sobitné skupiny pacientov
Neuskutočnili sa klinické štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene. Neuskutočnili sa klinické štúdie u detí a mladistvých vo veku < 18 rokov ani u pacientov vo veku > 75 rokov. Preto sa liečba repaglinidom v týchto skupinách pacientov neodporúča.
Opatrná titrácia dávky sa odporúča u zoslabnutých alebo podvyživených pacientov. Počiatočné a udržiavacie dávky majú byť konzervatívne (pozri časť 4.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Je známych niekoľko liekov, ktoré ovplyvňujú metabolizmus repaglinidu. Lekár má preto vziať do úvahy možné interakcie:
Údaje in vitro ukazujú, že repaglinid sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom CYP2C8, ale aj CYP3A4. Klinické údaje od zdravých dobrovoľníkov podporujú zistenie, že CYP2C8 je najdôležitejší enzým podieľajúci sa na metabolizme repaglinidu a že CYP3A4 zohráva menej významnú úlohu, ale relatívny podiel CYP3A4 sa pri inhibícii CYP2C8 môže zvýšiť. Preto môžu lieky, ktoré tieto enzýmy cytochrómu P-450 ovplyvňujú inhibíciou alebo indukciou, zmeniť metabolizmus, a tým aj klírens repaglinidu. Je potrebná zvláštna opatrnosť, keď sa inhibítory CYP2C8 aj CYP3A4 podávajú súbežne s repaglinidom.
Na základe údajov získaných v podmienkach in vitro sa zdá, že repaglinid je substrát pre aktívne vychytávanie pečeňou (organický aniónový transportný proteín OATP1B1). Lieky, ktoré inhibujú OATP1B1, môžu mať tiež potenciál zvyšovať plazmatické koncentrácie repaglinidu, čo sa preukázalo pri cyklosporíne (pozri nižšie).
Nasledujúce liečivá môžu zvýšiť a/alebo predĺžiť hypoglykemický účinok repaglinidu: gemfibrozil, klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporín, iné antidiabetiká, inhibítory monoaminooxidázy (IMAO), neselektívne betablokátory, inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE)-inhibítory, salicyláty, nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID), oktreotid, alkohol a anabolické steroidy.
U zdravých dobrovoľníkov súbežné podanie gemfibrozilu (600 mg dvakrát denne), inhibítora CYP2C8, a repaglinidu (jednorazová dávka 0,25 mg) zvýšilo plochu pod krivkou koncentrácie (AUC) repaglinidu 8,1-násobne a jeho maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) 2,4-násobne. Polčas sa predĺžil z 1,3 hod. na 3,7 hod., čo pravdepodobne viedlo k zvýšenému a predĺženému hypoglykemickému účinku repaglinidu, a plazmatická koncentrácia repaglinidu nameraná po 7 hod. bola v dôsledku pôsobenia gemfibrozilu zvýšená 28,6-násobne. Súbežné použitie gemfibrozilu a repaglinidu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Súbežné podanie trimetoprimu (160 mg dvakrát denne), stredne silného inhibítora CYP2C8,
a repaglinidu (jednorazová dávka 0,25 mg) zvýšilo AUC (1,6-násobne), Cmax (1,4-násobne) a polčas
(t½) (1,2-násobne) repaglinidu bez toho, že by to malo štatisticky významný vplyv na hladiny glukózy
v krvi. Tento nedostatočný farmakodynamický účinok sa pozoroval pri nižšej dávke repaglinidu ako je
terapeutická. Keďže bezpečnostný profil tejto kombinácie pre dávky vyššie ako 0,25 mg repaglinidu a 320 mg trimetoprimu nie je stanovený, súbežnému použitiu trimetoprimu s repaglinidom sa má zabrániť. Ak je súbežné použitie nevyhnutné, má sa pristúpiť k starostlivému kontrolovaniu glykémie a prísnemu klinickému sledovaniu (pozri časť 4.4).
Rifampicín, silný induktor CYP3A4, ale aj CYP2C8, spôsobuje ako indukciu, tak aj inhibíciu metabolizmu repaglinidu. Keď sa po siedmich dňoch liečby samotným rifampicínom (600 mg) na siedmy deň súbežne podal repaglinid (jednorazová dávka 4 mg), následkom bolo 50 % zníženie jeho AUC (kombinovaný vplyv indukcie a inhibície). Keď sa repaglinid podal 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu, pozorovalo sa 80 % zníženie AUC repaglinidu (vplyv samotnej indukcie). Súbežné použitie rifampicínu a repaglinidu preto môže vyžadovať úpravu dávky repaglinidu, ktorá sa má zakladať na starostlivom kontrolovaní koncentrácií glukózy v krvi, a to na začiatku liečby rifampicínom (akútna inhibícia), v priebehu následnej liečby (kombinácia inhibície a indukcie), po vysadení rifampicínu (samotná indukcia) a počas približne ešte dvoch týždňov po vysadení rifampicínu, keď sa už indukčný účinok rifampicínu neprejavuje. Nie je možné vylúčiť, že podobný účinok majú aj iné induktory, napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný.
U zdravých jedincov sa sledoval vplyv ketokonazolu, ako modelu silných a kompetitívnych inhibítorov CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu. Súbežné podanie 200 mg ketokonazolu zvýšilo expozíciu repaglinidom (AUC a Cmax) 1,2-násobne, pričom pri ich súbežnom podaní (jednorazová dávka 4 mg repaglinidu) sa profily koncentrácií glukózy v krvi zmenili o menej ako 8 %. U zdravých dobrovoľníkov sa sledovalo aj súbežné podanie 100 mg itrakonazolu, inhibítora CYP3A4, ktoré viedlo k 1,4-násobnému zvýšeniu AUC. U zdravých dobrovoľníkov sa nepozoroval významný vplyv na hladinu glukózy. V interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov viedlo súbežné podanie 250 mg klaritromycínu, silného na mechanizme založeného inaktivátora CYP3A4, k miernemu 1,4-násobnému zvýšeniu AUC repaglinidu a 1,7-násobnému zvýšeniu jeho Cmax a k 1,5-násobnému zvýšeniu priemerného nárastu AUC sérového inzulínu a 1,6-násobnému zvýšeniu maximálnej koncentrácie. Presný mechanizmus tejto interakcie nie je objasnený.
V štúdii vykonanej u zdravých dobrovoľníkov viedlo súbežné podanie repaglinidu (jednorazová dávka
0,25 mg) a cyklosporínu (opakovaná dávka 100 mg) k 2,5-násobnému zvýšeniu AUC repaglinidu a k 1,8-násobnému zvýšeniu jeho Cmax. Keďže sa nestanovila interakcia pri dávkach repaglinidu vyšších ako 0,25 mg, súbežnému použitiu cyklosporínu sa má zabrániť. Ak je táto kombinácia nevyhnutná, má sa pristúpiť k starostlivému klinickému sledovaniu a kontrolovaniu glykémie (pozri časť 4.4)
Betablokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie.
Súbežné podanie cimetidínu, nifedipínu, estrogénu alebo simvastatínu s repaglinidom, čo sú všetko substráty CYP3A4, významne nezmenilo farmakokinetické parametre repaglinidu.
Repaglinid, keď sa podal zdravým dobrovoľníkom, nemal klinicky významný vplyv na farmakokinetické vlastnosti digoxínu, teofylínu alebo warfarínu v rovnovážnom stave. Úprava dávky týchto liečiv pri súbežnom podaní repaglinidu preto nie je potrebná.
Nasledujúce liečivá môžu znížiť hypoglykemický účinok repaglinidu:
perorálne kontraceptíva, rifampicín, barbituráty, karbamazepín, tiazidy, kortikosteroidy, danazol, tyreoidálne hormóny a sympatomimetiká.
Keď sa tieto lieky podávajú alebo vysadzujú u pacienta liečeného repaglinidom, pacienta je potrebné prísne sledovať kvôli zmenám kompenzácie glykémie.
Keď sa repaglinid používa spolu s inými liekmi, ktoré sú, tak ako repaglinid, vylučované hlavne žlčou, má sa zvážiť akákoľvek možná interakcia.
4.6 Gravidita a laktácia
Neuskutočnili sa štúdie s repaglinidom u gravidných alebo dojčiacich žien. Bezpečnosť repaglinidu u gravidných žien preto nie je možné zhodnotiť. V štúdiách na zvieratách sa doposiaľ nepreukázala teratogenita repaglinidu. Embryotoxicita a abnormálny vývoj končatín sa pozoroval u plodov
a novorodených mláďat potkanov, ktoré boli vystavené účinku vysokých dávok v poslednom štádiu gravidity a počas obdobia laktácie. Repaglinid sa zistil v mlieku pokusných zvierat. Z tohto dôvodu sa repaglinid nemá používať u gravidných a dojčiacich žien.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Patienti sa majú upozorniť na to, aby urobili opatrenia, ktorými zabránia vzniku hypoglykémie počas vedenia vozidla. Je to dôležité hlavne u pacientov, u ktorých sa prejavujú varovné príznaky hypoglykémie v zníženej miere, resp. neprejavujú sa vôbec alebo, u ktorých často dochádza
k hypoglykemickým záchvatom. Je potrebné zvážiť, či je za týchto okolností vhodné odporučiť
vedenie vozidla.
