívnej HBV infekcie.

Progresívna multifokálna leukoencefalopatia
V súvislosti s lenalidomidom boli hlásené prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) vrátane smrteľných prípadov. PML bola hlásená niekoľko mesiacov až niekoľko rokov po začatí liečby lenalidomidom. Prípady boli všeobecne hlásené u pacientov, ktorí súbežne užívali dexametazón alebo ktorí predtým absolvovali liečbu inou imunosupresívnou chemoterapiou. Lekári majú sledovať pacientov v pravidelných intervaloch a majú
zvážiť PML pri diferenciálnej diagnostike u pacientov s novými alebo so zhoršujúcimi sa neurologickými
symptómami, kognitívnymi alebo behaviorálnymi prejavmi alebo symptómami. Pacientov je tiež
potrebné upozorniť, aby informovali svojho partnera alebo opatrovateľov o svojej liečbe, pretože môžu spozorovať príznaky, ktoré si pacient neuvedomuje.

Hodnotenie PML má byť založené na neurologickom vyšetrení, zobrazení mozgu magnetickou rezonanciou a analýze cerebrospinálnej tekutiny na prítomnosť DNA vírusu JC (JCV) polymerázovou reťazovou reakciou (polymerase chain reaction, PCR) alebo biopsiou mozgu s testovaním na JCV. Negatívna PCR na prítomnosť JCV nevylučuje PML. Ak nie je možné stanoviť žiadnu alternatívnu diagnózu, môže byť potrebné dodatočné vyšetrenie a hodnotenie.

Ak existuje podozrenie na PML, ďalšie užívanie lieku musí byť pozastavené až do vylúčenia PML. Ak sa
potvrdí PML, lenalidomid sa musí natrvalo vysadiť.

Pacientisnovodiagnostikovanýmmnohopočetnýmmyelómom
Bola pozorovaná vyššia miera intolerancie (3. alebo 4. stupeň nežiaducich účinkov, závažných nežiaducich účinkov, prerušenia liečby) u pacientov vo veku >75 rokov, ISS stupňa III, ECOG PS ≥ 2
alebo CLcr <60 ml/min, keď sa lenalidomid podával v kombinácii. Starostlivo má byť posúdená schopnosť pacientov tolerovať lenalidomid v kombinácii s prihliadnutím na vek, ISS stupeň III, ECOG
PS ≥ 2 alebo CLcr <60 ml/min (pozri časti 4.2 a 4.8).

Sivý zákal
Sivý zákal bol hlásený s vyššou frekvenciou u pacientov užívajúcich lenalidomid v kombinácii
s dexametazónom, najmä pri dlhotrvajúcom užívaní. Odporúča sa pravidelné monitorovanie zrakovej
schopnosti.

4.5 Liekové a iné interakcie

Erytropoetické látky alebo iné látky, ktoré môžu zvýšiť riziko trombózy, ako napríklad hormonálna substitučná liečba, sa majú používať opatrne u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorým sa podáva lenalidomid s dexametazónom (pozri časti 4.4 a 4.8).

Perorálna antikoncepcia
Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s perorálnou antikoncepciou. Lenalidomid nie je induktor
enzýmov. V in vitro štúdii s ľudskými hepatocytmi lenalidomid v rôznych skúmaných koncentráciách neindukoval CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP3A4/5. Preto sa neočakáva indukcia vedúca k zníženej účinnosti liekov vrátane hormonálnej antikoncepcie, ak sa lenalidomid podáva samostatne. Dexametazón je však látka známa ako slabý až stredne silný induktor enzýmu CYP3A4
a pravdepodobne pôsobí aj na ďalšie enzýmy aj transportné proteíny. Nemožno vylúčiť zníženie účinnosti perorálnej antikoncepcie počas liečby. Musia sa prijať účinné opatrenia na prevenciu tehotenstva (pozri
časti 4.4 a 4.6).

Warfarín
Súbežné podávanie viacerých 10 mg dávok lenalidomidu nemalo žiadny vplyv na farmakokinetiku jednej dávky R- a S-warfarínu. Súbežné podanie jednej dávky 25 mg warfarínu nemalo žiadny vplyv na
farmakokinetiku lenalidomidu. Nie je však známe, či nedochádza k interakcii v klinickej praxi
(kombinovaná liečba s dexametazónom). Dexametazón je slabý až stredne silný induktor enzýmov a jeho účinok na warfarín nie je známy. Počas liečby sa odporúča starostlivé sledovanie koncentrácie warfarínu.

Digoxín
Súbežné podávanie lenalidomidu v dávke 10 mg jedenkrát denne zvýšilo expozíciu digoxínu (0,5 mg,
jedna dávka) v plazme o 14 % s 90 % intervalom spoľahlivosti (confidence interval, CI) [0,52 % –
28,2 %]. Nie je známe, či bude tento vplyv v klinickom použití (vyššie dávky lenalidomidu a súbežná liečba dexametazónom) odlišný. Preto sa počas liečby lenalidomidom odporúča sledovať koncentrácie
digoxínu.

Statíny
Pri podávaní statínov s lenalidomidom bolo pozorované zvýšené riziko rabdomyolýzy, ktoré je
pravdepodobne aditívne. Najmä počas prvých týždňov liečby je preto vhodné zvýšené klinické
a laboratórne sledovanie.

D exametazón
Súbežné podávanie jednotlivej dávky alebo viacnásobných dávok dexametazónu (40 mg jedenkrát denne)
nemá klinicky významný účinok na farmakokinetiku viacnásobných dávok lenalidomidu (25 mg
jedenkrát denne).

Interakcie s inhibítormi P-glykoproteínu (P-gp)
In vitro je lenalidomid substrátom P-gp, nie je však inhibítorom P-gp. Súbežné podávanie viacnásobných dávok silného inhibítora P-gp chinidínu (600 mg, dvakrát denne) alebo mierneho inhibítora/substrátu
P-gp temsirolimu (25 mg) nemá klinicky významný účinok na farmakokinetiku lenalidomidu (25 mg).
Súbežné podávanie lenalidomidu nemení farmakokinetiku temsirolimu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

S ohľadom na teratogénny potenciál sa musí lenalidomid predpisovať v súlade s Programom prevencie gravidity (pozri časť 4.4), pokiaľ neexistuje spoľahlivý dôkaz, že žena nemôže otehotnieť.

Ženy,ktorémôžuotehotnieť/Antikoncepciaumužovažien
Ženy, ktoré môžu otehotnieť, musia používať účinnú metódu antikoncepcie. Ak dôjde u ženy liečenej lenalidomidom ku gravidite, liečba sa musí ukončiť a pacientka sa má odporučiť k špecialistovi z odboru
teratológie, ktorý poskytne poradenstvo. Ak dôjde ku gravidite u partnerky pacienta liečeného lenalidomidom, jeho partnerka sa má odporučiť k špecialistovi z odboru teratológie, ktorý poskytne
poradenstvo.

Počas liečby je lenalidomid prítomný v ľudskej sperme vo veľmi malom množstve a u zdravých jedincov je nedetekovateľný v ľudskej sperme 3 dni po ukončení jeho užívania (pozri časť 5.2). V rámci prevencie a vzhľadom na osobitné populácie s predĺženou elimináciou, ako napr. pri poruche funkcie obličiek, majú všetci muži užívajúci lenalidomid používať kondómy počas celého trvania liečby, počas jej prerušenia
a počas 1 týždňa po ukončení liečby, ak je ich partnerka tehotná alebo môže otehotnieť a nepoužíva
antikoncepciu.

Gravidita
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je známa ľudská teratogénna účinná látka,
ktorá spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby.

U opíc spôsobil lenalidomid malformácie podobné tým, ktoré boli popísané pre talidomid (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu sa očakáva teratogénny účinok lenalidomidu a lenalidomid je počas gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Dojčenie
Nie je známe, či sa lenalidomid vylučuje do ľudského mlieka. Preto má byť dojčenie počas liečby lenalidomidom ukončené.

Fertilita
Štúdie fertility u potkanov s lenalidomidom v dávkach až 500 mg/kg (približne 200 až 500- násobok dávok pre človeka, 25 mg a 10 mg, v tomto poradí, podľa povrchu tela) nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu ani žiadnu rodičovskú toxicitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Lenalidomid má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri užívaní lenalidomidu sa pozorovali príznaky ako je únava, závrat, ospalosť, závrat (vertigo) a rozmazané videnie. Preto sa pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov odporúča opatrnosť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnprofilubezpečnosti
Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktorípodstúpiliASCT,liečenílenalidomidom
v udržiavacej dávke
Na stanovenie nežiaducich reakcií v štúdii CALGB 100104 sa použil konzervatívny prístup. Nežiaduce
reakcie uvedené v tabuľke 1 obsahovali udalosti hlásené po vysokej dávke HDM/ASCT a tiež udalosti
z obdobia udržiavacej liečby. Z druhej analýzy, ktorá identifikovala reakcie, ktoré sa vyskytli po začiatku udržiavej liečby vyplýva, že frekvencie uvedené v tabuľke 1 môžu byť vyššie ako skutočne pozorované
počas obdobia udržiavacej liečby. V štúdii IFM 2005-02 boli nežiaduce reakcie len z obdobia udržiavacej
liečby.

Závažné vedľajšie účinky pozorované častejšie (≥ 5 %) pri udržiavacej dávke lenalidomidu než pri
placebe boli:
• pneumónie (10,6 %, kombinovaný termín) z IFM 2005-02,
• pľúcne infekcie (9,4 % (9,4 % po začiatku udržiavacej liečby)) z CALGB 100104.

Nežiaduce účinky pozorované v štúdii IFM 2005-02 častejšie pri udržiavacej dávke lenalidomidu než pri placebe boli neutropénia (60,8 %), bronchitída (47,4 %), hnačka (38,9 %), nazopharyngitída (34,8 %), svalové kŕče (33,4 %), leukopénia (31,7 %), asténia (29,7 %), kašeľ (27,3 %), trombocytopénia (23,5 %), gastroenteritída (22,5 %) a horúčka (20,5 %).

Nežiaduce účinky pozorované v štúdii CALGB 100104 častejšie pri udržiavacej dávke lenalidomidu než pri placebe boli neutropénia (79,0 % (71,9 % po začiatku udržiavacej liečby)), trombocytopénia (72,3 % (61,6 %)), hnačka (54,5 % (46,4 %)), vyrážky (31,7 % (25,0 %)), infekcie horných dýchacích ciest
(26,8 % (26,8 %)), únava (22,8 % (17,9 %)), leukopénia (22,8 % (18,8 %)) a anémia (21,0% (13,8 %)).

Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktoríniesúspôsobilínatransplantáciu,liečení
lenalidomidom v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom
Závažné nežiaduce reakcie, ktoré sa v štúdii SWOG SO777 pozorovali častejšie (≥ 5 %) pri lenalidomide
v kombinácii s bortezomibom podávaným intravenózne a dexametazónom než pri lenalidomide v kombinácii s dexametazónom boli:
• hypotenzia (6,5 %), pľúcna infekcia (7,5 %), dehydratácia (5,0 %)

Nežiaduce reakcie, ktoré sa pri lenalidomide v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom pozorovali častejšie, ako pri lenalidomide v kombinácii s dexamteazónom boli: únava (73,7 %), periférna neuropatia (71,8 %), trombocytopénia (57,6 %), zápcha (56,1 %), hypokalcémia (50,0 %).

Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktoríniesúspôsobilínatransplantáciu,liečení
lenalidomidom v kombinácii s nízkou dávkou dexametazónu
Závažné vedľajšie účinky pozorované častejšie (≥5 %) s lenalidomidom v kombinácii s nízkou dávkou
dexametazónu (Rd a Rd18), než s melfalánom, prednizónom a talidomidom (MPT) boli:
1.  pneumónia (9,8 %)
2.  zlyhanie obličiek (vrátane akútneho) (6,3 %)

Nežiaduce účinky pozorované častejšie pri Rd alebo Rd18 než pri MPT boli: hnačka (45,5 %), únava (32,8 %), bolesť chrbta (32,0 %), asténia (28,2 %), nespavosť (27,6 %), výsev (24,3 %), zníženie chuti do jedla (23,1 %), kašeľ (22,7 %), horúčka (21,4 %), a svalové kŕče (20,5 %).

Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktoríniesúspôsobilínatransplantáciu,liečení
lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom
Závažné vedľajšie účinky pozorované častejšie (≥5 %) pri melfaláne, prednizóne a lenalidomide
nasledované udržiavacou dávkou lenalidomidu (MPR + R), alebo pri melfaláne prednizóne a lenalidomide nasledované placebom (MPR + p) než pri melfaláne, prednizóne a placebe nasledované placebom (MPp + p) boli:
• febrilná neutropénia (6,0%)
• anémia (5,3%)

Nežiaduce účinky pozorované častejšie pri MPR + R alebo pri MPR + p než pri MPp + p boli:
neutropénia (83,3 %), anémia (70,7 %), trombocytopénia (70,0 %), leukopénia (38,8 %), zápcha (34,0 %), hnačka (33,3 %), výsev (28,9 %), horúčka (27,0 %), periférny edém (25,0 %), kašeľ (24,0 %), zníženie chuti do jedla (23,7 %), a asténia (22,0 %).

Mnohopočetnýmyelóm:pacientisaspoňjednoupredchádzajúcouliečbou
V dvoch štúdiách fázy 3 kontrolovaných placebom, bolo 353 pacientov s mnohopočetným myelómom
vystavených kombinácii lenalidomidu/dexametazónu a 351 kombinácii placeba/dexametazónu.

Najzávažnejšie nežiaduce účinky pozorované častejšie pri kombinácii lenalidomid/dexametazón ako pri
kombinácii placebo/dexametazón boli:
• Venózny tromboembolizmus (trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia); (pozri časť 4.4)
• Neutropénia 4. stupňa (pozri časť 4.4)

Pozorované nežiaduce účinky, ktoré sa častejšie vyskytli v spojení s lenalidomidom a dexametazónom, než s placebom a dexametazónom v klinických štúdiách s mnohopočetným myelómom (MM-009 a MM-
010), boli únava (43,9 %), neutropénia (42,2 %), zápcha (40,5 %), hnačka (38,5 %), svalové
kŕče (33,4 %), anémia (31,4 %), trombocytopénia (21,5 %) a kožný výsev (21,2 %).

Myelodysplastický syndróm
Celkový bezpečnostný profil lenalidomidu u pacientov s myelodysplastickým syndrómom je založený na údajoch od celkovo 286 pacientov z jednej štúdie fázy 2 a jednej štúdie fázy 3 (pozri časť 5.1). V štúdii fázy 2 všetci 148 pacienti dostávali liečbu lenalidomidom. V štúdii fázy 3 dostávalo 69 pacientov 5 mg lenalidomidu, 69 pacientov 10 mg lenalidomidu a 67 pacientov dostávalo placebo v priebehu dvojito zaslepenej fázy štúdie.

