RETSEVMO 40 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 42x40 mg (blis.PCTFE/PVC/Al)

Hypertenzia	stupeň 3	•  Pred začiatkom liečby má byť pacientov krvný tlak kontrolovaný. •  Podávanie selperkatinibu sa má dočasne prerušiť pri klinicky závažnej hypertenzii dovtedy, kým nebude kontrolovaná antihypertenzívnou liečbou. Podávanie lieku na najbližšej nižšej dávke sa má obnoviť vtedy, ak to bude klinicky indikované (pozri časti 4.4 a 4.8).
	stupeň 4	•  Podávanie selperkatinibu sa má natrvalo ukončiť vtedy, ak sa klinicky závažná hypertenzia nedá kontrolovať.
Hemoragické príhody	stupeň 3 alebo stupeň 4	•  Podávanie selperkatinibu sa má prerušiť až do návratu do východiskového stavu. •  Pri závažných alebo život ohrozujúcich hemoragických príhodách sa má podávanie selperkatinibu ukončiť.
Iné nežiaduce reakcie	stupeň 3 alebo stupeň 4	•  Podávanie selperkatinibu sa má prerušiť až do návratu do východiskového stavu. •  Pri závažných alebo život ohrozujúcich príhodách sa má podávanie selperkatinibu ukončiť.

O sobitné skupiny pacientov

Starší pacienti
Na základe veku nie je potrebná žiadna úprava dávky (pozri časť 5.2).
U pacientov neboli pozorované žiadne celkové rozdiely v nežiaducich udalostiach vznikajúcich pri liečbe alebo v účinnosti selperkatinibu medzi pacientmi vo veku ≥ 65 rokov a mladšími. Obmedzené údaje máme k dispozícii u pacientov vo veku ≥ 75 rokov.

Porucha funkcie obličiek
Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s miernou, stredne závažnou ani závažnou poruchou funkcie obličiek. Nemáme k dispozícii žiadne údaje o pacientoch s konečným štádiom ochorenia obličiek ani
o pacientoch na dialýze (časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
Dôležité je dôkladné sledovanie pacientov s poruchou funkcie pečene. Úprava dávky nie je potrebná u pacientov s miernou (Child-Pughova trieda A) alebo stredne závažnou (Child-Pughova trieda B) poruchou funkcie pečene. Pacientom so závažnou (Child-Pughova trieda C) poruchou funkcie pečene sa má podávať dávka 80 mg selperkatinibu dvakrát denne (časť 5.2).

Pediatrická populácia
Retsevmo nemajú užívať deti mladšie ako 12 rokov.
Nemáme údaje o deťoch ani dospievajúcich s NSCLC alebo s karcinómom štítnej žľazy pozitívnymi
na RET fúzie. Retsevmo je určené na užívanie pri liečbe pacientov starších ako 12 rokov
s RET-mutantným MTC (pozri časť 5.1). Čo sa týka RET-mutantného MTC, máme k dispozícii iba veľmi obmedzené údaje o deťoch alebo dospievajúcich mladších ako 18 rokov. Pacientom sa má
podávať dávka v závislosti od ich telesnej hmotnosti (pozri časť 4.2).

Spôsob podávania

Retsevmo je určené na perorálne použitie.

Kapsuly sa majú prehĺtať vcelku (pacienti nemajú kapsulu pred prehltnutím otvárať, drviť ani žuvať)
a môžu sa užívať s jedlom aj bez jedla.

Pacienti majú užívať dávku každý deň v približne rovnakom času.
Retsevmo sa musí užívať spolu s jedlom vtedy, ak je podávané súbežne s inhibítorom protónovej pumpy (pozri časť 4.5).
Retsevmo sa má podávať 2 hodiny pred alebo 10 hodín po antagonistoch H2 receptora (pozri časť 4.5).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na selperkatinib alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy(ALT)/aspartátaminotransferázy(AST)

U pacientov užívajúcich selperkatinib boli hlásené zvýšenia ALT stupňa ≥ 3 a zvýšenia AST stupňa
≥ 3 (pozri časť 4.8). ALT a AST sa majú sledovať pred začiatkom liečby selperkatinibom, každé
2 týždne počas prvých 3 mesiacov liečby, raz mesačne v priebehu ďalších 3 mesiacov liečby a okrem toho podľa klinickej indikácie. Na základe úrovne zvýšenia ALT alebo AST môže podávanie selperkatinibu vyžadovať úpravu dávky (pozri časť 4.2).

Hypertenzia

U pacientov užívajúcich selperkatinib bola hlásená hypertenzia (pozri časť 4.8). Krvný tlak pacienta
má byť kontrolovaný pred začiatkom liečby selperkatinibom, sledovaný v priebehu liečby selperkatinibom a liečený podľa potreby štandardnou antihypertenzívnou liečbou. Podľa hladiny
zvýšeného krvného tlaku môže selperkatinib vyžadovať úpravu dávky (pozri časť 4.2). Podávanie
selperkatinibu sa má natrvalo ukončiť vtedy, ak sa klinicky závažná hypertenzia nedá kontrolovať antihypertenzívnou liečbou.

Predĺženie QT intervalu

U pacientov užívajúcich selperkatinib bolo hlásené predĺženie QT intervalu (pozri časť 5.1).
Selperkatinib sa má u pacientov s takými ochoreniami, ako je napríklad vrodený syndróm dlhého QT
či získaný syndróm dlhého QT alebo s inými klinickými stavmi, ktoré sú predispozíciou pre arytmie,
používať s opatrnosťou.
Pred začiatkom liečby selperkatinibom majú pacienti mať QTcF interval ≤470 ms a sérové elektrolyty majú byť v normálnom rozsahu. U všetkých pacientov sa má po 1 týždni liečby selperkatinibom
sledovať elektrokardiogram a sérové elektrolyty najmenej raz mesačne počas prvých 6 mesiacov a
okrem toho podľa klinickej indikácie, s úpravou frekvencie na základe rizikových faktorov vrátane hnačky, vracania a/alebo nevoľnosti. Pred začiatkom liečby selperkatinibom a počas liečby sa má upraviť hypokalémia, hypomagneziémia aj hypokalcémia. Častejšie sledujte QT interval s EKG
u pacientov, ktorí vyžadujú liečbu súbežne s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval.
Selperkatinib môže vyžadovať prerušenie alebo úpravu dávkovania (pozri časť 4.2).