4.8 Nežiaduce účinky
Na základe skúseností s repaglinidom a inými hypoglykemickými liekmi sa zaznamenali nasledujúce nežiaduce udalosti: Frekvencie sú definované ako: časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Alergia
Generalizované reakcie z precitlivenosti (napr. anafylaktická reakcia) alebo imunologické reakcie ako je vaskulitída.
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: Hypoglykémia
Neznáme: Hypoglykemická kóma a hypoglykemické bezvedomie
Tak ako pri iných hypoglykemických liekoch, po podaní repaglinidu sa pozorovali hypoglykemické reakcie. Tieto reakcie sú väčšinou mierne a možno ich ľahko zvládnuť podaním sacharidov. Ak sú ťažké a vyžadujú pomoc tretej osoby, môže byť potrebná infúzia glukózy. Tak ako pri každej antidiabetickej liečbe, výskyt takýchto reakcií závisí od individuálnych faktorov, ako sú stravovacie návyky, dávkovanie, cvičenie a stres (pozri časť 4.4). Riziko vzniku hypoglykémie môžu zvyšovať interakcie s inými liekmi (pozri časť 4.5). Počas obdobia po uvedení lieku na trh boli prípady hypoglykémie hlásené u pacientov liečených repaglinidom v kombinácii s metformínom alebo tiazolidíndiónom.
Poruchy oka
Veľmi zriedkavé: Poruchy zraku
Je známe, že zmeny hladín glukózy v krvi spôsobujú prechodné poruchy zraku, a to hlavne na začiatku liečby. Po začatí liečby repaglinidom boli takéto poruchy hlásené iba vo veľmi malom počte prípadov. Žiaden z takýchto prípadov neviedol v klinických štúdiách k prerušeniu liečby repaglinidom.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé: Kardiovaskulárne ochorenie
Diabetes 2. typu sa spája so zvýšeným rizikom kardiovaskulárneho ochorenia. V jednej epidemiologickej štúdii bol v skupine liečenej repaglinidom hlásený vyšší výskyt akútneho koronárneho syndrómu. Príčinná súvislosť však zostáva neobjasnená (pozri časti 4.4 a 5.1).
Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: Bolesť brucha a hnačka Veľmi zriedkavé: Vracanie a zápcha Neznáme: Nauzea
V klinických štúdiách boli hlásené gastrointestinálne ťažkosti ako bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie a zápcha. Frekvencia a závažnosť týchto príznakov sa nelíšila od tých, ktoré sa pozorovali pri použití iných perorálnych látok stimulujúcich sekréciu inzulínu.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé: Porucha funkcie pečene
Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená ťažká porucha funkcie pečene. Príčinná súvislosť
s repaglinidom však nebola stanovená.
Veľmi zriedkavé: Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov
Počas liečby repaglinidom boli hlásené jednotlivé prípady zvýšených hladín pečeňových enzýmov. Väčšina prípadov bola mierna a prechodná a kvôli zvýšeným hladinám pečeňových enzýmov prerušil liečbu veľmi malý počet pacientov.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme: Precitlivenosť
Môžu sa objaviť reakcie z precitlivenosti ako erytém, svrbenie, vyrážky a urtikária. Nie je dôvod obávať sa skríženej alergenity na lieky s obsahom sulfonylmočoviny, pretože ich chemická štruktúra je odlišná.
4.9 Predávkovanie
Repaglinid sa podával v dávkach zvyšovaných raz za týždeň, a to od 4 do 20 mg užívaných štyrikrát denne počas 6 týždňov. Nevznikli žiadne obavy týkajúce sa bezpečnosti. Keďže sa v tejto štúdii hypoglykémii predišlo zvýšeným príjmom kalórií, relatívne predávkovanie môže viesť k zosilnenému hypoglykemickému účinku s rozvojom hypoglykemických príznakov (závraty, potenie, tremor, bolesť hlavy, atď.). Ak sa tieto príznaky objavia, má sa urobiť vhodné opatrenie na úpravu nízkej glykémie (perorálne podanie sacharidov). Závažnejšia hypoglykémia so záchvatmi kŕčov, stratou vedomia alebo kómou sa má liečiť i.v. podaním glukózy.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: karbamoylmetylderivát kyseliny benzoovej, ATC kód: A10B X02
Repaglinid je nová krátkodobo pôsobiaca perorálna látka stimulujúca sekréciu inzulínu. Repaglinid prudko znižuje hladiny glukózy v krvi stimuláciou uvoľňovania inzulínu z pankreasu, pričom účinok je závislý od funkčných β-buniek v pankreatických ostrovčekoch.
Repaglinid zatvára od ATP-závislé draslíkové kanály v bunkovej membráne β-buniek cieľovým proteínom odlišným od iných látok stimulujúcich sekréciu inzulínu. To vedie k depolarizácii β-bunky a otvoreniu vápnikových kanálov. Výsledný zvýšený prienik vápnika do bunky vyvoláva sekréciu inzulínu z β-bunky.
U pacientov s diabetom 2. typu nastala inzulínotropná odpoveď na jedlo v priebehu 30 minút po perorálnej dávke repaglinidu. Výsledkom bol hypoglykemický účinok počas konzumácie jedla. Po skonzumovaní jedla zvýšené hladiny inzulínu nepretrvávali. Plazmatické hladiny repaglinidu rýchlo klesali a u pacientov s diabetom 2. typu sa zistili nízke koncentrácie liečiva v plazme 4 hodiny po podaní dávky.
Pokles hladín glukózy v krvi závislý od dávky sa preukázal u pacientov s diabetom 2. typu, ktorým sa podali dávky repaglinidu od 0,5 do 4 mg.
Výsledky klinických štúdií ukázali, že je optimálne podávať repaglinid v závislosti od hlavných jedál
(podávanie dávky pred jedlom).
Dávky sa zvyčajne užívajú 15 minút pred jedlom, ale možno ich užiť aj v čase tesne pred jedlom alebo až 30 minút pred jedlom.
Jedna epidemiologická štúdia poukázala na zvýšené riziko akútneho koronárneho syndrómu
u pacientov liečených repaglinidom v porovnaní s pacientmi liečenými derivátmi sulfonylmočoviny
(pozri časti 4.4 a 4.8).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Repaglinid sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu, čo vedie k rýchlemu zvýšeniu plazmatickej koncentrácie liečiva. Maximálna plazmatická hladina sa dosahuje v priebehu jednej hodiny po podaní. Po dosiahnutí maxima sa plazmatická hladina rýchlo znižuje a repaglinid sa vylúči v priebehu 4 - 6 hodín. Plazmatický eliminačný polčas je približne jedna hodina.
Farmakokinetika repaglinidu je charakterizovaná priemernou absolútnou biologickou dostupnosťou
63 % (variačný koeficient (CV) 11 %), nízkym distribučným objemom, 30 l (zhodným s distribúciou v intracelulárnej tekutine) a rýchlym vylučovaním z krvi.
V klinických štúdiách sa zistila vysoká interindividuálna variabilita (60 %) plazmatických koncentrácií repaglinidu. Intraindividuálna variabilita je nízka až stredná (35 %) a keďže sa má repaglinid titrovať podľa klinickej odpovede, interindividuálna variabilita nemá vplyv na jeho účinnosť.
Expozícia repaglinidom sa zvyšuje u pacientov s hepatálnou insuficienciou a u starších pacientov
s diabetom 2. typu. AUC (SD) po podaní 2 mg jednorazovej dávky (4 mg u pacientov s hepatálnou insuficienciou) bola 31,4 ng/ml x hod. (28,3) u zdravých dobrovoľníkov, 304,9 ng/ml x hod. (228,0) u pacientov s hepatálnou insuficienciou a 117,9 ng/ml x hod. (83,8) u starších pacientov s diabetom
2. typu. Po 5 dňoch liečby repaglinidom (2 mg trikrát denne) u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu: 20 - 39 ml/min) výsledky ukázali významné 2-násobne zvýšenie expozície (AUC) a polčasu (t½) v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek.
U ľudí sa repaglinid viaže na plazmatické bielkoviny vo vysokej miere (viac ako z 98 %). Nezistili sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike repaglinidu, keď sa repaglinid podal
0, 15 alebo 30 minút pred jedlom alebo nalačno.
Repaglinid sa takmer úplne metabolizuje a nezistili sa žiadne metabolity s klinicky významným hypoglykemickým účinkom.