Väčšina nežiaducich účinkov sa zvyčajne vyskytovala v priebehu prvých 16 týždňov liečby
lenalidomidom.

Závažné nežiaduce reakcie zahŕňajú:
• Venózny trombembolizmus (trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia); (pozri časť 4.4)
• Neutropéniu 3. alebo 4. stupňa, febrilnú neutropéniu a trombocytopéniu 3. alebo 4. stupňa (pozri časť 4.4).

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali častejšie v skupinách s lenalidomidom
v porovnaní s kontrolnou skupinou v štúdii fázy 3, boli neutropénia (76,8 %), trombocytopénia (46,4 %),

hnačka (34,8 %), zápcha (19,6 %), nauzea (19,6 %), pruritus (25,4 %), kožný výsev (18,1 %), únava
(18,1 %) a svalové spazmy (16,7 %).

Lymfómzplášťovýchbuniek
Celkový bezpečnostný profil lenalidomidu u pacientov s lymfómom z plášťových buniek je založený na
údajoch od celkovo 254 pacientov z fázy 2 randomizovanej, kontrolovanej štúdie MCL-002 (pozri
časť 5.1). Navyše sú v tabuľke 3 zahrnuté nežiaduce účinky z podpornej štúdie MCL-001.

Závažné nežiaduce reakcie boli pozorované častejšie v štúdii MCL-002 (s rozdielom najmenej
2 percentových bodov) v skupine liečenej lenalidomidom v porovnaní s kontrolnou skupinou:
• Neutropénia (3,6 %)
• Pľúcna embólia (3,6 %)
• Hnačka (3,6 %)

Najčastejšie pozorované nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali častejšie v skupine s lenalidomidom v porovnaní s kontrolnou skupinou v štúdii MCL-002, boli neutropénia (50,9 %), anémia (28,7 %), hnačka (22,8 %), únava (21,0 %), zápcha (17,4 %), horúčka (16,8 %) a vyrážka (zahŕňa alergickú dermatitídu) (16,2 %)

V štúdii MCL-002 bol celkový zjavný nárast predčasného (do 20 týždňov) úmrtia. U pacientov s vysokou nádorovou záťažou pred liečbou existuje zvýšené riziko predčasného úmrtia; 16/81 (20 %) predčasných úmrtí v skupine s lenalidomidom a 2/28 (7 %) predčasných úmrtí v kontrolnej skupine. V 52. týždni boli zodpovedajúce údaje 32/81 (39,5 %) a 6/28 (21 %) (pozri časť 5.1).
Počas liečebného cyklu 1 bola u 11/81 (14 %) pacientov v skupine s lenalidomidom liečba prerušená oproti 1/28 (4 %) v kontrolnej skupine. Hlavným dôvodom prerušenia liečby u pacientov s vysokou
nádorovou záťažou počas liečebného cyklu 1 v skupine s lenalidomidom boli nežiaduce účinky, 7/11
(64 %).
Vysoká nádorová záťaž bola definovaná ako najmenej jedna lézia s priemerom ≥5 cm alebo 3 lézie s priemerom ≥3 cm.

Prehľadnežiaducichúčinkovvtabuľke
Nežiaduce účinky pozorované u pacientov liečených lenalidomidom sú uvedené nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky
usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie výskytu sú definované nasledovne: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).

Nežiaduce účinky sú zhrnuté do príslušnej kategórie v tabuľke nižšie v závislosti na najvyššej frekvencii
pozorovanej v niektorej z hlavných klinických štúdií.

Tabuľkovýprehľadpremonoterapiumnohopočetnéhomyelómu
Nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných počas štúdií s NDMM u pacientov, ktorí podstúpili
ASCT, liečených udržiavacou dávkou lenalidomidu. Údaje neboli upravené pre dlhšie trvanie liečby v ramenách s lenalidomidom, pokračujúcich až do progresie ochorenia, v porovnaní s ramenami
s placebom v kľúčových štúdiách s mnohopočetným myelómom (pozri časť 5.1).

T abuľka 1. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených udržiavacou dávkou lenalidomidu

T rie da orgánových systémov/Prednostný názov Infekcie a nákazy















B enígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
P oruchy krvi a lymfatického

V š etky nežiaduce reakcie/Frekvencia

V e ľ m i č asté

Pneumónie◊,a, infekcia horných dýchacích ciest, neutropenická infekcia, bronchitída◊, chrípka◊, gastroenteritída◊, sínusitída, nazofaryngitída, nádcha

Časté
Infekcia◊, infekcia močových
ciest◊,*, infekcia dolných
dýchacích ciest, pľúcna
infekcia◊

Časté

Myelodysplastický syndróm◊,*

Nežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia

Veľmičasté

Pneumónie◊,a, a, neutropenická infekcia

Časté
Sepsa◊,b, bakterémia, pľúcna
infekcia◊, bakteriálne infekcia dolných dýchacích ciest, bronchitída◊, chrípka◊,
gastroenteritída◊, herpes zoster◊, infekcia◊

s ystému V e ľ m i časté
Neutropénia^,◊, febrilná neutropénia^,◊, trombocytopénia^,◊, anémia, leukopénia◊, lymfopénia




Poruchy metabolizmu
a výživy Veľmi časté
Hypokalémia

Veľmičasté

Neutropénia^,◊, febrilná neutropénia^,◊, trombocytopénia^,◊, anémia, leukopénia◊, lymfopénia

Časté
Pancytopénia◊

Časté

Hypokalémia, dehydratácia

P oruchy nervového systému






P oruchy ciev



P oruchy dýchacej sústavy,


V e ľ m i č asté

Parestézia

Časté
Periférna neuropatiac

Časté

Pľúcna embólia◊,*


Časté

Bolesť hlavy





Časté

Hlboká žilná trombóza^,◊,d

hrudníka a mediastína V e ľ m i časté
Kašeľ

Časté

Dyspnoe◊

P oruchy gastrointestinálneho

Č ast é
Dyspnoe◊, rinorea

t raktu V e ľ m i časté
Hnačka, zápcha, bolesť brucha,

Časté

Hnačka, vracanie, nauzea

nauzea

P oruchy pečene a žlčových

Č ast é
Vracanie, bolesť hornej časti
brucha

ci est V e ľ m i časté
Zvýšené hodnoty pečeňových
testov

Časté

Zvýšené hodnoty pečeňových
testov

P oruchy kože a podkožného
t kaniva V e ľ m i časté
Vyrážky, suchá koža


Časté

Vyrážky, pruritus

P oruchy kostrovej a svalovej
s ústavy a spojivového tkaniva V e ľ m i časté
Svalové kŕče

C elkové poruchy a reakcie

Č ast é
Myalgia, muskuloskeletálna
bolesť

v mieste podania V e ľ m i časté
Únava, asténia, pyrexia

Časté

Únava, asténia

◊ Nežiaduce príhody hlásené ako závažné v klinických štúdiách u pacientov s NDMM, ktorí podstúpili ASCT
* Týka sa len vážnych nežiaducich účinkov lieku
^ Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov.
a „Pneumónie“ kombinovaný termín pre skupinu vedľajších účinkov zahrňujúci nasledujúce prednostné názvy: bronchopneumónia, lobálna
pneumónia, pneumónia spôsobená Pneumocystis jiroveci, pneumónia, pneumónia spôsobená klebsielou, pneumónia spôsobená legionelou, pneumónia spôsobená mycoplasmou, pneumónia spôsobená pneumokokom, pneumónia spôsobená streptokokom, vírusová pneumónia, pľúcne poruchy, pneumonitída
b „Sepsa“ kombinovaný termín pre skupinu vedľajších účinkov zahrňujúci nasledujúce prednostné názvy: bakteriálna sepsa, pneumokoková sepsa,
septický šok, stafylokoková sepsa
c „Periférna neuropatia“ kombinovaný termín pre skupinu vedľajších účinkov zahrňujúci nasledujúce prednostné názvy: periférna neuropatia,
periférna senzorická neuropatia, polyneuropatia
d „Hlboká žilná trombóza“ kombinovaný termín pre skupinu vedľajších účinkov zahrňujúci nasledujúce prednostné názvy: hlboká venózna
trombóza, trombóza, venózna trombóza

TabuľkovýprehľadprekombinovanúliečbuvMM
Nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných počas štúdií s mnohopočetným myelómom
v kombinovanej liečbe. Údaje neboli upravené pre dlhšie trvanie liečby v ramenách s lenalidomidom, pokračujúcich až do progresie ochorenia v porovnaní s kontrolnými ramenami v kľúčových štúdiách s
mnohopočetným myelómom (pozri časť 5.1).

T abuľka 2. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom, dexametazónom, alebo melfalánom a prednizónom

T rie da orgánových systémov/Prednostný názov

V šet ky nežiaduce reakcie/Frekvencia

N e ž i aduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia

I n f e kcie a nákazy Ve ľ m i č asté
Pneumónia◊,◊◊, infekcie horných dýchacích ciest, bakteriálne,
vírusové a mykotické infekcie
(vrátane oportúnnych infekcií)◊, nazofaryngitída, faryngitída,
bronchitída◊, rinitída
Časté
Sepsa◊,◊◊, pľúcna infekcia◊◊, infekcia
močového traktu◊◊, sinusitída◊

Časté
Pneumónia◊,◊◊, bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane
oportúnnych infekcií)◊, celulitída◊,
sepsa◊,◊◊, pľúcna infekcia◊◊, bronchitída◊, infekcia respiračného
traktu◊◊, infekcia močového traktu◊◊,
enterokolitické infekcie

B enígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)





P oruchy krvi
a lymfatického systému















P oruchy imunitného systému
P oruchy endokrinného systému

M enej č asté
Bazocelulárny karcinóm^,◊, spinocelulárny karcinóm kože^,◊,*








Veľmičasté Neutropénia^,◊,◊◊, trombocytopénia^,◊,◊◊, anémia◊, hemoragická porucha^, leukopénie, lymfopénia

Časté
Febrilná neutropénia^,◊, pancytopénia◊

Menejčasté
Hemolýza, autoimunitná hemolytická anémia, hemolytická
anémia
Menejčasté Hypersenzitivita^ Časté Hypotyreóza

Časté
Akútna myeloidná leukémia, myelodysplastický syndróm, Spinocelulárny karcinóm kože^,◊,**

Menejčasté
T-bunková akútna leukémia, bazocelulárny karcinóm^,◊, syndróm z rozpadu nádoru
Veľmičasté Neutropénia^,◊,◊◊, trombocytopénia^,◊,◊◊, anémia◊, leukopénie, lymfopénia

Časté
Febrilná neutropénia^,◊, pancytopénia◊, hemolytická anémia

Menejčasté
Hyperkoagulácia, koagulopatia

T rie da orgánových systémov/Prednostný názov
P oruchy metabolizmu a výživy

V šet ky nežiaduce reakcie/Frekvencia

Ve ľ m i č asté
Hypokaliémia◊,◊◊, hyperglykémia, hypoglykémia, hypokalciémia◊,
hyponatrémia◊, dehydratácia◊◊,
znížená chuť do jedla◊◊, zníženie telesnej hmotnosti

Časté
Hypomagneziémia, hyperurikémia, hyperkalciémia+

Nežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia

Časté
Hypokaliémia◊,◊◊, hyperglykémia, hypokalciémia◊, diabetes melitus◊,
hypofosfatémia, hyponatriémia◊, hyperurikémia, dna, dehydratácia◊◊,
znížená chuť do jedla◊◊, zníženie telesnej hmotnosti

P s y chické poruchy Ve ľ m i č asté
Depresia, nespavosť

Časté
Depresia, nespavosť

P oruchy nervového systému

M enej č asté
Strata libida
Veľmičasté
Periférna neuropatia ◊◊, parestézia, závrat◊◊, tremor, dysgeúzia, bolesť
hlavy

Časté
Ataxia, porucha rovnováhy, synkopa◊◊, neuralgia, dyzestézia



Veľmičasté
Periférna neuropatia◊◊

Časté
Cerebrovaskulárna príhoda◊, závrat◊◊, synkopa◊◊, neuralgia

Menejčasté
Intrakraniálne krvácanie, tranzientná ischemická porucha, cerebrálna
ischémia

P oruchy oka Ve ľ m i č asté
Katarakta, rozmazané videnie

Časté
Katarakta

P oruchy ucha a labyrintu

P oruchy srdca
a srdcovej činnosti

Č asté
Znížená ostrosť videnia
Časté
Hluchota (vrátane hypoakúzie), tinnitus
Časté
Atriálna fibrilácia◊,◊◊, bradykardia

Menejčasté
Arytmia, predĺženie QT intervalu, atriálny flutter, ventrikulárne extrasystoly

Menejčasté
Slepota




Časté
Infarkt myokardu (vrátane akútneho)^,◊, atriálna fibrilácia◊,◊◊, kongestívne zlyhanie srdca◊, tachykardia, zlyhanie srdca◊,◊◊, ischémia myokardu◊

T rie da orgánových systémov/Prednostný názov

V šet ky nežiaduce reakcie/Frekvencia

N e ž i aduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia

P oruchy ciev Ve ľ m i č asté
Venózne tromboembolické príhody^, predovšetkým trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia^,◊,◊◊, hypotenzia◊◊

Časté
Hypertenzia, ekchymóza^

Veľmičasté
Venózne tromboembolické príhody^, predovšetkým trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia^,◊,◊◊

Časté
Vaskulitída, hypotenzia◊◊, hypertenzia

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína



P oruchy gastrointestinálneho traktu

















P oruchy pečene a žlčových ciest






Ve ľ m i č asté
Dyspnoe◊,◊◊,, epistaxa^, kašeľ

Časté Dysfónia Veľmičasté
Hnačka◊,◊◊,, zápcha◊, bolesť brucha◊,◊◊, nauzea, vracanie◊◊,, dyspepsia, sucho v ústach,
stomatitída

Časté
Gastrointestinálne krvácanie
(vrátane rektálneho krvácania, hemoroidálneho krvácania,
krvácania z peptického vredu a
gingiválneho krvácania)^ ◊◊, dysfágia

Menejčasté Kolitída, zápal céka Veľmičasté Zvýšenie hladín
alanínaminotransferázy, zvýšenie hladín aspartátaminotransferázy

Časté
hepatocelulárne poškodenie ◊◊,
Zvýšené hodnoty pečeňových
testov◊, hyperbilirubinémia



Menejčasté
Zlyhanie pečene^

Menejčasté
Ischémia, periférna ischémia, trombóza intrakraniálneho venózneho sínusu
Časté
Respiračná tieseň◊, dyspnoe◊,◊◊,
pleuritická bolesť◊◊, hypoxia◊◊