Silné induktory CYP3A4

Je potrebné vyvarovať sa súbežného podávania silných induktorov CYP3A4 kvôli riziku zníženia
účinnosti selperkatinibu (pozri časť 4.5).

Ženy vreprodukčnomveku/ženskáamužskáantikoncepcia

Ženy v reprodukčnom veku musia počas liečby a najmenej jeden týždeň po poslednej dávke
selperkatinibu používať vysoko účinnú antikoncepciu. Muži s partnerkami v reprodukčnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a najmenej jeden týždeň po poslednej dávke
selperkatinibu (pozri časť 4.6).

Fertilita

Na základe predklinických zistení týkajúcich sa bezpečnosti môže byť mužská a ženská fertilita
liečbou Retsevmom narušená (pozri časti 4.6 a 5.3). Muži i ženy by mali pred liečbou vyhľadať poradenstvo týkajúce sa zachovania fertility.

Precitlivenosť

U pacientov užívajúcich selperkatinib bola hlásená precitlivenosť, kde väčšina udalostí bola
pozorovaná u pacientov s NSCLC, ktorí boli predtým liečení anti PD-1/PD-L1 imunoterapiou (pozri časť 4.8). K prejavom a príznakom precitlivenosti patrí horúčka, vyrážka a artralgia či myalgia
so súbežným poklesom množstva krvných doštičiek alebo zvýšenou hladinou aminotransferáz.
Ak sa objaví precitlivenosť, prerušte podávanie selperkatinibu a nasaďte kortikosteroidovú liečbu. Podľa stupňa reakcií z precitlivenosti môže selperkatinib vyžadovať úpravu dávky (pozri časť 4.2).
S podávaním steroidov sa má pokračovať dovtedy, kým pacient nedosiahne cieľovú dávku a potom sa
má ich dávka postupne znižovať. V prípade opakovaného výskytu precitlivenosti, ukončite podávanie selperkatinibu natrvalo.

Krvácania

U pacientov, ktorým bol podávaný selperkatinib, boli hlásené prípady závažného krvácania, vrátane
fatálnych hemoragických príhod (pozri časť4.8).
U pacientov so závažným alebo život ohrozujúcim krvácaním ukončite podávanie selperkatinibu natrvalo (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekovnafarmakokinetikuselperkatinibu

Metabolizmus selperkatinibu sa uskutočňuje prostredníctvom CYP3A4. Preto môžu lieky, ktoré majú
vplyv na aktivitu enzýmu CYP3A4, pozmeniť farmakokinetiku selperkatinibu.

Selperkatinib je substrát P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie u rakoviny prsníka (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) in vitro, avšak nezdá sa, že tieto transportéry obmedzujú perorálnu absorpciu selperkatinibu, keďže jeho perorálna biologická dostupnosť je 73 % a jeho expozícia sa súbežným podávaním rifampicínu, inhibítora P-gp, zvýšila len minimálne (AUC0-24 zvýšenie o približne 6,5 % a 19 % pre Cmax selperkatinibu ).

Látky, ktoré môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie selperkatinibu
Súbežné podanie jednorazovej 160 mg dávky selperkatinibu s itrakonazolom, silným inhibítorom
CYP3A, zvýšilo Cmax selperkatinibu o 30 % a AUC o 130 %, v porovnaní s podaním samotného selperkatinibu. Ak sa musia podávať silné inhibítory CYP3A a/alebo inhibítory P-gp vrátane, ale nielen ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, ritonaviru, saquinaviru, telitromycínu, posakonazolu a nefazodonu, dávka selperkatinibu by sa mala znížiť (pozri časť 4.2).

Látky, ktoré môžu znižovať plazmatické koncentrácie selperkatinibu
Súbežné podávanie rifampicínu, silného induktora CYP3A4, malo za následok zníženie o približne
87 % v AUC a o 70 % v Cmax selperkatinibu, v porovnaní s podaním samotného selperkatinibu, preto je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu silných induktorov CYP3A4 vrátane, ale nielen karbamazepínu, fenobarbitalu, fenytoínu, rifabutínu, rifampicínu a ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum).

Účinky selperkatinibu nafarmakokinetikuinýchliekov(nárastplazmatickýchkoncentrácií)

Senzitívne substráty CYP2C8
Selperkatinib zvyšoval Cmax repaglinidu (substrát CYP2C8) približne o 91 % a jeho AUC o 188 %.
Preto je potrebné sa vyhnúť súbežnému podávaniu lieku so senzitívnymi substrátmi CYP2C8 (napr.

odiaquínom, cerivastatínom, enzalutamidom, paklitaxelom, repaglinidom, torasemidom, sorafenibom, rosiglitazónom, buprenorfínom, selexipagom, dasabuvirom a montelukastom).

Senzitívne substráty CYP3A4
Selperkatinib zvyšoval Cmax midazolamu (substrát CYP3A4) o približne 39 % a AUC midazolamu
o približne 54 %. Preto je potrebné sa vyhnúť súbežnému užívaniu senzitívnych substrátov CYP3A4 (napr. alfentanilu, avanafilu, buspironu, konivaptanu, darifenacínu, darunaviru, ebastínu, lomitapidu, lovastatínu, midazolamu, naloxegolu, nisoldipínu, saquinaviru, simvastatínu, tipranaviru, triazolamu, vardenafilu).

Súbežné podávanie s liekmi, ktoréovplyvňujúpH žalúdka

Selperkatinib má od pH závislú rozpustnosť a zníženú rozpustnosť pri vyššom pH. Ak bol
selperkatinib súbežne podávaný s viacnásobnými dennými dávkami ranitidínu (antagonista H2
receptora) podávanými 2 hodiny po užití dávky selperkatinibu, neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike selperkatinibu.

Súbežné podávanie s liekmi, ktorésúinhibítormi protónovejpumpy

Súbežné podávanie s viacnásobnými dennými dávkami omeprazolu (inhibítor protónovej pumpy)
znižovalo AUC0-INF selperkatinibu a jeho Cmax vtedy, ak bol selperkatinib podávaný nalačno. Súbežné užívanie s viacnásobnými dennými dávkami omeprazolu významne nezmenilo AUC0-INF selperkatinibu ani jeho Cmax vtedy, ak sa Retsevmo podávalo s jedlom.