Repaglinid a jeho metabolity sa vylučujú hlavne žlčou. Malá frakcia (menej ako 8 %) podanej dávky sa objaví v moči, predovšetkým vo forme metabolitov. Menej ako 1 % pôvodného lieku sa vylučuje stolicou.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Mikrokryštalická celulóza (E460) Meglumín
Poloxamér 188
Povidón K-30
Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý
Koloidný oxid kremičitý Draselná soľ polakrilínu Kukuričný škrob Magnéziumstearát
Hlinitý lak indigokarmínu (E132)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blistre (hliník-hliník). Veľkosti balenia: 30, 90, 120, 270 a 360 tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Teva Pharma B.V. Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Repaglinide Teva 1 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 1 mg repaglinidu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta.
Žltá až svetložltá, podlhovastá tableta s označením „93“ na jednej strane a „211“ na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Repaglinid je indikovaný u pacientov s diabetom 2. typu (non-inzulín dependentný diabetes mellitus (NIDDM)), ktorých hyperglykémiu už nemožno uspokojivo zvládať diétou, redukciou telesnej hmotnosti a cvičením. Repaglinid je taktiež indikovaný v kombinácii s metformínom u pacientov
s diabetom 2. typu, ktorých stav nie je uspokojivo kompenzovaný samotným metformínom.
Liečba sa má začať ako doplnok k diéte a cvičeniu na znižovanie glykémie v závislosti od príjmu jedla.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Repaglinid sa podáva pred jedlom a titruje sa individuálne tak, aby sa dosiahla optimálna kompenzácia glykémie. Okrem zvyčajného kontrolovania hladín glukózy v krvi a/alebo v moči, ktoré vykonáva samotný pacient, musí pacientove hladiny glukózy v krvi pravidelne kontrolovať lekár, aby mohol pre pacienta určiť minimálnu účinnú dávku. Pri sledovaní odpovede pacienta na liečbu má taktiež význam kontrolovanie hladín glykovaného hemoglobínu. Pravidelné sledovanie je nevyhnutné, aby sa zistilo nedostatočné znižovanie glykémie pri používaní odporúčanej maximálnej veľkosti dávky (t.j. primárne zlyhanie) a aby sa zistila strata dostatočnej glykemickej odpovede po počiatočnom období účinnosti
(t.j. sekundárne zlyhanie).
Krátkodobé podávanie repaglinidu môže byť postačujúce počas obdobia prechodnej straty kompenzácie u pacientov s diabetom 2. typu, ktorých stav je zvyčajne dostatočne kompenzovaný diétou.
Repaglinid sa má užívať pred hlavnými jedlami (t.j. preprandiálne).
Dávky sa zvyčajne užívajú 15 minút pred jedlom, ale možno ich užiť aj v čase tesne pred jedlom alebo až 30 minút pred jedlom (t.j. preprandiálne pri 2, 3 alebo 4 jedlách denne). Pacienti musia byť
poučení, že ak jedlo vynechajú (alebo pridajú jedlo navyše), dávku pri tomto jedle musia vynechať
(pridať).
V prípade súbežného použitia iných liečiv si kvôli určeniu dávkovania pozrite časti 4.4 a 4.5.
Počiatočná dávka
Dávku určuje lekár podľa potrieb pacienta. Odporúčaná počiatočná dávka je 0,5 mg. Medzi jednotlivými krokmi titrácie má uplynúť jeden až dva týždne (v závislosti od glykemickej odpovede). Ak pacienti prechádzajú z liečby iným perorálnym hypoglykemickým liekom, odporúčaná počiatočná dávka je 1 mg.
Udržiavacia dávka
Odporúčaná maximálna jednorazová dávka je 4 mg užívaná s hlavnými jedlami. Celková maximálna denná dávka nemá prekročiť 16 mg.
Osobitné skupiny pacientov
Repaglinid sa vylučuje hlavne žlčou a jeho vylučovanie preto nie je ovplyvnené poruchami obličiek. Osem percent jednej dávky repaglinidu sa vylučuje obličkami a celkový plazmatický klírens liečiva je u pacientov s poruchou funkcie obličiek znížený. Keďže u diabetikov s poruchou funkcie obličiek je citlivosť na inzulín zvýšená, u týchto pacientov sa má dávka titrovať opatrne.
Neuskutočnili sa klinické štúdie u pacientov vo veku > 75 rokov ani u pacientov s hepatálnou insuficienciou (pozri časť 4.4).
Repaglinid sa neodporúča používať u detí a mladistvých mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a/alebo účinnosti.
U zoslabnutých alebo podvýživených pacientov sa má počiatočná a udržiavacia dávka určiť opatrne a je potrebná opatrná titrácia dávky, aby sa predišlo hypoglykemickým reakciám.
Pacienti užívajúci iné perorálne hypoglykemické lieky (oral hypoglycaemic agents (OHA))
Pacienti môžu prejsť z liečby inými perorálnymi hypoglykemickými liekmi priamo na repaglinid. Nie je však známy presný dávkovací pomer medzi repaglinidom a inými perorálnymi hypoglykemickými liekmi. Odporúčaná maximálna počiatočná dávka pre pacientov prechádzajúcich na repaglinid je 1 mg a podáva sa pred hlavnými jedlami.
Repaglinid sa môže podávať v kombinácii s metformínom, keď glykémia nie je dostatočne kompenzovaná samotným metformínom. V takomto prípade sa má dávka metformínu zachovať a repaglinid podávať súbežne. Počiatočná dávka repaglinidu je 0,5 mg, užívaná medzi hlavnými jedlami; titrácia dávky sa riadi glykemickou odpoveďou tak, ako pri monoterapii.
4.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na repaglinid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok Repaglinidu Teva.
• Diabetes 1. typu (inzulín dependentný diabetes mellitus: ), negatívny C-peptid.
• Diabetická ketoacidóza s kómou alebo bez kómy.
• Ťažká porucha funkcie pečene.
• Súbežné používanie gemfibrozilu (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Repaglinid sa má predpísať iba vtedy, ak je kompenzácia glykémie slabá a príznaky diabetu pretrvávajú, a to aj napriek dostatočnému úsiliu venovanému diéte, cvičeniu a redukcii telesnej hmotnosti.
Repaglinid, ako iné látky stimulujúce sekréciu inzulínu, môže vyvolať hypoglykémiu.
Vplyv perorálnych hypoglykemických liekov na znižovanie glykémie sa u mnohých pacientov časom znižuje. Môže to byť dôsledok progresie závažnosti diabetu alebo zníženej schopnosti reagovať na liek. Tento jav je známy ako sekundárne zlyhanie a odlišuje sa od primárneho zlyhania, pri ktorom je
liek neúčinný u jednotlivého pacienta už pri prvom podaní. Skôr ako sa konštatuje, že u pacienta došlo k sekundárnemu zlyhaniu, má sa zvážiť úprava dávky a posúdiť dodržiavanie diéty a cvičenia.
Repaglinid pôsobí krátkodobo prostredníctvom špecifického väzobného miesta na β-bunkách. Použitie repaglinidu v prípade sekundárneho zlyhania liečby látkami stimulujúcimi sekréciu inzulínu sa
v klinických štúdiách neskúmalo. Neuskutočnili sa štúdie skúmajúce kombináciu s inými látkami podporujúcimi vylučovanie inzulínu a akarbózu.
Uskutočnili sa štúdie skúmajúce kombinovanú liečbu s inzulínom NPH (Neutral Protamine Hagedorn)
alebo tiazolidíndiónmi. Avšak ešte treba stanoviť pomer medzi prínosom a rizikom v porovnaní s inými kombinovanými terapiami.
Kombinovaná liečba s metformínom sa spája so zvýšeným rizikom hypoglykémie. Keď je pacient, ktorý je stabilizovaný na akomkoľvek perorálnom hypoglykemickom lieku, vystavený stresovým situáciám, ako je horúčka, úraz, infekcia alebo chirurgický zákrok, môže dôjsť k strate kompenzácie glykémie. Za takýchto okolností môže byť potrebné prerušiť liečbu repaglinidom a začať dočasnú liečbu inzulínom.
Použitie repaglinidu sa môže spájať so zvýšeným výskytom akútneho koronárneho syndrómu (napr. infarkt myokardu) (pozri časti 4.8 a 5.1).
Súbežná liečba
Pacientom užívajúcim lieky, ktoré ovplyvňujú metabolizmus repaglinidu, sa má repaglinid podávať opatrne alebo sa im nemá podávať vôbec (pozri časť 4.5). Ak je súbežné použitie nevyhnutné, má sa pristúpiť k starostlivému kontrolovaniu glykémie a prísnemu klinickému sledovaniu.
Osobitné skupiny pacientov
Neuskutočnili sa klinické štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene. Neuskutočnili sa klinické štúdie u detí a mladistvých vo veku < 18 rokov ani u pacientov vo veku > 75 rokov. Preto sa liečba repaglinidom v týchto skupinách pacientov neodporúča.
