roidmi 1 až 24 hodín pred infúziou môže mať preventívny účinok na následné reakcie v prípadoch, keď bola potrebná symptomatická liečba.
Reakcie precitlivenosti alergického typu
Podobne ako u všetkých intravenóznych proteínových liekov, sa u pacientov môžu vyvinúť reakcie precitlivenosti alergického typu. Pri výskyte ťažkých reakcií alergického alebo anafylaktického typu sa musí okamžite prerušiť podávanie Replagalu a nasadiť vhodná liečba. Treba dodržiavať aktuálne lekárske normy platné pri liečbe urgentných stavov.
Protilátky IgG na proteín
Proti tomuto proteínu, podobne ako u všetkých proteínových farmaceutických liekov, sa môžu u pacientov vyvinúť protilátky IgG. Približne u 24 % pacientov mužského pohlavia liečených Replagalom boli proti tomuto proteínu zistené nízke titre protilátok IgG. Na základe obmedzených údajov bolo zistené, že toto percento je nižšie (7 %) u pediatrických pacientov mužského pohlavia. Ukazuje sa, že tieto protilátky IgG sa začínajú objavovať približne po 3 - 12 mesiacoch liečby. Po 12 až 54 mesiacoch liečenia bolo 17 % pacientov liečených Replagalom stále pozitívnych na protilátky, pričom 7 % vykazuje znaky vývoja imunologickej tolerancie, o čom svedčí postupné znižovanie protilátok IgG. Zvyšných 76 % bolo negatívnych na protilátky po celý čas. U žiadneho pacienta užívajúceho Replagal neboli zistené protilátky IgE.
Pacienti s poškodením funkcie obličiek
Existencia rozsiahleho renálneho poškodenia môže limitovať renálnu reakciu na substitučnú enzýmovú terapiu. Možnou príčinou sú zásadné nevratné patologické zmeny. V takýchto prípadoch strata renálnej funkcie zostáva v očakávanom rozsahu prirodzeného postupu ochorenia.
4.5 Liekové a iné interakcie
Replagal sa nesmie podávať s chlorochínom, amiodarónom, benoqínom ani gentamicínom, pretože tieto látky majú potenciálny inhibičný účinok na vnútrobunkovú aktivitu α-galaktozidázy.
Pretože samotná α-galaktozidáza A je enzým, nie je pravdepodobné, že by sa podieľala na liekových interakciách prostredníctvom cytochrómu P450. V klinických štúdiách sa väčšine pacientov podávali súčasne lieky na neuropatické bolesti (ako je karbamazepín, fenytoín a gabapentín), pričom sa nezaznamenali žiadne známky interakcií.
4.6 Gravidita a laktácia
Veľmi obmedzené klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku Replagalu (n=4) nepreukazujú žiadne nežiaduce účinky na matku ani na novorodenca. Štúdie na zvieratách nepreukázali pri podávaní počas organogenézy priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu alebo embryonálny/fetálny vývoj (pozri 5.3).
Nie je známe, či sa Replagal vylučuje do materského mlieka. Pri predpisovaní lieku gravidným alebo dojčiacim ženám je potrebná opatrnosť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Replagal nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Najčastejšie pozorované nežiaduce účinky súviseli s reakciami na infúziu, ktoré sa vyskytli v klinických skúškach približne u 13,7 % pacientov liečených Replagalom . Väčšina nežiaducich účinkov bola mierna až stredne ťažká. V tabuľke 1 sa uvádza prehľad nežiaducich účinkov lieku (ADR) zaznamenaných v klinických štúdiách u 153 pacientov liečených Replagalom, vrátane 21 pacientov s anamnézou renálnej choroby v konečnom štádiu a 17 pacientov ženského pohlavia. Informácie sú prezentované podľa orgánových systémov a frekvencie výskytu (veľmi časté >1/10; časté >1/100, <1/10; menej časté >1/1000, <1/100). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Výskyt u jedného pacienta sa s ohľadom na počet liečených pacientov definuje ako menej častý. U jedného pacienta sa môže prejaviť niekoľko nežiaducich účinkov.