Časté
gastrointestinálne krvácanie^,◊,◊◊, obštrukcia tenkého čreva◊◊, hnačka◊,◊◊,, zápcha◊, bolesť brucha◊,◊◊,, nauzea, vracanie◊◊,














Časté
Cholestáza◊, hepatotoxicita, hepatocelulárne poškodenie◊◊,
zvýšenie hladín
alanínaminotransferázy, zvýšené
hodnoty pečeňových testov◊

Menejčasté
Zlyhanie pečene^

T rie da orgánových systémov/Prednostný názov
P oruchy kože
a podkožného tkaniva














P oruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva









P oruchy obličiek a močových ciest










P oruchy
r eprodukčného systému
a prsníkov
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania

V šet ky nežiaduce reakcie/Frekvencia

Ve ľ m i č asté
Výsev◊◊, pruritus

Časté
Urtikária, hyperhidróza, suchá koža, hyperpigmentácia kože, ekzém,
erytém

Menejčasté
Liekový výsev eozinofíliou
a systémovými príznakmi ◊◊, Zmena sfarbenia kože, fotosenzitívna reakcia
Veľmičasté
Svalová slabosť◊◊, svalové kŕče, bolesť v kostiach◊, bolesť
a dyskomfort kostrovej a svalovej
sústavy a spojivového tkaniva (vrátane bolesti chrbta◊,◊◊), bolesť v končatinách, myalgia, artralgia◊

Časté
Edém kĺbov
Veľmičasté
Renálne zlyhanie (vrátane akútneho)◊ ,◊◊

Časté
Hematúria^, retencia moču, inkontinencia moču

Menejčasté
Získaný Fanconiho syndróm
Časté
Erektilná dysfunkcia

Veľmičasté
Vyčerpanosť◊ ,◊◊, edém (vrátane periférneho edému), pyrexia◊ ,◊◊,
asténia, syndróm podobný chrípke
(vrátane pyrexie, kašľa, myalgie, muskuloskeletálnej bolesti, bolesti hlavy a zimnice)

Časté
Bolesť na hrudi◊,◊◊,, letargia

Nežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia

Časté
Výsev◊◊

Menejčasté
Liekový výsev eozinofíliou a systémovými príznakmi◊◊









Časté
Svalová slabosť◊◊, bolesť v kostiach◊,
bolesť a dyskomfort kostrovej
a svalovej sústavy a spojivového tkaniva (vrátane bolesti chrbta◊,◊◊)

Menejčasté
Edém kĺbov



Menejčasté
Renálna tubulárna nekróza














Veľmičasté
Vyčerpanosť ◊,◊◊

Časté
Periférny edém, pyrexia◊ ,◊◊, asténia

T rie da orgánových systémov/Prednostný názov
L aboratórne
a funkčné vyšetrenia





Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu

V šet ky nežiaduce reakcie/Frekvencia

Ve ľ m i č asté
Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi

Časté
Zvýšený C-reaktívny proteín
Časté
Pády, kontúzia^

Nežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia

◊◊Nežiaduce reakcie hlásené ako závažné v klinických skúšaniach u pacientov s NDMM, ktorí dostávali lenalidomid v kombinácii s bortezomibom a dexametazóonom
^Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov.
◊ Nežiaduce reakcie označené ako závažné v klinických skúšaniach u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených lenalidomidom v
kombinácii s dexametazónom, alebo melfalánom a prednizónom
+ Platí len pre závažné nežiaduce reakcie
*Spinocelulárny karcinóm kože bol hlásený v klinických štúdiách u pacientov s mnohopočetným myelómom predtým liečených
lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s kontrolami
** Spinocelulárny karcinóm kože bol hlásený v klinických štúdiách u pacientov s novo diagnostikovaným mnohopočetným myelómom liečených
lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s kontrolami

Tabuľkovýprehľadpremonoterapiu
Nasledujúce tabuľky vychádzajú z údajov získaných počas hlavných štúdií v monoterapii myelodysplastického syndrómu a lymfómu z plášťových buniek.

Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s myelodysplastickým syndrómom liečených lenalidomidom#

T rie da orgánových systémov/Prednostný názov

V š etky nežiaduce reakcie/Frekvencia

N ežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia

I n f e kcie a nákazy V eľmi č asté
Bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊

Veľmičasté
Pneumónia◊

Časté
Bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, bronchitída

P oruchy krvi
a lymfatického systému




P oruchy
e ndokrinného systému Poruchy metabolizmu a výživy

V eľmi č asté Trombocytopénia^,◊, neutropénia^,◊, leukopénie




Časté Hypotyreóza Veľmičasté
Znížená chuť do jedla

Časté
Preťaženie organizmu železom,
zníženie telesnej hmotnosti

Veľmičasté
Trombocytopénia^,◊, neutropénia^,◊, leukopénie

Časté
Febrilná neutropénia^,◊



Časté
Hyperglykémia◊, znížená chuť do
jedla

T rie da orgánových systémov/Prednostný názov

V š etky nežiaduce reakcie/Frekvencia

N ežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia

P s y chické poruchy Č ast é
Zmeny nálad◊,~

P oruchy nervového systému

V eľmi č asté
Závrat, bolesť hlavy

P oruchy srdca a
sr dcovej činnosti

Č ast é
Parestézie



Časté
Akútny infarkt myokardu^,◊, atriálna fibrilácia◊, zlyhanie srdca◊

P oruchy ciev Č ast é
Hypertenzia, hematóm

Časté
Venózne tromboembolické príhody, predovšetkým trombóza hlbokých žíl a pľúcna embólia^,◊

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
P oruchy gastrointestinálneho traktu





P oruchy pečene a žlčových ciest

P oruchy kože a podkožného tkaniva Poruchy kostrovej
a svalovej sústavy a
s pojivového tkaniva

P oruchy obličiek a močových ciest Celkové poruchy a reakcie v mieste podania





Ú razy, otravy a komplikácie liečebného postupu

V eľmi č asté
Epistaxa^

Veľmičasté
Hnačka◊, bolesť brucha (vrátane hornej časti), nauzea, vracanie,
zápcha

Časté
Sucho v ústach, dyspepsia
Časté
Zvýšené hodnoty pečeňových
testov
Veľmičasté
Výsev, suchá koža, pruritus
Veľmičasté
Svalové kŕče, muskuloskeletálna bolesť (vrátane bolesti chrbta◊
a končatín), artralgia, myalgia



Veľmičasté
Vyčerpanosť, periférny edém, syndróm podobný chrípke (vrátane horúčky, kašľa, faryngitídy, myalgie, muskuloskeletálnej bolesti, bolesti hlavy)





Časté
Hnačka◊, nauzea, bolesť zubov






Časté
Zvýšené hodnoty pečeňových
testov
Časté
Výsev, pruritus
Časté
Bolesť chrbta◊



Menejčasté Renálne zlyhanie◊ Časté
Horúčka






Časté
Pády

^Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov.
◊Nežiaduce príhody hlásené ako závažné v klinických štúdiách s myelodysplastickým syndrómom.

~Zmenená nálada bola hlásená ako častá závažná nežiaduca príhoda v štúdii fázy 3 s myelodysplastickým syndrómom; nezaznamenala sa ako nežiaduca príhoda 3. ani 4. stupňa.
Algoritmus použitý pre zaradenie do súhrnu charakteristických vlastností lieku (SPC): Všetky nežiaduce reakcie pozorované v štúdii fázy 3 sú
zahrnuté do SPC pre EU. Pre tieto nežiaduce reakcie bola urobená dodatočná kontrola frekvencie nežiaducich reakcií pozorovaných v štúdii fázy
2 a ak frekvencia nežiaducich reakcií v štúdii fázy 2 bola vyššia ako v štúdii fázy 3 reakcia bola zahrnutá do SPC s frekvenciou, s akou sa vyskytovala v štúdii fázy 2.
# Algoritmus aplikovaný pre myelodysplastický syndróm:
• Štúdia fázy 3 s myelodysplastickým syndrómom (dvojito zaslepená populácia pre hodnotenie bezpečnosti, rozdiel medzi 5/10 mg lenalidomidu a placebom pri začiatočnej schéme dávkovania vyskytujúci sa minimálne u 2 osôb)
o Všetky nežiaduce účinky vyžadujúce liečbu u ≥ 5 % osôb s lenalidomidom a s minimálne 2 % rozdielom v pomere medzi
lenalidomidom a placebom
o Všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa vyžadujúce liečbu u 1 % osôb s lenalidomidom a s minimálne 1% rozdielom
v pomere medzi lenalidomidom a placebom
o Všetky závažné nežiaduce účinky vyžadujúce liečbu u 1 % osôb s lenalidomidom a s minimálne 1% rozdielom v pomere
medzi lenalidomidom a placebom
• Štúdia fázy 2 s myelodysplastickým syndrómom
o všetky nežiaduce účinky vyžadujúce liečbu u ≥ 5 % osôb liečených lenalidomidom,
o všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa vyžadujúce liečbu u 1 % osôb liečených lenalidomidom,
o všetky závažné nežiaduce účinky vyžadujúce liečbu u 1 % osôb liečených lenalidomidom.

Tabuľka 4. Nežiaduce reakcie zaznamenané v klinických štúdiách u pacientov s lymfómom z plášťových buniek liečených lenalidomidom

T rie da orgánových systémov/Prednostný názov

V šet ky nežiaduce reakcie/Frekvencia

N ežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia

I n f e kcie a nákazy V eľmi časté
Bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, nazofaryngitída, pneumónia◊

Časté
Bakteriálne, vírusové a mykotické infekcie (vrátane oportúnnych infekcií)◊, pneumónia◊

B enígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy )
P oruchy krvi a lymfatického systému






P oruchy
m etabolizmu a výživy

Č asté
Sinusitída
Časté
Reakcia vzplanutia tumoru
(tumour flare reaction)



Veľmičasté Trombocytopénia^, neutropénia^,◊, leukopénie◊, anémia◊

Časté
Febrilná neutropénia^,◊
Veľmičasté
Znížená chuť do jedla, zníženie
telesnej hmotnosti, hypokaliémia



Časté
Reakcia vzplanutia tumoru, spinocelulárny karcinóm kože^,◊, bazocelulárny karcinóm^,◊

Veľmičasté
Trombocytopénia^◊, neutropénia^,◊, anémia◊

Časté
Febrilná neutropénia^,◊, leukopénie◊

Časté
Dehydratácia◊, hyponatriémia, hypokalciémia

Č asté
Dehydratácia◊
Psychické poruchy Časté
Nespavosť

T rie da orgánových systémov/Prednostný názov
P oruchy nervového systému

P oruchy ucha a labyrintu Poruchy srdca
a srdcovej činnosti

V šet ky nežiaduce reakcie/Frekvencia

Č asté
Dysgeúzia, bolesť hlavy, periférna
neuropatia
Časté
Vertigo

Nežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia

Časté
Periférna senzorická neuropatia, letargia




Časté
Infarkt myokardu^,◊, zlyhanie srdca◊

P oruchy ciev Č asté
Hypotenzia◊

Časté
Trombóza hlbokých žíl◊, pľúcna
embólia^,◊, hypotenzia◊,

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
P oruchy gastrointestinálneho traktu




P oruchy kože a podkožného tkaniva




P oruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva




P oruchy obličiek a močových ciest Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

V eľmi časté
Dyspnoe◊

Veľmičasté
Hnačka◊, nauzea◊, vracanie◊, zápcha

Časté
Bolesť brucha◊
Veľmičasté
Výsev (vrátane alergickej dermatitídy), pruritus

Časté
Nočné potenie, suchá koža
Veľmičasté
Svalové kŕče, bolesti chrbta

Časté
artralgia, bolesti končatín, svalová slabosť◊



Veľmičasté
Vyčerpanosť, asténia◊, periférny edém, syndróm podobný chrípke
(vrátane horúčky◊, kašľa)

Časté
Dyspnoe◊

Časté
Hnačka◊, bolesť brucha◊, zápcha





Časté
Výsev





Časté
Bolesť chrbta, svalová slabosť◊, artralgia,
bolesť končatín




Menejčasté Renálne zlyhanie◊ Časté
Horúčka◊, asténia◊, vyčerpanosť

Č asté
Zimnica
^Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov.
◊Nežiaduce príhody hlásené ako závažné v klinických štúdiách s lymfómom z plášťových buniek. Algoritmus aplikovaný pre lymfóm z plášťových buniek:
• Kontrolovaná štúdia fázy 2 s lymfómom z plášťových buniek
o Všetky nežiaduce účinky vyžadujúce liečbu u ≥ 5 % osôb v ramene s lenalidomidom a minimálne 2% rozdielom v pomere
medzi ramenom s lenalidomidom a kontrolnou skupinou
o Všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa vyžadujúce liečbu u ≥ 1 % osôb v ramene s lenalidomidom a s minimálne 1,0%
rozdielom v pomere medzi ramenom s lenalidomidom a kontrolnou skupinou
o Všetky závažné nežiaduce účinky vyžadujúce liečbu u ≥ 1 % osôb v ramene s lenalidomidom a s minimálne 1% rozdielom
v pomere medzi ramenom s lenalidomidom a kontrolnou skupinou

• Štúdia fázy 2 s lymfómom z plášťových buniek s jedným ramenom
o všetky nežiaduce účinky vyžadujúce liečbu u ≥ 5 % osôb,
o všetky nežiaduce účinky 3. alebo 4. stupňa vyžadujúce liečbu hlásené u 2 alebo viacerých osôb
o všetky závažné nežiaduce účinky hlásené u 2 alebo viacerých osôb

Tabuľkovýprehľadzpost-marketingovýchhlásenínežiaducichreakcií
Okrem vyššie uvedených nežiaducich účinkov zaznamenaných z kľúčových klinických štúdií, nasledujúca tabuľka vychádza z údajov získaných z post-marketingových údajov.

Tabuľka 5. Nežiaduce reakcie zaznamenané po uvedení lieku na trhu pacientov liečených
lenalidomidom

T rie da orgánových systémov/Prednostný názov

V š etky nežiaduce reakcie/Frekvencia Nežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia

I n f e kcie a nákazy N eznáme
Vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster
a vírusu hepatídy B

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)

Neznáme
Vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu
spôsobujúceho herpes zoster
a vírusu hepatídy B
Zriedkavé
Syndróm z rozpadu nádoru

P oruchy krvi
a lymfatického systému
P oruchy imunitného systému

P oruchy endokrinného systému
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Poruchy
gastrointestinálneho traktu



P oruchy pečene a žlčových ciest

N eznáme
Získaná hemofília

Neznáme
Odmietnutie transplantovanýchpevných orgánov
Časté
Hypertyreóza










Neznáme
Akútne zlyhanie pečene^, toxická
hepatitída^, cytolytická hepatitída^, cholestatická hepatitída^, zmiešaná
cytolytická/cholestatická hepatitída^











Neznáme
Intersticiálna pneumónia

Neznáme Pankreatitída, gastrointestinálne perforácie (vrátane perforácií divertikula, tenkého a hrubého čreva)^ Neznáme
Akútne zlyhanie pečene^,
toxická hepatitída^

T rie da orgánových systémov/Prednostný názov

V š etky nežiaduce reakcie/Frekvencia Nežiaduce reakcie 3.− 4. stupňa/Frekvencia

I n f e kcie a nákazy N eznáme
Vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu spôsobujúceho herpes zoster
a vírusu hepatídy B

Poruchy kože a podkožného tkaniva














^Pozri časť 4.8. Popis vybraných nežiaducich účinkov.