Opatrná titrácia dávky sa odporúča u zoslabnutých alebo podvyživených pacientov. Počiatočné a udržiavacie dávky majú byť konzervatívne (pozri časť 4.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Je známych niekoľko liekov, ktoré ovplyvňujú metabolizmus repaglinidu. Lekár má preto vziať do úvahy možné interakcie:
Údaje in vitro ukazujú, že repaglinid sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom CYP2C8, ale aj CYP3A4. Klinické údaje od zdravých dobrovoľníkov podporujú zistenie, že CYP2C8 je najdôležitejší enzým podieľajúci sa na metabolizme repaglinidu a že CYP3A4 zohráva menej významnú úlohu, ale relatívny podiel CYP3A4 sa pri inhibícii CYP2C8 môže zvýšiť. Preto môžu lieky, ktoré tieto enzýmy cytochrómu P-450 ovplyvňujú inhibíciou alebo indukciou, zmeniť metabolizmus, a tým aj klírens repaglinidu. Je potrebná zvláštna opatrnosť, keď sa inhibítory CYP2C8 aj CYP3A4 podávajú súbežne s repaglinidom.
Na základe údajov získaných v podmienkach in vitro sa zdá, že repaglinid je substrát pre aktívne vychytávanie pečeňou (organický aniónový transportný proteín OATP1B1). Lieky, ktoré inhibujú OATP1B1, môžu mať tiež potenciál zvyšovať plazmatické koncentrácie repaglinidu, čo sa preukázalo pri cyklosporíne (pozri nižšie).
Nasledujúce liečivá môžu zvýšiť a/alebo predĺžiť hypoglykemický účinok repaglinidu: gemfibrozil, klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporín, iné antidiabetiká, inhibítory monoaminooxidázy (IMAO), neselektívne betablokátory, inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE)-inhibítory, salicyláty, nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID), oktreotid,
U zdravých dobrovoľníkov súbežné podanie gemfibrozilu (600 mg dvakrát denne), inhibítora CYP2C8, a repaglinidu (jednorazová dávka 0,25 mg) zvýšilo plochu pod krivkou koncentrácie (AUC) repaglinidu 8,1-násobne a jeho maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) 2,4-násobne. Polčas sa predĺžil z 1,3 hod. na 3,7 hod., čo pravdepodobne viedlo k zvýšenému a predĺženému hypoglykemickému účinku repaglinidu, a plazmatická koncentrácia repaglinidu nameraná po 7 hod. bola v dôsledku pôsobenia gemfibrozilu zvýšená 28,6-násobne. Súbežné použitie gemfibrozilu a repaglinidu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Súbežné podanie trimetoprimu (160 mg dvakrát denne), stredne silného inhibítora CYP2C8,
a repaglinidu (jednorazová dávka 0,25 mg) zvýšilo AUC (1,6-násobne), Cmax (1,4-násobne) a polčas
(t½) (1,2-násobne) repaglinidu bez toho, že by to malo štatisticky významný vplyv na hladiny glukózy
v krvi. Tento nedostatočný farmakodynamický účinok sa pozoroval pri nižšej dávke repaglinidu ako je
terapeutická. Keďže bezpečnostný profil tejto kombinácie pre dávky vyššie ako 0,25 mg repaglinidu a 320 mg trimetoprimu nie je stanovený, súbežnému použitiu trimetoprimu s repaglinidom sa má zabrániť. Ak je súbežné použitie nevyhnutné, má sa pristúpiť k starostlivému kontrolovaniu glykémie a prísnemu klinickému sledovaniu (pozri časť 4.4).
Rifampicín, silný induktor CYP3A4, ale aj CYP2C8, spôsobuje ako indukciu, tak aj inhibíciu metabolizmu repaglinidu. Keď sa po siedmich dňoch liečby samotným rifampicínom (600 mg) na siedmy deň súbežne podal repaglinid (jednorazová dávka 4 mg), následkom bolo 50 % zníženie jeho AUC (kombinovaný vplyv indukcie a inhibície). Keď sa repaglinid podal 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu, pozorovalo sa 80 % zníženie AUC repaglinidu (vplyv samotnej indukcie). Súbežné použitie rifampicínu a repaglinidu preto môže vyžadovať úpravu dávky repaglinidu, ktorá sa má zakladať na starostlivom kontrolovaní koncentrácií glukózy v krvi, a to na začiatku liečby rifampicínom (akútna inhibícia), v priebehu následnej liečby (kombinácia inhibície a indukcie), po vysadení rifampicínu (samotná indukcia) a počas približne ešte dvoch týždňov po vysadení rifampicínu, keď sa už indukčný účinok rifampicínu neprejavuje. Nie je možné vylúčiť, že podobný účinok majú aj iné induktory, napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný.
U zdravých jedincov sa sledoval vplyv ketokonazolu, ako modelu silných a kompetitívnych inhibítorov CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu. Súbežné podanie 200 mg ketokonazolu zvýšilo expozíciu repaglinidom (AUC a Cmax) 1,2-násobne, pričom pri ich súbežnom podaní (jednorazová dávka 4 mg repaglinidu) sa profily koncentrácií glukózy v krvi zmenili o menej ako 8 %. U zdravých dobrovoľníkov sa sledovalo aj súbežné podanie 100 mg itrakonazolu, inhibítora CYP3A4, ktoré viedlo k 1,4-násobnému zvýšeniu AUC. U zdravých dobrovoľníkov sa nepozoroval významný vplyv na hladinu glukózy. V interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov viedlo súbežné podanie 250 mg klaritromycínu, silného na mechanizme založeného inaktivátora CYP3A4, k miernemu 1,4-násobnému zvýšeniu AUC repaglinidu a 1,7-násobnému zvýšeniu jeho Cmax a k 1,5-násobnému zvýšeniu priemerného nárastu AUC sérového inzulínu a 1,6-násobnému zvýšeniu maximálnej koncentrácie. Presný mechanizmus tejto interakcie nie je objasnený.
V štúdii vykonanej u zdravých dobrovoľníkov viedlo súbežné podanie repaglinidu (jednorazová dávka
0,25 mg) a cyklosporínu (opakovaná dávka 100 mg) k 2,5-násobnému zvýšeniu AUC repaglinidu a k 1,8-násobnému zvýšeniu jeho Cmax. Keďže sa nestanovila interakcia pri dávkach repaglinidu vyšších ako 0,25 mg, súbežnému použitiu cyklosporínu sa má zabrániť. Ak je táto kombinácia nevyhnutná, má sa pristúpiť k starostlivému klinickému sledovaniu a kontrolovaniu glykémie (pozri časť 4.4)
Betablokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie.
Súbežné podanie cimetidínu, nifedipínu, estrogénu alebo simvastatínu s repaglinidom, čo sú všetko substráty CYP3A4, významne nezmenilo farmakokinetické parametre repaglinidu.
Repaglinid, keď sa podal zdravým dobrovoľníkom, nemal klinicky významný vplyv na farmakokinetické vlastnosti digoxínu, teofylínu alebo warfarínu v rovnovážnom stave. Úprava dávky týchto liečiv pri súbežnom podaní repaglinidu preto nie je potrebná.
Nasledujúce liečivá môžu znížiť hypoglykemický účinok repaglinidu:
perorálne kontraceptíva, rifampicín, barbituráty, karbamazepín, tiazidy, kortikosteroidy, danazol, tyreoidálne hormóny a sympatomimetiká.
Keď sa tieto lieky podávajú alebo vysadzujú u pacienta liečeného repaglinidom, pacienta je potrebné prísne sledovať kvôli zmenám kompenzácie glykémie.
Keď sa repaglinid používa spolu s inými liekmi, ktoré sú, tak ako repaglinid, vylučované hlavne žlčou, má sa zvážiť akákoľvek možná interakcia.
4.6 Gravidita a laktácia
Neuskutočnili sa štúdie s repaglinidom u gravidných alebo dojčiacich žien. Bezpečnosť repaglinidu u gravidných žien preto nie je možné zhodnotiť. V štúdiách na zvieratách sa doposiaľ nepreukázala teratogenita repaglinidu. Embryotoxicita a abnormálny vývoj končatín sa pozoroval u plodov
a novorodených mláďat potkanov, ktoré boli vystavené účinku vysokých dávok v poslednom štádiu gravidity a počas obdobia laktácie. Repaglinid sa zistil v mlieku pokusných zvierat. Z tohto dôvodu sa repaglinid nemá používať u gravidných a dojčiacich žien.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Patienti sa majú upozorniť na to, aby urobili opatrenia, ktorými zabránia vzniku hypoglykémie počas vedenia vozidla. Je to dôležité hlavne u pacientov, u ktorých sa prejavujú varovné príznaky hypoglykémie v zníženej miere, resp. neprejavujú sa vôbec alebo, u ktorých často dochádza
k hypoglykemickým záchvatom. Je potrebné zvážiť, či je za týchto okolností vhodné odporučiť
vedenie vozidla.