Súbežné podávanie s liekmi, ktorésúsubstrátmitransportérov

Selperkatinib inhibuje renálne transportéry proteínu 1 extrúzie viacerých liekov a toxínov (multidrug
and toxin extrusion protein 1, MATE1). Môžu sa objaviť interakcie in vivo selperkatinibu s klinicky významnými substrátmi MATE1, ako napríklad s kreatinínom (pozri časť 5.2).

Selperkatinib je inhibítor P-pg a BCRP in vitro.
Pri používaní substrátov P-pg (napr. fexofenadín, dabigatran etexilát, digoxín, kolchicín, saxagliptín)
je potrebná opatrnosť (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili iba u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vreprodukčnomveku/ženskáamužskáantikoncepcia

Ženy v reprodukčnom veku musia počas liečby a ešte najmenej jeden týždeň po poslednej dávke
selperkatinibu používať vysoko účinnú antikoncepciu. Muži s partnerkami v reprodukčnom veku majú počas liečby a ešte najmenej jeden týždeň po poslednej dávke selperkatinibu používať účinnú
antikoncepciu.

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne údaje o užívaní selperkatinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Retsevmo sa neodporúča počas gravidity ani u tých žien v reprodukčnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Počas gravidity sa má užívať iba
v prípade, ak potenciálny prínos prevýši nad potenciálnym rizikom pre plod.

D ojčenie

Nie je známe, či sa selperkatinib vylučuje do ľudského materského mlieka. Nemožno vylúčiť riziko
pre dojčených novorodencov/dojčatá. Počas liečby Retsevmom a ešte najmenej jeden týždeň po podaní poslednej dávky sa má dojčenie prerušiť.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku selperkatinibu na ľudskú fertilitu. Na základe zistení zo
štúdií na zvieratách môže liečba Retsevmom ohrozovať mužskú a ženskú fertilitu (pozri časť 5.3). Muži aj ženy by mali pred liečbou vyhľadať poradenstvo týkajúce sa zachovania plodnosti.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Retsevmo môže mať malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacienti počas liečby Retsevmom pociťujú únavu alebo závrat, je potrebné upozorniť ich, aby boli opatrní pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami (ADR) sú hypertenzia (0,9 %), zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy (AST) (1,6 %) a zvýšená hladina alanínaminotransferázy (ALT) (1,6 %). Trvalé prerušenie liečby Retsevmom kvôli nežiaducim príhodám vzniknutým v priebehu liečby, bez ohľadu na súvislosť s liečbou, sa vyskytlo u 6,0 % pacientov. ADR vedúce k trvalému ukončeniu liečby (u 2 alebo viac pacientov) zahŕňali zvýšenú ALT (0,4 %), zvýšenú AST (0,3 %), precitlivenosť (0,4 %) a trombocytopéniu (0,3 %).

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakciílieku

ADR hlásené u 746 pacientov liečených selperkatinibom sú uvedené v tabuľke č. 3.

ADR sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov MedDRA.
Frekvenčné skupiny sú definované podľa tejto konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až
< 1/10); menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov nemožno stanoviť).
V rámci každej frekvenčnej skupiny sú nežiaduce účinky uvádzané v poradí podľa klesajúcej závažnosti.
Medián času liečby selperkatinibom bol 11,07 mesiaca.

Tabuľka č. 3 Nežiaduce reakcie u pacientov užívajúcich selperkatinib v monoterapii
(LIBRETTO-001)

Trieda orgánových systémov	ADR	Selperkatinib (N=746)
		Toxicita všetkých stupňov (%)	Toxicita stupňa 3, 4 (%)
Poruchy imunitného systémua	časté precitlivenosťc	5,2	1,7*
Poruchy metabolizmu a výživy	veľmi časté znížená chuť do jedla	14,1	0,1*

Poruchy nervového systému	veľmi časté bolesť hlavyc závratc	24 14,6	1,5* 0,1*
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	veľmi časté predĺžený QT interval na elektrokardiograme c	18,1	4,0
Poruchy ciev	veľmi časté hypertenziac	37,4	19,4
Poruchy gastrointestinálneho traktu	veľmi časté bolesť bruchac hnačkac nevoľnosť vracanie zápcha sucho v ústachc	25,5 39,0 23,5 16,2 27,1 40,3	1,9* 3,5* 0,7* 0,9* 0,5* 0
Poruchy kože a podkožného tkaniva	veľmi časté vyrážkac	28,7	0,7*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	veľmi časté pyrexia únavac edémc	14,3 38,2 38,7	0,1* 2,3* 0,5*
Laboratórne a funkčné vyšetreniab	veľmi časté zvýšenie ALT zvýšenie AST znížený počet krvných doštičiek znížený počet lymfocytov pokles hladiny horčíka zvýšený kreatinín	49,5 55,0 34,5 46,2 25,6 39,1	10,6 9 3,0 16,1 0,5 1,2
Poruchy krvi a lymfatického systému	veľmi časté krvácanied	16,6	2,4

a Reakcie z precitlivenosti boli charakterizované makulopapulárnou vyrážkou, ktorej často predchádzala horúčka s pridruženými artralgiami/myalgiami v priebehu prvého cyklu liečby pacienta (obvykle medzi 7.-21. dňom).
b Na základe laboratórnych vyšetrení. Zahrnutí sú iba pacienti s počiatočným výsledkom a najmenej jedným výsledkom po začiatku liečby.
c Konsolidované pojmy
d Pre ďalšiu charakterizáciu pozri Opis vybraných nežiaducich reakcií.
*Zahŕňa iba nežiaduce reakcie stupňa 3.

Opis vybraných nežiaducichreakcií

Zvýšenie hladiny aminotransferáz (zvýšená AST / ALT)
Na základe laboratórnych vyšetrení boli zvýšená ALT hlásená u 49,5% pacientov a zvýšená AST u
55% pacientov. Zvýšená ALT bola hlásená u 10,6% pacientov a zvýšená AST stupňa 3 alebo 4
u 9,0% pacientov.
Medián času do prvého výskytu bol: zvýšená AST 4,1 týždňa (rozsah: 0,7; 108,1), zvýšená ALT
4,1 týždňa (rozsah: 0,9; 111,1).
Úprava dávky sa odporúča pacientom, u ktorých sa vyvinie zvýšenie ALT či AST stupňa 3 alebo 4 (pozri časť 4.2).