Tabuľka 1
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: periférny edém
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesti hlavy
Časté: závraty, dysgeúzia, neuropatické bolesti, tras, hypersomnia, hypestézia, parestézia
Menej časté: parosmia
Ochorenia oka
Časté: zvýšené slzenie
Poruchy ucha a vnútorného ucha
Časté: hučanie v ušiach, zhoršené hučanie v ušiach
Poruchy srdca
Časté: tachykardia, búšenie srdca
Cievne poruchy
Veľmi časté:
Časté:
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
návaly horúčavy hypertenzia
Časté: kašeľ, chrapot, nepriechodnosť hrdla, dyspnoe, nazofaryngitída, faryngitída, zvýšená sekrécia hrdla, vodnatý výtok z nosa
Gastrointestinálne poruchy
Veľmi časté: nauzea
Časté: hnačka, vracanie, bolesti/nevoľnosť brucha
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: akné, erytematózny exantém, pruritus, exantém, livedo reticularis
Menej časté: angioneurotický edém, urtikária
Poruchy kostrového svalstva, spojivových tkanív a kostí
Časté: muskuloskeletárne potiaže, myalgia, bolesti chrbta, bolesti končatín, periférny opuch, artralgia, opuch kĺbov
Menej časté: pocit ťažoby
Celkové poruchy a reakcie
v mieste podania
Veľmi časté:
mrazenie, pyrexia, bolesť a pocit nepohody, únava
Časté: ťažšia forma únavy, pocit horúčky, pocit nachladnutia, asténia, bolesti na hrudníku, nepriedušnosť hrudníka, chrípkové symptómy, vyrážky v mieste vpichu, malátnosť
Vyšetrenia
Časté: oslabený rohovkový reflex
Menej časté: znížené nasýtenie kyslíkom
Pozri aj časť 4.4.
Nežiaduce účinky lieku zaznamenané u pacientov s anamnézou ochorenia obličiek v záverečnom štádiu boli obdobné ako u pacientov všeobecne.
Nežiaduce účinky lieku zaznamenané u pediatrických pacientov (detí a adolescentov) boli vo všeobecnosti podobné nežiaducim účinkom pozorovaným u dospelých. Častejšie sa však vyskytli reakcie spojené s infúziou a zhoršenie bolesti. Najčastejšie išlo o mierne reakcie spojené s infúziou, zahŕňajúce najmä mrazenie, pyrexiu, návaly horúčavy, bolesti hlavy, nauzeu a dyspnoe.
4.9 Predávkovanie
Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Iné lieky pre zažívací trakt a metabolizmus - Enzýmy. ATC kód: A16AB03 agalzidáza alfa
Fabryho choroba je porucha ukladania glykosfingolipidov spôsobená nedostatočnou aktivitou lyzozómového enzýmu α-galaktozidázy A, čo vyúsťuje do hromadenia globotriaosylceramidu (označovaného tiež Gb3 alebo CTH), glykosfingolipidového substrátu tohto enzýmu. Agalzidáza alfa katalyzuje hydrolýzu Gb3, ktorou sa z molekuly odštiepi časť terminálnej galaktózy. Liečba týmto enzýmom preukázateľne znižuje hromadenie Gb3 v mnohých druhoch buniek vrátane buniek endotelu a parenchýmových tkanív. Agalzidáza alfa bola získaná z línie ľudských buniek, čím sa zabezpečil humánny profil glykozylácie, ktorý môže ovplyvňovať absorpciu receptormi manóza-6-fosfátu na povrchu cieľových buniek.
Bezpečnosť a účinnosť Replagalu sa hodnotila na základe klinických a biochemických dôkazov v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených a placebom kontrolovaných štúdiách a doplnených otvorenou rozšírenou štúdiou, celkovo na 40 pacientoch s diagnózou Fabryho choroby. Pacienti dostávali Replagal v odporúčanej dávke 0,2 mg/kg. Dvadsaťpäť pacientov, ktorí dokončili prvú štúdiu, vstúpilo do rozšírenej štúdie. Po šesťmesačnej liečbe, vyhodnocovanej metódou Brief Pain Inventory (validovaná stupnica na meranie bolesti), sa u pacientov liečených Replagalom zaznamenalo
významné zníženie bolesti v porovnaní s placebom (p = 0,021). Toto zníženie bolo spojené s významnou redukciou užívania liekov na chronické neuropatické bolesti a počtu dní užívania liekov proti bolesti. Pri následných štúdiách na pediatrických pacientoch mužského pohlavia bolo zníženie bolesti pozorované po 9 a 12 mesiacoch liečby Replagalom v porovnaní s východiskovými údajmi pred liečbou.