4.8 Nežiaduce účinky
Na základe skúseností s repaglinidom a inými hypoglykemickými liekmi sa zaznamenali nasledujúce nežiaduce udalosti: Frekvencie sú definované ako: časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Alergia
Generalizované reakcie z precitlivenosti (napr. anafylaktická reakcia) alebo imunologické reakcie ako je vaskulitída.
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: Hypoglykémia
Neznáme: Hypoglykemická kóma a hypoglykemické bezvedomie
Tak ako pri iných hypoglykemických liekoch, po podaní repaglinidu sa pozorovali hypoglykemické reakcie. Tieto reakcie sú väčšinou mierne a možno ich ľahko zvládnuť podaním sacharidov. Ak sú ťažké a vyžadujú pomoc tretej osoby, môže byť potrebná infúzia glukózy. Tak ako pri každej antidiabetickej liečbe, výskyt takýchto reakcií závisí od individuálnych faktorov, ako sú stravovacie návyky, dávkovanie, cvičenie a stres (pozri časť 4.4). Riziko vzniku hypoglykémie môžu zvyšovať interakcie s inými liekmi (pozri časť 4.5). Počas obdobia po uvedení lieku na trh boli prípady hypoglykémie hlásené u pacientov liečených repaglinidom v kombinácii s metformínom alebo tiazolidíndiónom.
Poruchy oka
Veľmi zriedkavé: Poruchy zraku
Je známe, že zmeny hladín glukózy v krvi spôsobujú prechodné poruchy zraku, a to hlavne na začiatku liečby. Po začatí liečby repaglinidom boli takéto poruchy hlásené iba vo veľmi malom počte prípadov. Žiaden z takýchto prípadov neviedol v klinických štúdiách k prerušeniu liečby repaglinidom.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé: Kardiovaskulárne ochorenie
Diabetes 2. typu sa spája so zvýšeným rizikom kardiovaskulárneho ochorenia. V jednej epidemiologickej štúdii bol v skupine liečenej repaglinidom hlásený vyšší výskyt akútneho koronárneho syndrómu. Príčinná súvislosť však zostáva neobjasnená (pozri časti 4.4 a 5.1).
Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: Bolesť brucha a hnačka Veľmi zriedkavé: Vracanie a zápcha Neznáme: Nauzea
V klinických štúdiách boli hlásené gastrointestinálne ťažkosti ako bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie a zápcha. Frekvencia a závažnosť týchto príznakov sa nelíšila od tých, ktoré sa pozorovali pri použití iných perorálnych látok stimulujúcich sekréciu inzulínu.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé: Porucha funkcie pečene
Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená ťažká porucha funkcie pečene. Príčinná súvislosť
s repaglinidom však nebola stanovená.
Veľmi zriedkavé: Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov
Počas liečby repaglinidom boli hlásené jednotlivé prípady zvýšených hladín pečeňových enzýmov. Väčšina prípadov bola mierna a prechodná a kvôli zvýšeným hladinám pečeňových enzýmov prerušil liečbu veľmi malý počet pacientov.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme: Precitlivenosť
Môžu sa objaviť reakcie z precitlivenosti ako erytém, svrbenie, vyrážky a urtikária. Nie je dôvod obávať sa skríženej alergenity na lieky s obsahom sulfonylmočoviny, pretože ich chemická štruktúra je odlišná.
4.9 Predávkovanie
Repaglinid sa podával v dávkach zvyšovaných raz za týždeň, a to od 4 do 20 mg užívaných štyrikrát denne počas 6 týždňov. Nevznikli žiadne obavy týkajúce sa bezpečnosti. Keďže sa v tejto štúdii hypoglykémii predišlo zvýšeným príjmom kalórií, relatívne predávkovanie môže viesť k zosilnenému hypoglykemickému účinku s rozvojom hypoglykemických príznakov (závraty, potenie, tremor, bolesť hlavy, atď.). Ak sa tieto príznaky objavia, má sa urobiť vhodné opatrenie na úpravu nízkej glykémie (perorálne podanie sacharidov). Závažnejšia hypoglykémia so záchvatmi kŕčov, stratou vedomia alebo kómou sa má liečiť i.v. podaním glukózy.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: karbamoylmetylderivát kyseliny benzoovej, ATC kód: A10B X02
Repaglinid je nová krátkodobo pôsobiaca perorálna látka stimulujúca sekréciu inzulínu. Repaglinid prudko znižuje hladiny glukózy v krvi stimuláciou uvoľňovania inzulínu z pankreasu, pričom účinok je závislý od funkčných β-buniek v pankreatických ostrovčekoch.
Repaglinid zatvára od ATP-závislé draslíkové kanály v bunkovej membráne β-buniek cieľovým proteínom odlišným od iných látok stimulujúcich sekréciu inzulínu. To vedie k depolarizácii β-bunky a otvoreniu vápnikových kanálov. Výsledný zvýšený prienik vápnika do bunky vyvoláva sekréciu inzulínu z β-bunky.
U pacientov s diabetom 2. typu nastala inzulínotropná odpoveď na jedlo v priebehu 30 minút po perorálnej dávke repaglinidu. Výsledkom bol hypoglykemický účinok počas konzumácie jedla. Po skonzumovaní jedla zvýšené hladiny inzulínu nepretrvávali. Plazmatické hladiny repaglinidu rýchlo klesali a u pacientov s diabetom 2. typu sa zistili nízke koncentrácie liečiva v plazme 4 hodiny po podaní dávky.
Pokles hladín glukózy v krvi závislý od dávky sa preukázal u pacientov s diabetom 2. typu, ktorým sa podali dávky repaglinidu od 0,5 do 4 mg.
Výsledky klinických štúdií ukázali, že je optimálne podávať repaglinid v závislosti od hlavných jedál
(podávanie dávky pred jedlom).
Dávky sa zvyčajne užívajú 15 minút pred jedlom, ale možno ich užiť aj v čase tesne pred jedlom alebo až 30 minút pred jedlom.
Jedna epidemiologická štúdia poukázala na zvýšené riziko akútneho koronárneho syndrómu
u pacientov liečených repaglinidom v porovnaní s pacientmi liečenými derivátmi sulfonylmočoviny
(pozri časti 4.4 a 4.8).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Repaglinid sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu, čo vedie k rýchlemu zvýšeniu plazmatickej koncentrácie liečiva. Maximálna plazmatická hladina sa dosahuje v priebehu jednej hodiny po podaní. Po dosiahnutí maxima sa plazmatická hladina rýchlo znižuje a repaglinid sa vylúči v priebehu 4 - 6 hodín. Plazmatický eliminačný polčas je približne jedna hodina.
Farmakokinetika repaglinidu je charakterizovaná priemernou absolútnou biologickou dostupnosťou
63 % (variačný koeficient (CV) 11 %), nízkym distribučným objemom, 30 l (zhodným s distribúciou v intracelulárnej tekutine) a rýchlym vylučovaním z krvi.
V klinických štúdiách sa zistila vysoká interindividuálna variabilita (60 %) plazmatických koncentrácií repaglinidu. Intraindividuálna variabilita je nízka až stredná (35 %) a keďže sa má repaglinid titrovať podľa klinickej odpovede, interindividuálna variabilita nemá vplyv na jeho účinnosť.
Expozícia repaglinidom sa zvyšuje u pacientov s hepatálnou insuficienciou a u starších pacientov
s diabetom 2. typu. AUC (SD) po podaní 2 mg jednorazovej dávky (4 mg u pacientov s hepatálnou insuficienciou) bola 31,4 ng/ml x hod. (28,3) u zdravých dobrovoľníkov, 304,9 ng/ml x hod. (228,0) u pacientov s hepatálnou insuficienciou a 117,9 ng/ml x hod. (83,8) u starších pacientov s diabetom
2. typu. Po 5 dňoch liečby repaglinidom (2 mg trikrát denne) u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu: 20 - 39 ml/min) výsledky ukázali významné 2-násobne zvýšenie expozície (AUC) a polčasu (t½) v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek.
U ľudí sa repaglinid viaže na plazmatické bielkoviny vo vysokej miere (viac ako z 98 %). Nezistili sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike repaglinidu, keď sa repaglinid podal
0, 15 alebo 30 minút pred jedlom alebo nalačno.
Repaglinid sa takmer úplne metabolizuje a nezistili sa žiadne metabolity s klinicky významným hypoglykemickým účinkom.
Repaglinid a jeho metabolity sa vylučujú hlavne žlčou. Malá frakcia (menej ako 8 %) podanej dávky sa objaví v moči, predovšetkým vo forme metabolitov. Menej ako 1 % pôvodného lieku sa vylučuje stolicou.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Mikrokryštalická celulóza (E460) Meglumín
Poloxamér 188
Povidón K-30
Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý
Koloidný oxid kremičitý Draselná soľ polakrilínu Kukuričný škrob Magnéziumstearát
Žltý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blistre (hliník-hliník). Veľkosti balenia: 30, 90, 120, 270 a 360 tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Teva Pharma B.V. Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA)
http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Repaglinide Teva 2 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 2 mg repaglinidu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta.