Neznáme
Vírusové infekcie vrátane reaktivácie vírusu
spôsobujúceho herpes zoster a vírusu hepatídy B
Menejčasté
Angioedém

Zriedkavé
Stevensov-Johnsonov syndróm^, toxická epidermálna
nekrolýza^

Neznáme Leukocytoklastická vaskulitída, lieková reakcia
s eozinofíliou a systémovými symptómami^

Popis vy braných nežiaducich účinkov
Teratogenicita
Lenalidomid je štrukturálne príbuzný s talidomidom. Talidomid je známa ľudská teratogénna účinná látka,
ktorá spôsobuje závažné život ohrozujúce vrodené chyby. U opíc spôsobil lenalidomid malformácie podobné tým, ktoré boli popísané pre talidomid (pozri časti 4.6 a 5.3). Ak sa lenalidomid užíva počas gravidity, u ľudí sa očakáva teratogénny účinok lenalidomidu.

Neutropénia a trombocytopénia
• Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktorípodstúpiliASCT,liečení
lenalidomidom v udržiavacej dávke
Udržiavacia dávka lenalidomidu po ASCT je spájaná so zvýšeným výskytom neutropénie 4. stupňa v porovnaní s udržiavacou dávkou placeba (32,1 % vs 26,7 % (16,1 % vs 1,8 % po začiatku udržiavacej
liečby)) v CALGB 100104 a 16,4 % vs 0,7 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí). Neutropénia ako nežiaduca udalosť súvisiaca s liečbou, vedúca k prerušeniu liečby lenalidomidom, bola hlásená u 2,2 %
pacientov v CALGB 100104 a 2,4 % pacientov v IFM 2005-02 v uvedenom poradí. Febrilná neutropénia
4. stupňa bola hlásená s podobnou frekvenciou v ramenách s udržiavacou dávkou lenalidomidu v
porovnaní s ramenami s placebom v udržiavacej terapii v oboch štúdiách (0,4 % vs 0,5 % (0,4 % vs 0,5 %
po začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 0,3 % vs 0 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí).

Udržiavacia dávka lenalidomidu po ASCT je spájaná so zvýšeným výskytom trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa v porovnaní s udržiavacou dávkou placeba v (37,5 % vs 30,3 % (17,9 % vs 4,1 % po začiatku udržiavacej liečby)) v CALGB 100104 a 13,0 % vs 2,9 % v IFM 2005-02 v uvedenom poradí).

• Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktoríniesúspôsobilínatransplantáciu,liečenílenalidomidomvkombináciisbortezomibomadexametazónom.
Neutropénia stupňa 4 sa pozorovala v ramene RVdv menšom rozsahu ako v ramene Rd s komparátorom (2,7 % oproti 5,9 %) v štúdii SWOG S0777. Febrilná neutropénia stupňa 4 bola hlásená s podobnou frekvenciou v ramene RVd v porovnaní s ramenom Rd (0,0 % oproti 0,4 %).

Trombocytopénia stupňa 3 a 4 sa pozorovala vo väčšom rozsahu  v ramene RVd ako v ramene Rd
s komparátorom (17,2 % oproti 9,4 %).

• Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktoríniesúspôsobilínatransplantáciuasúliečenílenalidomidomvkombináciisdexametazónom
Kombinácia lenalidomidu s dexametazónom u novo diagnostikovaných pacientov s mnohopočetným
myelómom je spojená so zníženým výskytom neutropénie 4. stupňa (8,5 % pri Rd a Rd18), v porovnaní s MPT (15 %). Febrilná neutropénia 4. stupňa bola pozorovaná zriedkavo (0,6 % pri Rd a Rd18
v porovnaní s 0,7 % pri MPT).

Kombinácia lenalidomidu s dexametazónom u novo diagnostikovaných pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená so zníženým výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (8,1 % pri Rd a Rd18)
v porovnaní s MPT (11 %).

• Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm:pacienti,ktoríniesúspôsobilínatransplantáciu, liečení lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom
Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom u novo diagnostikovaných pacientov s
mnohopočetným myelómom je spojená s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (34,1 % pri MPR + R / MPR + p) v porovnaní s MPp + p (7,8 %). Bol pozorovaný vyšší výskyt febrilnej neutropénie 4. stupňa
(1,7 % pri MPR + R / MPR + p v porovnaní s 0,0 % pri MPp + p).

Kombinácia lenalidomidu s melfalánom a prednizónom u novo diagnostikovaných pacientov s mnohopočetným myelómom je spojená s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (40,4 % pri MPR + R / MPR + p) v porovnaní s MPp + p (13,7 %).

• Mnohopočetnýmyelóm:pacientisaspoňjednoupredchádzajúcouliečbou
Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom sa u pacientov s mnohopočetným myelómom spája s vyšším výskytom neutropénie 4. stupňa (5,1 % u pacientov liečených
lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,6 % u pacientov liečených placebom/dexametazónom). Prípady febrilnej neutropénie 4. stupňa boli u pacientov pozorované zriedkavo (0,6 % u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 0,0 % u pacientov liečených
placebom/dexametazónom).

Kombinovaná liečba lenalidomidom s dexametazónom sa u pacientov s mnohopočetným myelómom spája s vyšším výskytom trombocytopénie 3. a 4. stupňa (9,9 % a 1,4 % u pacientov liečených lenalidomidom/dexametazónom v porovnaní s 2,3 % a 0,0 % u pacientov liečených placebom/dexametazónom).

• Pacienti s myelodysplastickým syndrómom
U pacientov s myelodysplastickým syndrómom je lenalidomid spojený s vyšším výskytom neutropénie 3. alebo 4. stupňa (74,6 % u pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 14,9 % u pacientov užívajúcich placebo v štúdii fázy 3). Epizódy febrilnej neutropénie 3. alebo 4. stupňa sa pozorovali
u 2,2 % pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 0,0 % u pacientov užívajúcich placebo. Lenalidomid je spojený s vyšším výskytom trombocytopénie 3. alebo 4. stupňa (37 % u pacientov
liečených lenalidomidom v porovnaní s 1,5 % u pacientov užívajúcich placebo v štúdii fázy 3).

• Pacientislymfómomzplášťovýchbuniek
U pacientov s lymfómom z plášťových buniek je lenalidomid spojený s vyšším výskytom neutropénie
3. a 4. stupňa (43,7 % u pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 33,7 % u pacientov

v kontrolnej skupine štúdie fázy 2). 3. alebo 4. stupeň febrilnej neutropénie bol pozorovaný u 6,0 %
pacientov liečených lenalidomidom v porovnaní s 2,4 % pacientov v kontrolnej skupine.

Venózny tromboembolizmus
Zvýšené riziko trombózy hlbokých žíl a pľúcnej embólie je spojené s užívaním kombinácie lenalidomidu s dexametazónom u pacientov s mnohopočetným myelómom a v menšom rozsahu u pacientov liečených lenalidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom alebo u pacientov s mnohopočetným myleónom, myelodysplastickým syndrómom a lymfómom z plášťových buniek liečených lenalidomidom v monoterapii (pozri časť 4.5).
Súbežné podávanie erytropoetických látok alebo predchádzajúca anamnéza trombózy hlbokých žíl môže
u týchto pacientov tiež zvyšovať riziko vzniku trombózy.

Infarkt myokardu
U pacientov užívajúcich lenalidomid, najmä u pacientov so známymi rizikovými faktormi, bol zaznamenaný infarkt myokardu.

Hemoragické poruchy
Hemoragické poruchy sú vymenované v niektorých triedach orgánových systémov: Poruchy krvi
a lymfatického systému; poruchy nervového systému (intrakraniálne krvácanie); poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína (epistaxa); poruchy gastrointestinálneho traktu (gingiválne krvácanie,
hemoroidálna hemorágia, rektálna hemorágia); poruchy obličiek a močových ciest (hematúria); úrazy,
otravy a komplikácie liečebného postupu (kontúzia) a poruchy ciev (ekchymóza).

Alergické reakcie
Hlásili sa prípady alergických reakcií/reakcií precitlivenosti. V literatúre bola popísaná možná skrížená reakcia medzi lenalidomidom a talidomidom.

Závažné kožné reakcie
Pri používaní lenalidomidu sa hlásili prípady závažných kožných reakcií vrátane SJS, TEN a DRESS.
Pacienti so závažným kožným výsevom v anamnéze v súvislosti s liečbou talidomidom sa nemajú liečiť lenalidomidom (pozri časť 4.4).

Druhé primárne malignity
*V klinických štúdiách u pacientov s predchádzajúcou liečbou myelómu užívajúcich
lenalidomid/dexametazón v porovnaní s kontrolnou skupinou, sa vyskytuje hlavne bazocelulárny a spinocelulárny karcinóm kože.

Akútna myeloidná leukémia
• Mnohopočetnýmyelóm
V klinických štúdiách s novo diagnostikovaným mnohopočetným myelómom u pacientov užívajúcich
lenalidomid v kombinácii s melfalánom alebo bezprostredne po HDM/ASCT sa pozorovali prípady AML (pozri časť 4.4). Tento nárast nebol pozorovaný v klinických štúdiách u pacientov s novo diagnostikovaným mnohopočetným myelómom užívajúcich lenalidomid v kombinácii s dexametazónom v porovnaní s talidomidom v kombinácii s melfalánom a prednizónom.

• Myelodysplastický syndróm
Východiskový stav, vrátane komplexnej cytogenetiky a mutácie TP53, je spojený s progresiou do AML
u jedincov, ktorí sú závislí od transfúzie a majú cytogenetickú abnormalitu – deléciu 5q (pozri časť 4.4). Odhadované 2-ročné kumulatívne riziko progresie do AML u pacientov s izolovanou deléciou 5q bolo
13,8 % v porovnaní so 17,3 % u pacientov s deléciou 5q a jednou ďalšou cytogenetickou abnormalitou
a 38,6 % u pacientov s komplexným karyotypom.

V post-hoc analýze klinickej štúdie s lenalidomidom pri myelodysplastickom syndróme bola odhadovaná
2-ročná miera progresie do AML 27,5 % u pacientov s IHC-p53 pozitivitou a 3,6 % u pacientov s IHC-'
p53 negativitou (p=0,0038). U pacientov s IHC-p53 pozitivitou bola pozorovaná nižšia miera progresie do AML u pacientov, ktorí dosiahli nezávislosť od transfúzie (11,1 %) v porovnaní s tými, ktorí ju nedosiahli (34,8 %).

Poruchypečene
Zaznamenali sa nasledovné post-marketingové hlásenia nežiaduceich účinkov (frekvencia neznáma): akútne zlyhanie pečene a cholestáza (obe potenciálne fatálne), toxická hepatitída, cytolytická hepatitída a zmiešaná cytolytická/cholestatická hepatitída.

Rabdomyolýza
Pozorovali sa zriedkavé prípady rabdomyolýzy, niektoré z nich súviseli so súbežným podávaním lenalidomidu so statínom.

Poruchyčinnostištítnejžľazy
Boli hlásené prípady hypotyreózy a hypertyreózy (pozri časť 4.4, Poruchy činnosti štítnej žľazy).

Reakcia vzplanutia tumoru a syndróm z rozpadu nádoru
V štúdii MCL-002 malo približne 10 % pacientov liečených lenalidomidom TFR (tumour flare reaction) v porovnaní s 0 % v kontrolnej skupine. Väčšina prípadov sa vyskytla v 1. cykle, všetky boli hodnotené ako súvisiace s liečbou a väčšina prípadov bola 1. alebo 2. stupňa. U pacientov s vysokým MIPI skóre
v čase diagnózy alebo tzv. bulky disease ( najmenej 1 lézia ≥ 7 cm v najdlhšom priemere) pred začiatkom liečby môže existovať riziko TFR. V štúdii MCL-002 bol hlásený jeden pacient s TLS (tumour lysis
syndrome) v každej z dvoch liečených skupín.V podpornej štúdii MCL-001 malo približne 10 % osôb
TFR, všetky prípady boli 1. alebo 2. stupňa závažnosti a všetky boli hodnotené ako súvisiace s liečbou. Väčšina prípadov sa vyskytla v 1. cykle. Neboli hlásené žiadne prípady TLS v štúdii MCL-001 (pozri
časť 4.4).

Poruchy gastrointestinálneho traktu
Počas liečby lenalidomidom boli hlásené gastrointestinálne perforácie. Gastrointestinálne perforácie môžu viesť k septickým komplikáciám a môžu byť spojené s fatálnym výsledkom.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistujú žiadne špecifické skúsenosti s liečbou predávkovania lenalidomidom u pacientov, aj keď v štúdiách na určenie dávky boli niektorí pacienti vystavení až 150 mg lenalidomidu a v štúdiách
s jednorazovou dávkou boli niektorí pacienti vystavení až 400 mg. Toxicita obmedzujúca dávku v týchto
štúdiách bola zásadne hematologická. V prípade predávkovania sa odporúča podporná starostlivosť.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Ostatné imunosupresíva. ATC kód: L04 AX04.

Mechanizmus účinku
Mechanizmus účinku lenalidomidu zahŕňa antineoplastické, antiangiogenetické, erytropoetické
a imunomodulačné vlastnosti. Lenalidomid inhibuje proliferáciu určitých hematopoetických nádorových buniek (vrátane plazmatických nádorových buniek mnohopočetného myelómu (MM) a nádorových
buniek s deléciami na chromozóme 5), zlepšuje imunitu sprostredkovanú T-bunkami a prirodzenými
zabíjačmi (Natural Killer Cells, NK) a zvyšuje počet NK T-buniek, inhibuje angiogenézu blokovaním
migrácie a adhézie endotelových buniek a tvorbu mikrociev, zvyšuje produkciu fetálneho hemoglobínu
v CD34+ hematopoetických kmeňových bunkách a inhibuje produkciu prozápalových cytokínov v monocytoch (napríklad TNF-α a IL-6).

V prípade MDS s deléciou 5q sa preukázalo, že lenalidomid selektívne inhibuje abnormálny klon zvýšením apoptózy buniek s deléciou 5q.