Dvanásť až 18 mesiacov liečby Replagalom malo za následok zvýšenie kvality života (QoL), hodnotenej použitím validovaných nástrojov.
Po 6 mesiacoch liečby Replagalom sa renálne funkcie stabilizovali, zatiaľ čo u pacientov užívajúcich placebo došlo k ich poklesu. Na rozdiel od pacientov liečených placebom, bioptické preparáty obličiek u pacientov liečených Replagalom poukázali na významné zvýšenie podielu normálnych glomerulov a významné zníženie podielu glomerulov s mezangiálnym rozšírením. Po 12 až 18-mesačnej udržiavacej liečbe Replagal zlepšil renálne funkcie merané pomocou glomerulárnej filtrácie (GFR) na báze inulínu o 8,7 ± 3,7 ml/min (p = 0,030). Dlhodobejšia terapia (48-54 mesiacov) zabezpečila stabilizáciu GFR u pacientov mužského pohlavia s normálnou GFR (≥ 90 ml/min/1,73 m2) na začiatku skúšok a so slabou až miernou dysfunkciou obličiek (GFR 60 až < 90 ml/min/1,73 m2), spomalenie rýchlosti poklesu funkcie obličiek a postupu do konečnej etapy ochorenia obličiek u pacientov s Fabryho chorobou mužského pohlavia so závažnejšou dysfunkciou obličiek (GFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m2).
U pediatrických pacientov mužského pohlavia s Fabryho chorobou môže byť hyperfiltrácia najvčasnejším prejavom postihnutia obličiek v tejto chorobe. Zníženie ich nadnormálnej eGFR bolo pozorované do 6 mesiacov od nasadenia liečby Replagalom.
V druhej štúdii pätnásť pacientov so zväčšením ľavej komory srdca absolvovalo placebom kontrolovanú štúdiu a zahájilo rozšírenú štúdiu. V kontrolovanej štúdii sa zobrazením pomocou magnetickej rezonancie (NMR) preukázalo, že liečba Replagalom viedla k zníženiu hmotnosti ľavej komory o 11,5 g, zatiaľ čo u pacientov užívajúcich placebo sa hmotnosť ľavej komory zvýšila o
21,8 g. Okrem toho v prvej štúdii, na ktorej sa zúčastnilo 25 pacientov, po 12 až 18 mesačnej udržiavacej liečbe Replagalom, došlo k významnému zníženiu hmotnosti srdca (p < 0,001). Podávanie Replagalu bolo spojené aj so zlepšenou myokardiálnou kontraktilitou, znížením priemernej dĺžky QRS komplexu sprevádzaným znížením hrúbky priehradky pri echokardiografii. U dvoch pacientov s blokádou pravého ramienka, zúčastňujúcich sa na štúdiách, sa stav po liečbe Replagalom vrátil späť do normálu. Následné otvorené štúdie preukázali významné zníženie hmotnosti ľavej komory oproti stavu na začiatku štúdie pri echokardiografii u pacientov s Fabryho chorobou mužského i ženského pohlavia po 24 až 36 mesiacoch liečby Replagalom. Zníženia hmotnosti ľavej komory pozorované pri echokardiografii pacientov s Fabryho chorobou mužského i ženského pohlavia v priebehu 24 až 36 mesiacov liečby Replagalom boli spojené s významným zlepšením príznakov hodnotených použitím NYHA a CCS u pacientov s Fabryho chorobou so závažným zlyhaním srdca alebo s anginóznymi príznakmi pri úvodnom vyšetrení
Liečba Replagalom v porovnaní s placebom tiež znížila hromadenie Gb3. Po prvých 6 mesiacoch liečby sa v plazme, močovom sedimente a v bioptických preparátoch pečene, obličiek a srdca zaznamenalo priemerné zníženia približne o 20 - 50 %. Po 12 až 18 mesačnej liečbe sa v plazme a v močovom sedimente zaznamenalo zníženie o 50 - 80 %. Metabolické účinky boli tiež spojené s klinicky významným zvýšením hmotnosti, intenzity potenia a zvýšením energie. V zhode s klinickými účinkami Replagalu liečba enzýmom tiež redukovala hromadenie Gb3 v bunkách rôznych tkanív, vrátane renálnych glomerulárnych a tubulárnych epitelových buniek, renálnych kapilárnych endotelových buniek (srdcové a dermálne kapilárne endotelové bunky sa neskúmali) a srdcových myocytov. U pediatrických pacientov mužského pohlavia trpiacich Fabryho chorobou sa úroveň Gb3
v plazme znížila o 40 - 50 % po 6 mesiacoch liečby Replagalom a toto zníženie pretrvávalo po celkove
12 mesiacoch liečby.