Mramorovaná oranžová, podlhovastá tableta s označením „93“ na jednej strane a „212“ na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Repaglinid je indikovaný u pacientov s diabetom 2. typu (non-inzulín dependentný diabetes mellitus (NIDDM)), ktorých hyperglykémiu už nemožno uspokojivo zvládať diétou, redukciou telesnej hmotnosti a cvičením. Repaglinid je taktiež indikovaný v kombinácii s metformínom u pacientov
s diabetom 2. typu, ktorých stav nie je uspokojivo kompenzovaný samotným metformínom.
Liečba sa má začať ako doplnok k diéte a cvičeniu na znižovanie glykémie v závislosti od príjmu jedla.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Repaglinid sa podáva pred jedlom a titruje sa individuálne tak, aby sa dosiahla optimálna kompenzácia glykémie. Okrem zvyčajného kontrolovania hladín glukózy v krvi a/alebo v moči, ktoré vykonáva samotný pacient, musí pacientove hladiny glukózy v krvi pravidelne kontrolovať lekár, aby mohol pre pacienta určiť minimálnu účinnú dávku. Pri sledovaní odpovede pacienta na liečbu má taktiež význam kontrolovanie hladín glykovaného hemoglobínu. Pravidelné sledovanie je nevyhnutné, aby sa zistilo nedostatočné znižovanie glykémie pri používaní odporúčanej maximálnej veľkosti dávky (t.j. primárne zlyhanie) a aby sa zistila strata dostatočnej glykemickej odpovede po počiatočnom období účinnosti
(t.j. sekundárne zlyhanie).
Krátkodobé podávanie repaglinidu môže byť postačujúce počas obdobia prechodnej straty kompenzácie u pacientov s diabetom 2. typu, ktorých stav je zvyčajne dostatočne kompenzovaný diétou.
Repaglinid sa má užívať pred hlavnými jedlami (t.j. preprandiálne).
Dávky sa zvyčajne užívajú 15 minút pred jedlom, ale možno ich užiť aj v čase tesne pred jedlom alebo až 30 minút pred jedlom (t.j. preprandiálne pri 2, 3 alebo 4 jedlách denne). Pacienti musia byť'
poučení, že ak jedlo vynechajú (alebo pridajú jedlo navyše), dávku pri tomto jedle musia vynechať
(pridať).
V prípade súbežného použitia iných liečiv si kvôli určeniu dávkovania pozrite časti 4.4 a 4.5. Počiatočná dávka
Dávku určuje lekár podľa potrieb pacienta. Odporúčaná počiatočná dávka je 0,5 mg. Medzi jednotlivými krokmi titrácie má uplynúť jeden až dva týždne (v závislosti od glykemickej odpovede). Ak pacienti prechádzajú z liečby iným perorálnym hypoglykemickým liekom, odporúčaná počiatočná dávka je 1 mg.
Udržiavacia dávka
Odporúčaná maximálna jednorazová dávka je 4 mg užívaná s hlavnými jedlami. Celková maximálna denná dávka nemá prekročiť 16 mg.
Osobitné skupiny pacientov
Repaglinid sa vylučuje hlavne žlčou a jeho vylučovanie preto nie je ovplyvnené poruchami obličiek. Osem percent jednej dávky repaglinidu sa vylučuje obličkami a celkový plazmatický klírens liečiva je u pacientov s poruchou funkcie obličiek znížený. Keďže u diabetikov s poruchou funkcie obličiek je citlivosť na inzulín zvýšená, u týchto pacientov sa má dávka titrovať opatrne.
Neuskutočnili sa klinické štúdie u pacientov vo veku > 75 rokov ani u pacientov s hepatálnou insuficienciou (pozri časť 4.4).
Repaglinid sa neodporúča používať u detí a mladistvých mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a/alebo účinnosti.
U zoslabnutých alebo podvýživených pacientov sa má počiatočná a udržiavacia dávka určiť opatrne a je potrebná opatrná titrácia dávky, aby sa predišlo hypoglykemickým reakciám.
Pacienti užívajúci iné perorálne hypoglykemické lieky (oral hypoglycaemic agents (OHA))
Pacienti môžu prejsť z liečby inými perorálnymi hypoglykemickými liekmi priamo na repaglinid. Nie je však známy presný dávkovací pomer medzi repaglinidom a inými perorálnymi hypoglykemickými liekmi. Odporúčaná maximálna počiatočná dávka pre pacientov prechádzajúcich na repaglinid je 1 mg a podáva sa pred hlavnými jedlami.
Repaglinid sa môže podávať v kombinácii s metformínom, keď glykémia nie je dostatočne kompenzovaná samotným metformínom. V takomto prípade sa má dávka metformínu zachovať a repaglinid podávať súbežne. Počiatočná dávka repaglinidu je 0,5 mg, užívaná medzi hlavnými jedlami; titrácia dávky sa riadi glykemickou odpoveďou tak, ako pri monoterapii.
4.3 Kontraindikácie
• Precitlivenosť na repaglinid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok Repaglinidu Teva.
• Diabetes 1. typu (inzulín dependentný diabetes mellitus: ), negatívny C-peptid.
• Diabetická ketoacidóza s kómou alebo bez kómy.
• Ťažká porucha funkcie pečene.
• Súbežné používanie gemfibrozilu (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Všeobecné
Repaglinid sa má predpísať iba vtedy, ak je kompenzácia glykémie slabá a príznaky diabetu pretrvávajú, a to aj napriek dostatočnému úsiliu venovanému diéte, cvičeniu a redukcii telesnej hmotnosti.
Repaglinid, ako iné látky stimulujúce sekréciu inzulínu, môže vyvolať hypoglykémiu.
Vplyv perorálnych hypoglykemických liekov na znižovanie glykémie sa u mnohých pacientov časom znižuje. Môže to byť dôsledok progresie závažnosti diabetu alebo zníženej schopnosti reagovať na liek. Tento jav je známy ako sekundárne zlyhanie a odlišuje sa od primárneho zlyhania, pri ktorom je
liek neúčinný u jednotlivého pacienta už pri prvom podaní. Skôr ako sa konštatuje, že u pacienta došlo k sekundárnemu zlyhaniu, má sa zvážiť úprava dávky a posúdiť dodržiavanie diéty a cvičenia.
Repaglinid pôsobí krátkodobo prostredníctvom špecifického väzobného miesta na β-bunkách. Použitie repaglinidu v prípade sekundárneho zlyhania liečby látkami stimulujúcimi sekréciu inzulínu sa
v klinických štúdiách neskúmalo. Neuskutočnili sa štúdie skúmajúce kombináciu s inými látkami podporujúcimi vylučovanie inzulínu a akarbózu.
Uskutočnili sa štúdie skúmajúce kombinovanú liečbu s inzulínom NPH (Neutral Protamine Hagedorn)
alebo tiazolidíndiónmi. Avšak ešte treba stanoviť pomer medzi prínosom a rizikom v porovnaní s inými kombinovanými terapiami.
Kombinovaná liečba s metformínom sa spája so zvýšeným rizikom hypoglykémie. Keď je pacient, ktorý je stabilizovaný na akomkoľvek perorálnom hypoglykemickom lieku, vystavený stresovým situáciám, ako je horúčka, úraz, infekcia alebo chirurgický zákrok, môže dôjsť k strate kompenzácie glykémie. Za takýchto okolností môže byť potrebné prerušiť liečbu repaglinidom a začať dočasnú liečbu inzulínom.
Použitie repaglinidu sa môže spájať so zvýšeným výskytom akútneho koronárneho syndrómu (napr. infarkt myokardu) (pozri časti 4.8 a 5.1).
Súbežná liečba
Pacientom užívajúcim lieky, ktoré ovplyvňujú metabolizmus repaglinidu, sa má repaglinid podávať opatrne alebo sa im nemá podávať vôbec (pozri časť 4.5). Ak je súbežné použitie nevyhnutné, má sa pristúpiť k starostlivému kontrolovaniu glykémie a prísnemu klinickému sledovaniu.
Osobitné skupiny pacientov
Neuskutočnili sa klinické štúdie u pacientov s poruchou funkcie pečene. Neuskutočnili sa klinické štúdie u detí a mladistvých vo veku < 18 rokov ani u pacientov vo veku > 75 rokov. Preto sa liečba repaglinidom v týchto skupinách pacientov neodporúča.
Opatrná titrácia dávky sa odporúča u zoslabnutých alebo podvyživených pacientov. Počiatočné a udržiavacie dávky majú byť konzervatívne (pozri časť 4.2).