Lenalidomid sa viaže priamo na cereblon, zložku cullínového kruhu, ktorý je súčasťou E3 ubikvitín kinázového komplexu. E3 ubiquitín kinázový komplex ďalej zahŕňa DNA damage-binding protein 1 (DDB1), cullín 4 (CUL4), a regulátor cullínov 1 (Roc1). V prítomnosti lenalidomidu cereblon viaže substrát proteínov Aiolos a Ikaros, ktoré sú lymfoidné transkripčné faktory, a to vedie k ich ubikvitinácii a následnej degradácii, dôsledkom čoho sú cytotoxické a imunomodulačné účinky.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu boli hodnotené v šiestich štúdiách fázy 3III pre novo diagnostikovaný mnohopočetný myelóm, v dvoch štúdiách fázy 3III relabovaného refraktérného mnohopočetného myelómu, v jednej štúdii fázy 3III a v jednej štúdii fázy 2II myelodysplastického syndrómu a v jednej štúdii fázy 2II lymfómu z plášťových buniek, ako je popísané nižšie.

Novodiagnostikovanýmnohopočetnýmyelóm
• Udržiavacia dávka lenalidomidu u pacientov, ktorí podstúpili ASCT
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu v udržiavacej dávke bola hodnotená v dvoch multicentrických,
randomizovaných, dvojito zaslepených, dvojramenných, placebom kontrolovaných štúdiách fázy III s paralelnými skupinami: CALGB 100104 a IFM 2005-02.

CALGB 100104
Do štúdie boli zaradení pacienti vo veku 18 až 70 rokov s aktívnym MM vyžadujúcim liečbu a bez predchádzajúcej progresie po začiatočnej liečbe.

V priebehu 90 – 100 dní po ASCT boli pacienti randomizovaní v pomere 1:1 do skupín, ktorým boli podávané lenalidomid alebo placebo v udržiavacej terapii. Udržiavacia dávka bola 10 mg jedenkrát denne v 1. – 28. deň opakovaných 28-dňových cyklov (zvýšená na 15 mg jedenkrát denne po 3 mesiacoch bez výskytu toxicity limitujúcej dávku), a v liečbe sa pokračovalo až do progresie ochorenia.

Primárnym ukazovateľom účinnosti v štúdii bolo prežívanie bez progresie (PFS) od randomizácie do dátumu progresie alebo úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr; v štúdii nebol stanovený ukazovateľ celkového prežitia. Celkovo bolo randomizovaných 460 pacientov: 231 pacientov na lenalidomid a 229 pacientov na placebo. Demografické údaje a charakteristiky ochorenia boli v oboch ramenách vyvážené.

Štúdia bola odslepená na základe odporúčaní monitorovacej komisie po prekročení prahovej hodnoty pre vopred naplánovanú predbežnú analýzu PFS. Po odslepení bolo pacientom v ramene s placebom umožnené prejsť pred progresiou ochorenia na lenalidomín.

Výsledky PFS pri odslepení a vopred naplánovanej predbežnej analýze s uzávierkou 17. decembra 2009

(15,5 mesačné sledovanie) preukázali 62 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti v prospech
lenalidomidu (HR = 0,38; 95 % CI 0,27, 0,54; p < 0,001). Medián celkového PFS bol 33,9 mesiacov (95
% CI NE, NE) v ramene s lenalidomidom v porovnaní s 19 mesiacmi (95 % CI 16,2, 25,6) v ramene s placebom.

V oboch podskupinách pacientov s kompletnou odpoveďou a v skupine pacientov, ktorí nedosiahli kompletnú odpoveď, bolo pozorované zvýšenie PFS.

Výsledky štúdie, s uzávierkou údajov 1. februára 2016, sú uvedené v tabuľke 6.

T abuľka 6: Súhrn údajov o celkovej účinnosti


PFS hodnotené skúšajúcim


Lenalidomid
(N = 231)


Placebo
(N = 229)

Mediána času PFS, mesiace (95 % CI) 56,9 (41,9, 71,7) 29,4 (20,7,
35,5)
HR (95 % CI)c; p-hodnotad 0,61 (0,48, 0,76); <0.001
PFS2e

Mediána času PFS2, mesiace (95 % CI)b 80,2 (63,3,
101,8)

52,8 (41,3, 64,0)

HR (95 % CI)c; p-hodnotad 0,61 (0,48; 0,78); < 0,001
Celkové prežívanie

Mediána času OS, mesiace (95 % CI)b 111,0 (101,8; NE)

84,2 (71,0;
102,7)

8 ročné prežívanie, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98) HR (95 % CI)c ; p-hodnotad 0,61 (0,46; 0,81); < 0,001
Sledovanie
Mediánf (min, max), mesiace: všetci prežívajúci pacienti 81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1;
119,5)
CI = interval spoľahlivosti; HR = miera rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; PFS =
prežívanie bez progresie;
a Medián je založený na predpovedi Kaplan-Meiera.
b 95 % CI okolo mediánu.
c Založené na Cox proportional hazards modeli porovnajúc funkcie rizík spojené s liečebnými ramenami.
d P-hodnota je založená na nestratifikovanom log-rank teste Kaplan-Meierovej krivky rozdielov medzi liečebnými ramenami.
e Predbežný koncový ukazovateľ (PFS2). Lenalidomid, ktorí dostávali pacienti v ramene s placebom, ktorí prešli pred PD pri odslepení štúdie, sa
nepovažoval za druholíniovú liečbu.
f Medián sledovania všetkých prežívajúcich účastníkov po ASCT.
Uzávierky údajov: 17. dec. 2009 a 01. feb. 2016

IFM 2005-02
Do štúdie boli zaradení pacienti vo veku < 65 rokov v čase diagnózy, ktorí podstúpili ASCT a ktorí dosiahli aspoň stabilizáciu ochorenia počas obnovy krvného obrazu. Po dvoch konsolidáciách lenalidomidom (25 mg/deň, dni v 1. – 21. deň 28-dňového cyklu) boli pacienti randomizovaní v pomere
1:1 do skupín, ktorým boli podávané lenalidomid alebo placebo v udržiavacej terapii (10 mg jedenkrát
denne v 1. – 28. deň opakovaných 28-dňových cyklov, zvýšená na 15 mg jedenkrát denne po 3 mesiacoch bez výskytu toxicity limitujúcej dávku). V liečbe sa pokračovalo až do progresie ochorenia.

Primárnym ukazovateľom bolo PFS definované od randomizácie do dátumu progresie alebo úmrtia, podľa toho, čo nastalo skôr; v štúdii nebol stanovený ukazovateľ celkového prežitia. Celkovo bolo randomizovaných 614 pacientov: 307 pacientov na lenalidomid a 307 pacientov na placebo.

Štúdia bola odslepená na základe odporúčaní monitorovacej komisie po prekročení prahovej hodnoty pre

vopred naplánovanú predbežnú analýzu PFS. Po odslepení neprešli pacienti dostávajúci placebo pred progresiou ochorenia na liečbu lenalidomidom. Ako proaktívne bezpečnostné opatrenie bolo rameno s lenalidomidom po zistení nerovnováhy SPM zrušené (pozri časť 4.4).

Výsledky PFS pri odslepení po vopred naplánovanej predbežnej analýze s uzávierkou 7. júla 2010 (31,4 mesačné sledovanie) preukázali 48 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti v prospech lenalidomidu (HR = 0,52; 95 % CI 0,41, 0,66; p < 0,001). Medián celkového PFS bol 40,1 mesiacov
(95 % CI 35,7, 42,4) v ramene s lenalidomidom v porovnaní s 22,8 mesiacmi (95 % CI 20,7, 27,4) v ramene s placebom.

Zvýšenie PFS bolo v podskupine pacientov s kompletnou odpoveďou menšie ako v podskupine pacientov, ktorí nedosiahli kompletnú odpoveď.

Aktualizované PSF s uzávierkou 1. februára 2016 (96,7 mesačné sledovanie) aj naďalej zobrazuje prednosť PFS:
HR = 0,57 (95 % CI 0,47, 0,68; p < 0,001). Medián celkového PFS bol 44,4 mesiacov (39,6, 52,0) v
ramene s lenalidomidom v porovnaní s 23,8 mesiacmi (95 % CI 21,2, 27,3) v ramene s placebom. V
prípade PFS2 bolo pre lenalidomid v porovnaní s placebom pozorované HR 0,80 (95 % CI 0,66, 0,98; p =
0,026). Medián celkového PFS2 bol 69,9 mesiacov (95 % CI 58,1, 80,0) v ramene s lenalidomidom v porovnaní s 58,4 mesiacmi (95 % CI 51,1, 65,0) v ramene s placebom. Pre OS bolo pre lenalidomid v
porovnaní s placebom pozorované HR 0,90: (95 % CI 0,72, 1,13; p = 0,355). Medián celkového času
prežívania bol 105,9 mesiacov (95 % CI 88,8, NE) v ramene s lenalidomidom v porovnaní s 88,1
mesiacmi (95 % CI 80,7, 108,4) v ramene s placebom.

• Lenalidomid v kombinácii s bortezomibom a dexametazónom u pacientov, ktorí nie sú spôsobilí
natransplantáciukmeňovýchbuniek
Štúdia SWOG S0777 hodnotila pridanie bortezomibu k základnému lenalidomidu a dexametazónu, ako
úvodnej liečbe, s následným podávaním Rd až do progresie ochorenia u pacientov s predtým neliečeným mnohopočetným myelómom,  ktorí buď nie sú spôsobilí na transplantáciu alebo sú spôsobilí na transplantáciu, ale neplánujú ju okamžite podstúpiť.

Pacienti v ramene s lenalidomidom, bortezomibom a dexametazónom (RVd) dostávali lenalidomid
25 mg/deň perorálne v dňoch 1 – 14, bortezomid intravenózne 1,3 mg/m2 v dňoch 1, 4, 8 a 11
a dexametazón 20 mg/deň perorálne v dňoch 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 a 12 počas opakovaných 21-dňových cyklov, až počas osem 21-dňových cyklov (24 týždňov). Pacienti v ramene s lenalidomidom
a dexametazónom (Rd) dostávali lenalidomid 25 mg/deň perorálne v dňoch 1 – 21 a dexametazón
40 mg/deň perorálne v dňoch 1, 8, 15 a 22 počas opakovaných 28-dňových cyklov, až počas šesť
21-dňových cyklov (24 týždňov). Pacienti v oboch ramenách pokračovali v užívaní Rd: lenalidomid
25 mg/deň perorálne v dňoch 1 – 21 a dexametazón 40 mg/deň perorálne v dňoch 1, 8, 15 a 22 počas opakovaných 28-dňových cyklov. Liečba mala pokračovať až do progresie ochorenia.

Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti v štúdii bolo prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS). Do štúdie bolo zaradených celkovo 523 pacientov, z toho 263 pacientov bolo randomizovaných na RVd a 260 pacientov na Rd. Demografické údaje a charakteristika ochorenia boli v oboch ramenách uspokojivo vyrovnané.

Výsledky PFS, hodnotené pomocou IRAC, v čase primárnej analýzy s použitím uzávierky
5. novembra 2015 (50,6 mesiacov následného sledovania) ukazovali 24 % zníženie rizika progresie ochorenia alebo smrti v prospech RVd (HR = 0,76; 95 % CI 0,61; 0,94; p = 0,010). Medián celkového PFS bol 42,5 mesiacov (95 % CI 34,0; 54,8) v ramene RVd oproti 29,9 mesiacov (95 % CI 25,6; 38,2) v ramene Rd. Prínos sa pozoroval bez ohľadu na spôsobilosť pre transplantáciu kmeňových buniek.

Výsledky štúdie, v ktorej bol medián času sledovania pre všetky prežívajúce osoby 69,0 mesiacov, sú
uvedené v tabuľke 7, s použitím uzávierky 1. decembra 2016. Prínos v prospech RVd sa pozoroval bez ohľadu na spôsobilosť pre transplantáciu kmeňových buniek.

T abuľka 7. Súhrn údajov o celkovej účinnosti




RV d


Ú vodná liečba
R d

( 3-týždňové cykly × 8) (4- týždňové cykly × 6)

P F S hodnotené pomocou IRAC (mesiace)

( N = 263)

( N = 260)

Mediána času PFS, mesiace (95 % CI)b 41,7 (33,1; 51,5) 29,7 (24,2; 37,8) HR [95 % CI]c; hodnota pd 0,76 (0,62; 0,94); 0,010
Celkové prežívanie (mesiace)
Mediána času OS, mesiace (95 % CI)b 89,1 (76,1; NE) 67,2 (58,4; 90,8) HR [95 % CI]c; hodnota pe 0,72 (0,56; 0,94); 0,013
Odpoveďf – n (%)
Celková odpoveď: CR, VGPR alebo PR 199 (75,7) 170 (65,4)
≥ VGPR 153 (58,2) 83 (31,9)
Sledovanie (mesiace)
Mediánf (min, max): všetci pacienti 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1)
a CI = interval spoľahlivosti; HR = miera rizika; max = maximum; min = minimum; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; PFS =
prežívanie bez progresie. Medián sledovania sa kalkuloval z dátumu randomizácie.
b Medián je založený na odhade podľa Kaplana-Meiera.
c Dvojstranný 95 % CI okolo mediánu času.
d Založené na nestratifikovanom Cox proportional hazards modeli porovnajúc funkcie rizík spojené s liečebnými ramenami (RVd:Rd).
e Hodnota p je založená na nestratifikovanom log-rank teste. Dátum uzávierky údajov = 1. dec 2016.

Aktualizované výsledky OS, s použitím uzávierky 1. májá 2018 (medián času sledovania prežívajúcich osôb 84,2 mesiacov) naďalej poukazujú na výhodu v OS v prospech RVd: HR = 0,73 (95 % CI 0,57;
0,94; p = 0,014). Podiel osôb, ktoré prežívali po 7 rokoch bol 54,7 % v ramene RVd oproti 44,7 %
v ramene Rd.

• Lenalidomid v kombinácii s dexametazónom u pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu
kmeňovýchbuniek.
Bezpečnosť a účinnosť lenalidomidu sa vyhodnocovala vo fáze 3, multicentrického, randomizovaného, otvoreného, 3 ramenného klinického skúšania (MM-020) u pacientov, ktorí boli vo veku aspoň 65 rokov alebo starší, alebo ak boli mladší ako 65 rokov, neboli kandidátmi pre transplantáciu kmeňových buniek, pretože sa odmietli podrobiť transplantácii kmeňových buniek alebo transplantácia kmeňových buniek nebola pre pacienta dostupná kvôli cene alebo z iného dôvodu. Štúdia (MM-020) porovnávala lenalidomid a dexametazón (Rd) počas 2 rôznych období (až do progresie ochorenia [rameno Rd] alebo až do osemnástich 28-dňových cyklov [72 týždňov, rameno Rd18]) s melfalánom, prednizónom a talidomidom (MPT) počas maximálne dvanástich 42-dňových cyklov (72 týždňov). Pacienti boli randomizovaní (1: 1: 1) do 1 z 3 ramien liečby. Pacienti boli rozdelení v náhodnom výbere podľa veku (≤75 oproti >75 rokov), štádia ochorenia (ISS štádia I a II, oproti štádiu III), a krajiny.

Pacienti v ramenách Rd a Rd18 užívali lenalidomid 25 mg jedenkrát denne v 1. až 21. deň počas
28-dňových cyklov podľa protokolu daných ramien. Dexametazón 40 mg bol podávaný jedenkrát denne, v 1., 8., 15. a 22. deň počas každého 28-dňového cyklu. Začiatočná dávka a režim pre Rd a Rd18 boli
upravené v závislosti od veku a funkcie obličiek (pozri časť 4.2). Pacienti >75 rokov dostali dexametazón
v dávke 20 mg jedenkrát denne v 1., 8., 15. a 22. deň počas každého 28-dňového cyklu. Všetci pacienti

dostávali profylaktickú antikoagulačnú liečbu (nízko molekulárny heparín, warfarín, heparín, nízke dávky
aspirínu) v priebehu štúdie.

Primárnym ukazovateľom účinnosti v klinickej štúdii bolo prežívanie bez progresie (PFS). Celkovo
1623 pacientov bolo zaradených do štúdie, s 535 pacientov randomizovaných do ramena Rd,
541 pacientov randomizovaných do ramena Rd18 a 547 pacientov randomizovaných do ramena MPT. Demografické údaje a východisková charakteristika súvisiaca s chorobou pacientov boli dobre vyvážené
vo všetkých 3 ramenách. Všeobecne platí, že účastníci štúdie mali pokročilé štádium ochorenia:
z celkovej populácie v štúdii malo 41% ISS štádium III, 9% malo ťažkú renálnu insuficienciu (klírens
kreatinínu [CLcr] <30 ml / min). Stredný vek bol 73 v 3 ramenách.

V aktualizovanej analýze PFS, PFS2 a OS s uzávierkou pre údaje 3. marca 2014, kde bol medián
sledovania všetkých prežívajúcich jedincov 45,5 mesiacov, sú výsledky štúdie uvedené v tabuľke 8:

T abuľka 8. Súhrn údajov o celkovej účinnosti



PFS hodnotené skúšajúcim− (mesiace)


Rd
(N = 535)


Rd18 (N = 541)


MPT (N = 547)

Mediána PFS, mesiace (95% CI)b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9) HR [95% CI]c; p-hodnotad
Rd vs MPT 0,69 (0,59; 0,80); <0,001
Rd vs Rd18 0,71 (0,61; 0,83); <0,001
Rd18 vs MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS2e − (mesiace)
Mediána PFS2, mesiace (95% CI)b 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8) HR [95% CI]c; p-hodnotad
Rd vs MPT 0,74 (0,63; 0,86); <0,001
Rd vs Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,316

Rd18 vs MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Celkové prežívanie (mesiace)
Mediána OS, mesiace (95% CI)b 58,9 (56,0, NE) 56,7 (50,1; NE) 48,5 (44,2; 52,0) HR [95% CI]c; p-hodnotad
Rd vs MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,002
Rd vs Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18 vs MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034
Sledovanie (mesiace)
Mediánf (min, max): všetci pacienti 40,8 (0,0, 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2)
Odpoveď na liečbug n (%)
CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3) VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8) PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2) Celková odpoveď: CR, VGPR, alebo PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3)
Trvanie odpovede − (mesiace)
Mediána (95% CI)b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3;24,0) 22,3 (20,2; 24,9)
AMT = antimyelómova liečba; CI = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; d = nízkodávkovaný dexametazón; HR = miera rizika;
IMWG = International Myeloma Working Group; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; M = melfalán;
max = maximum; min = minimum; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; P = prednizón; PFS = prežívanie bez progresie;

PR = čiastočná odpoveď; R = lenalidomid; Rd = Rd podávané po zdokumentovanú progresiu ochorenia; Rd18 = Rd podávané  18
cyklov; SE = štandardná chyba; T = talidomid; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď; vs = versus.
a Medián je založený na predpovedi Kaplan-Meiera.
b 95% CI okolo mediánu.
c Založené na Cox proportional hazards modeli porovnajúc funkcie rizík spojené s liečebnými ramenami.
d P-hodnota je založená na nestratifikovanom log-rank teste Kaplan-Meierovej krivky rozdielov medzi liečebnými ramenami.
e Predbežný koncový ukazovateľ (PFS2)
f Medián je jednorozmerná štatistika bez úpravy pre cenzurovanie.
g Najlepší odhad posudzovanej odpovede počas liečebnej fázy klinického skúšania (pre definíciu každej kategórie odpovede,
dátum uzávierky pre údaje = 24. máj 2013).
h uzávierka údajov 24. mája 2013

• Lenalidomidvkombináciismelfalánomaprednizónomnasledovanýudržiavacouliečbou
u pacientov, ktorí nie sú spôsobilí na transplantáciu
Bezpečnosť a účinnosť lenalidomidu bola hodnotená vo fáze 3 multicentrickej, randomizovanej, dvojito
zaslepenej, 3-ramennej štúdii (MM-015) u pacientov, ktorí mali 65 rokov alebo boli starší a mali hodnotu kreatinínu v sére <2,5 mg / dl. Štúdia porovnávala lenalidomid v kombinácii s melfalánom a prednizónom
(MPR) s udržiavacou liečbou lenalidomidom alebo bez nej do progresie ochorenia s melfalánom
a prednizónom počas maximálne 9 cyklov. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1: 1: 1 do jednej z 3 liečebných skupín. Pacienti boli randomizovaní podľa veku (≤ 75 vs. > 75 rokov) a štádia ochorenia (ISS; štádiá I a II vs. štádium III).

Toto klinické skúšanie skúmalo použitie kombinovanej liečby MPR (melfalán 0,18 mg/kg perorálne v dňoch 1 až 4 opakovaných 28-dňových cyklov, prednizón v dávke 2 mg/kg perorálne v dňoch 1 až 4 opakovaných 28-dňových cyklov a lenalidomid 10 mg denne perorálne v dňoch 1 až 21 opakovaných
28-dňových cyklov) ako indukčnú liečbu, až 9 cyklov. Pacienti, ktorí absolvovali 9 cyklov, alebo ktorí nemohli dokončiť 9 cyklov z dôvodu intolerancie, pristúpili k udržiavacej liečbe lenalidomidom so
začiatočnou dávkou 10 mg perorálne v dňoch 1 až 21 opakovanou v 28-dňových cykloch až do progresie
ochorenia.

Primárnym ukazovateľom účinnosti v klinickom skúšaní bolo prežívanie bez progresie (PFS). Celkovo
bolo 459 pacientov zaradených do štúdie, so 152 pacientmi randomizovanými do ramena MPR + R,
153 pacientov bolo randomizovaných do ramena MPR + p a 154 pacientov bolo randomizovaných do ramena MPp + p. Demografické údaje a východiskové parametre chorôb pacientov boli vyvážené vo
všetkých 3 ramenách; predovšetkým, približne 50% pacientov zaradených do každého ramena malo
nasledujúce charakteristiky; ISS štádium III a klírens kreatinínu <60 ml / min. Stredný vek bol 71
v ramenách MPR + R a MPR + p a 72 v MPp + p ramene.

V analýze PFS, PFS2, OS s uzávierkou údajov v apríli 2013 bol medián sledovania všetkých
prežívajúcich účastníkov 62,4 mesiacov, výsledky štúdie sú uvedené v tabuľke 9:

T abuľka 9. Súhrn údajov o celkovej účinnosti



PFS hodnotený skúšajúcim− (mesiace)


MPR+R (N = 152)


MPR+p
(N = 153)


MPp +p
(N = 154)

Mediána PFS, mesiace (95% CI) 27,4 (21,3; 35,0) 14,3 (13,2; 15,7) 13,1 (12,0; 14,8) HR [95% CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,37 (0,27; 0,50); <0,001
MPR+R vs MPR+p 0,47 (0,35; 0,65); <0,001
MPR+p vs MPp +p 0,78 (0,60; 1,01); 0,059
PFS2 − (mesiace) ¤
Mediána PFS2, mesiace (95% CI) 39,7 (29,2; 48,4) 27,8 (23,1; 33,1) 28,8 (24,3; 33,8) HR [95% CI]; p-hodnota

MPR+R (N = 152)

M P R+ p
( N = 153)

MPp +p
( N = 154)

MPR+R vs MPp+p 0,70 (0,54; 0,92); 0,009
MPR+R vs MPR+p 0,77 (0,59; 1,02); 0,065
MPR+p vs MPp +p 0,92 (0,71; 1,19); 0,051
Celkové prežívanie (mesiace)
Mediána OS, mesiace (95% CI) 55,9 (49,1; 67,5) 51,9 (43,1; 60,6) 53,9 (47,3; 64,2) HR [95% CI]; p-hodnota
MPR+R vs MPp+p 0,95 (0,70; 1,29); 0,736
MPR+R vs MPR+p 0,88 (0,65; 1,20); 0,43
MPR+p vs MPp +p 1,07 (0,79; 1,45); 0,67
Sledovanie (mesiace)
Medián (min, max): všetci pacienti 48,4 (0,8; 73,8) 46,3 (0,5; 71,9) 50,4 (0,5; 73,3)
Odpoveď na liečbu hodnotená
skúšajúcim n (%)
CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8) PR 90 (59,2) 99 ( 64,7) 75 (48,7) Stabilné ochorenie (SD) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9) Odpoveď nehodnotiteľná (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5)
Trvanie odpovede hodnotené skúšajúcim
(CR+PR) − (mesiace)
Mediána (95% CI) 26,5 (19,4; 35,8) 12,4 (11,2; 13,9) 12,0 (9,4; 14,5) CI = interval spoľahlivosti; CR = kompletná odpoveď; HR = miera rizika; M = melfalán; NE = nestanoviteľné; OS = celkové prežívanie; p = placebo; P = prednizón;
PD = progresia ochorenia; PR = parciálna odpoveď; R = lenalidomid; SD = stabilné ochorenie; VGPR = veľmi dobrá čiastočná odpoveď.
ª Medián je založený na predpovedi Kaplan-Meiera.
¤PFS2 (predbežný koncový ukazovateľ) bol definovaný pre všetkých pacientov (ITT) ako čas od randomizácie do začiatku 3. línie
antimyelómovej liečby (AMT) alebo úmrtia všetkých randomizovaných pacientov

Podporné štúdie novo diagnostikovaného mnohopočetného myelómu
Otvorené, randomizované, multicentrické klinické skúšanie fázy 3 (ECOG E4A03) bolo uskutočnené u
445 pacientov s novo diagnostikovaným mnohopočetným myelómom; 222 pacientov bolo
randomizovaných do ramena lenalidomid/ nízkodávkovaný dexametazón, a 223 pacientov bolo randomizovaných do ramena lenalidomid/ štandardne dávkovaný dexametazón. Pacienti randomizovaní
do ramena lenalidomid/ štandardne dávkovaný dexametazón užívali lenalidomid 25 mg denne v 1. až 21.
deň každých 28 dní spolu s dexametazónom 40 mg denne v dňoch 1 až 4, 9 až 12 a 17 až 20 každých 28 dní, prvé štyri liečebné cykly. Pacienti randomizovaní do ramena lenalidomid/ nízkodávkovaný dexametazón užívali lenalidomid 25 mg denne v 1. až 21. deň každých 28 dní spolu s nízkodávkovaným dexametazónom 40 mg denne v dňoch 1, 8, 15, a 22 každých 28 dní. V ramene lenalidomid / nízkodávkovaný dexametazón 20 pacientov (9,1 %) malo aspoň jedno prerušenie liečby v porovnaní so
65 pacientmi (29,3 %) v ramene lenalidomid / štandardne dávkovaný dexametazón.

V post-hoc analýze bola pozorovaná nižšia mortalita v ramene lenalidomid/ nízkodávkovaný dexametazón 6,8 % (15/220) v porovnaní s ramenom lenalidomid/ štandardne dávkovaný dexametazón
19,3% (43/223) u pacientov s novo diagnostikovaným mnohopočetným myelómom, s mediánom
sledovania 72,3 týždňa.

Avšak, po dlhšej dobe sledovania, sa rozdiel v celkovom prežívaní v prospech lenalidomidu/nízko dávkovaného dexametazónu znižuje.

Mnohopočetnýmyelómsaspoňjednoupredchádzajúcouliečbou

Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu sa vyhodnocovala v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, štúdiách fázy 3 (MM-009 a MM-010). Štúdie boli vykonávané u pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí v minulosti už podstúpili inú liečbu.
V štúdiách boli pacienti zadelení do dvoch paralelných kontrolných skupín a porovnávala sa liečba lenalidomidom plus dexametazónom oproti liečbe samotným dexametazónom. Z 353 pacientov v
štúdiách MM-009 a MM-010, ktorým sa podával lenalidomid/dexametazón, bolo 45,6 % vo veku 65
rokov a starších. Zo 704 pacientov vyhodnocovaných v štúdiách MM-009 a MM-010 bolo 44,6 % vo veku 65 rokov a starších.

V oboch štúdiách užívali pacienti v skupine lenalidomid/dexametazón (len/dex) 25 mg lenalidomidu perorálne jedenkrát denne v 1. až 21. deň a zodpovedajúcu kapsulu placeba jedenkrát denne v 22. až 28. deň každého 28-dňového cyklu. Pacienti v skupine placebo/dexametazón (placebo/dex) užívali 1 kapsulu placeba denne v 1. až 28. deň každého 28-dňového cyklu. Pacienti v oboch liečebných skupinách užívali
40 mg dexametazónu perorálne jedenkrát denne v 1. až 4., 9. až 12. a 17. až 20. deň každého 28-dňového cyklu počas prvých 4 cyklov liečby. Po prvých 4 cykloch liečby bola dávka dexametazónu znížená na
40 mg perorálne jedenkrát denne v 1. až 4 deň každého 28-dňového cyklu. V oboch štúdiách sa s liečbou
pokračovalo až do progresie ochorenia. V oboch štúdiách bola povolená úprava dávkovania na základe
klinických a laboratórnych nálezov.

Primárnym cieľom v rámci hodnotenia účinnosti v oboch štúdiách bol čas do progresie (Time To Progression, TTP). Celkove sa v štúdii MM-009 vyhodnotilo 353 pacientov; 177 v skupine len/dex a 176 v skupine placebo/dex a v štúdii MM-010 sa celkove vyhodnotilo 351 pacientov; 176 v skupine len/dex a
175 v skupine placebo/dex.