P redĺženie QT intervalu
Kontrola údajov z EKG ukázala, že u 6,2 % pacientov bola najvyššia hodnota QTcF po začiatku liečby
> 500 msec  a  u 17,5 %  pacientov  bol  najvyšší  nárast  QTcF  intervalov  od  počiatočnej  hodnoty
> 60 msec. V čase posledného merania po začiatku liečby bolo u 2,6 % pacientov hlásené zvýšenie hodnoty QTc > 60 msec.

Neboli hlásené žiadne Torsade de pointes, náhle úmrtie, ventrikulárna tachykardia, ventrikulárna fibrilácia ani ventrikulárny flutter. Žiadny pacient neukončil liečbu kvôli predĺženiu QT intervalu. Retsevmo môže vyžadovať prerušenie podávania lieku alebo úpravu dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Hypertenzia
U pacientov užívajúcich selperkatinib bol stredný maximálny nárast systolického krvného tlaku od východiskových hodnôt 29 mm Hg (rozsah: –11, +96). Iba 13% pacientov si počas liečby zachovalo
svoj počiatočný stupeň, u 45 % pacientov došlo k nárastu o 1 stupeň, u 32,7 % o 2 stupne a u 8,3 %
o 3 stupne. Hypertenzia bola hlásená u 41,9 % pacientov s hypertenziou v anamnéze (26,9 % so stupňom 3) a u 34,2 % pacientov bez hypertenzie v anamnéze (14,1 % so stupňom 3, 4).
V súhrne celkovo 19,4 % pacientov vykazovalo hypertenziu stupňa 3 vzniknutú počas liečby
(definovanú ako maximálny systolický krvný tlak vyšší ako 160 mm Hg). Výsledné hodnoty
diastolického krvného tlaku boli podobné, ale zvýšenia mali nižšiu magnitúdu.
Žiadny pacient neukončil natrvalo liečbu z dôvodu hypertenzie. Úprava dávky sa odporúča pacientom, u ktorých sa vyvinula hypertenzia (pozri časť 4.2). Podávanie selperkatinibu sa má natrvalo ukončiť
vtedy, ak sa klinicky závažná hypertenzia nedá kontrolovať antihypertenzívnou liečbou (pozri časť
4.4).

Precitlivenosť
K prejavom a príznakom precitlivenosti patrí horúčka, vyrážka a artralgie či myalgie so súčasne zníženým počtom krvných doštičiek alebo aminotransferáz.
V štúdii LIBRETTO-001 dostávalo 24,7 % (184/746) pacientov anti PD-1/PD-L1 imunoterapiu pred liečbou selperkatinibom. Precitlivenosť sa vyskytla celkovo u 5,2 % (39/746) pacientov užívajúcich selperkatinib, vrátane precitlivenosti stupňa 3 u 1, 7 % (13/746) pacientov.
Z 39 pacientov s precitlivenosťou malo 64,1 % (25/39) NSCLC a predtým dostalo anti PD-1/PD-L1
imunoterapiu.
Precitlivenosť stupňa 3 sa vyskytla u 3,8 % (7/184) pacientov po predchádzajúcej anti PD-1/PD-L1
imunoterapii.
Medián času do nástupu bol 1,9 týždňov (rozmedzie: 0,9 až 77 týždňov): 1,7 týždňov u pacientov
s predchádzajúcou anti PD-1/PD-L1 imunoterapiou a 8,9 týždňov u pacientov bez predchádzajúcej anti PD-1/PD-L1 imunoterapie.

Liečba Retsevmom môže vyžadovať prerušenie alebo úpravu dávky (pozri časť 4.2).

Krvácania
Hemoragické príhody stupňa ≥ 3 sa objavili u 2,4 % pacientov liečených selperkatinibom vrátane
3 (0,4 %) pacientov s fatálnymi hemoragickými príhodami, po jednom prípade z krvácania do mozgu, krvácania v mieste tracheostómie a hemoptýzy. Medián času do nástupu bol 12,8 týždňa (rozpätie:
0,1 týždňa až 124,3 týždňov).
Liečba selperkatinibom sa má u pacientov so závažným alebo život ohrozujúcim krvácaním natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Ď alšie informácie o osobitnýchskupináchpacientov

Pediatrickí pacienti
V štúdii LIBRETTO-001 boli 3 pacienti vo veku < 18 rokov (rozsah: 15-17). Bezpečnosť selperkatinibu u detí mladších ako 18 rokov ešte nebola stanovená.

Starší pacienti
Z pacientov užívajúcich selperkatinib bolo 24,5 % vo veku ≥65-74 rokov, 8,2 % vo veku 75-84 rokov a 1,07 % vo veku ≥ 85 rokov. Frekvencia hlásených závažných nežiaducich príhod bola vyššia
u pacientov vo veku ≥ 65-74 rokov (43,2 %), 75-84 rokov (50,8 %) a vo veku ≥85 rokov (62,5%) než
u pacientov vo veku < 65 rokov (29,8 %).
Frekvencia AE vedúcich k prerušeniu liečby selperkatinibom bola vyššia u pacientov vo veku
≥ 65-74 rokov (6,0 %), 75-84 rokov (13,1 %) a vo veku ≥ 85 rokov (12,5 %) než u pacientov vo veku
< 65 rokov (3,2 %).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky predávkovania neboli stanovené. V prípade podozrenia na predávkovanie sa má poskytnúť podporná starostlivosť.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické a imunomodulačné látky, antineoplastické látky, inhibítory proteínkináz, ATC kód: L01EX22

Mechanizmus účinku

Selperkatinib je inhibítor tyrozínkinázy receptora RET (RET, rearranged during transfection).
Selperkatinib inhiboval nemutovaný RET a viaceré zmutované izoformy RET ako aj VEGFR1 a
VEGFR3 s hodnotami IC50 v rozpätí od 0,92 nM do 67,8 nM. V iných enzýmových testoch selperkatinib tiež inhiboval FGFR 1, 2 a 3 pri vyšších koncentráciách, ktoré boli ešte stále klinicky
dosiahnuteľné. Vo väzbovom teste pri koncentráciách 1 µM selperkatinibu bola pozorovaná významná
väzbová aktivita antagonistu (> 50 %) u 5-HT (sérotonín) transportéra (70,2 % antagonista) a α2C adrenoreceptora (51,7 % antagonista). Koncentrácia 1 µM je približne 7-násobne vyššia ako maximálne neviazané plazmatické koncentrácie v účinnej dávke selperkatinibu.
Určité bodové mutácie v RET alebo chromozomálne preskupenia vrátane rámcových (in-frame) fúzií
RET s rôznymi partnermi môžu mať za následok konštitutívne aktivované chimérické RET-fúzne proteíny, ktoré môžu fungovať ako onkogénne drivery (ovládače) tak, že podporujú bunkovú
proliferáciu línií nádorových buniek. V nádorových modeloch in vitro a in vivo selperkatinib prejavil
protinádorovú aktivitu v bunkách nesúcich konštitutívnu aktiváciu RET proteínu, ktorý bol výsledkom génových fúzií a mutácií vrátane CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M a RET M918T. Okrem
toho selperkatinib vykazoval protinádorovú aktivitu u myší, ktorým bol intrakraniálne implantovaný
od pacienta derivovaný nádor pozitívny na fúzie RET.

Farmakodynamické účinky

Srdcová elektrofyziológia
V dôkladnej QT štúdii s pozitívnou kontrolou u 32 zdravých osôb nebola zaznamenaná žiadna veľká zmena (t.j. > 20 ms) v QTcF intervale pri koncentráciách selperkatinibu podobných koncentráciám pozorovaným počas terapeutického dávkovacieho režimu. Analýza expozície a odpovede ukázala, že vyššie terapeutické koncentrácie môžu viesť k zvýšeniu QTc > 20 ms.
U pacientov, ktorým bol podávaný selperkatinib bolo pozorované predĺženie QT intervalu. Preto
sa u pacientov môže vyžadovať prerušenie liečby alebo úprava dávky (pozri časti 4.2 a 4.4).

Klinická účinnosť abezpečnosť

Účinnosť Retsevma sa hodnotila u dospelých pacientov s pokročilým NSCLC pozitívnym na RET
fúzie a pacientov s karcinómom štítnej žľazy pozitívnym na fúzie RET a tiež u dospelých
a dospievajúcich pacientov s RET-mutantným MTC zaradených do fázy 1/2 multicentrického, otvoreného, klinického skúšania s jedným ramenom liečby: štúdia LIBRETTO-001. Táto štúdia mala
dve časti: fázu 1 (zvyšovanie dávky) a fázu 2 (expanzia dávky). Primárnym cieľom fázy 1 bolo
stanoviť odporúčanú dávku selperkatinibu pre fázu 2. Primárnym cieľom pre fázu 2 bolo vyhodnotiť protinádorovú aktivitu selperkatinibu určením ORR, ako to stanovila nezávislá revízna komisia.
Zaradení boli pacienti s merateľným alebo nemerateľným ochorením podľa RECIST 1.1, s dokázanou
zmenou génu RET v nádore, ktorých liečba zlyhala alebo ktorí netolerovali štandardnú starostlivosť. Pacienti s metastázami CNS prichádzali do úvahy, ak boli stabilní, ale pacienti so symptomatickým primárnym nádorom CNS, metastázami, leptomeningeálnou karcinomatózou či kompresiou miechy boli vylúčení. Pacienti so známou primárnou driver alteráciou inou ako RET, klinicky významným aktívnym kardiovaskulárnym ochorením alebo infarktom myokardu v anamnéze alebo s QTcF intervalom > 470 msec boli vylúčení.

Pacienti vo fáze 2 štúdie dostávali Retsevmo 160 mg perorálne dvakrát denne až do neprijateľnej toxicity alebo progresie ochorenia. Identifikácia zmeny génu RET bola prospektívne stanovená
v miestnych laboratóriách pomocou sekvenovania ďalšej generácie (NGS, next generation
sequencing), polymerázovej reťazovej reakcie (PCR, polymerase chain reaction) alebo fluorescenčnej hybridizácie in situ (FISH, fluorescence in situ hybridization). Hlavným meradlom výsledku účinnosti boli celková miera odpovede (ORR, overall response rate) a trvanie odpovede (DOR, duration of response), ako to určila zaslepená nezávislá revízna komisia (IRC) podľa RECIST v1.1.

Nemalobunkový karcinóm pľúcpozitívnynafúziuRET– s predchádzajúcouliečbou
Z pacientov s NSCLC pozitívnym na fúziu RET, ktorí dostali predchádzajúcu liečbu chemoterapiou na báze platiny a boli zaradení do LIBRETTO-001, 218 pacientov bolo možné sledovať po dobu
najmenej 6 mesiacov a boli považovaní za vhodných na hodnotenie účinnosti. Primárne hodnotenie
účinnosti pri NSCLC s pozitivitou na fúzie RET vychádzalo z prvých 105 z 218 postupne zaraďovaných pacientov. Pacienti zaradení do LIBRETTO-001 mali pokročilý NSCLC s fúziou génu
RET. Väčšina pacientov mala neskvamózny NSCLC a jeden pacient mal skvamózny NSCLC.
U populácie z primárnej analýzy bol stredný vek 61 rokov (rozpätie 23 rokov až 81 rokov). 41,0 %
z pacientov tvorili muži. 52,4 % pacientov bolo belochov, zatiaľ čo 38,1 % bolo ázijcov, 4,8 % bolo
černochov, 3,8 % hispáncov/latinoameričanov a 71,4 % pacientov nikdy nefajčilo. Väčšina pacientov
(98 %) mala pri zaraďovaní metastatické ochorenie a 80 % malo diagnostikovanú fázu 4. Stav výkonnosti ECOG bol hlásený ako 0-1 (98,1 %) alebo 2 (1,9 %). 98,1 % pacientov malo metastatické ochorenie. 100 % (n = 105) pacientov dostalo predchádzajúcu systémovú liečbu s mediánom 3 predchádzajúcich systémových režimov (rozsah 1–15) a 56,2 % (n = 59) dostalo 3 alebo viac prechádzajúcich systémových režimov. Predchádzajúce liečby zahŕňali anti-PD-1/PD-L1 liečbu
(55.2 %), multikinázový inhibítor (MKI) (47,6 %) a taxány (35,2 %). 49,2 % dostalo inú systémovú liečbu. Najčastejším partnerom fúzie bol KIF5B (56,2 %), nasledoval CCDC6 (22,9 %) a potom NCOA4 (1,9 %). Výsledky účinnosti pre NSCLC s predchádzajúcou liečbou pozitívny na fúziu RET sú zhrnuté v tabuľke č. 4.

T abuľka č. 4 Objektívna odpoveď a trvanie odpovede

	Súbor primárnej analýzy IRC hodnotenie	Pacienti s hodnotiteľnou účinnosťou IRC hodnotenie
n	105	218
O bjektívna odpoveď (CR + PR)
n (%)	63,8	56,9
95% CI	(53,9; 73)	(50,0; 63,6)
Úplná odpoveď n (%)	2 (1,9)	9 (4,1)
Čiastková odpoveď n (%)	65 (61,9)	115 (52,8)
T rvanie odpovede (mesiace)*
Medián	17,5	17,5
95% CI	12,1; NE	12,5; NE

NE = nehodnotiteľné
* Priemerné trvanie následného sledovania bolo 15,67 mesiaca (25., 75. percentil: 12,1; 18,2) u prvých
105 pacientov a 11,9 mesiaca (25., 75. percentil: 7,4; 15,9) u 218 pacientov s hodnotiteľnou účinnosťou.

CNS odpoveď u NSCLC pozitívneho na fúziu RET
Spomedzi 253 pacientov s NSCLC pozitívnym na fúziu RET (nezávisle od súboru pre analýzu), 96
malo CNS metastázy a 23 malo merateľné CNS lézie podľa hodnotenia IRC. ORR u hodnotiteľných pacientov bola 87 % (20/23; 95% CI: 66,4; 97,2). DOR bolo 9,36 mesiacov (rozpätie: 2,8- 23,9+).

Karcinóm štítnejžľazypozitívnynafúzieRETs predchádzajúcouliečbou
Spomedzi pacientov s karcinómom štítnej žľazy pozitívnym na fúzie RET s predchádzajúcou systémovou liečbou inou ako rádioaktívny jód, ktorí boli zaradení do LIBRETTO-001, 22 pacientov bolo možné sledovať najmenej 6 mesiacov a boli považovaní za pacientov s hodnotiteľnou účinnosťou. Primárne hodnotenie účinnosti vychádzalo z prvých 19 z 22 postupne zaraďovaných pacientov. U populácie z primárnej analýzy bol priemerný vek 54 rokov (rozpätie 25 až 88 rokov).
47,4 % pacientov tvorili muži. 73,7 % pacientov bolo belochov, kým 10,5 % bolo ázijcov, 5,3 % bolo černochov a 5,3% bolo hispáncov/latinoameričanov. Stav výkonnosti ECOG bol hlásený ako 0-1 (89,5%) alebo 2 (10,5 %). 100 % pacientov malo metastatické ochorenie. Pacienti podstúpili v priemere 4 predchádzajúce systémové liečby (rozpätie: 1-7). Predchádzajúce liečby zahŕňali rádioaktívny jód (84,2 %), MKI (78,9 %). 42,1 % pacientov dostalo inú systémovú liečbu. Rôzne histológie zastúpené u 19 pacientov zahŕňali: papilárne (n = 13), slabo diferencované (n = 3), anaplastické (n = 2) a karcinóm z Hurthleho buniek (n = 1). Najčastejším fúznym partnerom bol CCDC6 (47,4 %), po ktorom nasledoval NCOA4 (31,6 %).'
Výsledky účinnosti pre karcinóm štítnej žľazy s predchádzajúcou liečbou pozitívny na fúzie RET sú zhrnuté v tabuľke č. 5.

Tabuľka č. 5 Objektívna odpoveď a trvanie odpovede

	Súbor primárnej analýzy IRC hodnotenie	Pacienti s hodnotiteľnou účinnosťou IRC hodnotenie
n	19	22
Objektívna odpoveď (CR + PR)
n (%)	78,9	77,3
95 % CI	(54,4; 93,9)	54,6; 92,2
Úplná odpoveď n (%)	2 (10,5)	2 (9,1)
Čiastková odpoveď n (%)	13 (68,4)	15 (68,2)
Trvanie odpovede (mesiace)*
Medián	18,4	18,4
95 % CI	(7,6; NE)	10,1; NE

NE = nehodnotiteľné
* Priemerné trvanie následného sledovania bolo 20,27 mesiaca (25., 75. percentil: 12,9; 25,4) u prvých
19 pacientov a 20,27 mesiaca (25., 75. percentil: 12,6; 25,4) u 22 pacientov s hodnotiteľnou účinnosťou.

RET-mutantný medulárny karcinóm štítnejžľazy-spredchádzajúcouliečbou
Spomedzi pacientov s RET-mutantným MTC s predchádzajúcou liečbou kabozantinibom a/alebo vandetanibom, ktorí boli zaradení do LIBRETTO-001, 143 pacientov bolo možné sledovať najmenej
6 mesiacov a boli považovaní za pacientov s hodnotiteľnou účinnosťou. Primárne hodnotenie účinnosti pri RET-mutantnom MTC vychádzalo z 55 zo 143 postupne zaraďovaných pacientov.
U populácie z primárnej analýzy bol priemerný vek 57 rokov (rozpätie 17 rokov až 84 rokov);
1 pacient (1,3 %) bol vo veku < 18 rokov. 65,5 % pacientov tvorili muži. 89,1 % pacientov bolo
belochov, kým 0 % bolo ázijcov, 1,8 % bolo černochov a 7,3 % bolo hispáncov/ latinoameričanov. Stav výkonnosti ECOG bol hlásený ako 0-1 (95,0 %) alebo 2 (5,5 %). 98,2 % pacientov malo
metastatické ochorenie. Najčastejšou mutáciou bolo M918T (60 %), potom nasledovali extracelulárne
cysteínové mutácie (12,7 %). 100 % (n = 55) pacientov dostalo predchádzajúcu systémovú liečbu s mediánom 2 predchádzajúcich systémových režimov a 32,7 % (n = 18) dostalo 3 alebo viac prechádzajúcich systémových režimov.
Výsledky účinnosti pre RET-mutantný MTC s predchádzajúcou liečbou sú zhrnuté v tabuľke č. 6.

Tabuľka č. 6 Objektívna odpoveď a trvanie odpovede

	Súbor primárnej analýzy IRC hodnotenie	Pacienti s hodnotiteľnou účinnosťou IRC hodnotenie
n	55	143
Objektívna odpoveď (CR + PR)
n (%)	69,1	69,2
95% CI	(55,2%; 80,9%)	(61,0; 76,7)
Úplná odpoveď n (%)	6 (10,9)	6 (4,2)
Čiastková odpoveď n (%)	32 (58,2)	93 (65,0)
Trvanie odpovede (mesiace)*
Medián	NE	NE
95% CI	(19,1; NE)	(19,1; NE)

NE = nehodnotiteľné
* Priemerné trvanie následného sledovania bolo 17,45 mesiaca (25., 75. percentil: 12,9; 22,0) u prvých
55 pacientov a 10,05 mesiaca (25., 75. percentil: 5,9; 15,9) u 143 pacientov s hodnotiteľnou účasťou.

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií
so selperkatinibom u pacientov mladších ako 6 mesiacov s solídnym tumorom (pozri informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2)

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so selperkatinibom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s relabujúcimi/refraktérnymi solídnymi tumormi vrátane pozitívnych na RET fúzie, RET-mutantný medulárny karcinómom štítnej žľazy a iných nádorov so zmenou/aktiváciou RET (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Registrácia s podmienkou

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto
lieku. Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento
súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika selperkatinibu bola hodnotená u pacientov s lokálne pokročilými alebo metastatickými solídnymi nádormi s dávkou 160 mg dvakrát denne, pokiaľ nie je uvedené inak. AUC a Cmax selperkatinibu v rovnovážnom stave sa zvyšovali lineárne až nadlineárne úmerne dávke
v rozmedzí dávok 20 mg jedenkrát denne až 240 mg dvakrát denne.

Rovnovážny stav sa dosiahol približne do 7 dní a medián indexu akumulácie po podávaní 160 mg
dvakrát denne bol 3,4-násobný. Priemerný Cmax selperkatinibu [koeficient variácie (CV %)]
v rovnovážnom stave bol 2980 (53 %) ng/ml a AUC 0-24h bola 51 600 (58 %) ng*h/ml.

Štúdie in vitro naznačujú, že selperkatinib v klinicky relevantných koncentráciách neinhibuje ani neindukuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6.
Štúdie in vitro naznačujú, že selperkatinib v klinicky relevantných koncentráciách inhibuje MATE1,
P-gp a BCRP, ale neihnibuje OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP ani
MATE2-K. Selperkatinib môže zvyšovať sérový kreatinín znížením renálnej tubulárnej sekrécie kreatinínu prostredníctvom inhibície MATE1.

Absorpcia

Po perorálnej dávke 160 mg sa Retsevmo rýchlo absorbuje, pričom Tmax je približne 2 hodiny. Geometrický priemer absolútnej perorálnej biologickej dostupnosti bol 73,2 % (rozpätie:
60,2-81,5 %).

Účinok stravy
V porovnaní s AUC a Cmax selperkatinibu nalačno sa AUC selperkatinibu zvýšila o 9 % a Cmax sa znížilo o 14 % po perorálnom podaní jednorazovej160 mg dávky zdravým osobám spolu s jedlom
s vysokým obsahom tuku. Tieto zmeny sa nepovažovali za klinicky relevantné. Preto sa selperkatinib môže užívať s jedlom aj bez jedla.

Distribúcia

Priemerný (CV %) objem distribúcie selperkatinibu (Vss/F), podľa odhadu na základě populačnej analýzy FK, je po perorálnom podaní selperkatinibu dospelým pacientom 191 (69 %) litrov.
Selperkatinib je in vitro z 96 % viazaný na ľudské plazmatické proteíny a väzba je nezávislá od koncentrácie. Pomer koncentrácie krvi k plazme je  0,7.

Biotransformácia

Selperkatinib sa metabolizuje prevažne pomocou CYP3A4. Po perorálnom podaní jednorazovej [14C]
rádioaktívne označenej 160 mg dávky selperkatinibu zdravým osobám nezmenený selperkatinib predstavoval 86 % nameraných rádioaktívnych zložiek v plazme.

Eliminácia

Stredná hodnota (CV %) klírens (CL/F) selperkatinibu je 6,0 (49 %) l/h a polčas je po perorálnom
podaní selperkatinibu dospelým pacientom 22 hodín. Po perorálnom podaní jednorazovej[14C]
rádioaktívne označenej 160 mg dávky selperkatinibu zdravým osobám, 69 % (14 % nezmenenej)
podanej rádioaktivity sa zistilo v stolici a 24 % (11,5 % nezmenenej) sa zistilo v moči.

Osobitné skupiny pacientov

Vek, pohlavie a telesná hmotnosť
Vek (rozpätie: 15 rokov až 90 rokov) ani pohlavie nemali žiaden klinicky významný účinok
na farmakokinetiku Retsevma. Pacienti s telesnou hmotnosťou ≤ 50 kg by mali začať s liečbou

Retsevmom s dávkou 120 mg dvakrát denne, zatiaľ čo pacienti > 50 kg by mali začať s liečbou
Retsevmom s dávkou 160 mg dvakrát denne.

Porucha funkcie pečene
AUC0-∞ selperkatinibu sa zvýšila o 7 % u pacientov s miernou a o 32 % u pacientov so stredne závažnou poruchou podľa Child-Pughovej klasifikácie. Takže expozícia (AUC) selperkatinibu
u pacientov s miernou a stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda A a B) je
porovnateľná s expozíciou u zdravých osôb pri podávaní dávky 160 mg.
AUC0-∞ selperkatinibu sa zvýšila o 77 % u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pughova trieda C). Máme k dispozícii len obmedzené klinické údaje o bezpečnosti selperkatinibu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene. Preto sa u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene odporúča úprava dávky (časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek
V klinickej farmakologickej štúdii s užívaním jednorazovej dávky selperkatinibu 160 mg bola expozícia (AUC) u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene
nezmenená. Pacienti v konečnom štádiu ochorenia obličiek (eGFR < 15 ml/min) a pacienti na dialýze
neboli hodnotení.

Pediatrická populácia
Na základe obmedzených farmakokinetických údajov boli údaje Cmax a AUC podobné u dospievajúcich vo veku 12-18 rokov a u dospelých.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Za účelom charakterizácie toxicity sa uskutočnili  štúdie s opakovanou dávkou u potkanov
a miniprasiatok. Cieľovými orgánmi toxicity spoločnými pre potkana aj miniprasiatko boli krvotvorný systém, lymfoidné tkanivá, jazyk, pankreas, epifýzová rastová platnička a samčie reprodukčné tkanivá.
Vo všeobecnosti boli toxicity v týchto orgánoch reverzibilné. Výnimkou bola testikulárna toxicita.
Reverzibilná toxicita vo vaječníkoch a gastrointestinálnom trakte bola pozorovaná iba u miniprasiatok. Pri vysokých dávkach spôsobovala gastrointestinálna toxicita morbiditu pri takých expozíciách
u miniprasiatok, ktoré boli obvykle nižšie než expozície stanovené v odporúčanej dávke u ľudí.
V jednej štúdii s miniprasiatkami sa u samíc prejavil mierny reverzibilný nárast predĺženia QTc
o približne 12 % v porovnaní s kontrolnými hodnotami a o 7 % v porovnaní s hodnotami pred
podaním dávky. Cieľovými orgánmi toxicity pozorovanými iba u potkanov boli rezáky, pečeň, vagína, pľúca, Brunnerova žľaza a multitkanivová mineralizácia súvisiaca s hyperfosfatémiou. Tieto toxicity
vyskytujúce sa v týchto orgánoch iba u potkanov boli reverzibilné.

Genotoxicita

Selperkatinib v terapeutických dávkach nie je genotoxický. V mikronukleovom teste in vivo
u potkanov bol selperkatinib pozitívny v koncentráciách > 7-krát vyšších ako Cmax v ľudskej dávke
160 mg dvakrát denne. V mikronukleovom teste in vitro v ľudských periférnych krvných lymfocytoch bola pozorovaná nejednoznačná odpoveď pri koncentrácii približne 485-krát vyššej ako Cmax v ľudskej dávke.

Mutagenéza
V bakteriálnom teste na mutagenitu selperkatinib nespôsoboval mutácie.

Karcinogenéza

Neuskutočnili sa dlhodobé štúdie na hodnotenie karcinogénneho potenciálu selperkatinibu.

Embryotoxicita / Teratogenita

Na základe údajov z reprodukčných štúdií na zvieratách a mechanizmu ich pôsobenia môže
selperkatinib pri podávaní gravidným ženám spôsobovať poškodenia plodu. Podávanie selperkatinibu

brezivým potkanom počas organogenézy pri maternálnych expozíciách, ktoré boli približne rovnaké ako expozície pozorované pri odporúčanej ľudskej dávke 160 mg dvakrát denne, mali za následok embryoletalitu a malformácie.

Reprodukčná toxicita

Výsledky štúdií uskutočnených u potkanov a miniprasiatok naznačujú, že selperkatinib by mohol
narúšať fertilitu u samcov aj samíc.

V štúdii skúmajúcej fertilitu u samcov potkanov bola pozorovaná od dávky závislá vyčerpanosť zárodočných buniek a retencia spermatidov na subklinických úrovniach AUC expozície
(0,2-násobok klinickej expozície pri odporúčanej ľudskej dávke). Tieto účinky súviseli so zníženou hmotnosťou orgánov, zníženou motilitou spermií a so zvýšeným počtom abnormálnych spermií na úrovniach AUC expozície približne dvakrát vyšších ako klinická expozícia pri odporúčanej ľudskej dávke. Mikroskopické nálezy v štúdii skúmajúcej fertilitu u samcov potkanov boli zhodné s účinkami v štúdiách s opakovanou dávkou u potkanov a miniprasiatok, v ktorých od dávky závislá nereverzibilná testikulárna degenerácia súvisela so zníženým počtom spermií v luminálnej tekutine v nadsemenníku na subklinických úrovniach AUC expozície (0,1
až 0,4-násobok klinickej expozície pri odporúčanej ľudskej dávke).

V štúdii skúmajúcej fertilitu a skoré embryonálne štádium u samíc potkanov bolo pozorované zníženie počtu estrálnych cyklov ako aj embryoletalita na úrovniach AUC expozície, ktoré boli približne rovnaké ako klinická expozícia pri odporúčanej ľudskej dávke. V štúdiách
s opakovanou dávkou u potkanov boli zaznamenané reverzibilné vaginálne mucifikácie
s kornifikáciou jednotlivých buniek a zmenou estrálnych cyklov pri klinicky relevantných úrovniach AUC expozícií. U miniprasiatok bolo pozorované zníženie počtu žltých teliesok
a/alebo cysty žltého telieska na subklinických AUC úrovniach klinických expozícií (0,07 až
0,3-násobok klinickej expozície pri odporúčanej ľudskej dávke).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

mikrokryštalická celulóza
koloidný bezvodý oxid kremičitý

Obal kapsuly

Retsevmo 40 mg tvrdé kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E171)
oxid železitý (E172)

Retsevmo 80 mg tvrdé kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E171)
brilantná modrá FCF (E133)

Zloženie čierneho farbivakapsuly

šelak
etanol (96 percentný), izopropylalkohol butanol propylénglykol purifikovaná voda
koncentrovaný roztok amoniaku hydroxid draselný
čierny oxid železitý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Plastová fľaša

Každé balenie obsahuje 1 HDPE fľašku s plastovým skrutkovacím vrchnákom.

Retsevmo 40 mg tvrdé kapsuly
Retsevmo 40 mg tvrdé kapsuly sa dodávajú v HDPE fľaši po 60 kapsúl.

Retsevmo 80 mg tvrdé kapsuly
Retsevmo 80 mg tvrdé kapsuly sa dodávajú v HDPE fľaši po 60 kapsúl a v HDPE fľaši po 120 kapsúl.

Blistrové balenia

Retsevmo 40 mg tvrdé kapsuly
Dodávajú sa ako PCTFE/PVC blistre uzavreté hliníkovou fóliou v blistrových kartónoch, v balení
po 14, 42, 56 alebo 168 tvrdých kapsúl.

Retsevmo 80 mg tvrdé kapsuly
Dodávajú sa ako PCTFE/PVC blistre uzavreté hliníkovou fóliou v blistrových kartónoch, v balení
po 14, 28, 56 alebo 112 tvrdých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Eli Lilly Nederland B.V. Papendorpseweg 83
3528BJ Utrecht
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/20/1527/001
EU/1/20/1527/002
EU/1/20/1527/003
EU/1/20/1527/004
EU/1/20/1527/005
EU/1/20/1527/006
EU/1/20/1527/007
EU/1/20/1527/008
EU/1/20/1527/009
EU/1/20/1527/010
EU/1/20/1527/011



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 11. februára 2021



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.