4.5 Liekové a iné interakcie
Je známych niekoľko liekov, ktoré ovplyvňujú metabolizmus repaglinidu. Lekár má preto vziať do úvahy možné interakcie:
Údaje in vitro ukazujú, že repaglinid sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom CYP2C8, ale aj CYP3A4. Klinické údaje od zdravých dobrovoľníkov podporujú zistenie, že CYP2C8 je najdôležitejší enzým podieľajúci sa na metabolizme repaglinidu a že CYP3A4 zohráva menej významnú úlohu, ale relatívny podiel CYP3A4 sa pri inhibícii CYP2C8 môže zvýšiť. Preto môžu lieky, ktoré tieto enzýmy cytochrómu P-450 ovplyvňujú inhibíciou alebo indukciou, zmeniť metabolizmus, a tým aj klírens repaglinidu. Je potrebná zvláštna opatrnosť, keď sa inhibítory CYP2C8 aj CYP3A4 podávajú súbežne s repaglinidom.
Na základe údajov získaných v podmienkach in vitro sa zdá, že repaglinid je substrát pre aktívne vychytávanie pečeňou (organický aniónový transportný proteín OATP1B1). Lieky, ktoré inhibujú OATP1B1, môžu mať tiež potenciál zvyšovať plazmatické koncentrácie repaglinidu, čo sa preukázalo pri cyklosporíne (pozri nižšie).
Nasledujúce liečivá môžu zvýšiť a/alebo predĺžiť hypoglykemický účinok repaglinidu: gemfibrozil, klaritromycín, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, cyklosporín, iné antidiabetiká, inhibítory monoaminooxidázy (IMAO), neselektívne betablokátory, inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE)-inhibítory, salicyláty, nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID), oktreotid, alkohol a anabolické steroidy.
U zdravých dobrovoľníkov súbežné podanie gemfibrozilu (600 mg dvakrát denne), inhibítora CYP2C8, a repaglinidu (jednorazová dávka 0,25 mg) zvýšilo plochu pod krivkou koncentrácie (AUC) repaglinidu 8,1-násobne a jeho maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) 2,4-násobne. Polčas sa predĺžil z 1,3 hod. na 3,7 hod., čo pravdepodobne viedlo k zvýšenému a predĺženému hypoglykemickému účinku repaglinidu, a plazmatická koncentrácia repaglinidu nameraná po 7 hod. bola v dôsledku pôsobenia gemfibrozilu zvýšená 28,6-násobne. Súbežné použitie gemfibrozilu a repaglinidu je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Súbežné podanie trimetoprimu (160 mg dvakrát denne), stredne silného inhibítora CYP2C8,
a repaglinidu (jednorazová dávka 0,25 mg) zvýšilo AUC (1,6-násobne), Cmax (1,4-násobne) a polčas
(t½) (1,2-násobne) repaglinidu bez toho, že by to malo štatisticky významný vplyv na hladiny glukózy
v krvi. Tento nedostatočný farmakodynamický účinok sa pozoroval pri nižšej dávke repaglinidu ako je
terapeutická. Keďže bezpečnostný profil tejto kombinácie pre dávky vyššie ako 0,25 mg repaglinidu a 320 mg trimetoprimu nie je stanovený, súbežnému použitiu trimetoprimu s repaglinidom sa má zabrániť. Ak je súbežné použitie nevyhnutné, má sa pristúpiť k starostlivému kontrolovaniu glykémie a prísnemu klinickému sledovaniu (pozri časť 4.4).
Rifampicín, silný induktor CYP3A4, ale aj CYP2C8, spôsobuje ako indukciu, tak aj inhibíciu metabolizmu repaglinidu. Keď sa po siedmich dňoch liečby samotným rifampicínom (600 mg) na siedmy deň súbežne podal repaglinid (jednorazová dávka 4 mg), následkom bolo 50 % zníženie jeho AUC (kombinovaný vplyv indukcie a inhibície). Keď sa repaglinid podal 24 hodín po poslednej dávke rifampicínu, pozorovalo sa 80 % zníženie AUC repaglinidu (vplyv samotnej indukcie). Súbežné použitie rifampicínu a repaglinidu preto môže vyžadovať úpravu dávky repaglinidu, ktorá sa má zakladať na starostlivom kontrolovaní koncentrácií glukózy v krvi, a to na začiatku liečby rifampicínom (akútna inhibícia), v priebehu následnej liečby (kombinácia inhibície a indukcie), po vysadení rifampicínu (samotná indukcia) a počas približne ešte dvoch týždňov po vysadení rifampicínu, keď sa už indukčný účinok rifampicínu neprejavuje. Nie je možné vylúčiť, že podobný účinok majú aj iné induktory, napr. fenytoín, karbamazepín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný.
U zdravých jedincov sa sledoval vplyv ketokonazolu, ako modelu silných a kompetitívnych inhibítorov CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinidu. Súbežné podanie 200 mg ketokonazolu zvýšilo expozíciu repaglinidom (AUC a Cmax) 1,2-násobne, pričom pri ich súbežnom podaní (jednorazová dávka 4 mg repaglinidu) sa profily koncentrácií glukózy v krvi zmenili o menej ako 8 %. U zdravých dobrovoľníkov sa sledovalo aj súbežné podanie 100 mg itrakonazolu, inhibítora CYP3A4, ktoré viedlo k 1,4-násobnému zvýšeniu AUC. U zdravých dobrovoľníkov sa nepozoroval významný vplyv na hladinu glukózy. V interakčnej štúdii u zdravých dobrovoľníkov viedlo súbežné podanie 250 mg klaritromycínu, silného na mechanizme založeného inaktivátora CYP3A4, k miernemu 1,4-násobnému zvýšeniu AUC repaglinidu a 1,7-násobnému zvýšeniu jeho Cmax a k 1,5-násobnému zvýšeniu priemerného nárastu AUC sérového inzulínu a 1,6-násobnému zvýšeniu maximálnej koncentrácie. Presný mechanizmus tejto interakcie nie je objasnený.
V štúdii vykonanej u zdravých dobrovoľníkov viedlo súbežné podanie repaglinidu (jednorazová dávka
0,25 mg) a cyklosporínu (opakovaná dávka 100 mg) k 2,5-násobnému zvýšeniu AUC repaglinidu a k 1,8-násobnému zvýšeniu jeho Cmax. Keďže sa nestanovila interakcia pri dávkach repaglinidu vyšších ako 0,25 mg, súbežnému použitiu cyklosporínu sa má zabrániť. Ak je táto kombinácia nevyhnutná, má sa pristúpiť k starostlivému klinickému sledovaniu a kontrolovaniu glykémie (pozri časť 4.4)
Betablokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie.
Súbežné podanie cimetidínu, nifedipínu, estrogénu alebo simvastatínu s repaglinidom, čo sú všetko substráty CYP3A4, významne nezmenilo farmakokinetické parametre repaglinidu.
Repaglinid, keď sa podal zdravým dobrovoľníkom, nemal klinicky významný vplyv na farmakokinetické vlastnosti digoxínu, teofylínu alebo warfarínu v rovnovážnom stave. Úprava dávky týchto liečiv pri súbežnom podaní repaglinidu preto nie je potrebná.
Nasledujúce liečivá môžu znížiť hypoglykemický účinok repaglinidu:
perorálne kontraceptíva, rifampicín, barbituráty, karbamazepín, tiazidy, kortikosteroidy, danazol, tyreoidálne hormóny a sympatomimetiká.
Keď sa tieto lieky podávajú alebo vysadzujú u pacienta liečeného repaglinidom, pacienta je potrebné prísne sledovať kvôli zmenám kompenzácie glykémie.
Keď sa repaglinid používa spolu s inými liekmi, ktoré sú, tak ako repaglinid, vylučované hlavne žlčou, má sa zvážiť akákoľvek možná interakcia.
4.6 Gravidita a laktácia
Neuskutočnili sa štúdie s repaglinidom u gravidných alebo dojčiacich žien. Bezpečnosť repaglinidu u gravidných žien preto nie je možné zhodnotiť. V štúdiách na zvieratách sa doposiaľ nepreukázala teratogenita repaglinidu. Embryotoxicita a abnormálny vývoj končatín sa pozoroval u plodov
a novorodených mláďat potkanov, ktoré boli vystavené účinku vysokých dávok v poslednom štádiu gravidity a počas obdobia laktácie. Repaglinid sa zistil v mlieku pokusných zvierat. Z tohto dôvodu sa repaglinid nemá používať u gravidných a dojčiacich žien.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Patienti sa majú upozorniť na to, aby urobili opatrenia, ktorými zabránia vzniku hypoglykémie počas vedenia vozidla. Je to dôležité hlavne u pacientov, u ktorých sa prejavujú varovné príznaky hypoglykémie v zníženej miere, resp. neprejavujú sa vôbec alebo, u ktorých často dochádza
k hypoglykemickým záchvatom. Je potrebné zvážiť, či je za týchto okolností vhodné odporučiť
vedenie vozidla.
4.8 Nežiaduce účinky
Na základe skúseností s repaglinidom a inými hypoglykemickými liekmi sa zaznamenali nasledujúce nežiaduce udalosti: Frekvencie sú definované ako: časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov).
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: Alergia
Generalizované reakcie z precitlivenosti (napr. anafylaktická reakcia) alebo imunologické reakcie ako je vaskulitída.