V oboch štúdiách boli základné demografické vlastnosti a vlastnosti týkajúce sa choroby medzi
skupinami len/dex a placebo/dex porovnateľné. Obe skupiny pacientov predstavovali vekový medián
63 rokov, s porovnateľným pomerom mužov k ženám. Stav podľa kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), ako aj počet a druh predchádzajúcich terapií, bol medzi oboma skupinami porovnateľný.

Predbežná analýza oboch štúdií preukázala, že pre primárne kritérium účinnosti, čas do progresie ochorenia TTP (medián sledovania 98,0 týždňov), bol len/dex štatisticky signifikantne lepší (p < 0,00001) ako samotným dexametazón. Pomer kompletnej odpovede a celkovej odpovede bol v oboch štúdiách v ramene len/dex tiež signifikantne vyšší ako v skupine placebo/dex. Výsledky týchto analýz následne
viedli k odslepeniu oboch štúdií, aby pacientom zo skupiny placebo/dex mohla byť podávaná kombinovaná liečba len/dex.

Vykonala sa rozšírená analýza účinnosti s mediánom sledovania 130,7 týždňov. Tabuľka 10 súhrnne uvádza výsledky analýz účinnosti pokračovacej liečby – súhrnné štúdie MM-009 a MM-010.

V tejto súhrnnej rozšírenej analýze pokračovacej liečby bol medián TTP 60,1 týždňov (95 % CI: 44,3;
73,1) u pacientov liečených len/dex (N = 353) oproti 20,1 týždňom (95 % CI: 17,7; 20,3) u pacientov liečených placebom/dex (N = 351). Medián prežitia bez progresie bol 48,1 týždňov (95 % CI: 36,4; 62,1) u pacientov liečených len/dex oproti 20,0 týždňom (95 % CI: 16,1; 20,1) u pacientov liečených placebom/dex. Medián trvania liečby bol 44,0 týždňov (min: 0,1; max: 254,9) pri len/dex a 23,1 týždňov (min: 0,3 max: 238,1) pri placebe/dex. Hodnoty kompletnej odpovede (Complete Response, CR), čiastočnej odpovede (Partial Response, PR) a celkovej odpovede (CR+PR) v ramene len/dex zostali v oboch štúdiách signifikantne vyššie ako v skupine placebo/dex. Medián celkového prežívania (Overall Survival, OS) v rozšírenej analýze pokračovacej liečby súhrnných štúdií bol 164,3 týždňov (95 % CI:
145,1; 192,6) u pacientov liečených len/dex oproti 136,4 týždňom (95 % CI: 113,1; 161,7) u pacientov liečených placebom/dex. Napriek tomu, že 170 z 351 pacientov randomizovaných pre placebo/dex užilo

lenalidomid po progresii ochorenia alebo po otvorení štúdií, súhrnná analýza celkového prežívania preukázala štatisticky signifikantne lepšie prežívanie pri len/dex v porovnaní s placebom/dex (pomer rizika [Hazard Ratio, HR] = 0,833; 95 % CI = [0,687; 1,009], p = 0,045).

Tabuľka 10. Súhrn výsledkov analýzy účinnosti od dátumu ukončenia rozšírenej pokračovacej liečby — súhrnné štúdie MM-009 a MM-010 (ukončenie 23. júla 2008 a 2. marca 2008, v uvedenom poradí)

C ie ľ liečby len/dex
( N= 353)

placebo/dex
( N= 351)

Č as do udalosti HR [95 % CI], p-hodnotaa

Čas do progresie
Medián [95 % CI], týždne
Obdobie bez progresie Medián [95 % CI], týždne Celkové prežívanie Medián [95 % CI], týždne
1-ročné celkové prežívanie

60,1 [44,3;
73,1]
48,1
[36,4; 62,1]
164,3 [145,1;
192,6]
82 %

20,1 [17,7;
20,3]
20,0 [16,1;
20,1]
136,4 [113,1;
161,7]
75 %

0,350 [0,287; 0,426],
p < 0,001
0,393 [0,326; 0,473]
p < 0,001
0,833 [0,687; 1,009]
p = 0,045

Mi e r a odpovede Pomer pravdepodobnosti
[ 95 % CI], p-hodnotab

Celková odpoveď [n, %]
Kompletná odpoveď [n, %]

212 (60,1)
58 (16,4)

75 (21,4)
11 (3,1)

5,53 [3,97; 7,71], p < 0,001
6,08 [3,13; 11,80], p < 0,001

a Dvojstranný (two-tailed) log rank test porovnávajúci krivky prežívania medzi liečenými skupinami
b Dvojstranný (two-tailed) chi-kvadrát test korigovaný pre spojitosť

Myelodysplastický syndróm
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu sa hodnotili u pacientov s myelodysplastickým syndrómom s nízkym alebo intermediárnym-1 rizikom s anémiou závislou od transfúzií v súvislosti s cytogenetickou abnormalitou deléciou 5q spolu s ďalšími cytogenetickými abnormalitami alebo bez nich v dvoch hlavných štúdiách: v multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii fázy 3 s 3 skupinami s dvoma dávkami perorálneho lenalidomidu (10 mg a 5 mg) oproti placebu (MDS-
004); a v multicentrickej, nezaslepenej štúdii fázy 2 s jednou skupinou s lenalidomidom (10 mg) (MDS-
003).

Výsledky uvedené nižšie predstavujú populáciu „intent to treat“ skúmanú v MDS-003 a MDS-004;
pričom výsledky v subpopulácii s izolovanou deléciou 5q sú uvedené samostatne.

V štúdii MDS-004, v ktorej bolo 205 pacientov rovnako randomizovaných pre užívanie lenalidomidu
10 mg, 5 mg alebo placeba, analýza primárnej účinnosti pozostávala z porovnania miery nezávislosti od
transfúzie v skupinách s 10 mg a 5 mg lenalidomidu oproti skupine s placebom (dvojito zaslepená fáza trvajúca 16 až 52 týždňov a nezaslepená fáza trvajúca celkovo 156 týždňov). Pacienti bez dôkazu aspoň malej odozvy v erytrocytovom rade po 16 týždňoch museli liečbu ukončiť. Pacienti s preukázanou aspoň malou odozvou v erytrocytovom rade mohli pokračovať v liečbe až do relapsu v erytrocytovom rade, progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity. Pacienti, ktorí spočiatku dostávali placebo alebo 5 mg lenalidomidu a nedosiahli aspoň malú odpoveď erytroidného radu po 16 týždňoch liečby, mohli prejsť
z placeba na 5 mg lenalidomidu alebo pokračovať v liečbe lenalidomidom vo vyššej dávke
(5 mg až 10 mg).

V štúdii MDS-003, v ktorej 148 pacientov užívalo lenalidomid v dávke 10 mg, analýza primárnej účinnosti pozostávala z hodnotenia účinnosti terapie lenalidomidom na dosiahnutie hematopoetického zlepšenia u pacientov s myelodysplastickým syndrómom s nízkym alebo intermediárnym-1 rizikom.

Tabuľka 11. Súhrn výsledkov účinnosti – štúdie MDS-004 (dvojito zaslepená fáza) a MDS-003,
populácia „intent to treat“

K oncový ukazovateľ MDS-004
N = 205

M D S-003
N = 148

10 mg †
N = 69

5 mg ††
N = 69

P l acebo* N = 67

10 mg
N = 148

Nezávislosť od transfúzie
(≥ 182 dní) #
Nezávislosť od transfúzie
(≥ 56 dní) #
Medián času do nezávislosti od
transfúzie (týždne)
Medián trvania nezávislosti od transfúzie (týždne)

38 (55,1 %) 24 (34,8 %) 4 (6,0 %) 86 (58,1 %)

42 (60,9 %) 33 (47,8 %) 5 (7,5 %) 97 (65,5 %)

4,6 4,1 0,3 4,1

NR∞ NR NR 114,4

Medián zvýšenia Hgb, g/dl 6,4 5,3 2,6 5,6
† Pacienti liečení lenalidomidom v dávke 10 mg počas 21 dní z 28-dňových cyklov.
†† Pacienti liečení lenalidomidom v dávke 5 mg počas 28 dní z 28-dňových cyklov.
* Väčšina pacientov užívajúcich placebo ukončila dvojito zaslepenú liečbu pre nedostatočnú účinnosť po 16 týždňoch liečby, ešte pred vstupom
do nezaslepenej fázy.
# Súvisiaca so zvýšením Hgb o ≥ 1 g/dl.
∞ Nedosiahnutý (t.j. medián sa nedosiahol).

V štúdii MDS-004 významne väčší podiel pacientov s myelodysplastickým syndrómom dosiahol primárny cieľový ukazovateľ nezávislosti od transfúzie (> 182 dní) pri dávke 10 mg lenalidomidu
v porovnaní s placebom (55,1 % oproti 6,0 %). Spomedzi 47 pacientov s izolovanou cytogenetickou
abnormalitou - deléciou 5q a liečených 10 mg lenalidomidu dosiahlo 27 pacientov (57,4 %) nezávislosť
od transfúzie erytrocytov.

Medián času do nezávislosti od transfúzie bol v skupine s 10 mg lenalidomidu 4,6 týždňov. Medián trvania nezávislosti od transfúzie sa nedosiahol v žiadnej z liečebných skupín, ale mohol presiahnuť
2 roky u pacientov liečených lenalidomidom. Medián zvýšenia hemoglobínu (Hgb) z východiskovej
hodnoty v skupine s 10 mg bol 6,4 g/dl.

Ďalšie cieľové ukazovatele štúdie zahŕňali cytogenetickú odpoveď (v skupine s 10 mg sa pozorovali veľké a malé cytogenetické odpovede u 30,0 % a 24,0 % pacientov, v uvedenom poradí), hodnotenie kvality života súvisiacej so zdravím (Health Related Quality of Life - HRQoL) a progresiu do akútnej myeloidnej leukémie. Výsledky cytogenetickej odpovede a HRQoL sa zhodovali so zisteniami primárneho cieľového ukazovateľa a boli v prospech liečby lenalidomidom v porovnaní s placebom.

V štúdii MDS-003 veľký podiel pacientov s myelodysplastickým syndrómom dosiahol nezávislosť od transfúzie (> 182 dní) pri dávke 10 mg lenalidomidu (58,1 %). Medián času do nezávislosti od transfúzie bol 4,1 týždňov. Medián trvania nezávislosti od transfúzie bol 114,4 týždňov. Medián zvýšenia hemoglobínu (Hgb) bol 5,6 g/dl. Veľké a malé cytogenetické odpovede sa pozorovali u 40,9 % a 30,7 % pacientov, v uvedenom poradí.

Veľká skupina osôb zaradených do štúdie MDS-003 (72,9 %) a MDS-004 (52,7 %) predtým dostávala
látky stimulujúce erytropoézu.

Lymfóm z p l ášťových buniek
Účinnosť a bezpečnosť lenalidomidu sa hodnotili u pacientov s lymfómom z plášťových buniek
v multicentrickej, randomizovanej otvorenej štúdii fázy 2 v porovnaní s monoterapiou vybranou skúšajúcim u pacientov, ktorí boli refraktérni voči ich poslednej terapii alebo mali jeden až trikrát relaps ochorenia (štúdia MCL-002).
Zahrnutí boli pacienti vo veku minimálne 18 rokov s histologicky potvrdeným lymfómom z plášťových buniek a CT-preukázateľným ochorením. U pacientov sa vyžadovalo, aby sa podrobili primeranej
predchádzajúcej liečbe, s najmenej jedným režimom kombinovanej chemoterapie. Pacienti tiež mali byť nevhodní na intenzívnu chemoterapiu a/alebo transplantáciu v čase zaradenia do štúdie. Pacienti boli
randomizovaní v pomere 2:1 do ramena s lenalidomidom alebo do kontrolného ramena. Voľba liečby skúšajúcim bola vybraná pred randomizáciou a pozostávala z monoterapie chlorambucilom, cytarabínom, rituximabom, fludarabínom alebo gemcitabínom.

Lenalidomid bol podávaný perorálne 25 mg jedenkrát denne od 1. do 21. dňa (D1až D21) opakujúcich sa
28-dňových cyklov do progresie alebo do neprijateľnej toxicity. Pacienti so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek dostávali zníženú začiatočnú dávku 10 mg denne v tom istom režime.

Východiskové demografické údaje boli porovnateľné medzi ramenom s lenalidomidom a kontrolným ramenom. Obidve populácie pacientov uvádzali medián veku pacientov 68,5 rokov s porovnateľným pomerom mužov a žien. ECOG skóre bolo porovnateľné v obidvoch skupinách, ako aj počet prechádzajúcich terapií.

Primárnym cieľovým ukazovateľom účinnosti v štúdii MCL-002 bolo prežívanie bez progresie
(progression free survival – PFS).

Výsledky účinnosti pre IIT (Intent-to-Treat) populáciu boli hodnotené IRC (Independent Review
Committee) a sú uvedené v tabuľke nižšie.

Tabuľka 12. Súhrn výsledkov účinnosti – štúdia MCL-002, intent-to-treat populácia

R ameno
s lenalidomidom

K ontrolné rameno

PFS
PFS, mediána [95 % CI]b (týždne)
Sekvenčné HR [95 % CI]e
Sekvenčný log-rank test, p-hodnotae
Odpoveďa, n (%)

N = 170 N = 84

37,6 [24,0; 52,6] 22,7 [15,9; 30,1]
0,61 [0,44; 0,84]
0,004

Kompletná odpoveď (CR) 8 (4,7) 0 (0,0) Parciálna odpoveď (PR) 60 (35,3) 9 (10,7) Stabilné ochorenie (SD)b 50 (29,4) 44 (52,4) Progresia ochorenia (PD) 34 (20,0) 26 (31,0) Neurobené/Chýbajúce 18 (10,6) 5 (6,0)
ORR (CR, CRu, PR), n (%) [95 % CI]c 68 (40,0) [32,58; 47,78] 9 (10,7)d [5,02; 19,37]
p-hodnotae < 0,001
CRR (CR, CRu), n (%) [95 % CI]c 8 (4,7) [2,05; 9,06] 0 (0,0) [95,70; 100,00]
p-hodnotae 0,043

T r vanie odpovede, mediána [95 -% CI] (týždne)
Celkové prežívanie (OS)

69,6 [41,1; 86,7] 45,1 [36,3; 80,9]

H R [95-% CI]c 0,89 [0,62; 1,28]

R ameno
s lenalidomidom

K ontrolné rameno

N = 170 N = 84
Log-rank test, p-hodnota 0,520
CI = interval spoľahlivosti; CRR = miera kompletnej odpovede; CR = kompletná odpoveď; CRu = nepotvrdená kompletná odpoveď; DMC =Výbor pre monitorovanie dát (Data Monitoring Committee); ITT = intent-to-treat; HR = miera rizika; KM = Kaplan-Meier; MIPI = medzinárodný prognostický index pre lymfóm z plášťových buniek (Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index);
NA = nestanoviteľné; ORR = miera celkovej odpovede; PD= progresia ochorenia; PFS =prežívanie bez progresie; PR= parciálna odpoveď; SCT
= transplantácia kmeňových buniek; SD = stabilné ochorenie; SE = štandardná chyba.
a Medián bol založený na KM analýze.
b Rozsah bol vypočítaný ako 95 % CIs z mediánu doby prežitia.
c Priemer a medián sú jednorozmerné štatistické údaje bez úpravy pre cenzurovanie.
d Stratifikácia premenných zahŕňala čas od diagnózy do prvej dávky (< 3 roky a ≥ 3 roky), čas od poslednej predchádzajúcej systémovej anti-
lymfómovej liečby do prvej dávky (< 6 mesiacov a ≥ 6 mesiacov), predchádzajúce SCT (áno alebo nie) a MIPI na začiatku (nízke, stredné, a
vysoké riziko).
e Sekvenčný test bol založený na váženom priemere štatistického log-rank testu s použitím nestratifikovaného log-rank testu pre nárast vzoriek a nestratifikovaného log-rank testu primárnej analýzy. Vážené priemery sú založené na pozorovaných udalostiach, ktoré nastali v čase tretieho DMC stretnutia, a na rozdiele medzi pozorovanými a očakávanými udalosťami v čase primárnej analýzy. Uvedený je asociovaný sekvenčný HR a
zodpovedajúci 95 % CI.

V štúdii MCL-002 ITT populácie bol celkovo zjavný nárast skorých úmrtí počas 20 týždňov v ramene s lenalidomidom 22/170 (13 %) oproti 6/84 (7 %) v kontrolnom ramene. U pacientov s vysokou nádorovou záťažou boli zodpovedajúce údaje 16/81 (20 %) a 2/28 (7 %) (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s lenalidomidom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s mnohopočetným myelómom, myelodysplastickým syndrómom a lymfómom z plášťových buniek (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť
4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Lenalidomid má asymetrický atóm uhlíka a môže preto existovať v opticky aktívnych formách S(-) a R(+). Lenalidomid sa produkuje ako racemická zmes. Lenalidomid je všeobecne lepšie rozpustný v organických rozpúšťadlách, ale najvyššiu rozpustnosť vykazuje v pufrovom roztoku 0,1N HCl.

Absorpcia
Lenalidomid sa po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom nalačno rýchlo absorbuje a dosahuje maximálne koncentrácie v plazme 0,5 až 2 hodiny po podaní. U pacientov, rovnako ako u zdravých dobrovoľníkov, sa maximálna koncentrácia (Cmax) a plocha pod krivkou času a koncentrácie (AUC) zvyšujú úmerne so zvyšovaním dávky. Viacnásobné dávky nespôsobujú značnú akumuláciu lieku. Relatívna expozícia S- a R- stereoizomérom lenalidomidu v plazme je približne 56 % a 44 %.

Súbežné podávanie s vysokokalorickým jedlom s vysokým obsahom tukov u zdravých dobrovoľníkov znižuje mieru absorpcie, čo má za následok zníženie plochy pod krivkou závislosti koncentrácie a času (AUC) približne o 20 % a zníženie Cmax v plazme o 50 %. V hlavných registračných štúdiách
s mnohopočetným myelómom a myelodysplastickým syndrómom, v ktorých sa stanovila bezpečnosť
a účinnosť lenalidomidu, bol však liek podávaný bez ohľadu na príjem jedla. A tak sa môže lenalidomid podávať s jedlom alebo bez jedla.

Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že miera perorálnej absorpcie lenalidomidu je podobná
u pacientov s MM, MDS aj MCL.

Distribúcia

I n vitro bolo viazanie (14C)-lenalidomidu na proteíny v plazme nízke, s priemerným viazaním na proteíny
v plazme na úrovni 23 % u pacientov s mnohopočetným myelómom a 29 % u zdravých dobrovoľníkov.

Lenalidomid je prítomný v ľudskej sperme (< 0,01 % dávky) po podaní 25 mg/deň a 3 dni po ukončení užívania je liek nedetekovateľný v sperme zdravých osôb (pozri časť 4.4).

Biotransformácia a eliminácia
Výsledky metabolických štúdií ľudí in vitro preukázali, že lenalidomid nie je metabolizovaný prostredníctvom enzýmov cytochrómu P450, čo naznačuje, že podávanie lenalidomidu s liekmi, ktoré inhibujú enzýmy cytochrómu P450, pravdepodobne nevedie k metabolickým liekovým interakciám u ľudí. In vitro štúdie naznačujú, že lenalidomid nemá inhibičný účinok na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A alebo UGT1A1. Preto je pravdepodobné, že lenalidomid nespôsobí klinicky významné liekové interakcie pri súbežnom podávaní so substrátmi týchto enzýmov.

Štúdie uskutočnené in vitro naznačujú, že lenalidomid nie je substrátom pre proteín rezistencie karcinómu prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP) u ľudí, transportérov MRP1, MRP2 alebo MRP3 spájaných s MRP (multidrug resistance protein, MRP), transportérov OAT1 a OAT3 pre organické
anióny (organic anion transporters, OAT), polypeptidového transportéru 1B1 pre organické anióny
(OATP1B1), transportérov OCT1 a OCT2 pre organické katióny (organic cation transporter, OCT), efluxnej pumpy MATE1 z rodiny MATE (multidrug and toxin extrusion protein, MATE) a nových
transportérov OCTN1 a OCTN2 pre organické katióny.

In vitro štúdie naznačujú, že lenalidomid nemá inhibičný účinok na exportnú pumpu žlčových solí u ľudí
(human bile salt export pump, BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 a OCT2.

Väčšia časť lenalidomidu sa vylúči renálnym vylučovaním. Podiel renálneho vylučovania v celkovom klírense u osôb s normálnou funkciou obličiek bol 90 %, pričom 4 % lenalidomidu sa vylúčilo stolicou.

Lenalidomid sa slabo metabolizuje, nakoľko 82 % dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom. Hydroxy-lenalidomid predstavuje 4,59 % a N-acetyl-lenalidomid 1,83 % vylúčenej dávky. Renálny klírens lenalidomidu prevyšuje mieru glomerulárnej filtrácie a preto je aspoň do určitej miery aktívne vylučovaný.

V dávkach 5 až 25 mg/deň je polčas v plazme u zdravých dobrovoľníkov približne 3 hodiny a u pacientov s mnohopočetným myelómom, myelodysplastickým syndrómom alebo lymfómom z plášťových buniek
sa pohybuje od 3 do 5 hodín.

Staršie osoby
Nevykonali sa žiadne klinické štúdie na hodnotenie farmakokinetiky lenalidomidu u starších osôb.
Populačné farmakokinetické analýzy zahŕňali pacientov vo veku 39 až 85 rokov a naznačujú, že vek neovplyvňuje klírens lenalidomidu (prítomnosť v plazme). Keďže je u starších osôb pravdepodobnejšia znížená funkcia obličiek, pri voľbe dávkovania sa odporúča opatrnosť a je vhodné sledovať funkciu obličiek.

Poruchafunkcieobličiek
Farmakokinetika lenalidomidu sa skúmala u osôb s poruchou funkcie obličiek z dôvodu iných ako malígnych ochorení. V tejto štúdii sa na klasifikáciu poruchy funkcie obličiek použili dve metódy: klírens
kreatinínu v moči meraný počas 24 hodín a klírens kreatinínu stanovený pomocou Cockcroftovho-
Gaultovho vzorca. Výsledky naznačujú, že so znížením funkcie obličiek (< 50 ml/min) úmerne klesá celkový klírens lenalidomidu, čo má za následok zvýšenie AUC. AUC sa zvýšilo približne 2,5, 4 a 5- násobne u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, s ťažkou poruchou funkcie obličiek

a s terminálnym štádiom obličkového ochorenia, v uvedenom poradí, v porovnaní so skupinou zahrňujúcou osoby s normálnou funkciou obličiek a osoby s miernou poruchou funkcie obličiek. Polčas lenalidomidu sa z približne 3,5 hodín u pacientov s klírensom kreatinínu > 50 ml/min zvyšuje na viac ako
9 hodín u pacientov so zníženou funkciou obličiek s klírensom kreatinínu < 50 ml/min. Porucha funkcie
obličiek však nezmenilo vstrebávanie lenalidomidu po perorálnom podaní. Hodnota Cmax je u zdravých jedincov a pacientov s poruchou funkcie obličiek podobná. Približne 30 % liečiva v tele sa vylúčilo počas jednej 4-hodinovej dialýzy. Odporúčaná úprava dávkovania u pacientov s poruchou funkcie obličiek je opísaná v časti 4.2.

Poruchafunkciepečene
Populačné farmakokinetické analýzy zahŕňali pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (N=16, celkový bilirubín > 1 až ≤ 1,5 x ULN alebo AST > ULN) a naznačujú, že mierna porucha funkcie pečene
neovplyvňuje klírens lenalidomidu (prítomnosť v plazme). Nie sú dostupné žiadne údaje u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene.

Iné vnútorné faktory
Populačné farmakokinetické analýzy naznačujú, že telesná hmotnosť (33 – 135 kg), pohlavie, rasa a typ hematologickej malignity (MM, MDS alebo MCL) nemajú klinicky významný účinok na klírens lenalidomidu u dospelých pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdia embryofetálneho vývoja sa vykonala na opiciach, ktorým sa podával lenalidomid v dávkach od 0,5 a až do 4 mg/kg/deň. Pozorovania tejto štúdie naznačujú, že lenalidomid spôsobil externé malformácie, vrátane nepriechodnosti anusu a malformácie horných a dolných končatín (skrivená, skrátená, deformovaná, zle otočená a/alebo chýbajúca časť končatiny, oligodaktýlia a/alebo polydaktýlia)
u potomstva samíc opíc, ktoré dostávali liečivo počas gravidity.

U jednotlivých plodov sa pozorovali aj rôzne viscerálne zmeny (zmena farby, červené ložiská
v rozličných orgánoch, malé bezfarebné tkanivo nad atrioventrikulárnou chlopňou, malý žlčník,
deformovaná bránica).

Lenalidomid môže mať akútny toxický účinok; minimálna smrteľná dávka po perorálnom podaní bola
u hlodavcov > 2000 mg/kg/deň. Opakované perorálne podanie dávky 75, 150 a 300 mg/kg/deň potkanom po dobu až 26 týždňov spôsobilo v prípade všetkých 3 dávok a najvýraznejšie u samíc, zvratné, s liečbou
súvisiace zvýšenie mineralizácie v obličkovej panvičke. Za hodnotu dávky bez pozorovaného
nepriaznivého účinku (no observed adverse effect level, NOAEL) sa považovala hodnota do
75 mg/kg/deň, ktorá je približne 25-násobne vyššia ako denná expozícia u ľudí na základe expozície AUC. Opakované perorálne podávanie 4 a 6 mg/kg/deň opiciam po dobu až 20 týždňov viedlo k úmrtnosti a
významnej toxicite (výrazná strata hmotnosti, znížený počet erytrocytov, leukocytov a trombocytov, krvácanie početných orgánov, zápal gastrointestinálneho traktu, lymfoidná atrofia a atrofia kostnej drene).
Opakované perorálne podávanie v dávke 1 a 2 mg/kg/deň opiciam po dobu až 1 rok spôsobilo zvratné
zmeny v bunkovej štruktúre kostnej drene a mierny pokles pomeru myeloidných/erytroidných buniek
a atrofiu týmusu. Mierny pokles počtu leukocytov sa pozoroval pri dávke 1 mg/kg/deň, ktorá približne zodpovedá rovnakej dávke u ľudí na základe porovnaní AUC.

In vitro (bakteriálna mutácia, ľudské lymfocyty, lymfóm myší, transformácia embryonálnych buniek škrečka zlatého) a in vivo (mikronukleus potkanov) štúdie mutagenity neodhalili žiadne účinky súvisiace s liekom na úrovni génov ani chromozómov. Štúdie karcinogenity s lenalidomidom sa neuskutočnili.

Štúdie vývojovej toxicity sa uskutočnili predtým na králikoch. V týchto šúdiách sa podávali králikom perorálne dávky 3, 10 a 20 mg/kg/deň. Pri dávkach 10 a 20 mg/kg/deň bola v závislosti od dávky pozorovaná absencia stredného laloka pľúc a narušenie polohy obličiek sa pozorovalo pri 20 mg/kg/deň. Aj keď sa tieto účinky pozorovali pri hladinách toxických pre matku, môžu byť pripísané priamemu účinku. Zmeny mäkkých tkanív a kostry sa tiež pozorovali u plodov pri dávkach 10 a 20 mg/kg/deň.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
bezvodá laktóza mikrokryštalická celulóza sodná soľ kroskarmelózy magnéziumstearát

Obal kapsuly
Revlimid 2,5 mg/10 mg/20 mg tvrdé kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E171)
indigokarmín (E132)
žltý oxid železitý (E172)

Revlimid 5 mg/25 mg tvrdé kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E171)

Revlimid 7,5 mg tvrdé kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)

Revlimid 15 mg tvrdé kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E171)
indigokarmín (E132)

Potlačovýatrament šelak propylénglykol
čierny oxid železitý (E172)
hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polyvinylchlorid (PVC)/Polychlórtrifluóretylén (PCTFE)/Blistre z hliníkovej fólie obsahujúce 7 tvrdých kapsúl.

Revlimid 2,5 mg/5 mg/7,5 mg/10 mg/15 mg/20 mg/25 mg tvrdé kapsuly
7 alebo 21 kapsúl v jednom balení. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Kapsuly sa nemajú otvárať ani drviť. Ak sa prášok z lenalidomidu dostane do kontaktu s kožou, koža sa má okamžite a dôkladne umyť mydlom a vodou. Ak sa lenalidomid dostane do kontaktu so sliznicami, majú sa dôkladne opláchnuť vodou.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Celgene Europe B.V. Winthontlaan 6 N
3526 KV Utrecht
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(A)

Revlimid 2,5 mg tvrdé kapsuly
EU/1/07/391/005
EU/1/07/391/007

Revlimid 5 mg tvrdé kapsuly
EU/1/07/391/001
EU/1/07/391/008

Revlimid 7,5 mg tvrdé kapsuly
EU/1/07/391/006
EU/1/07/391/012

Revlimid 10 mg tvrdé kapsuly
EU/1/07/391/002
EU/1/07/391/010

R evlimid 15 mg tvrdé kapsuly
EU/1/07/391/003
EU/1/07/391/011

Revlimid 20 mg tvrdé kapsuly
EU/1/07/391/009
EU/1/07/391/013

Revlimid 25 mg tvrdé kapsuly
EU/1/07/391/004
EU/1/07/391/014



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 14. jún 2007
Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. februára 2017



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.