U protilátok proti agalzidáze alfa sa nepreukázali žiadne významné klinické účinky v súvislosti s bezpečnosťou (napr. infúzne reakcie) alebo účinnosťou liečby.
S infúziou Replagalu doma možno uvažovať u pacientov, ktorí dobre tolerujú infúzie.
Tento liek bol schválený za takzvaných „mimoriadnych okolností“. To znamená, že v dôsledku zriedkavosti ochorenia nebolo možné získať kompletné informácie o prínosoch a rizikách tohto lieku. Európska lieková agentúra (EMEA) bude každý rok posudzovať nové informácie o lieku, ktoré budú dostupné a toto SPC bude podľa potreby aktualizované.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Jednotlivé dávky v rozsahu 0,007 - 0,2 mg enzýmu na jeden kilogram telesnej hmotnosti sa podávali dospelým pacientom mužského pohlavia v 20 - 40 minútových intravenóznych infúziách, zatiaľ čo pacienti ženského pohlavia dostávali 0,2 mg enzýmu na jeden kilogram telesnej hmotnosti v 40 minútových infúziách. Dávkovanie enzýmu v podstate nemalo účinok na farmakokinetické vlastnosti. Po jednej intravenóznej dávke 0,2 mg/kg vykazovala agalzidáza alfa dvojfázový profil distribúcie a vylučovania z obehu. Farmakokinetické parametre sa medzi pacientmi mužského a ženského pohlavia významne nelíšili. Polčas vylučovania proteínu z krvi predstavoval 108 ± 17 minút u mužov, v porovnaní s 89 ± 28 minútami u žien, a distribučný objem predstavoval približne 17 % telesnej hmotnosti u oboch pohlaví. Klírens normalizovaný na telesnú hmotnosť dosiahol u mužov 2,66 ml/min/kg, resp. 2,10 ml/min/kg u žien. Na základe podobnosti farmakokinetických vlastností agalzidázy alfa u mužov a žien sa predpokladá, že distribúcia proteínu v rozhodujúcich tkanivách orgánov bude u pacientov mužského i ženského pohlavia porovnateľná.
U detí (vo veku 7 - 18 rokov) sa Replagal podávaný v dávke 0,2 mg/kg uvoľňoval z obehu rýchlejšie ako u dospelých. Priemerný klírens Replagalu u detí (7-11 rokov), adolescentov (12 - 18 rokov) a u dospelých sa rovnal 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg a 2,3 ml/min/kg, v zodpovedajúcom poradí. Farmakodynamické údaje nasvedčujú, že pri dávke 0,2 mg/kg Replagalu sú poklesy Gb3 v plazme u adolescentov a malých detí viac-menej porovnateľné (pozri časť 5.1).
Po šiestich mesiacoch liečby Replagalom sa u 12 z 28 pacientov zaznamenala zmenená farmakokinetika vrátane príznakov zvýšeného klírensu. Tieto zmeny boli spojené s tvorbou nízkeho titra protilátok proti agalzidáze alfa, avšak u pacientov zúčastnených na štúdii neboli zaznamenané žiadne klinicky významné účinky na bezpečnosť ani na účinnosť liečby.
Na základe analýzy biopsie pečene dospelých pacientov s Fabryho chorobou pred a po podávaní je polčas prítomnosti enzýmu v tkanivách dlhší ako 24 hodín, pričom pečeň prijíma približne 10 % podanej dávky.
Agalzidáza alfa je proteín, a preto sa predpokladá, že: 1) sa neviaže na proteíny, 2) sa katabolizuje metabolickými cestami bežnými pre iné proteíny, tzn. peptidovou hydrolýzou, 3) pravdepodobne nespôsobuje liekové interakcie.
Renálne vylučovanie agalzidázy alfa sa považuje za menej významnú cestu vylučovania, pretože farmakokinetické parametre sa pri poruchách renálnych funkcií nemenia. Pretože sa predpokladá, že proteín je metabolizovaný peptidovou hydrolýzou, poruchy funkcie pečene by nemali klinicky významne ovplyvňovať farmakokinetiku agalzidázy alfa.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe štúdií toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Nepredpokladajú sa potenciálne genotoxické ani karcinogénne účinky. Štúdie reprodukčnej toxicity na samiciach krýs a králikov nepreukázali žiadne účinky na graviditu ani na vývoj plodu. Nevykonali sa žiadne štúdie zamerané na pôrod alebo na peri/postnatálny vývoj. Nie je známe, či Replagal prechádza cez placentu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Monohydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Polysorbát 20
Chlorid sodný Hydroxid sodný Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
Bola preukázaná chemická a fyzická stabilita pri použití do 24 hodín pri 25 °C.
Z mikrobiologického hľadiska by sa mal prípravok použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ. Spravidla sa nesmie uchovávať dlhšie ako 24 hodín pri 2 °C - 8 °C, ak sa riedenie neuskutočňuje v kontrolovanom a aseptickom prostredí.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C).
6.5 Druh obalu a obsah balenia
1 ml infúzneho koncentrátu v 3 ml injekčnej liekovke (sklo typu 1) s butylovou gumenou zátkou s fluóro-živicovým povlakom, s jednodielnym hliníkovým tesnením a vyklápacím viečkom. Balenia po
1, 4 alebo 10 injekčných liekovkách v papierovej skladačke.
3,5 ml infúzneho koncentrátu v 5 ml injekčnej liekovke (sklo typu 1) s butylovou gumenou zátkou s fluóro-živicovým povlakom, s jednodielnym hliníkovým tesnením a vyklápacím viečkom. Balenia po
1, 4 alebo 10 injekčných liekovkách v papierovej skladačke. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
• Vypočítajte dávku a potrebný počet injekčných liekoviek Replagalu.
• Rozrieďte celkový objem požadovaného koncentrátu Replagalu v 100 ml infúzneho roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (00,9 %). Na zabezpečenie sterility pripravených roztokov sa musí postupovať opatrne, pretože Replagal neobsahuje žiadne konzervačné ani bakteriostatické látky; musia sa dodržiavať aseptické podmienky. Po zriedení treba roztok jemne premiešať, nie pretrepať.
• Roztok sa má pred podávaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc a zmenu sfarbenia.
• Infúzny roztok sa podáva v priebehu 40 minút pomocou intravenóznej súpravy s integrovaným filtrom. Pretože nie sú prítomné žiadne konzervačné látky, odporúča sa začať podávanie čo najskôr, rozhodne však najneskôr do 3 hodín od zriedenia.
• Nepodávajte súbežne s Replagalom aj iné lieky pomocou tej istej intravenóznej súpravy.
• Iba na jednorazové použitie. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Shire Human Genetic Therapies AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, Švédsko
Tel: +46 8 5449 6400
Fax: +46 8 5449 6429
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/01/189/001-006
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 03/08/2001
Dátum posledného predĺženia: 03/08/2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
PRÍLOHA II
A. VÝROBCA (VÝROBCOVIA) BIOLOGICKÉHO LIEČIVA (BIOLOGICKÝCH LIEČIV) A DRŽITEĽ (DRŽITELIA) POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ (ZODPOVEDNÍ) ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
C. OSOBITNÉ POVINNOSTI, KTORÉ MUSÍ SPLNIŤ
DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
A. VÝROBCA (VÝROBCOVIA) BIOLOGICKÉHO LIEČIVA (BIOLOGICKÝCH LIEČIV) A (DRŽITEĽ (DRŽITELIA) POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ (ZODPOVEDNÍ) ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcu biologického liečiva
TK3
205 Alewife Brook Parkway
Cambridge, MA 02138
USA
Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže
Shire Human Genetic Therapies AB
Åldermansgatan 2, Box 1117, 221 04 Lund
Švédsko
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Liek na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri Prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, 4.2).
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné.
• ĎALŠIE PODMIENKY
PSUR musia byť predkladané v ročných intervaloch k termínu každoročného prehodnotenia.
C. OSOBITNÉ POVINNOSTI, KTORÉ MUSÍ SPLNIŤ DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Držiteľ rozhodnutia o registrácii vykoná v určenom časovom rámci nasledujúci program štúdií, ktorých výsledky budú tvoriť základ každoročného prehodnotenia pomeru prínosu a rizika.
1a. Päťročná štúdia o klinických výsledkoch
Má byť vykonaná štúdia na primeranom počte pacientov mužského a ženského pohlavia zameraná na hodnotenie dlhodobej liečby agalzidázou alfa na početnosť klinických prejavov, ako sú napríklad prejavy spôsobené cerebrovaskulárnou a kardiovaskulárnou patológiou alebo renálnymi poruchami. V rámci tejto výberovej skupiny sa osobitná pozornosť bude venovať vyhodnoteniu postupu poruchy funkcie orgánu vrátane jej reverzibility. Na porovnávacie účely sa budú zhromažďovať historické údaje získané u kontrolných skupín.
1b. Štúdia alternatívneho dávkovania
Budú uskutočnené hodnotenia alternatívnych počiatočných dávkovacích schém. Po ich skončení bude predložená záverečná správa.
1c. Štúdia udržiavacieho dávkovania
Po skončení päťročného hodnotenia výsledkov budú uskutočnené hodnotenia alternatívnych počiatočných a udržiavacích dávkovacích schém a metód ich sledovania. Po ich skončení bude predložená záverečná správa.
2a. Štúdia na deťoch:
Po dokončení udržiavacej pediatrickej štúdie (TKT029) budú predložené ďalšie farmakokinetické analýzy.
2b. Nežiaduce reakcie
Nežiaduce účinky zo štúdie TKT023 a všetky ostatné dostupné údaje o pediatrických pacientoch sa budú analyzovať v závislosti od veku a budú predložené pri najbližšom ďalšom každoročnom prehodnotení. Spoločnosť vyjasní, či sa zistené nežiaduce účinky nového prepuknutia bolesti, reakcie na infúzie, nazofaryngitídy a kašľa vyskytujú relatívne častejšie u mladších detí (v porovnaní so staršími deťmi) a/alebo či tento fenomén nespôsobuje relatívne predávkovanie.
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠÍ KARTÓNOVÝ OBAL / INJEKČNÁ LIEKOVKA 3,5 ML
1. NÁZOV LIEKU
Replagal 1 mg/ml infúzny koncentrát
Agalzidáza alfa
2. LIEČIVO
Jedna injekčná liekovka obsahuje 3,5 mg agalzidázy alfa
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Monohydrát hydrofosforečnanu sodného
Polysorbát 20
Chlorid sodný Hydroxid sodný Voda na injekciu
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
1 x 3.5 ml infúzny koncentrát
4 x 3.5 ml infúzny koncentrát
10 x 3.5 ml infúzny koncentrát
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Vnútrožilové použitie
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
Použite do 3 hodín po zriedení.
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Shire Human Genetic Therapies AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, Švédsko
Tel: +46 8 5449 6400
Fax: +46 8 5449 6429
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/01/189/001
EU/1/01/189/002
EU/1/01/189/003
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
INJEKČNÁ LIEKOVKA 3,5 ML
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
Replagal 1 mg/ml sterilný koncentrát
Agalzidáza alfa
Vnútrožilové použitie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
3.5 ml
6. INÉ
Uchovávajte v chladničke
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠÍ KARTÓNOVÝ OBAL / INJEKČNÁ LIEKOVKA 1 ML
1. NÁZOV LIEKU'
Replagal 1 mg/ml infúzny koncentrát
Agalzidáza alfa
2. LIEČIVO
Jedna injekčná liekovka obsahuje 1 mg agalzidázy alfa
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Monohydrát hydrofosforečnanu sodného
Polysorbát 20
Chlorid sodný Hydroxid sodný Voda na injekciu
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
1 x 1 ml infúzny koncentrát
4 x 1 ml infúzny koncentrát
10 x 1 ml infúzny koncentrát
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Vnútrožilové použitie
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
Použite do 3 hodín po zriedení.
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Shire Human Genetic Therapies AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, Švédsko
Tel: +46 8 5449 6400
Fax: +46 8 5449 6429
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/01/189/004
EU/1/01/189/005
EU/1/01/189/006
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
INJEKČNÁ LIEKOVKA 1 ML
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
Replagal 1 mg/ml sterilný koncentrát
Agalzidáza alfa
Vnútrožilové použitie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
1 ml
6. INÉ
Uchovávajte v chladničke
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV: INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽA
Replagal 1 mg/ml infúzny koncentrát
Agalzidáza alfa
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácií pre používateľov:
1. Čo je Replagal a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Replagal
3. Ako používať Replagal
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Replagal
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE REPLAGAL A NA ČO SA POUŽÍVA
Liečivo v Replagale je agalzidáza alfa (1 mg/ml). Agalzidáza alfa predstavuje formu humánneho enzýmu α-galaktozidázy. Získava sa aktivovaním génu pre α-galaktozidázu A v bunkách. Enzým sa potom získava z buniek a pripravuje sa z neho sterilný infúzny koncentrát.
Replagal sa používa na liečenie Fabryho choroby. Používa sa pri substitučnej enzymatickej terapii, keď je hladina enzýmu v organizme znížená oproti normálu, ako je to pri Fabryho chorobe.
2. SKÔR AKO POUŽIJETE REPLAGAL Nepoužívajte Replagal
Keď ste alergický (precitlivený) na agalzidázu alfa alebo na niektorú z ďalších zložiek Replagalu.
Buďte zvlášť opatrný pri používaní Replagalu
Ak spozorujete ktorékoľvek z týchto účinkov počas infúzie alebo po jej skončení, musíte to okamžite oznámiť Vášmu lekárovi:
- vysoká horúčka, triaška, potenie, zrýchlenie srdcového tepu;
- vracanie;
- závraty;
- žihľavka, svrbenie alebo vyrážky;
- opuchy rúk, nôh, členkov, tváre, perí, úst alebo hrdla, ktoré môžu spôsobovať ťažkosti pri prehĺtaní alebo dýchaní
- bolesť alebo citlivosť na hrudníku, svalov alebo kĺbov.
Váš lekár môže dočasne zastaviť infúziu (na 5 –10 min), kým symptómy neustúpia, a potom znova pokračovať v infúzii.
Váš lekár môže liečiť symptómy aj inými liekmi (antihistaminiká alebo kortikosteroidy). Vo väčšine prípadov sa Replagal môže podávať aj pri výskyte týchto príznakov.
Ak pocítite závažnú alergickú reakciu (anafylaktického typu) bude podávanie Replagalu ihneď
ukončené a Váš lekár nasadí vhodnú liečbu.
Ak liečba Replagalom spôsobuje, že Vaše telo produkuje protilátky, nezastavuje to účinnosť
Replagalu a postupom času môžu protilátky vymiznúť.
Požívanie u detí
Štúdie Replagalu u detí mladších ako 6 rokov neboli uskutočnené a k dispozícii sú iba obmedzené klinické údaje u detí vo veku od 7 do 18 rokov. Pri štúdiách Replagalu u detí vo veku 7 - 18 rokov sa nevyskytli žiadne neočakávané problémy s bezpečnosťou.
Užívanie iných liekov
Nie sú známe žiadne interakcie Replagalu s inými liekmi.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Používanie Replagalu s jedlom a nápojmi
Interakcie s potravinami alebo nápojmi nie sú pravdepodobné.
Tehotenstvo a dojčenie
Veľmi obmedzené klinické údaje u gravidných žien vystavených účinku Replagalu (n=4) nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na matku ani na novorodenca. Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Po podávaní Replagalu môžete viesť vozidlo a obsluhovať stroje.
3. AKO POUŽÍVAŤ REPLAGAL
Replagal sa musí pred podávaním rozriediť roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %). Po zriedení sa Replagal podáva do žily, spravidla do žily na ruke.
Zvyčajná dávka je infúzia 0,2 mg na každý kilogram Vašej telesnej hmotnosti. U osoby priemernej hmotnosti (70 kg) to zodpovedá približne 14 mg alebo 4 injekčným liekovkám (skleneným fľaštičkám) Replagalu. Infúzia sa podáva raz za dva týždne.
Každé podávanie Replagalu do žily trvá 40 minút. Vaša liečba bude prebiehať pod dohľadom lekára, ktorý sa špecializuje na liečbu Fabryho choroby.
Ak zabudnete použiť Replagal
Ak zmeškáte infúziu Replagalu, poraďte sa s lekárom.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Replagal môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Väčšina vedľajších účinkov má mierny až stredne ťažký charakter. U približne 1 zo 7 pacientov sa môže prejaviť reakcia na Replagal počas infúzie alebo po nej. Medzi takéto reakcie patrí triaška, bolesť hlavy, nauzea, horúčka, návaly tepla do tváre (sčervenenie) a unavenosť. Niektoré účinky však môžu byť závažné a môžu si vyžadovať liečenie.
Veľmi časté vedľajšie účinky (vyskytujúce sa u viac ako 1 z 10 liečených pacientov):
- bolesti hlavy
- návaly horúčavy (sčervenanie)
- nauzea
- triaška, horúčka
- celková bolesť alebo nevoľnosť, ustatosť.
Časté vedľajšie účinky (vyskytujúce sa u menej ako 1 z 10 liečených pacientov):
- pálenie, necitlivosť alebo bolesti prstov rúk alebo nôh, zmena chuti jedla, slzenie očí, zvonenie v ušiach, chvenie, poruchy rovnováhy, predĺženie spánku
- búšenie srdca, zrýchlenie srdcového tepu, zvýšený krvný tlak
- kašeľ, bolesti alebo nepriedušnosť hrudníka, chrapot, bolesti alebo nepriedušnosť hrdla, - lepkavé sekréty v hrdle, výtok z nosa
- vracanie, bolest brucha alebo diskomfort, hnačka
- akné, sčervenanie a škvrnitosť kože, svrbenie kože, vyrážky v mieste infúzie
- bolesť chrbta alebo končatiny, opuchnutie končatín alebo kĺbov
- pocit chladu alebo tepla, symptómy podobné chrípke, malátnosť
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ REPLAGAL
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Replagal po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C)
Nepoužívajte Replagal ak spozorujete zmenu farby alebo prítomnosť iných cudzích častíc.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Replagal obsahuje
- Liečivo je agalzidáza alfa.
- Ďalšie zložky sú: Monohydrát hydrogenfosforečnanu sodného
Polysorbát 20
Chlorid sodný Hydroxid sodný Voda na injekciu
Ako vyzerá Replagal a obsah balenia
Replagal je infúzny koncentrát. Váš liek sa dodáva v injekčných liekovkách obsahujúcich 1 mg/1 ml alebo 3,5 mg/3,5 ml agalzidázy alfa. Dodávajú sa balenia po 1, 4 alebo 10 injekčných liekovkách v skladačke.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Shire Human Genetic Therapies AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, Švédsko
Tel: +46 8 5449 6400
Fax: +46 8 5449 6429
Výrobca
Shire Human Genetic Therapies AB, Åldermansgatan 2, Box 1117, 221 04 Lund, Švédsko
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
Tento liek bol schválený za „mimoriadnych okolností“.
To znamená, že kvôli zriedkavosti tohto ochorenia nebolo možné získať kompletné informácie o prínosoch a rizikách tohto lieku.
Európska lieková agentúra (EMEA) bude každý rok posudzovať nové informácie o lieku, ktoré budú dostupné a podľa potreby aktualizovať túto písomnú informáciu.
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMEA): http://www.emea.europa.eu/. Sú tam aj odkazy na ďalšie internetové stránky o zriedkavých ochoreniach a ich liečbe.
--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Nasledujúce informácie sú určené len pre lekárov a zdravotníckych odborníkov:
Pokyny na používanie, manipuláciu a likvidáciu
1. Vypočítajte dávku a potrebný počet injekčných liekoviek Replagalu.
2. Rozrieďte celkový objem požadovaného koncentrátu Replagalu v 100 ml infúzneho roztoku
9 mg/ml chloridu sodného (0,9 % hm.). Na zabezpečenie sterility pripravených roztokov sa musí postupovať opatrne, pretože Replagal neobsahuje žiadne konzervačné ani bakteriostatické látky. Musia sa dodržiavať aseptické podmienky. Po zriedení treba roztok jemne premiešať, nie pretrepať.
3. Roztok sa má pred podávaním vizuálne skontrolovať na prítomnosť pevných častíc a zmenu sfarbenia.
4. Infúzny roztok sa podáva v priebehu 40 minút pomocou intravenóznej súpravy s integrovaným filtrom. Pretože nie sú prítomné žiadne konzervačné látky, odporúča sa začať podávanie čo najskôr, rozhodne však najneskôr do 3 hodín od zriedenia. Bolo však preukázané, že pri teplote
25 °C si roztok zachováva chemickú a fyzikálnu stabilitu počas 24 hodín.
5. Nepodávajte súbežne s Replagalom iné lieky pomocou tej istej intravenóznej súpravy.
6. Iba na jednorazové použitie. Nepoužitý liek alebo odpadové materiály sa majú zlikvidovať v súlade s miestnymi požiadavkami.