Poruchy metabolizmu a výživy
Časté: Hypoglykémia
Neznáme: Hypoglykemická kóma a hypoglykemické bezvedomie
Tak ako pri iných hypoglykemických liekoch, po podaní repaglinidu sa pozorovali hypoglykemické reakcie. Tieto reakcie sú väčšinou mierne a možno ich ľahko zvládnuť podaním sacharidov. Ak sú ťažké a vyžadujú pomoc tretej osoby, môže byť potrebná infúzia glukózy. Tak ako pri každej antidiabetickej liečbe, výskyt takýchto reakcií závisí od individuálnych faktorov, ako sú stravovacie návyky, dávkovanie, cvičenie a stres (pozri časť 4.4). Riziko vzniku hypoglykémie môžu zvyšovať interakcie s inými liekmi (pozri časť 4.5). Počas obdobia po uvedení lieku na trh boli prípady hypoglykémie hlásené u pacientov liečených repaglinidom v kombinácii s metformínom alebo tiazolidíndiónom.
Poruchy oka
Veľmi zriedkavé: Poruchy zraku
Je známe, že zmeny hladín glukózy v krvi spôsobujú prechodné poruchy zraku, a to hlavne na začiatku liečby. Po začatí liečby repaglinidom boli takéto poruchy hlásené iba vo veľmi malom počte prípadov. Žiaden z takýchto prípadov neviedol v klinických štúdiách k prerušeniu liečby repaglinidom.
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Zriedkavé: Kardiovaskulárne ochorenie
Diabetes 2. typu sa spája so zvýšeným rizikom kardiovaskulárneho ochorenia. V jednej epidemiologickej štúdii bol v skupine liečenej repaglinidom hlásený vyšší výskyt akútneho koronárneho syndrómu. Príčinná súvislosť však zostáva neobjasnená (pozri časti 4.4 a 5.1).
Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: Bolesť brucha a hnačka Veľmi zriedkavé: Vracanie a zápcha Neznáme: Nauzea
V klinických štúdiách boli hlásené gastrointestinálne ťažkosti ako bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie a zápcha. Frekvencia a závažnosť týchto príznakov sa nelíšila od tých, ktoré sa pozorovali pri použití iných perorálnych látok stimulujúcich sekréciu inzulínu.
Poruchy pečene a žlčových ciest
Veľmi zriedkavé: Porucha funkcie pečene
Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola hlásená ťažká porucha funkcie pečene. Príčinná súvislosť
s repaglinidom však nebola stanovená.
Veľmi zriedkavé: Zvýšené hladiny pečeňových enzýmov
Počas liečby repaglinidom boli hlásené jednotlivé prípady zvýšených hladín pečeňových enzýmov. Väčšina prípadov bola mierna a prechodná a kvôli zvýšeným hladinám pečeňových enzýmov prerušil liečbu veľmi malý počet pacientov.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Neznáme: Precitlivenosť
Môžu sa objaviť reakcie z precitlivenosti ako erytém, svrbenie, vyrážky a urtikária. Nie je dôvod obávať sa skríženej alergenity na lieky s obsahom sulfonylmočoviny, pretože ich chemická štruktúra je odlišná.
4.9 Predávkovanie
Repaglinid sa podával v dávkach zvyšovaných raz za týždeň, a to od 4 do 20 mg užívaných štyrikrát denne počas 6 týždňov. Nevznikli žiadne obavy týkajúce sa bezpečnosti. Keďže sa v tejto štúdii hypoglykémii predišlo zvýšeným príjmom kalórií, relatívne predávkovanie môže viesť k zosilnenému hypoglykemickému účinku s rozvojom hypoglykemických príznakov (závraty, potenie, tremor, bolesť hlavy, atď.). Ak sa tieto príznaky objavia, má sa urobiť vhodné opatrenie na úpravu nízkej glykémie (perorálne podanie sacharidov). Závažnejšia hypoglykémia so záchvatmi kŕčov, stratou vedomia alebo kómou sa má liečiť i.v. podaním glukózy.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: karbamoylmetylderivát kyseliny benzoovej, ATC kód: A10B X02
Repaglinid je nová krátkodobo pôsobiaca perorálna látka stimulujúca sekréciu inzulínu. Repaglinid prudko znižuje hladiny glukózy v krvi stimuláciou uvoľňovania inzulínu z pankreasu, pričom účinok je závislý od funkčných β-buniek v pankreatických ostrovčekoch.
Repaglinid zatvára od ATP-závislé draslíkové kanály v bunkovej membráne β-buniek cieľovým proteínom odlišným od iných látok stimulujúcich sekréciu inzulínu. To vedie k depolarizácii β-bunky a otvoreniu vápnikových kanálov. Výsledný zvýšený prienik vápnika do bunky vyvoláva sekréciu inzulínu z β-bunky.
U pacientov s diabetom 2. typu nastala inzulínotropná odpoveď na jedlo v priebehu 30 minút po perorálnej dávke repaglinidu. Výsledkom bol hypoglykemický účinok počas konzumácie jedla. Po skonzumovaní jedla zvýšené hladiny inzulínu nepretrvávali. Plazmatické hladiny repaglinidu rýchlo klesali a u pacientov s diabetom 2. typu sa zistili nízke koncentrácie liečiva v plazme 4 hodiny po podaní dávky.
Pokles hladín glukózy v krvi závislý od dávky sa preukázal u pacientov s diabetom 2. typu, ktorým sa podali dávky repaglinidu od 0,5 do 4 mg.
Výsledky klinických štúdií ukázali, že je optimálne podávať repaglinid v závislosti od hlavných jedál
(podávanie dávky pred jedlom).
Dávky sa zvyčajne užívajú 15 minút pred jedlom, ale možno ich užiť aj v čase tesne pred jedlom alebo až 30 minút pred jedlom.
Jedna epidemiologická štúdia poukázala na zvýšené riziko akútneho koronárneho syndrómu
u pacientov liečených repaglinidom v porovnaní s pacientmi liečenými derivátmi sulfonylmočoviny
(pozri časti 4.4 a 4.8).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Repaglinid sa rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu, čo vedie k rýchlemu zvýšeniu plazmatickej koncentrácie liečiva. Maximálna plazmatická hladina sa dosahuje v priebehu jednej hodiny po podaní. Po dosiahnutí maxima sa plazmatická hladina rýchlo znižuje a repaglinid sa vylúči v priebehu 4 - 6 hodín. Plazmatický eliminačný polčas je približne jedna hodina.
Farmakokinetika repaglinidu je charakterizovaná priemernou absolútnou biologickou dostupnosťou
63 % (variačný koeficient (CV) 11 %), nízkym distribučným objemom, 30 l (zhodným s distribúciou v intracelulárnej tekutine) a rýchlym vylučovaním z krvi.
V klinických štúdiách sa zistila vysoká interindividuálna variabilita (60 %) plazmatických koncentrácií repaglinidu. Intraindividuálna variabilita je nízka až stredná (35 %) a keďže sa má repaglinid titrovať podľa klinickej odpovede, interindividuálna variabilita nemá vplyv na jeho účinnosť.
Expozícia repaglinidom sa zvyšuje u pacientov s hepatálnou insuficienciou a u starších pacientov
s diabetom 2. typu. AUC (SD) po podaní 2 mg jednorazovej dávky (4 mg u pacientov s hepatálnou insuficienciou) bola 31,4 ng/ml x hod. (28,3) u zdravých dobrovoľníkov, 304,9 ng/ml x hod. (228,0) u pacientov s hepatálnou insuficienciou a 117,9 ng/ml x hod. (83,8) u starších pacientov s diabetom
2. typu. Po 5 dňoch liečby repaglinidom (2 mg trikrát denne) u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu: 20 - 39 ml/min) výsledky ukázali významné 2-násobne zvýšenie expozície (AUC) a polčasu (t½) v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou obličiek.
U ľudí sa repaglinid viaže na plazmatické bielkoviny vo vysokej miere (viac ako z 98 %). Nezistili sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike repaglinidu, keď sa repaglinid podal
0, 15 alebo 30 minút pred jedlom alebo nalačno.
Repaglinid sa takmer úplne metabolizuje a nezistili sa žiadne metabolity s klinicky významným hypoglykemickým účinkom.
Repaglinid a jeho metabolity sa vylučujú hlavne žlčou. Malá frakcia (menej ako 8 %) podanej dávky sa objaví v moči, predovšetkým vo forme metabolitov. Menej ako 1 % pôvodného lieku sa vylučuje stolicou.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Mikrokryštalická celulóza (E460) Meglumín
Poloxamér 188
Povidón K-30
Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý
Koloidný oxid kremičitý Draselná soľ polakrilínu Kukuričný škrob Magnéziumstearát
Červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v pôvodnom balení na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Blistre (hliník-hliník). Veľkosti balenia: 30, 90, 120, 270 a 360 tabliet. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Teva Pharma B.V. Computerweg 10
3542 DR Utrecht
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU