kavé prípady zvýšených hladín fosfátov u pacientov užívajúcich inhibítory protónovej pumpy súčasne so sevelamériumkarbonátom. Pri predpisovaní inhibítorov protónovej pumpy pacientom súbežne liečeným Renvelou, je potrebná opatrnosť. Má sa sledovať hladina fosfátov v sére a prispôsobiť dávkovanie Renvely.
Biologickádostupnosť
Sevelamériumkarbonát sa neabsorbuje a môže ovplyvniť biologickú dostupnosť iných liekov. Pri užívaní akéhokoľvek lieku, pri ktorom môže mať zníženie biologickej dostupnosti klinicky dôležitý vplyv na jeho
bezpečnosť alebo účinnosť, tento liek sa má podať najmenej hodinu pred alebo tri hodiny po podaní Renvely alebo má lekár zvážiť sledovanie krvného obrazu.
Digoxín,warfarín,enalaprilalebometoprolol
V interakčných štúdiách u zdravých dobrovoľníkov nemal sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, vplyv na biologickú dostupnosť digoxínu, warfarínu, enalaprilu alebo metoprololu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
G
r
avidita
Nie sú žiadne alebo len obmedzené údaje o používaní sevelaméru u tehotných žien. V štúdiách na zvieratách sa preukázala čiastočná reprodukčná toxicita pri podaní vysokých dávok sevelaméru potkanom (pozri časť
5.3). Taktiež sa preukázalo, že sevelamér znižuje absorpciu niekoľkých vitamínov vrátane kyseliny listovej (pozri časti 4.4 a 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Sevelamériumkarbonát sa má podávať gravidným ženám iba v prípade nutnosti a po starostlivom zvážení rizík a prínosov pre oboch, matku a plod.
DojčenieNie je známe vylučovanie sevelaméru alebo jeho metabolitov do ľudského mlieka. Neabsorbovateľný charakter sevelaméru naznačuje, že jeho vylučovanie do ľudského mlieka je nepravdepodobné. Pri rozhodovaní, či pokračovať v liečbe sevelamériumkarbonátom alebo dojčení treba brať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a zároveň prínos liečby sevelamériumkarbonátom pre ženu.
Fertilita
Nie sú žiadne údaje o vplyve sevelaméru na ľudskú fertilitu. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že sevelamér nenarušuje fertilitu u samčích a samičích potkanov pri vystavení ľudskej ekvivalentnej dávke dvojnásobnej voči maximálnej klinickej skúšobnej dávke 13 g/deň, na základe porovnania s relatívnou BSA (plocha povrchu tela).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeSevelamér nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkySúhrnbezpečnostnéhoprofiluNajčastejšie sa vyskytujúce (≥ 5% pacientov) nežiaduce reakcie možno alebo pravdepodobne spôsobené sevelamérom boli vo všetkých prípadoch poruchy gastrointestinálneho systému. Väčšina z týchto nežiaducich reakcií boli miernej až strednej intenzity.
TabuľkovýprehľadnežiaducichreakciíBezpečnosť sevelaméru (ako tiež karbonátová alebo hydrochloridová soľ) bola zisťovaná v početných klinických skúšaniach, ktorých sa zúčastnilo spolu 969 pacientov na hemodialýze s liečbou trvajúcou 4 až
50 týždňov (724 pacientov liečených sevelamériumchloridom a 245 liečených sevelamériumkarbonátom),
97 pacientov na PD s liečbou, ktorá trvala 12 týždňov (všetci liečení sevelamériumchloridom) a
128 pacientov s CKD, ktorí neboli na dialýze s dobou liečby 8 až 12 týždňov (79 pacientov liečených sevelamériumchloridom a 49 liečených sevelamériumkarbonátom).
Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli počas klinických skúšaní alebo boli spontánne hlásené po uvedení na trh, sú uvedené podľa frekvencie v tabuľke nižšie. Frekvencia hlásenia je klasifikovaná ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov
).
Trieda orgánových
systémov podľa
MeDRA
Poruchy imunitného systému
Veľmi časté Časté Veľmi zriedkavé Neznáme
Precitlivenosť*
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Nauzea, vracanie, bolesť hornej časti brucha, zápcha
Hnačka, dyspepsia, plynatosť, abdominálna bolesť
Intestinálna obštrukcia, ileus/subileus, intestinálna perforácia1, gastrointestinálne krvácanie*1, intestinálne
Poruchy kože a podkožného tkaniva Laboratórne a funkčné vyšetrenia
*post-marketingové sledovanievredy*1, gastrointestinálna nekróza*1, kolitída*1, intestinálna hmota*1
Pruritus, vyrážka
Ukladanie kryštálov v čreve*1
1Pozri upozornenia týkajúce sa z
ápalovýchochorenígastrointestinálnehotraktu v časti 4.4
PediatrickápopuláciaVo všeobecnosti, bezpečnostný profil detí a adolescentov (od 6 do 18 rokov) je podobný bezpečnostnému profilu dospelých.
Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek
podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieSevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, bol podaný zdravým dobrovoľníkom v dávkach do 14 gramov denne počas 8 dní bez nežiaducich reakcií. U pacientov s chronickým ochorením obličiek bola maximálna priemerná študovaná denná dávka 14,4 gramov sevelamériumkarbonátu v jednej dennej dávke.
Príznaky pozorované v prípade predávkovania sú podobné nežiaducim reakciám uvedeným v časti 4.8, najmä vrátane zápchy a iných známych gastrointestinálnych porúch.
Má sa poskytnúť primeraná symptomatická liečba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Všetky ostatné liečivá, lieky na liečbu hyperkalémie a hyperfosfatémie. ATC
kód: V03AE02.
Mechanizmus účinkuRenvela obsahuje sevelamér, neabsorbovateľný sieťovaný polymérový viazač fosfátov, bez kovov a vápnika.
Sevelamér obsahuje viaceré amíny oddelené jedným uhlíkom z polymérovej kostry, ktoré sa v žalúdku protonizujú. Tieto protonizované amíny viažu negatívne nabité ióny, ako sú dietetické fosfáty v čreve.
Farmakodynamické účinkyNaviazaním fosfátu v tráviacom trakte a znížením absorpcie sevelamér znižuje koncentráciu fosforu v sére.
Pravidelné sledovanie hladiny sérového fosforu je potrebné vždy počas každého podania fosfátových viazačov.
Klinickáúčinnosťabezpečnosť V dvoch randomizovaných skrížených klinických skúšaniach bol sevelamériumkarbonát pri aplikácii trikrát denne v oboch formách, tabletovej a v práškovej forme, terapeuticky ekvivalentný sevelamériumchloridu,
a preto je účinný pri regulácii hladiny fosforu u dialyzovaných pacientov s CKD.
Toto prvé klinické skúšanie preukázalo, že tablety sevelamériumkarbonátu dávkované trikrát denne boli ekvivalentné tabletám sevelamériumchloridu dávkovaných trikrát denne u 79 hemodialyzovaných pacientov liečených počas dvoch randomizovaných 8-týždňových liečebných období (stredná sérová hladina fosforu časovo vážených priemerov bola 1,5 ± 0,3 mmol/l pre sevelamériumkarbonát aj pre sevelamériumchlorid.Druhé klinické skúšanie preukázalo, že prášok sevelamériumkarbonátu podávaný trikrát denne bol ekvivalentný tabletám sevelamériumchloridu dávkovaným trikrát denne u 31 hyperfosfatemických (definovaných ako hladiny sérového fosforu ≥ 1,78 mmol/l) hemodialyzovaných pacientov počas dvoch 4-týždňových liečebných období (stredná hladona sérového fosforu časovo vážených priemerov bola 1,6 ± 0,5 mmol/l pre prášok sevelamériumkarbonátu a 1,7 ± 0,4 mmol/l pre tablety sevelamériumchloridu).´
V klinických skúšaniach u dialyzovaných pacientov nemal samotný sevelamér konzistentný a klinicky dôležitý účinok na iPTH. V 12-týždňovej štúdii s pacientmi na peritoneálnej dialýze boli pozorované podobné zníženia iPTH v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali octan vápenatý. U pacientov so sekundárnym hyperparatyreoidizmom sa má sevelamériumkarbonát používať v kontexte kombinovaného terapeutického postupu, ktorý môže zahŕňať vápnik ako suplementáciu, 1,25 – dihydroxy vitamín D3 alebo niektorý z jeho analógov na zníženie hladiny iPTH.
Dokázalo sa, že sevelamér viaže žlčové kyseliny in vitro a in vivo v experimentálnych zvieracích modeloch. Viazanie žlčových kyselín iónovými meničmi je dobre preukázaná metóda na zníženie krvného cholesterolu. V klinických skúškach so sevelamérom sa stredná hodnota celkového i LDL cholesterolu znížila o 15-39%. Tento účinok na zníženie cholesterolu sa prejavil po 2 týždňoch liečby a pri dlhodobej liečbe pretrváva. Hladiny triglyceridov, HDL cholesterolu a albumínu sa nezmenili po liečbe sevelamérom.
Keďže sevelamér viaže žlčové kyseliny, môže tak ovplyvniť absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch A, D, E a K.
Sevelamér neobsahuje kalcium a tak znižuje výskyt hyperkalcemických epizód, ktorá sa u pacientov užívajúcich fosfátové viazače na báze kalcia objavuje. Dokázalo sa, že účinok sevelaméru na fosfor a vápnik sa nezmenil počas celej štúdie s následnou ročnou kontrolou. Tieto informácie sa získali zo štúdie, v ktorých bol použitý sevelamériumchlorid.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť sevelamériumkarbonátu u hyperfosfatemických pediatrických pacientov s CKD bola
hodnotená v multicentrickej štúdii s 2-týždňovým randomizovaným placebom kontrolovaným obdobím fixnej dávky (fixed dose period, FDP) nasledovaným 6-mesačným jednoramenným otvoreným obdobím titrácie dávky (dose titration period, DTP). Celkovo bolo v štúdii randomizovaných 101 pacientov (od 6 do
18 rokov s BSA v rozsahu 0,8 m2 až 2,4 m2). Počas 2-týždňového obdobia fixnej dávky (FDP) dostávalo štyridsaťdeväť (49) pacientov sevelamériumkarbonát a 51 pacientov placebo. Potom všetci pacienti v rámci
obdobia titrácie dávky (DTP) dostávali 26 týždňov sevelamériumkarbonát. Štúdia splnila svoj primárny cieľ, čo znamená, že sevelamériumkarbonát znížil hladinu sérového fosforu v porovnaní s placebom podľa rozdielu v strednej hodnote 0,90 mg/dl, a tiež i sekundárny koncový ukazovateľ účinnosti. U pediatrických pacientov s hyperfosfatémiou sekundárnou k CKD, sevelamériumkarbonát výrazne znížil hladiny sérového
fosforu v porovnaní s placebom počas 2-týždňového obdobia fixnej dávky (FDP). U pediatrických pacientov, ktorí dostávali sevelamériumkarbonát počas 6-mesačného otvoreného obdobia DTP, odpoveď na liečbu pretrvávala. 27 % pediatrických pacientov dosiahlo hladinu sérového fosforu primeranú ich veku na konci liečby. Tieto hodnoty boli 23 % a 15 % v podskupinách pacientov na hemodialýze a peritoneálnej dialýze,
v uvedenom poradí. Odpoveď na liečbu počas 2-týždňového FDP nebola ovplyvnená BSA, ale
u pediatrických pacientov s hraničnými hladinami fosforu < 7,0 mg/dl nebola pozorovaná žiadna odpoveď na liečbu. Väčšina z nežiaducich reakcií hlásených ako súvisiacich, alebo pravdepodobne súvisiacich so
sevelamériumkarbonátom bola gastrointestinálneho pôvodu. Žiadne nové riziká, ani bezpečnostné signály neboli identifikované v súvislosti s používaním sevelamériumkarbonátu počas štúdie.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické štúdie so sevelamériumkarbonátom neboli uskutočnené. Štúdia na absorpciu uskutočnená u zdravých dobrovoľníkov potvrdila, že sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, sa z gastrointestinálneho traktu neabsorbuje.
V jednoročných klinických skúšaniach nebol pozorovaný žiaden dôkaz akumulácie sevelaméru. Nemožno však úplne vylúčiť potenciálnu absorpciu a akumuláciu sevelaméru počas dlhotrvajúcej chronickej liečby (viac ako jeden rok).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje so sevelamérom na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Štúdie karcinogenecity s perorálne podávaným sevelamériumchloridom boli uskutočnené na myšiach (dávky do 9 g/kg/deň) a na potkanoch (0,3, 1 a 3 g/kg/deň). V skupine s podávaním vysokých dávok bol u samcov potkana pozorovaný zvýšený výskyt papilómu prechodných buniek močnového mechúra (ľudská ekvivalentná dávka dvojnásobná voči maximálnej dávke v klinickej štúdii - 14,4 g). Nebol pozorovaný žiadny zvýšený výskyt tumorov u myší (ľudská dávka ekvivalentná trojnásobku maximálnej dávky v klinickej štúdii).
V cytogenetických testoch in vitro s metabolickou aktiváciou u cicavcov spôsobil sevelamériumchlorid signifikantné zvýšenie počtu štrukturálnych chromozomálnych aberácii. Sevelamériumchlorid nebol mutagénny v Amesovom teste bakteriálnych mutácii.
U potkanov a psov znížil sevelamér absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch D, E a K (koagulačné faktory) a kyseliny listovej.
Deficity skeletálnej osifikácie boli zistené na viacerých miestach u plodov potkaních samíc pri podávaní sevelaméru v stredne vysokých a vysokých dávkach (ľudská dávka ekvivalentná menej než maximu skúšanej dávky 14,4 g). Účinky môžu byť sekundárne vzhľadom na spotrebu vitamínu D.
U gravídnych králikov perorálne podávaný sevelamériumchlorid žalúdočnou sondou počas organogenézy a v skupine s vysokými dávkami spôsobil zvýšenie skorej resorpcie (ľudská dávka je ekvivalentná dvojnásobnej maximálnej skúšanej dávke).
V štúdii, v ktorej sa sevelamériumchlorid podával v potrave, sa neznížila plodnosť u potkaních samcov a samíc. V tejto štúdii boli samičky liečené od doby 14 dní pred párením a počas gestácie a samci počas 28 dní pred párením. Najvyššia dávka v tejto štúdii bola 4,5 g/kg/deň (ľudská dávka ekvivalentná dvojnásobku maximálnej skúšobnej dávky 13 g/deň na základe porovnania s relatívnou BSA).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Tabletaobsahuje: Mikrokryštalickú celulózu Chlorid sodný,
Stereát zinku
Obal-tablety:
Hypromelóza (E464) Diacetylované monoglyceridy
Tlačiarenskýatramentobsahuje: Čierny oxid železitý (E172) Propylénglykol
Izopropyl alkohol
Hypromelóza (E464)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Fľaštičku udržiavajte pevne uzatvorenú na ochranu proti vlhkosti.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľaše s polypropylénovým uzáverom a pečatnou páskou na uzávere. Každá fľaša obsahuje 30 tabliet alebo 180 tabliet.
Balenie 1 fľaše po 30 alebo 180 tabletách (bez vonkajšieho obalu) a multibalenie obsahujúce 180 tabliet (6
fliaš po 30 tabletách).
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Genzyme Europe B.V. Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/09/521/001
EU/1/09/521/002
EU/1/09/521/003
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie:10. jún 2009
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. február 2019
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu..
1. NÁZOV LIEKU
Renvela 0,8 g prášok na perorálnu suspenziu
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIEJedno vrecko obsahuje 0,8 g sevelamériumkarbonátu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMAPrášok na perorálnu suspenziu. Svetložltý prášok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikácieRenvela je indikovaná na kontrolu hyperfosfatémie u dospelých pacientov, ktorí sú hemodialyzovaní alebo majú peritoneálnu dialýzu.
Renvela je tiež indikovaná na kontrolu hyperfosfatémie u dospelých pacientov s chronickým ochorením obličiek (CKD), ktorí nie sú liečení dialýzou s hladinou fosforu v sére
> 1,78 mmol/l.
Renvela je indikovaná na kontrolu hyperfosfatémie u pediatrických pacientov (starší ako 6 rokov a plocha
povrchu tela (body surface area, BSA)
> 0,75 m2) s chronickým ochorením obličiek.
Renvela sa má používať v kontexte kombinovaného terapeutického postupu, ktorý môže zahŕňať
suplementáciu vápnika, 1,25-dihydroxy vitamín D3 alebo niektorý z jeho analógov na kontrolu vývoja renálnej kostnej choroby.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaDávkovanie:PočiatočnádávkaDospelíOdporúčaná počiatočná dávka sevelamériumkarbonátu pre dospelých je 2,4 g alebo 4,8 g denne a je založená na klinických potrebách a hladiny fosforu v sére. Prášok na orálnu suspenziu Renvela sa má užívať trikrát denne s jedlom.
Hladina fosforu v sére u pacientov Úplná denná dávka sevelamériumkarbonátu sa má užívať trikrát denne s jedlom
1,78 – 2,42 mmol/l (5,5 – 7,5 mg/dl) 2,4 g*
> 2,42 mmol/l (> 7,5 mg/dl) 4,8 g*
*s naslednou titráciou podľa návodu, pozri v časti “Titrácia a udržiavacia dávka”
Deti/dospievajúci (>6 rokov a BSA
> 0,75 m2)
Odporúčaná počiatočná dávka sevelamériumkarbonátu pre deti je medzi 2,4 g a 4,8 g za deň v závislosti od kategórie podľa BSA. Renvela sa musí užívať trikrát za deň s jedlom alebo malým občerstvením.
BSA (m2)
Celková denná dávka sevelamériumkarbonátu, ktorá má byť užitá počas 3 jedál/malých občerstvení za deň
> 0,75 až < 1,2 2,4 g**
>1,2 4,8 g**
**s následnou titráciou podľa návodu, pozri v časti “Titrácia a udržiavacia dávka”
Pacientom, ktorí pôvodne užívali viazače fosfátov (na báze sevelamériumchloridu alebo vápnika), má byť Renvela dávkovaná v ekvivalentných dávkach v gramových množstvách, pričom sa sleduje hladina fosforu v sére, aby sa zabezpečili optimálne denné dávky.
Titráciaaudržiavaciadávka*Dospelí
U dospelých pacientov sa musí monitorovať hladina fosforu v sére a dávka sevelamériumkarbonátu titrovať postupne vždy o 0,8 g trikrát denne (2,4 g/ deň) každé 2-4 týždne, pokiaľ sa nedosiahne prípustná hladina fosforu v sére, s následným pravidelným monitorovaním.
V klinickej praxi má byť liečba kontinuálna podľa potreby regulácie hladiny fosforu v sére a očakávaná priemerná denná dávka pre dospelých má byť približne 6 g.
**Deti a dospievajúci (>6 rokov a BSA > 0,75 m2)
U pediatrických pacientov sa musia monitorovať hladiny fosforu v sére a dávka sevelamériumkarbonátu titrovať postupne na základe pacientovho BSA, trikrát denne každé 2–4 týždne, kým sa nedosiahne
prijateľná hladina fosforu v sére, s následným pravidelným monitorovaním.
Dávkovanie u pediatrickej populácie v závislosti (BSA (m2)
BSA (m2) Počiatočná dávka Nárast/pokles titrácie
> 0,75 až < 1,2 0,8 g trikrát denne Titrovať nahor/dole po 0,4 g trikrát denne
> 1,2 1,6 g trikrát denne Titrovať nahor/dole po 0,8 g trikrát denne
Pacienti užívajúci sevelamériumkarbonát majú dodržiavať predpísanú diétu.
Osobitné skupinyStarší pacientiU starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Porucha funkcie pečeneU pacientov s poruchou funkcie pečene neboli vykonané žiadne štúdie.
PediatrickápopuláciaBezpečnosť a účinnosť Renvely neboli stanovené u detí mladších ako 6 rokov
aleboudetísplochoupovrchutela(bodysurfacearea,BSA)menšouako0,75m2. Údaje nie sú k dispozícii.
Bezpečnosť a účinnosť Renvely neboli stanovené u detí starších ako 6 rokov a s BSA väčším ako 0,75
m2.Aktuálne dostupnéúdajesúopísanévčasti5.1.Pediatrickým pacientom s BSA < 1,2 (m2) sa má podať perorálna suspenzia, pretože tabletové formy neboli
testované v tejto populácii a preto nie sú vhodné pre túto populáciu.
SpôsobpodávaniaNa perorálne použitie.
Každé 0,8 g vrecko s práškom má byť pred podaním rozpustené v 30 ml vody (pozri časť 6.6). Suspenziu je potrebné vypiť do 30 minút od prípravy. Renvela sa má užívať s jedlom, a nie na prázdny žalúdok.
Namiesto vody možno prášok premiešať s malým množstvom nápoja alebo jedla (napr. 100 g/120 ml)
a skonzumovať do 30 minút. Prášok Renvely neohrievajte (napr. v mikrovlnke), ani nepridávajte ohrievané jedlo alebo tekutiny.
(Návod pre balenie s dávkovacou lyžicou)Aby sa dosiahla správna dávka, použite na odmeranie 0,4 g prášku Renvely dávkovaciu lyžicu pribalenú
v škatuľke. Ďalšie inštrukcie sú uvedené v písomnej informácii.
(Návod pre balenie bez dávkovacej lyžice)
Aby sa dosiahla správna dávka, keď je potrebné rozdeliť obsah vrecka, použite prosím osobitné 0,8 g balenie
prášku s dávkovacou lyžicou.
4.3 Kontraindikácie· Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
· Hypofosfatémia
· Obštrukčná choroba čriev.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníÚčinnosť a bezpečnosť sevelamériumkarbonátu neboli stanovené u dospelých pacientov s chronickým ochorením obličiek bez dialýzy so sérovou hladinou fosforu < 1,78 mmol/l. Z tohto dôvodu sa použitie u u týchto pacientov neodporúča.
Bezpečnosť a účinnosť sevelamériumkarbonátu neboli stanovené u pacientov s nasledovnými poruchami:
· dysfágia
· poruchy prehĺtania
· závažné poruchy gastrointestinálnej motility vrátane neliečenej alebo závažnej gastroparézy, retencie obsahu žalúdka a abnormálnej či nepravidelnej motility čreva
· aktívny zápal čriev
· veľká operácia gastrointestinálneho traktu
Liečba týchto pacientov Renvelou sa má začať iba po dôkladnom vyhodnotení prínosu a rizika. Po začatí liečby sa majú paciente s týmito poruchami sledovať. U pacientov, u ktorých vznikne konstipácia alebo iné závažné gastrointestinálne príznaky, je možné prehodnotiť liečbu Renvelou.
Obštrukciačrievaileus/subileusVo veľmi zriedkavých prípadoch bola pozorovaná intestinálna obštrukcia a ileus/subileus u pacientov počas liečby sevelamériumchloridom (kapsule, tablety), ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát. Zápcha môže byť predchádzajúcim symptómom. Pacientov so zápchou treba pozorne sledovať počas užívania Renvely. U pacientov, u ktorých sa vyvinie silná zápcha alebo iné vážné gastrointestinálne symptómy, má sa liečba Renvelou prehodnotiť.
VitamínyrozpustnévtukochanedostatokkyselinylistovejV závislosti od príjmu v potrave od závažnosti ochorenia sa môže u pacientov s chronickým ochorením obličiek vyvinúť nízke hladina vitamínou A, D, E a K. Nemôže sa vylúčiť možnosť, že sevelamériumkarbonát môže viazať vitamíny rozpustné v tukoch, ktoré sa nachádzajú v prijatej potrave. U pacientov liečených sevelamérom, ktorí neužívajú doplnkové vitamíny, sa má pravidelne sledovať stav hladiny vitamínov A, D, E a K v sére. Podávanie doplnkových vitamínov sa v prípade potreby odporúča. U pacientov s chronickým ochorením obličiek, ktorí nie sú liečení dialýzou sa odporúča podávanie doplnkov s
vitamínom D (približne 400 I.U. prírodného vitamínu D denne), ktoré môžu byť súčasťou multivitamínového
prípravku, ktorý sa má užívať popri sevelamériumkarbonáte. U pacientov podrobujúci sa peritoneálnej
dialýze sa odporúča dodatočne sledovať hladiny vitamínov rozpustných v tukoch a kyseliny listovej, pretože hladiny vitamínov A, D, E a K sa v klinických štúdiách u týchto pacientov nemerajú.
V súčasnosti neexistuje dostatok údajov na vylúčenie možnosti vzniku deficitu kyseliny listovej počas dlhodobého užívania sevelamériumkarbonátu. U pacientov, ktorí neužívajú doplnok kyseliny listovej ale užívajú sevelamér, sa majú pravidelne posudzovať hladiny kyseliny listovej.
Hypokalcémia/hyperkalcémia
U pacientov s chronickým ochorením obličiek sa môže vyvinúť hypokalcémia alebo hyperkalcémia. Sevelamérium karbonát neobsahuje vápnik. Preto sa má pravidelne sledovať hladina vápnika v krvi a v prípade potreby sa má podávať elementárny vápnik ako doplnok.
Metabolickáacidóza
Pacienti s CKD sú predisponovaní k rozvoju metabolickej acidózy. V rámci správnej klinickej praxe sa preto odporúča sledovať hladiny bikarbonátu v sére.
Peritonitída
Pacienti podrobujúci sa dialýze sú vystavení určitým rizikám infekcie súvisiacim s touto formou dialýzy. Známou komplikáciou u pacientov podrobujúcim sa peritoneálnej dialýze (PD) je peritonitída a v klinickom skúšaní sevelamériumchloridu bolo hlásené väčšie množstvo prípadov peritonitídy zaznamenané
v sevelamérovej skupine než v kontrolnej skupine. Pacienti na peritoneálnej dialýze sa majú pozorne
sledovať, aby sa zabezpečilo spoľahlivé používanie správnych aseptických techník, spolu s včasným zistením a liečbou všetkých znakov a symptómov súvisiacich s peritonitídou.
Hypotyreoidizmus
Odporúča sa dôkladnejšie monitorovanie pacientov s hypotyreoidizmom, ktorí súčasne užívajú sevelamériumkarbonát a levotyroxin (pozrite časť 4.5).
Dlhotrvajúcechronickéliečenie
Pri ročnom klinickom skúšaní sevelaméru sa nepozorovala jeho akumulácia. Možná absorpcia a akumulácia sevelaméru počas dlhodobej chronickej liečby (dlhšej ako jeden rok) sa však nemôže úplne vylúčiť (pozri časť 5.2).
Hyperparatyreoidizmus
Sevelamériumkarbonát nie je indikovaný na kontrolu hyperparatyreoidizmu. U pacientov so sekundárnym hyperparatyreoidizmom sa má sevelamériumkarbonát užívať v kontexte kombinovaného terapeutického postupu, ktorý môže zahŕňať ako vápnik ako suplementáciu, 1,25 – dihydroxy vitamín D3 alebo niektorý z jeho analógov na zníženie hladiny intaktného parathormónu (iPTH).
Zápalovéochoreniagastrointestinálnehotraktu
Boli hlásené prípady závažných zápalových ochorení rôznych častí gastrointestinálneho traktu (vrátane závažných komplikácií ako hemorágia, perforácia, ulcerácia, nekróza, kolitída a hmota v hrubom čreve/slepom čreve) súvisiace s prítomnosťou kryštálov sevelaméru (pozri časť 4.8). Zápalové poruchy môžu po vysadení sevelaméru ustúpiť. Liečba sevelamériumkarbonátom má byť prehodnotená, pokiaľ ide
o pacientov s vyskytujúcimi sa gastrointestinálnymi príznakmi.
Pomocnélátky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) vo vrecku, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Dialýza
Interakčné štúdie sa neuskutočnili u dialyzovaných pacientov.
C
i
profloxacín
V interakčných štúdiách u zdravých dobrovoľníkov spôsobil sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaké množstvo aktívneho podielu ako sevelamériumkarbonát, zníženie biologickej dostupnosti ciprofloxacínu o približne 50% pri spoločnom podávaní so sevelamériumchloridom v štúdii s jednorazovou dávkou. Preto sa sevelamériumkarbonát nemá užívať zároveň s ciprofloxacínom.
Cyklosporín,mofetilmykofenolátatakrolimus
U pacientov po transplantácii, ktorým bol súčasne podávaný sevelamériumchlorid, boli hlásené znížené hladiny cyklosporínu, mofetilmykofenolátu a takrolimu bez akýchkoľvek klinických následkov (napr. odvrhnutia transplantátu). Možnosť interakcie nemôže byť vylúčená a má sa zvážiť podrobné sledovanie koncentrácie mofetilmykofenolátu, cyklosporínu a takrolimu v krvi počas používania kombinácie a po jej vysadení.
Levotyroxín
Veľmi zriedkavé prípady hypotyreoidizmu boli hlásené u pacientov so súčasným podávaním sevelamériumchloridu, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, a levotyroxín.
Preto sa u pacientov, ktorí súčasne užívajú sevelamériumkarbonát a levotyroxín, odporúča dôkladnejšie
sledovanie hladín tyreotropného hormónu TSH.
Antiarytmikáaantikonvulzívnelieky
Pacienti užívajúci antiarytmiká na úpravu rytmu srdca a antikonvulzívne lieky na liečbu konvulzívnych ochorení boli z klinických skúšaní vylúčení. Z tohto dôvodu nemožno vylúčiť možné zníženie absorpcie. Antiarytmiká sa majú užívať aspoň jednu hodinu pred Renvelou alebo tri hodiny po nej a možno zvážiť aj vyšetrenie krvi.
Inhibítoryprotónovejpumpy
Počas sledovania po uvedení na trh boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšených hladín fosfátov u pacientov užívajúcich inhibítory protónovej pumpy súčasne so sevelamériumkarbonátom. Pri predpisovaní
inhibítorov protónovej pumpy pacientom súbežne liečeným Renvelou, je potrebná opatrnosť. Má sa sledovať
hladina fosfátov v sére a prispôsobiť dávkovanie Renvely.
Biologickádostupnosť
Sevelamériumkarbonát sa neabsorbuje a môže ovplyvniť biologickú dostupnosť iných liekov. Pri užívaní akéhokoľvek lieku, pri ktorom môže mať zníženie biologickej dostupnosti klinicky dôležitý vplyv na jeho bezpečnosť alebo účinnosť, tento liek sa má podať najmenej hodinu pred alebo tri hodiny po podaní sevelamériumkarbonátu alebo má lekár zvážiť sledovanie krvného obrazu.
Digoxín,warfarín,enalaprilalebometoprolol
V interakčných štúdiách u zdravých dobrovoľníkov nemal sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, vplyv na biologickú dostupnosť digoxínu, warfarínu, enalaprilu
alebo metoprololu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú žiadne alebo len obmedzené údaje o používaní sevelaméru u tehotných žien. V štúdiách na zvieratách sa preukázala čiastočná reprodukčná toxicita pri podaní vysokých dávok sevelaméru potkanom (pozri
časť 5.3). Taktiež sa preukázalo, že sevelamér znižuje absorpciu niekoľkých vitamínov vrátane kyseliny listovej (pozri časti 4.4 a 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Sevelamériumkarbonát sa má podávať gravidným ženám iba v prípade nutnosti a po starostlivom zvážení rizík a prínosov pre oboch, matku a plod.
Dojčenie
Nie je známe vylučovanie sevelaméru do ľudského mlieka. Neabsorbovateľný charakter sevelaméru naznačuje, že jeho vylučovanie do ľudského mlieka je nepravdepodobné. Pri rozhodovaní, či pokračovať v
liečbe sevelamériumkarbonátom alebo dojčení treba brať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a zároveň prínos liečby pre ženu.
FertilitaNie sú žiadne údaje o vplyve sevelaméru na ľudskú fertilitu. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že sevelamér nenarušuje fertilitu u samčích a samičích potkanov pri vystavení ľudskej ekvivalentnej dávke dvojnásobnej voči maximálnej klinickej skúšobnej dávke 13 g/deň, na základe porovnania s relatívnou BSA.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeSevelamér nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkySúhrnbezpečnostnéhoprofiluNajčastejšie sa vyskytujúce (≥ 5% pacientov) nežiaduce reakcie boli vo všetkých prípadoch poruchy gastrointestinálneho systému. Väčšina z týchto nežiaducich reakcií boli miernej až strednej intenzity.
TabuľkovýprehľadnežiaducichreakciíBezpečnosť sevelaméru (ako tiež karbonátová alebo hydrochloridová soľ) bola zisťovaná v početných klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnilo spolu 969 pacientov na hemodialýze s liečbou trvajúcou 4 až
50 týždňov (724 pacientov liečených sevelamériumchloridom a 245 liečených sevelamériumkarbonátom),
97 pacientov na peritoneálnej dialýze s liečbou, ktorá trvala 12 týždňov (všetci liečení sevelamériumchloridom) a 128 pacientov s chronickým ochorením obličiek, ktorí neboli na dialýze s dĺžkou liečby 8 až 12 týždňov (79 pacientov liečených sevelamériumchloridom a 49 liečených sevelamériumkarbonátom).
Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli počas klinických skúšaní alebo boli spontánne hlásené po uvedení na trh, sú uvedené podľa frekvencie v tabuľke nižšie. Frekvencia hlásenia je klasifikovaná ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov
). Trieda orgánových
systémov podľa
MeDRA
Poruchy imunitného systému
Veľmi časté Časté Veľmi zriedkavé Neznáme
Precitlivenosť*
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Poruchy kože a podkožného tkaniva Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Nauzea, vracanie, bolesť hornej časti brucha, zápcha
Hnačka, dyspepsia, plynatosť, abdominálna bolesť
Intestinálna obštrukcia, ileus/subileus, intestinálna perforácia1, gastrointestinálne krvácanie*1, intestinálne vredy*1, gastrointestinálna nekróza*1, kolitída*1, intestinálna hmota*1
Pruritus, vyrážka
Ukladanie kryštálov v
*post-marketingové sledovanie
čreve*1
1Pozri upozornenia týkajúce sa z
ápalovýchochorenígastrointestinálnehotraktu v časti 4.4
PediatrickápopuláciaVo všeobecnosti, bezpečnostný profil detí a adolescentov (od 6 do 18 rokov) je podobný bezpečnostnému profilu dospelých.
HláseniepodozrenínanežiaducereakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek
podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieSevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát bol podaný zdravým dobrovoľníkom v dávkach do 14 gramov denne počas 8 dní bez nežiaducich reakcií. U pacientov s chronickým ochorením obličiek bola maximálna priemerná študovaná denná dávka 14,4 gramov sevelamériumkarbonátu v jednej dennej dávke.
Príznaky pozorované v prípade predávkovania sú podobné nežiaducim reakciám uvedeným v časti 4.8, najmä vrátane zápchy a iných známych gastrointestinálnych porúch.
Má sa poskytnúť primeraná symptomatická liečba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Všetky ostatné liečivá, lieky na liečbu hyperkalémie a hyperfosfatémie. ATC
kód: V03A E02.
Mechanizmus účinkuRenvela obsahuje sevelamér, neabsorbovateľný sieťovaný polymérový viazač fosfátov, bez kovov a vápnika.
Sevelamér obsahuje viaceré amíny oddelené jedným uhlíkom z polymérovej kostry, ktoré sa v žalúdku protonizujú. Tieto protonizované amíny viažu negatívne nabité ióny, ako sú dietetické fosfáty v čreve.
Farmakodynamické účinkyNaviazaním fosfátu v tráviacom trakte a znížením absorpcie sevelamér znižuje koncentráciu fosforu v sére.
Pravidelné sledovanie hladiny sérového fosforu je vždy potrebné počas každého podania fosfátových viazačov.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
V dvoch randomizovaných skrížených klinických skúšaniach bol sevelamériumkarbonát pri aplikácii trikrát denne v oboch formách, tabletovej a v práškovej forme, terapeuticky ekvivalentný sevelamériumchloridu,
a preto je účinný pri regulácii hladiny fosforu u dialyzovaných pacientov s chronickým ochorením obličiek.
Toto prvé klinické skúšanie preukázalo, že tablety sevelamériumkarbonátu dávkované trikrát denne boli ekvivalentné tabletám sevelamériumchloridu dávkovaných trikrát denne u 79 hemodialyzovaných pacientov liečených počas dvoch randomizovaných 8-týždňových liečebných období (stredná sérová hladina fosforu časovo vážených priemerov bola 1,5 ± 0,3 mmol/l pre sevelamériumkarbonát aj pre sevelamériumchlorid. Druhé klinické skúšanie preukázalo, že prášok sevelamériumkarbonátu podávaný trikrát denne bol ekvivalentný tabletám sevelamériumchloridu dávkovaným trikrát denne u 31 hyperfosfatemických
(definovaných ako hladiny sérového fosforu ≥ 1,78 mmol/l) hemodialyzovaných pacientov počas dvoch
4-týždňových liečebných období (stredná hladona sérového fosforu časovo vážených priemerov bola
1,6 ± 0,5 mmol/l pre prášok sevelamériumkarbonátu a 1,7 ± 0,4 mmol/l pre tablety sevelamériumchloridu).
V klinických skúšaniach u dialyzovaných pacientov nemal samotný sevelamér konzistentný a klinicky dôležitý účinok na iPTH. V 12-týždňovej štúdii s pacientmi na peritoneálnej dialýze boli pozorované podobné zníženia iPTH v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali octan vápenatý. U pacientov so sekundárnym hyperparatyreoidizmom sa má sevelamériumkarbonát používať v kontexte kombinovaného terapeutického postupu, ktorý môže zahŕňať ako vápnik ako suplementáciu, 1,25 – dihydroxy vitamín D3 alebo niektorý z jeho analógov na zníženie hladiny iPTH.
Dokázalo sa, že sevelamér viaže žlčové kyseliny in vitro a in vivo v experimentálnych zvieracích modeloch. Viazanie žlčových kyselín iónovými meničmi je dobre preukázaná metóda na zníženie krvného cholesterolu. V klinických skúškach so sevelamérom sa stredná hodnota celkového i LDL-cholesterolu znížila o 15-39%. Tento účinok na zníženie cholesterolu sa prejavil po 2 týždňoch liečby a pri dlhodobej liečbe pretrváva. Hladiny triglyceridov, HDL -cholesterolu a albumínu sa po liečbe sevelamérom nezmenili po liečbe sevelamérom.
Keďže sevelamér viaže žlčové kyseliny, môže tak ovplyvniť absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch A, D, E a K.
Sevelamér neobsahuje kalcium a tak znižuje výskyt hyperkalcemických epizód, ktorá sa u pacientov užívajúcich fosfátové viazače na báze kalcia objavuje. Dokázalo sa, že účinok sevelaméru na fosfor a vápnik sa nezmenil počas celej štúdie s následnou ročnou kontrolou. Tieto informácie sa získali zo štúdie, v ktorých bol použitý sevelamériumchlorid.
Pediatrickápopulácia
Bezpečnosť a účinnosť sevelamériumkarbonátu u hyperfosfatemických pediatrických pacientov
s chronickým ochorením obličiek (chronic kidney disease, CKD) bola hodnotená v multicentrickej štúdii s 2- týždňovým randomizovaným placebom kontrolovaným obdobím fixnej dávky (fixed dose period, FDP) nasledovaným 6-mesačným jednoramenným otvoreným obdobím titrácie dávky (dose titration period, DTP). Celkovo bolo v štúdii randomizovaných 101 pacientov (od 6 do 18 rokov s BSA v rozsahu 0,8 m2 až 2,4 m2). Počas 2-týždňového obdobia fixnej dávky (FDP) dostávalo štyridsaťdeväť (49) pacientov sevelamériumkarbonát a 51 pacientov placebo. Potom všetci pacienti v rámci obdobia titrácie dávky (DTP) dostávali 26 týždňov sevelamériumkarbonát. Štúdia splnila svoj primárny cieľ, čo znamená, že sevelamériumkarbonát znížil hladinu sérového fosforu v porovnaní s placebom podľa rozdielu v strednej hodnote 0,90 mg/dl, a tiež i sekundárny koncový ukazovateľ účinnosti. U pediatrických pacientov
s hyperfosfatémiou sekundárnou k CKD, sevelamériumkarbonát výrazne znížil hladiny sérového fosforu
v porovnaní s placebom počas 2-týždňového obdobia fixnej dávky (FDP). U pediatrických pacientov, ktorí dostávali sevelamériumkarbonát počas 6-mesačného otvoreného obdobia DTP, odpoveď na liečbu pretrvávala. 27 % pediatrických pacientov dosiahlo hladinu sérového fosforu primeranú ich veku na konci liečby. Tieto hodnoty boli 23 % a 15 % v podskupinách pacientov na hemodialýze a peritoneálnej dialýze, v uvedenom poradí. Odpoveď na liečbu počas 2-týždňového FDP nebola ovplyvnená BSA, ale
u pediatrických pacientov s hraničnými hladinami fosforu < 7,0 mg/dl nebola pozorovaná žiadna odpoveď na liečbu. Väčšina z nežiaducich reakcií hlásených ako súvisiacich, alebo pravdepodobne súvisiacich so sevelamériumkarbonátom bola gastrointestinálneho pôvodu. Žiadne nové riziká, ani bezpečnostné signály neboli identifikované v súvislosti s používaním sevelamériumkarbonátu počas štúdie.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické štúdie so sevelamériumkarbonátom neboli uskutočnené. Štúdia na absorpciu uskutočnená u zdravých dobrovoľníkov potvrdila, že sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, sa z gastrointestinálneho traktu neabsorbuje.
V jednoročných klinických skúšaniach nebol pozorovaný žiaden dôkaz akumulácie sevelaméru. Nemožno však úplne vylúčiť potenciálnu absorpciu a akumuláciu sevelaméru počas dlhotrvajúcej chronickej liečby (viac ako jeden rok).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje so sevelamérom na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Štúdie karcinogenecity s perorálne podávaným sevelamériumchloridom boli uskutočnené na myšiach (dávky do 9 g/kg/deň) a na potkanoch (0,3, 1 a 3 g/kg/deň). V skupine s podávaním vysokých dávok bol u samcov potkana pozorovaný zvýšený výskyt papilómu prechodných buniek močnového mechúra (ľudská ekvivalentná dávka dvojnásobná voči maximálnej dávke v klinickej štúdii - 14,4 g). Nebol pozorovaný žiadny zvýšený výskyt tumorov u myší (ľudská dávka ekvivalentná trojnásobku maximálnej dávky v klinickej štúdii).
V cytogenetických testoch in vitro s metabolickou aktiváciou u cicavcov spôsobil sevelamériumchlorid signifikantné zvýšenie počtu štrukturálnych chromozomálnych aberácii. Sevelamériumchlorid nebol mutagénny v Amesovom teste bakteriálnych mutácii.
U potkanov a psov znížil sevelamér absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch D, E a K (koagulačné faktory) a kyseliny listovej.
Deficity skeletálnej osifikácie boli zistené na viacerých miestach u plodov potkaních samíc pri podávaní sevelaméru v stredne vysokých a vysokých dávkach (ľudská dávka ekvivalentná menej než maximu skúšanej dávky 14,4 g). Účinky môžu byť sekundárne vzhľadom na spotrebu vitamínu D.
U gravídnych králikov perorálne podávaný sevelamériumchlorid žalúdočnou sondou počas organogenézy a v skupine s vysokými dávkami spôsobil zvýšenie skorej resorpcie (ľudská dávka je ekvivalentná dvojnásobnej maximálnej skúšanej dávke).
V štúdii, v ktorej sa sevelamériumchlorid podával v potrave, sa neznížila plodnosť u potkaních samcov a samíc. V tejto štúdii boli samičky liečené od doby 14 dní pred párením a počas gestácie a samci počas 28 dní pred párením. Najvyššia dávka v tejto štúdii bola 4,5 g/kg/deň (ľudská dávka ekvivalentná dvojnásobku maximálnej skúšobnej dávky 13 g/deň na základe porovnania s relatívnou BSA).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Propylénglykol alginát (E405) Citrusovo-krémová príchuť Chlorid sodný
Sukralóza
Žltý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
Porekonštitúcii
Perorálna suspenzia sa musí podať do 30 minút.
(Návod pre balenie s dávkovacou lyžicou)Po otvorení vrecka použite do 24 hodín.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieTento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaVrecko z kopolyméru etylén-metakrylátu, polyesteru, LPDE s hliníkovo-laminátovou fóliou, s tepelným spojom.
Jedno vrecko obsahuje 0,8 g sevelamériumkarbonátu.
(Návodprebalenie bez dávkovacej lyžice)Jedna škatuľka obsahuje 90 vreciek a dávkovaciu lyžicu na odmeranie 0,4 g dávky prášku.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomJedno vrecko s práškom sa má pred podaním rozpustiť v 30 ml vody. Prášok na suspenziu je svetložltý s citrusovou príchuťou.
Prášok možno tiež premiešať so studeným nápojom alebo neohriatým jedlom (pozri časť 4.2). Prášok
Renvely sa nesmie ohrievať (napr. v mikrovlnke).
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIGenzyme Europe B.V. Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)EU/1/09/521/008 90 vreciek
EU/1/09/521/009 90 vreciek (s dávkovacou lyžicou)
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie:10. jún 2009
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. február 2019
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Renvela 1,6 g prášok na perorálnu suspenziu
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIEJedno vrecko obsahuje 1,6 g sevelamériumkarbonátu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMAPrášok na perorálnu suspenziu. Svetložltý prášok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikácieRenvela je indikovaná na kontrolu hyperfosfatémie u dospelých pacientov, ktorí sú hemodialyzovaní alebo majú peritoneálnu dialýzu.
Renvela je tiež indikovaná na kontrolu hyperfosfatémie u dospelých pacientov s chronickým ochorením obličiek (chronic kidney disease, CKD), ktorí nie sú liečení dialýzou s hladinou fosforu v sére
> 1,78 mmol/l.
Renvela je indikovaná na kontrolu hyperfosfatémie u pediatrických pacientov (starší ako 6 rokov a plocha
povrchu tela (body surface area, BSA)
> 0,75 m2) s chronickým ochorením obličiek.
Renvela sa má používať v kontexte kombinovaného terapeutického postupu, ktorý môže zahŕňať
suplementáciu vápnika, 1,25-dihydroxy vitamín D3 alebo niektorý z jeho analógov na kontrolu vývoja renálnej kostnej choroby.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaDávkovanie:PočiatočnádávkaDospelíOdporúčaná počiatočná dávka sevelamériumkarbonátu pre dospelých je 2,4 g alebo 4,8 g denne a je založená na klinických potrebách a hladiny fosforu v sére. Prášok na orálnu suspenziu Renvela sa má užívať trikrát denne s jedlom.
Hladina fosforu v sére u pacientov Úplná denná dávka sevelamériumkarbonátu sa má užívať trikrát denne s jedlom
1,78 – 2,42 mmol/l (5,5 – 7,5 mg/dl) 2,4 g*
> 2,42 mmol/l (> 7,5 mg/dl) 4,8 g*
*s naslednou titráciou podľa návodu, pozri v časti “Titrácia a udržiavacia dávka”
Deti/dospievajúci (>6 rokov a BSA
> 0,75 m2)
Odporúčaná počiatočná dávka sevelamériumkarbonátu pre deti je medzi 2,4 g a 4,8 g za deň v závislosti od kategórie podľa BSA. Renvela sa musí užívať trikrát za deň s jedlom alebo malým občerstvením.
BSA (m2)
Celková denná dávka sevelamériumkarbonátu, ktorá má byť užitá počas 3 jedál/malých občerstvení za deň
> 0,75 až < 1,2 2,4 g**
>1,2 4,8 g**
**s následnou titráciou podľa návodu, pozri v časti “Titrácia a udržiavacia dávka”
Pacientom, ktorí pôvodne užívali viazače fosfátov (na báze sevelamériumchloridu alebo vápnika), má byť Renvela dávkovaná v ekvivalentných dávkach v gramových množstvách, pričom sa sleduje hladina fosforu v sére, aby sa zabezpečili optimálne denné dávky.
Titráciaaudržiavaciadávka*Dospelí
U dospelých pacientov sa musí monitorovať hladina fosforu v sére a dávka sevelamériumkarbonátu titrovať postupne vždy o 0,8 g trikrát denne (2,4 g/ deň) každé 2-4 týždne, pokiaľ sa nedosiahne prípustná hladina fosforu v sére, s následným pravidelným monitorovaním.
V klinickej praxi má byť liečba kontinuálna podľa potreby regulácie hladiny fosforu v sére a očakávaná priemerná denná dávka pre dospelých má byť približne 6 g.
**Deti a dospievajúci (>6 rokov a BSA > 0,75 m2)
U pediatrických pacientov sa musia monitorovať hladiny fosforu v sére a dávka sevelamériumkarbonátu titrovať postupne na základe pacientovho BSA, trikrát denne každé 2–4 týždne, kým sa nedosiahne
prijateľná hladina fosforu v sére, s následným pravidelným monitorovaním.
Dávkovanie u pediatrickej populácie v závislosti (BSA (m2)
BSA (m2) Počiatočná dávka Nárast/pokles titrácie
> 0,75 až < 1,2 0,8 g trikrát denne Titrovať nahor/dole po 0,4 g trikrát denne
> 1,2 1,6 g trikrát denne Titrovať nahor/dole po 0,8 g trikrát denne
Pacienti užívajúci sevelamériumkarbonát majú dodržiavať predpísanú diétu.
Osobitné skupinyStarší pacientiU starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Porucha funkcie pečeneU pacientov s poruchou funkcie pečene neboli vykonané žiadne štúdie.
PediatrickápopuláciaBezpečnosť a účinnosť Renvely neboli stanovené u detí mladších ako 6 rokov alebo u detí s plochou povrchu tela (body surface area, BSA) menšou ako 0,75 m2. Údaje nie sú k dispozícii.
Pediatrickým pacientom s BSA < 1,2 (m2) sa má podať perorálna suspenzia, pretože tabletové formy neboli testované v tejto populácii a preto nie sú vhodné pre túto populáciu.
SpôsobpodávaniaNa vnútorné použitie.
Každé 1,6 g vrecko s práškom má byť pred podaním rozpustené v 40 ml vody (pozri časť 6.6). Suspenziu je potrebné vypiť do 30 minút od prípravy. Renvela sa má užívať s jedlom, a nie na prázdny žalúdok.
Namiesto vody možno prášok premiešať s malým množstvom nápoja alebo jedla (napr. 100 g/120 ml)
a skonzumovať do 30 minút. Prášok Renvely neohrievajte (napr. v mikrovlnke), ani nepridávajte ohrievané jedlo alebo tekutiny.
Ak sa má podať dávka 0,4 g, použite prosím osobitné 0,8 g balenie prášku s dávkovacou lyžicou.
4.3 Kontraindikácie
· Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
· Hypofosfatémia
· Obštrukčná choroba čriev.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Účinnosť a bezpečnosť sevelamériumkarbonátu neboli stanovené u dospelých pacientov s chronickým ochorením obličiek bez dialýzy so sérovou hladinou fosforu < 1,78 mmol/l. Z tohto dôvodu sa použitie u týchto pacientov v súčasnosti neodporúča.
Bezpečnosť a účinnosť sevelamériumkarbonátu neboli stanovené u pacientov s nasledovnými poruchami:
· dysfágia
· poruchy prehĺtania
· závažné poruchy gastrointestinálnej motility vrátane neliečenej alebo závažnej gastroparézy, retencie obsahu žalúdka a abnormálnej či nepravidelnej motility čreva
· aktívny zápal čriev
· veľká operácia gastrointestinálneho traktu
Liečba týchto pacientov Renvelou sa má začať iba po dôkladnom vyhodnotení prínosu a rizika. Po začatí liečby sa majú pacienti s týmito poruchami sledovať. U pacientov, u ktorých vznikne konstipácia alebo iné závažné gastrointestinálne príznaky, je možné prehodnotiť liečbu Renvelou.
Obštrukciačrievaileus/subileus
Vo veľmi zriedkavých prípadoch bola pozorovaná intestinálna obštrukcia a ileus/subileus u pacientov počas liečby sevelamériumchloridom (kapsule, tablety), ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát. Zápcha môže byť predchádzajúcim symptómom. Pacientov so zápchou treba pozorne sledovať počas užívania Renvely. U pacientov, u ktorých sa vyvinie silná zápcha alebo iné vážné gastrointestinálne symptómy, má sa liečba Renvelou prehodnotiť.
Vitamínyrozpustnévtukochanedostatokkyselinylistovej
V závislosti od príjmu v potrave a od závažnosti ochorenia sa môže u pacientov s chronickým ochorením obličiek vyvinúť nízke hladina vitamínou A, D, E a K. Nemôže sa vylúčiť možnosť, že sevelamériumkarbonát môže viazať vitamíny rozpustné v tukoch, ktoré sa nachádzajú v prijatej potrave. U pacientov liečených sevelamérom, ktorí neužívajú doplnkové vitamíny, sa má pravidelne sledovať stav hladiny vitamínov A, D, E a K v sére. Podávanie doplnkových vitamínov sa v prípade potreby odporúča. U pacientov s chronickým ochorením obličiek, ktorí nie sú liečení dialýzou sa odporúča podávanie doplnkov s
vitamínom D (približne 400 I.U. prírodného vitamínu D denne), ktoré môžu byť súčasťou multivitamínového prípravku, ktorý sa má užívať popri sevelamériumkarbonáte. U pacientov podrobujúcich sa peritoneálnej dialýze sa odporúča dodatočne sledovať hladiny vitamínov rozpustných v tukoch a kyseliny listovej, pretože hladiny vitamínov A, D, E a K sa v klinických štúdiách u týchto pacientov nemerajú.
V súčasnosti neexistuje dostatok údajov na vylúčenie možnosti vzniku deficitu kyseliny listovej počas
dlhodobého užívania sevelamériumkarbonátu. U pacientov, ktorí neužívajú doplnok kyseliny listovej, ale užívajú sevelamér, sa majú pravidelne posudzovať hladiny kyseliny listovej.
Hypokalcémia/hyperkalcémia
U pacientov s chronickým ochorením obličiek sa môže vyvinúť hypokalcémia alebo hyperkalcémia. Sevelamérium karbonát neobsahuje vápnik. Preto sa má pravidelne sledovať hladina vápnika v krvi a v prípade potreby sa má podávať elementárny vápnik ako doplnok.
Metabolickáacidóza
Pacienti s CKD sú predisponovaní k rozvoju metabolickej acidózy. V rámci správnej klinickej praxe sa preto odporúča sledovať hladiny bikarbonátu v sére.
Peritonitída
Pacienti podrobujúci sa dialýze sú vystavení určitým rizikám infekcie súvisiacim s touto formou dialýzy. Známou komplikáciou u pacientov podrobujúcim sa peritoneálnej dialýze (PD) je peritonitída a v klinickom skúšaní sevelamériumchloridu bolo hlásené väčšie množstvo prípadov peritonitídy zaznamenané
v sevelamérovej skupine než v kontrolnej skupine. Pacienti na peritoneálnej dialýze sa majú pozorne
sledovať, aby sa zabezpečilo spoľahlivé používanie správnych aseptických techník, spolu s včasným zistením a liečbou všetkých znakov a symptómov súvisiacich s peritonitídou.
Hypotyreoidizmus
Odporúča sa dôkladnejšie monitorovanie pacientov s hypotyreoidizmom, ktorí súčasne užívajú sevelamériumkarbonát a levotyroxin (pozrite časť 4.5).
Hyperparatyreoidizmus
Sevelamériumkarbonát nie je indikovaný na kontrolu hyperparatyreoidizmu. U pacientov so sekundárnym hyperparatyreoidizmom sa má sevelamériumkarbonát užívať v kontexte kombinovaného terapeutického postupu, ktorý môže zahŕňať ako vápnik ako suplementáciu, 1,25 – dihydroxy vitamín D3 alebo niektorý z jeho analógov na zníženie hladiny intaktného parathormónu (iPTH).
Zápalovéochoreniagastrointestinálnehotraktu
Boli hlásené prípady závažných zápalových ochorení rôznych častí gastrointestinálneho traktu (vrátane závažných komplikácií ako hemorágia, perforácia, ulcerácia, nekróza, kolitída a hmota v hrubom čreve/slepom čreve) súvisiace s prítomnosťou kryštálov sevelaméru (pozri časť 4.8). Zápalové poruchy môžu po vysadení sevelaméru ustúpiť. Liečba sevelamériumkarbonátom má byť prehodnotená, pokiaľ ide
o pacientov s vyskytujúcimi sa gastrointestinálnymi príznakmi.
Pomocnélátky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) vo vrecku, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Dialýza
Interakčné štúdie sa neuskutočnili u dialyzovaných pacientov.
Ciprofloxacín
V interakčných štúdiách u zdravých dobrovoľníkov spôsobil sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaké množstvo aktívneho podielu ako sevelamériumkarbonát, zníženie biologickej dostupnosti ciprofloxacínu o približne 50% pri spoločnom podávaní so sevelamériumchloridom v štúdii s jednorazovou dávkou. Preto sa sevelamériumkarbonát nemá užívať zároveň s ciprofloxacínom.
Cyklosporín,mofetilmykofenolátatakrolimus
U pacientov po transplantácii, ktorým bol súčasne podávaný sevelamériumchlorid, boli hlásené znížené hladiny cyklosporínu, mofetilmykofenolátu a takrolimu bez akýchkoľvek klinických následkov (napr. odvrhnutia transplantátu). Možnosť interakcie nemôže byť vylúčená a má sa zvážiť podrobné sledovanie koncentrácie mofetilmykofenolátu, cyklosporínu a takrolimu v krvi počas používania kombinácie a po jej vysadení.
Levotyroxín
Veľmi zriedkavé prípady hypotyreoidizmu boli hlásené u pacientov so súčasným podávaním sevelamériumchloridu, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, a levotyroxín.
Preto sa u pacientov, ktorí súčasne užívajú sevelamériumkarbonát a levotyroxín, odporúča dôkladnejšie sledovanie hladín tyreotropného hormónu TSH.
A
ntiarytmiká
a
antikonvulzívne
lieky
Pacienti užívajúci antiarytmiká na úpravu rytmu srdca a antikonvulzívne lieky na liečbu konvulzívnych ochorení boli z klinických skúšaní vylúčení. Z tohto dôvodu nemožno vylúčiť možné zníženie absorpcie.
Antiarytmiká sa majú užívať aspoň jednu hodinu pred Renvelou alebo tri hodiny po nej a možno zvážiť aj
vyšetrenie krvi.
InhibítoryprotónovejpumpyPočas sledovania po uvedení na trh boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšených hladín fosfátov u pacientov užívajúcich inhibítory protónovej pumpy súčasne so sevelamériumkarbonátom. Pri predpisovaní inhibítorov protónovej pumpy pacientom súbežne liečeným Renvelou, je potrebná opatrnosť. Má sa sledovať hladina fosfátov v sére a prispôsobiť dávkovanie Renvely.
BiologickádostupnosťSevelamériumkarbonát sa neabsorbuje a môže ovplyvniť biologickú dostupnosť iných liekov. Pri užívaní akéhokoľvek lieku, pri ktorom môže mať zníženie biologickej dostupnosti klinicky dôležitý vplyv na jeho
bezpečnosť alebo účinnosť, tento liek sa má podať najmenej hodinu pred alebo tri hodiny po podaní sevelamériumkarbonátu, alebo má lekár zvážiť sledovanie krvného obrazu.
Digoxín,warfarín,enalaprilalebometoprololV interakčných štúdiách u zdravých dobrovoľníkov nemal sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, vplyv na biologickú dostupnosť digoxínu, warfarínu, enalaprilu alebo metoprololu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaNie sú žiadne alebo len obmedzené údaje o používaní sevelaméru u tehotných žien. V štúdiách na zvieratách sa preukázala čiastočná reprodukčná toxicita pri podaní vysokých dávok sevelaméru potkanom (pozri
časť 5.3). Taktiež sa preukázalo, že sevelamér znižuje absorpciu niekoľkých vitamínov vrátane kyseliny
listovej (pozri časti 4.4 a 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Sevelamériumkarbonát sa má podávať gravidným ženám iba v prípade nutnosti a po starostlivom zvážení rizík a prínosov pre oboch, matku a plod.
DojčenieNie je známe vylučovanie sevelaméru do ľudského mlieka. Neabsorbovateľný charakter sevelaméru naznačuje, že jeho vylučovanie do ľudského mlieka je nepravdepodobné. Pri rozhodovaní, či pokračovať v liečbe sevelamériumkarbonátom alebo dojčení treba brať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a zároveň prínos liečby pre ženu.
FertilitaNie sú žiadne údaje o vplyve sevelaméru na ľudskú fertilitu. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že sevelamér nenarušuje fertilitu u samčích a samičích potkanov pri vystavení ľudskej ekvivalentnej dávke dvojnásobnej voči maximálnej klinickej skúšobnej dávke 13 g/deň, na základe porovnania s relatívnou BSA.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeSevelamér nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkySúhrnbezpečnostnéhoprofiluNajčastejšie sa vyskytujúce (≥ 5% pacientov) nežiaduce reakcie boli vo všetkých prípadoch poruchy gastrointestinálneho systému. Väčšina z týchto nežiaducich reakcií boli miernej až strednej intenzity.
T
abuľkový
prehľad
nežiaducich
reakcií
Bezpečnosť sevelaméru (ako tiež karbonátová alebo hydrochloridová soľ) bola zisťovaná v početných klinických štúdiách, ktorých sa zúčastnilo spolu 969 pacientov na hemodialýze s liečbou trvajúcou 4 až
50 týždňov (724 pacientov liečených sevelamériumchloridom a 245 liečených sevelamériumkarbonátom),
97 pacientov na peritoneálnej dialýze s liečbou, ktorá trvala 12 týždňov (všetci liečení sevelamériumchloridom) a 128 pacientov s chronickým ochorením obličiek, ktorí neboli na dialýze s dobou liečby 8 až 12 týždňov (79 pacientov liečených sevelamériumchloridom a 49 liečených sevelamériumkarbonátom).
Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli počas klinických skúšaní alebo boli spontánne hlásené po uvedení na trh, sú uvedené podľa frekvencie v tabuľke nižšie. Frekvencia hlásenia je klasifikovaná ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Trieda orgánových
systémov podľa
MeDRA
Poruchy imunitného systému
Veľmi časté Časté Veľmi zriedkavé Neznáme
Precitlivenosť*
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Poruchy kože a podkožného tkaniva Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Nauzea, vracanie, bolesť hornej časti brucha, zápcha
Hnačka, dyspepsia, plynatosť, abdominálna bolesť
Intestinálna obštrukcia, ileus/subileus, intestinálna perforácia1, gastrointestinálne krvácanie*1, intestinálne vredy*1, gastrointestinálna nekróza*1, kolitída*1, intestinálna hmota*1
Pruritus, vyrážka
Ukladanie kryštálov v čreve*1
*post-marketingové sledovanie
1Pozri upozornenia týkajúce sa z
ápalovýchochorenígastrointestinálnehotraktu v časti 4.4
PediatrickápopuláciaVo všeobecnosti, bezpečnostný profil detí a adolescentov (od 6 do 18 rokov) je podobný bezpečnostnému profilu dospelých.
Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národný systém hlásenia uvedený v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieSevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát bol podaný zdravým dobrovoľníkom v dávkach do 14 gramov denne počas 8 dní bež nežiaducich reakcií. U pacientov s chronickým ochorením obličiek bola maximálna priemerná študovaná denná dávka 14,4 gramov sevelamériumkarbonátu v jednej dennej dávke.
Príznaky pozorované v prípade predávkovania sú podobné nežiaducim reakciám uvedeným v časti 4.8, najmä vrátane zápchy a iných známych gastrointestinálnych porúch.
Má sa poskytnúť primeraná symptomatická liečba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Všetky ostatné liečivá, lieky na liečbu hyperkalémie a hyperfosfatémie. ATC
kód: V03AE02.
Mechanizmus účinku
Renvela obsahuje sevelamér, neabsorbovateľný sieťovaný polymérový viazač fosfátov, bez kovov a vápnika.
Sevelamér obsahuje viaceré amíny oddelené jedným uhlíkom z polymérovej kostry, ktoré sa v žalúdku protonizujú. Tieto protonizované amíny viažu negatívne nabité ióny, ako sú dietetické fosfáty v čreve.
Farmakodynamické účinky
Naviazaním fosfátu v tráviacom trakte a znížením absorpcie sevelamér znižuje koncentráciu fosforu v sére.
Pravidelné sledovanie hladiny sérového fosforu je vždy potrebné počas každého podania fosfátových viazačov.
Klinická účinnosť a bezpečnosť
V dvoch randomizovaných skrížených klinických skúšaniach bol sevelamériumkarbonát pri aplikácii trikrát denne v oboch formách, tabletovej a v práškovej forme, terapeuticky ekvivalentný sevelamériumchloridu,
a preto je účinný pri regulácii hladiny fosforu u dialyzovaných pacientov s chronickým ochorením obličiek.
Toto prvé klinické skúšanie preukázalo, že tablety sevelamériumkarbonátu dávkované trikrát denne boli ekvivalentné tabletám sevelamériumchloridu dávkovaných trikrát denne u 79 hemodialyzovaných pacientov liečených počas dvoch randomizovaných 8-týždňových liečebných období (stredná sérová hladina fosforu časovo vážených priemerov bola 1,5 ± 0,3 mmol/l pre sevelamériumkarbonát aj pre sevelamériumchlorid. Druhé klinické skúšanie preukázalo, že prášok sevelamériumkarbonátu podávaný trikrát denne bol ekvivalentný tabletám sevelamériumchloridu dávkovaným trikrát denne u 31 hyperfosfatemických (definovaných ako hladiny sérového fosforu ≥ 1,78 mmol/l) hemodialyzovaných pacientov počas dvoch
4-týždňových liečebných období (stredná hladona sérového fosforu časovo vážených priemerov bola
1,6 ± 0,5 mmol/l pre prášok sevelamériumkarbonátu a 1,7 ± 0,4 mmol/l pre tablety sevelamériumchloridu).
V klinických skúšaniach u dialyzovaných pacientov nemal samotný sevelamér konzistentný a klinicky dôležitý účinok na iPTH. V 12-týždňovej štúdii s pacientmi na peritoneálnej dialýze boli pozorované podobné zníženia iPTH v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali octan vápenatý. U pacientov so sekundárnym hyperparatyreoidizmom sa má sevelamériumkarbonát používať v kontexte kombinovaného terapeutického postupu, ktorý môže zahŕňať ako vápnik ako suplementáciu, 1,25 – dihydroxy vitamín D3 alebo niektorý z jeho analógov na zníženie hladiny iPTH.
Dokázalo sa, že sevelamér viaže žlčové kyseliny in vitro a in vivo v experimentálnych zvieracích modeloch. Viazanie žlčových kyselín iónovými meničmi je dobre preukázaná metóda na zníženie krvného cholesterolu. V klinických skúškach so sevelamérom sa stredná hodnota celkového i LDL-cholesterolu znížila o 15-39%. Tento účinok na zníženie cholesterolu sa prejavil po 2 týždňoch liečby a pri dlhodobej liečbe pretrváva. Hladiny triglyceridov, HDL -cholesterolu a albumínu sa po liečbe sevelamérom nezmenili po liečbe sevelamérom.
Keďže sevelamér viaže žlčové kyseliny, môže tak ovplyvniť absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch A, D, E a K.
Sevelamér neobsahuje kalcium a tak znižuje výskyt hyperkalcemických epizód, ktorá sa u pacientov užívajúcich fosfátové viazače na báze kalcia objavuje. Dokázalo sa, že účinok sevelaméru na fosfor a vápnik sa nezmenil počas celej štúdie s následnou ročnou kontrolou. Tieto informácie sa získali zo štúdie, v ktorých bol použitý sevelamériumchlorid.
Pediatrickápopulácia
Bezpečnosť a účinnosť sevelamériumkarbonátu u hyperfosfatemických pediatrických pacientov'
s chronickým ochorením obličiek (chronic kidney disease, CKD) bola hodnotená v multicentrickej štúdii s 2- týždňovým randomizovaným placebom kontrolovaným obdobím fixnej dávky (fixed dose period, FDP) nasledovaným 6-mesačným jednoramenným otvoreným obdobím titrácie dávky (dose titration period, DTP). Celkovo bolo v štúdii randomizovaných 101 pacientov (od 6 do 18 rokov s BSA v rozsahu 0,8 m2 až 2,4 m2). Počas 2-týždňového obdobia fixnej dávky (FDP) dostávalo štyridsaťdeväť (49) pacientov sevelamériumkarbonát a 51 pacientov placebo. Potom všetci pacienti v rámci obdobia titrácie dávky (DTP) dostávali 26 týždňov sevelamériumkarbonát. Štúdia splnila svoj primárny cieľ, čo znamená, že sevelamériumkarbonát znížil hladinu sérového fosforu v porovnaní s placebom podľa rozdielu v strednej hodnote 0,90 mg/dl, a tiež i sekundárny koncový ukazovateľ účinnosti. U pediatrických pacientov
s hyperfosfatémiou sekundárnou k CKD, sevelamériumkarbonát výrazne znížil hladiny sérového fosforu
v porovnaní s placebom počas 2-týždňového obdobia fixnej dávky (FDP). U pediatrických pacientov, ktorí dostávali sevelamériumkarbonát počas 6-mesačného otvoreného obdobia DTP, odpoveď na liečbu pretrvávala. 27 % pediatrických pacientov dosiahlo hladinu sérového fosforu primeranú ich veku na konci liečby. Tieto hodnoty boli 23 % a 15 % v podskupinách pacientov na hemodialýze a peritoneálnej dialýze, v uvedenom poradí. Odpoveď na liečbu počas 2-týždňového FDP nebola ovplyvnená BSA, ale
u pediatrických pacientov s hraničnými hladinami fosforu < 7,0 mg/dl nebola pozorovaná žiadna odpoveď na
liečbu. Väčšina z nežiaducich reakcií hlásených ako súvisiacich, alebo pravdepodobne súvisiacich so sevelamériumkarbonátom bola gastrointestinálneho pôvodu. Žiadne nové riziká, ani bezpečnostné signály neboli identifikované v súvislosti s používaním sevelamériumkarbonátu počas štúdie.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické štúdie so sevelamériumkarbonátom neboli uskutočnené. Štúdia na absorpciu uskutočnená u zdravých dobrovoľníkov potvrdila, že sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, sa z gastrointestinálneho traktu neabsorbuje.
V jednoročných klinických skúšaniach nebol pozorovaný žiaden dôkaz akumulácie sevelaméru. Nemožno však úplne vylúčiť potenciálnu absorpciu a akumuláciu sevelaméru počas dlhotrvajúcej chronickej liečby (viac ako jeden rok).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje so sevelamérom na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Štúdie karcinogenecity s perorálne podávaným sevelamériumchloridom boli uskutočnené na myšiach (dávky do 9 g/kg/deň) a na potkanoch (0,3, 1 a 3 g/kg/deň). V skupine s podávaním vysokých dávok bol u samcov potkana pozorovaný zvýšený výskyt papilómu prechodných buniek močnového mechúra (ľudská ekvivalentná dávka dvojnásobná voči maximálnej dávke v klinickej štúdii - 14,4 g). Nebol pozorovaný žiadny zvýšený výskyt tumorov u myší (ľudská dávka ekvivalentná trojnásobku maximálnej dávky v klinickej štúdii).
V cytogenetických testoch in vitro s metabolickou aktiváciou u cicavcov spôsobil sevelamériumchlorid signifikantné zvýšenie počtu štrukturálnych chromozomálnych aberácii. Sevelamériumchlorid nebol mutagénny v Amesovom teste bakteriálnych mutácii.
U potkanov a psov znížil sevelamér absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch D, E a K (koagulačné faktory) a kyseliny listovej.
Deficity skeletálnej osifikácie boli zistené na viacerých miestach u plodov potkaních samíc pri podávaní sevelaméru v stredne vysokých a vysokých dávkach (ľudská dávka ekvivalentná menej než maximu skúšanej dávky 14,4 g). Účinky môžu byť sekundárne vzhľadom na spotrebu vitamínu D.
U gravídnych králikov perorálne podávaný sevelamériumchlorid žalúdočnou sondou počas organogenézy a v skupine s vysokými dávkami spôsobil zvýšenie skorej resorpcie (ľudská dávka je ekvivalentná dvojnásobnej maximálnej skúšanej dávke).
V štúdii, v ktorej sa sevelamériumchlorid podával v potrave, sa neznížila plodnosť u potkaních samcov a samíc. V tejto štúdii boli samičky liečené od doby 14 dní pred párením a počas gestácie a samci počas 28 dní pred párením. Najvyššia dávka v tejto štúdii bola 4,5 g/kg/deň (ľudská dávka ekvivalentná dvojnásobku maximálnej skúšobnej dávky 13 g/ďeň na základe porovnania s relatívnou BSA).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Propylénglykol alginát (E405) Citrusovo-krémová príchuť Chlorid sodný
Sukralóza
Žltý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
Porekonštitúcii
Perorálna suspenzia sa musí podať do 30 minút.
Vrecko sa musí po 24 hodinách od otvorenia zlikvidovať.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Vrecko z kopolyméru etylén-metakrylátu, polyesteru, LPDE s hliníkovo-laminátovou fóliou, s tepelným spojom.
Jedno vrecko obsahuje 1,6 g sevelamériumkarbonátu. Jedna škatuľka obsahuje 60 nebo 90 vreciek. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Jedno vrecko s práškom sa má pred podaním rozpustiť v 40 ml vody. Prášok na suspenziu je svetložltý s citrusovou príchuťou.
Prášok možno tiež premiešať so studeným nápojom alebo neohriatým jedlom (pozri časť 4.2). Prášok
Renvely sa nesmie ohrievať (napr. v mikrovlnke).
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIGenzyme Europe B.V. Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)EU/1/09/521/004
EU/1/09/521/005
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 10. jún 2009
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. február 2019
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Renvela 2,4 g prášok na perorálnu suspenziu
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIEJedno vrecko obsahuje 2,4 g sevelamériumkarbonátu. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMAPrášok na perorálnu suspenziu. Svetložltý prášok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE4.1 Terapeutické indikácieRenvela je indikovaná na kontrolu hyperfosfatémie u dospelých pacientov, ktorí sú hemodialyzovaní alebo majú peritoneálnu dialýzu.
Renvela je tiež indikovaná na kontrolu hyperfosfatémie u dospelých pacientov s chronickým ochorením obličiek (CKD), ktorí nie sú liečení dialýzou s hladinou fosforu v sére
> 1,78 mmol/l.
Renvela je indikovaná na kontrolu hyperfosfatémie u pediatrických pacientov (starší ako 6 rokov a plocha
povrchu tela (body surface area, BSA)
> 0,75 m2) s chronickým ochorením obličiek.
Renvela sa má používať v kontexte kombinovaného terapeutického postupu, ktorý môže zahŕňať
suplementáciu vápnika, 1,25-dihydroxy vitamín D3 alebo niektorý z jeho analógov na kontrolu vývoja renálnej kostnej choroby.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaDávkovanie:PočiatočnádávkaDospelíOdporúčaná počiatočná dávka sevelamériumkarbonátu pre dospelých je 2,4 g alebo 4,8 g denne a je založená na klinických potrebách a hladiny fosforu v sére. Prášok na orálnu suspenziu Renvela sa má užívať trikrát denne s jedlom.
Hladina fosforu v sére u pacientov Úplná denná dávka sevelamériumkarbonátu sa má užívať trikrát denne s jedlom
1,78 – 2,42 mmol/l (5,5 – 7,5 mg/dl) 2,4 g*
> 2,42 mmol/l (> 7,5 mg/dl) 4,8 g*
*s naslednou titráciou podľa návodu,, pozri v časti “Titrácia a udržiavacia dávka”
Deti/dospievajúci (>6 rokov a plocha povrchu tela (BSA)
> 0,75 m2)
Odporúčaná počiatočná dávka sevelamériumkarbonátu pre deti je medzi 2,4 g a 4,8 g za deň v závislosti od kategórie podľa BSA. Renvela sa musí užívať trikrát za deň s jedlom alebo malým občerstvením.
BSA (m2)
Celková denná dávka sevelamériumkarbonátu, ktorá má byť užitá počas 3 jedál/malých občerstvení za deň
> 0,75 až < 1,2 2,4 g**
>1,2 4,8 g**
**s následnou titráciou podľa návodu, pozri v časti “Titrácia a udržiavacia dávka”
Pacientom, ktorí pôvodne užívali viazače fosfátov (na báze sevelamériumchloridu alebo vápnika), má byť Renvela dávkovaná v ekvivalentných dávkach v gramových množstvách, pričom sa sleduje hladina fosforu v sére, aby sa zabezpečili optimálne denné dávky.
Titráciaaudržiavaciadávka*Dospelí
U dospelých pacientov sa musí monitorovať hladina fosforu v sére a dávka sevelamériumkarbonátu titrovať postupne o 0,8 g trikrát denne (2,4 g/deň) každé 2 – 4 týždne, kým sa nedosiahne prijateľná hladina fosforu v
sére s následným preavidelným monitorovaním.
V klinickej praxi bude liečba pokračovať na základe potreby regulácie hladiny sérového fosforu a predpokladaná denná dávka dospelým je v priemere približne 6 g.
**Deti a dospievajúci (>6 rokov a plocha povrchu tela (BSA) > 0,75 m2)
U pediatrických pacientov sa musia monitorovať hladiny fosforu v sére a dávka sevelamériumkarbonátu titrovať postupne na základe pacientovho BSA, trikrát denne každé 2–4 týždne, kým sa nedosiahne
prijateľná hladina fosforu v sére, s následným pravidelným monitorovaním.
Dávkovanie u pediatrickej populácie v závislosti od plochy povrchu tela (BSA) (m2) BSA (m2) Počiatočná dávka Nárast/pokles titrácie
> 0,75 až < 1,2 0,8 g trikrát denne Titrovať nahor/dole po 0,4 g trikrát denne
> 1,2 1,6 g trikrát denne Titrovať nahor/dole po 0,8 g trikrát denne
Pacienti užívajúci sevelamériumkarbonát majú dodržiavať predpísanú diétu.
Osobitné skupinyStarší pacientiU starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávkovania.
Porucha funkcie pečeneU pacientov s poruchou funkcie pečene neboli vykonané žiadne štúdie.
PediatrickápopuláciaBezpečnosť a účinnosť Renvely neboli stanovené u detí mladších ako 6 rokov alebo u detí s plochou povrchu tela (body surface area, BSA) menšou ako 0,75 m2. Údaje nie sú k dispozícii.
Pediatrickým pacientom s BSA < 1,2 (m2) sa má podať perorálna suspenzia, pretože tabletové formy neboli testované v tejto populácii a preto nie sú vhodné pre túto populáciu.
SpôsobpodávaniaNa vnútorné použitie.
Každé 2,4 g vrecko s práškom má byť pred podaním rozpustené v 60 ml vody (pozri časť 6.6). Suspenziu je potrebné vypiť do 30 minút od prípravy. Renvela sa má užívať s jedlom, a nie na prázdny žalúdok.
Namiesto vody možno prášok premiešať s malým množstvom nápoja alebo jedla (napr. 100 g/120 ml)
a skonzumovať do 30 minút. Prášok Renvely neohrievajte (napr. v mikrovlnke), ani nepridávajte ohrievané jedlo alebo tekutiny.
Ak sa má podať dávka 0,4 g, použite prosím osobitné 0,8 g balenie prášku s dávkovacou lyžicou.
4.3 Kontraindikácie
· Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
· Hypofosfatémia
· Obštrukčná choroba čriev.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Účinnosť a bezpečnosť sevelamériumkarbonátu neboli stanovené u dospelých pacientov s chronickým ochorením obličiek bez dialýzy so sérovou hladinou fosforu < 1,78 mmol/l. Z tohto dôvodu u týchto pacientov nie je v súčasnosti používanie odporúčané.
Bezpečnosť a účinnosť sevelamériumkarbonátu neboli stanovené u pacientov s nasledovnými poruchami:
· dysfágia
· poruchy prehĺtania
· závažné poruchy gastrointestinálnej motility vrátane neliečenej alebo závažnej gastroparézy, retencie obsahu žalúdka a abnormálnej či nepravidelnej motility čreva
· aktívny zápal čriev
· veľká operácia gastrointestinálneho traktu
Liečba týchto pacientov Renvelou sa má začať iba po dôkladnom vyhodnotení prínosu a rizika. Po začatí liečby sa majú pacienti s týmito poruchami sledovať. U pacientov, u ktorých vznikne konstipácia alebo iné závažné gastrointestinálne príznaky, je možné prehodnotiť liečbu Renvelou.
Obštrukciačrievaleboileus/subileus
Vo veľmi zriedkavých prípadoch bol pozorovaný intestinálna obštrukcia a ileus/subileus u pacientov počas liečby sevelamériumchloridom (kapsule, tablety), ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát. Zápcha môže byť predchádzajúcim symptómom. Pacientov so zápchou treba pozorne sledovať počas užívania Renvely. U pacientov, u ktorých vyvinie silná zápcha alebo iné vážné gastrointestinálne symptómy, sa má liečba Renvelou prehodnotiť.
Vitamínyrozpustnévtukochanedostatokkyselinylistovej
V závislosti od príjmu v potrave a od závažnosti ochorenia sa môže u pacientov s chronickým ochorením obličiek vyvinúť nízka hladina vitamínov A, D, E a K. Nemôže sa vylúčiť možnosť, že sevelamériumkarbonát môže viazať vitamíny rozpustné v tukoch, ktoré sa nachádzajú v prijatej potrave. U pacientov liečených sevelamérom, ktorí neužívajú doplnkové vitamíny, sa má pravidelne sledovať stav hladiny vitamínov A, D, E a K v sére. Podávanie doplnkových vitamínov sa v prípade potreby odporúča. U pacientov s chronickým ochorením obličiek, ktorí nie sú liečení dialýzou sa odporúča podávanie doplnkov s
vitamínom D (približne 400 I.U. prírodného vitamínu D denne), ktoré môžu byť súčasťou multivitamínového prípravku, ktorý sa má užívať popri sevelamériumkarbonáte. U pacientov podrobujúcich sa peritoneálnej dialýze sa odporúča dodatočne sledovať hladiny vitamínov rozpustných v tukoch a kyseliny listovej, pretože hladiny vitamínov A, D, E a K sa v klinických štúdiách u týchto pacientov nemerajú.
V súčasnosti neexistuje dostatok údajov na vylúčenie možnosti vzniku deficitu kyseliny listovej počas
dlhodobého užívania sevelamériumkarbonátu. U pacientov, ktorí neužívajú doplnok kyseliny listovej ale užívajú sevelamér, sa majú pravidelne posudzovať hladiny kyseliny listovej.
Hypokalcémia/hyperkalcémia
U pacientov s chronickým ochorením obličiek sa môže vyvinúť hypokalcémia alebo hyperkalcémia. Sevelamérkarbonát neobsahuje vápnik. Preto sa má pravidelne sledovať hladina vápnika v krvi a v prípade potreby sa má podávať elementárny vápnik ako doplnok.
Metabolická
acidóza
Pacienti s CKD sú predisponovaní k rozvoju metabolickej acidózy. V rámci správnej klinickej praxe sa preto odporúča sledovať hladiny bikarbonátu v sére.
Peritonitída
Pacienti podrobujúci sa dialýze sú vystavení určitým rizikám infekcie súvisiacim s touto formou dialýzy. Známou komplikáciou u pacientov podrobujúcim sa peritoneálnej dialýze (PD) je peritonitída a v klinickom skúšaní s sevelamériumchloridom bolo hlásené väčšie množstvo prípadov peritonitídy v sevelamérovej skupine než v kontrolnej skupine. Pacienti na peritoneálnej dialýze sa majú pozorne sledovať, aby sa zabezpečilo spoľahlivé používanie správnych aseptických techník, spolu s včasným zistením a liečbou všetkých znakov a symptómov súvisiacich s peritonitídou.
Hypotyreoidizmus
Odporúča sa dôkladnejšie monitorovanie pacientov s hypotyreoidizmom, ktorí súčasne užívajú sevelamériumkarbonát a levotyroxin (pozrite časť 4.5).
Hyperparatyreoidizmus
Sevelamériumkarbonát nie je indikovaný na kontrolu hyperparatyreoidizmu. U pacientov so sekundárnym hyperparatyreoidizmom má byť sevelamériumkarbonát užívaný v kontexte kombinovaného terapeutického postupu, ktorý môže zahŕňať vápnik ako suplementáciu, 1,25 – dihydroxy vitamín D3 alebo niektorý z jeho analógov na zníženie hladiny intaktného parathormónu (iPTH).
Zápalovéochoreniagastrointestinálnehotraktu
Boli hlásené prípady závažných zápalových ochorení rôznych častí gastrointestinálneho traktu (vrátane závažných komplikácií ako hemorágia, perforácia, ulcerácia, nekróza, kolitída a hmota v hrubom čreve/slepom čreve) súvisiace s prítomnosťou kryštálov sevelaméru (pozri časť 4.8). Zápalové poruchy môžu po vysadení sevelaméru ustúpiť. Liečba sevelamériumkarbonátom má byť prehodnotená, pokiaľ ide
o pacientov s vyskytujúcimi sa gastrointestinálnymi príznakmi.
Pomocnélátky
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) vo vrecku, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
4.5 Liekové a iné interakcie
Dialýza
Interakčné štúdie sa neuskutočnili u dialyzovaných pacientov.
Ciprofloxacín
V interakčných štúdiách u zdravých dobrovoľníkov spôsobil sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaké množstvo aktívneho podielu ako sevelamériumkarbonát, zníženie biologickej dostupnosti ciprofloxacínu o približne 50% pri spoločnom podávaní so sevelamériumchloridom v štúdii s jednorazovou dávkou. Preto sa sevelamériumkarbonát nemá užívať zároveň s ciprofloxacínom.
Cyklosporín,mofetilmykofenolátatakrolimus
U pacientov po transplantácii, ktorým bol súčasne podávaný sevelamériumchlorid, boli hlásené znížené hladiny cyklosporínu, mofetilmykofenolátu a takrolimu bez akýchkoľvek klinických následkov (napr. odvrhnutia transplantátu). Možnosť interakcie nemôže byť vylúčená a má sa zvážiť podrobné sledovanie koncentrácie mofetilmykofenolátu, cyklosporínu a takrolimu v krvi počas používania kombinácie a po jej vysadení.
Levotyroxín
Veľmi zriedkavé prípady hypotyreoidizmu boli hlásené u pacientov so súčasným podávaním sevelamériumchloridu, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, a levotyroxín. Preto sa u pacientov, ktorí súčasne užívajú sevelamériumkarbonát a levotyroxín, odporúča dôkladnejšie sledovanie hladín tyreotropného hormónu TSH.
A
ntiarytmiká
a
antikonvulzívne
lieky
Pacienti užívajúci antiarytmiká na úpravu rytmu srdca a antikonvulzívne lieky na liečbu konvulzívnych ochorení boli z klinických skúšaní vylúčení. Z tohto dôvodu nemožno vylúčiť možné zníženie absorpcie.
Antiarytmiká sa majú užívať aspoň jednu hodinu pred Renvelou alebo tri hodiny po nej a možno zvážiť aj
vyšetrenie krvi.
InhibítoryprotónovejpumpyPočas sledovania po uvedení na trh boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zvýšených hladín fosfátov u pacientov užívajúcich inhibítory protónovej pumpy súčasne so sevelamériumkarbonátom. Pri predpisovaní inhibítorov protónovej pumpy pacientom súbežne liečeným Renvelou, je potrebná opatrnosť. Má sa sledovať hladina fosfátov v sére a prispôsobiť dávkovanie Renvely.
BiologickádostupnosťSevelamérkarbonát sa neabsorbuje a môže ovplyvniť biologickú dostupnosť iných liekov. Pri užívaní akéhokoľvek lieku, pri ktorom môže mať zníženie biologickej dostupnosti klinicky dôležitý vplyv na jeho
bezpečnosť alebo účinnosť, tento liek sa má podať najmenej hodinu pred alebo tri hodiny po podaní sevelamérkarbonátu alebo má lekár zvážiť sledovanie krvného obrazu.
Digoxín,warfarín,enalaprilalebometoprololV interakčných štúdiách u zdravých dobrovoľníkov nemal sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako Renvela, vplyv na biologickú dostupnosť digoxínu, warfarínu, enalaprilu alebo metoprololu.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaNie sú žiadne alebo len obmedzené údaje o používaní sevelaméru u tehotných žien. V štúdiách na zvieratách sa preukázala čiastočná reprodukčná toxicita pri podaní vysokých dávok sevelaméru potkanom (pozri
časť 5.3). Taktiež sa preukázalo, že sevelamér znižuje absorpciu niekoľkých vitamínov vrátane kyseliny
listovej (pozri časti 4.4 a 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Sevelamériumkarbonát sa má podávať gravidným ženám iba v prípade nutnosti a po starostlivom zvážení rizík a prínosov pre oboch, matku a plod.
DojčenieNie je známe vylučovanie sevelaméru do ľudského mlieka. Neabsorbovateľný charakter sevelaméru naznačuje, že jeho vylučovanie do ľudského mlieka je nepravdepodobné. Pri rozhodovaní, či pokračovať v liečbe liekom sevelamériumkarbonátom alebo dojčení treba brať do úvahy prínos dojčenia pre dieťa a zároveň prínos liečby pre ženu.
Fertilita
Nie sú žiadne údaje o vplyve sevelaméru na ľudskú fertilitu. V štúdiách na zvieratách sa preukázalo, že sevelamér nenarušuje fertilitu u samčích a samičích potkanov pri vystavení ľudskej ekvivalentnej dávke dvojnásobnej voči maximálnej klinickej skúšobnej dávke 13 g/deň, na základe porovnania s relatívnou BSA.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeSevelamér nemá žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje
4.8 Nežiaduce účinkySúhrnbezpečnostnéhoprofiluNajčastejšie sa vyskytujúce (≥ 5% pacientov) nežiaduce účinky možno alebo pravdepodobne spôsobené sevelamérom boli vo všetkých prípadoch poruchy gastrointestinálneho systému. Väčšina z týchto nežiaducich reakcií boli miernej až strednej intenzity.
Nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytli počas klinických skúšaní alebo boli spontánne hlásené po uvedení na trh, sú uvedené podľa frekvencie v tabuľke nižšie. Frekvencia hlásenia je klasifikovaná ako veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (dostupných údajov).
Trieda orgánových
systémov podľa
MeDRA
Poruchy imunitného systému
Veľmi časté Časté Veľmi zriedkavé Neznáme
Precitlivenosť*
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Poruchy kože a podkožného tkaniva Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Nauzea, vracanie, bolesť hornej časti brucha, zápcha
Hnačka, dyspepsia, plynatosť, abdominálna bolesť
Intestinálna obštrukcia, ileus/subileus, intestinálna perforácia1, gastrointestinálne krvácanie*1, intestinálne vredy*1, gastrointestinálna nekróza*1, kolitída*1, intestinálna hmota*1
Pruritus, vyrážka
Ukladanie kryštálov v čreve*1
*post-marketingové sledovanie
1Pozri upozornenia týkajúce sa z
ápalovýchochorenígastrointestinálnehotraktu v časti 4.4
PediatrickápopuláciaVo všeobecnosti, bezpečnostný profil detí a adolescentov (od 6 do 18 rokov) je podobný bezpečnostnému profilu dospelých.
Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.4.9 PredávkovanieSevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, bol podaný zdravým dobrovoľníkom v dávkach do 14 gramov denne počas 8 dní bež nežiaducich reakcií. U pacientov s chronickým ochorením obličiek bola maximálna priemerná študovaná denná dávka 14,4 gramov sevelamériumkarbonátu v jednej dennej dávke.
Príznaky pozorované v prípade predávkovania sú podobné nežiaducim reakciám uvedeným v časti 4.8, najmä vrátane zápchy a iných známych gastrointestinálnych porúch.
Má sa poskytnúť primeraná symptomatická liečba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Všetky ostatné liečivá, lieky na liečbu hyperkalémie a hyperfosfatémie. ATC
kód: V03AE02.
Mechanizmus účinku
Renvela obsahuje sevelamér, neabsorbovateľný sieťovaný polymérový viazač fosfátov, bez kovov a vápnika.
Sevelamér obsahuje viaceré amíny oddelené jedným uhlíkom z polymérovej kostry, ktoré sa v žalúdku protonizujú. Tieto protonizované amíny viažu negatívne nabité ióny, ako sú dietetické fosfáty v čreve.
Farmakodynamické účinky
Naviazaním fosfátu v tráviacom trakte a znížením absorpcie sevelamér znižuje koncentráciu fosforu v sére.
Pravidelné sledovanie hladiny sérového fosforu je vždy potrebné počas každého podania fosfátových viazačov.
Klinická účinnosťabezpečnosť
V dvoch randomizovaných skrížených klinických skúšaniach bol sevelamériumkarbonát pri aplikácii trikrát
denne v oboch formách, tabletovej a v práškovej forme, terapeuticky ekvivalentný sevelamériumchloridu,
a preto je účinný pri regulácii hladiny fosforu u dialyzovaných pacientov s chronickým ochorením obličiek.
Toto prvé klinické skúšanie preukázalo, že tablety sevelamériumkarbonátu dávkované trikrát denne boli ekvivalentné tabletám sevelamériumchloridu dávkovaných trikrát denne u 79 hemodialyzovaných pacientov liečených počas dvoch randomizovaných 8-týždňových liečebných období (stredná sérová hladina fosforu časovo vážených priemerov bola 1,5 ± 0,3 mmol/l pre sevelamériumkarbonát aj pre sevelamériumchlorid. Druhé klinické skúšanie preukázalo, že prášok sevelamériumkarbonátu podávaný trikrát denne bol ekvivalentný tabletám sevelamériumchloridu dávkovaným trikrát denne u 31 hyperfosfatemických (definovaných ako hladiny sérového fosforu ≥ 1,78 mmol/l) hemodialyzovaných pacientov počas dvoch
4-týždňových liečebných období (stredná hladona sérového fosforu časovo vážených priemerov bola
1,6 ± 0,5 mmol/l pre prášok sevelamériumkarbonátu a 1,7 ± 0,4 mmol/l pre tablety sevelamériumchloridu).
V klinických skúšaniach u dialyzovaných pacientov nemal samotný sevelamér konzistentný a klinicky dôležitý účinok na hladinu intaktného parathormónu (iPTH) v sére. V 12-týždňovej štúdii s pacientmi na peritoneálnej dialýze boli pozorované podobné zníženia iPTH v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali octan vápenatý. U pacientov so sekundárnym hyperparatyreoidizmom sa má sevelamériumkarbonát používať v kontexte kombinovaného terapeutického postupu, ktorý môže zahŕňať vápnika ako suplementáciu, 1,25 – dihydroxy vitamín D3 alebo niektorý z jeho analógov na zníženie hladiny iPTH.
Dokázalo sa, že sevelamér viaže žlčové kyseliny in vitro a in vivo v experimentálnych zvieracích modeloch. Viazanie žlčových kyselín iónovými meničmi je dobre preukázaná metóda na zníženie krvného cholesterolu. V klinických skúškach so sevelamérom sa stredná hodnota celkového i LDL cholesterolu znížila o 15-39%. Tento účinok na zníženie cholesterolu sa prejavil po 2 týždňoch liečby a pri dlhodobej liečbe pretrváva. Hladiny triglyceridov, HDL cholesterolu a albumínu sa nezmenili po liečbe sevelamérom.
Keďže sevelamér viaže žlčové kyseliny, môže tak ovplyvniť absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch A, D, E a K.
Sevelamér neobsahuje kalcium a tak znižuje výskyt hyperkalcemických epizód, ktorá sa u pacientov užívajúcich fosfátové viazače na báze kalcia objavuje. Dokázalo sa, že účinok sevelaméru na fosfor a vápnik sa nezmenil počas celej štúdie s následnou ročnou kontrolou. Tieto informácie sa získali zo štúdie, v ktorých bol použitý sevelamériumchlorid.
Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť sevelamériumkarbonátu u hyperfosfatemických pediatrických pacientov s CKD bola hodnotená v multicentrickej štúdii s 2-týždňovým randomizovaným placebom kontrolovaným obdobím fixnej dávky (fixed dose period, FDP) nasledovaným 6-mesačným jednoramenným otvoreným obdobím titrácie dávky (dose titration period, DTP). Celkovo bolo v štúdii randomizovaných 101 pacientov (od 6 do
18 rokov s BSA v rozsahu 0,8 m2 až 2,4 m2). Počas 2-týždňového obdobia fixnej dávky (FDP) dostávalo štyridsaťdeväť (49) pacientov sevelamériumkarbonát a 51 pacientov placebo. Potom všetci pacienti v rámci obdobia titrácie dávky (DTP) dostávali 26 týždňov sevelamériumkarbonát. Štúdia splnila svoj primárny cieľ,
čo znamená, že sevelamériumkarbonát znížil hladinu sérového fosforu v porovnaní s placebom podľa rozdielu v strednej hodnote 0,90 mg/dl, a tiež i sekundárny koncový ukazovateľ účinnosti. U pediatrických pacientov s hyperfosfatémiou sekundárnou k CKD, sevelamériumkarbonát výrazne znížil hladiny sérového fosforu v porovnaní s placebom počas 2-týždňového obdobia fixnej dávky (FDP). U pediatrických pacientov, ktorí dostávali sevelamériumkarbonát počas 6-mesačného otvoreného obdobia DTP, odpoveď na liečbu pretrvávala. 27 % pediatrických pacientov dosiahlo hladinu sérového fosforu primeranú ich veku na konci liečby. Tieto hodnoty boli 23 % a 15 % v podskupinách pacientov na hemodialýze a peritoneálnej dialýze,
v uvedenom poradí. Odpoveď na liečbu počas 2-týždňového FDP nebola ovplyvnená BSA, ale
u pediatrických pacientov s hraničnými hladinami fosforu < 7,0 mg/dl nebola pozorovaná žiadna odpoveď na liečbu. Väčšina z nežiaducich reakcií hlásených ako súvisiacich, alebo pravdepodobne súvisiacich so sevelamériumkarbonátom bola gastrointestinálneho pôvodu. Žiadne nové riziká, ani bezpečnostné signály neboli identifikované v súvislosti s používaním sevelamériumkarbonátu počas štúdie.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické štúdie so sevelamériumkarbonátom neboli uskutočnené. Štúdia na absorpciu uskutočnená u zdravých dobrovoľníkov potvrdila, že sevelamériumchlorid, ktorý obsahuje rovnaký aktívny podiel ako sevelamériumkarbonát, sa z gastrointestinálneho traktu neabsorbuje.
V jednoročných klinických skúšaniach nebol pozorovaný žiaden dôkaz akumulácie sevelaméru. Nemožno však úplne vylúčiť potenciálnu absorpciu a akumuláciu sevelaméru počas dlhotrvajúcej chronickej liečby (viac ako jeden rok).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje so sevelamérom na základe obvyklých farmakologických štúdii bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Štúdie karcinogenecity s perorálne podávaným sevelamériumchloridom boli uskutočnené na myšiach (dávky do 9 g/kg/deň) a na potkanoch (0,3, 1 a 3 g/kg/deň). V skupine s podávaním vysokých dávok bol u samcov potkana pozorovaný zvýšený výskyt papilómu prechodných buniek močnového mechúra (ľudská ekvivalentná dávka dvojnásobná voči maximálnej dávke v klinickej štúdii - 14,4 g) Nebol pozorovaný
žiadny zvýšený výskyt tumorov u myší (ľudská dávka ekvivalentná trojnásobku maximálnej dávky v
klinickom skúšaní).
V cytogenetických testoch in vitro s metabolickou aktiváciou u cicavcov spôsobil sevelamériumchlorid signifikantné zvýšenie počtu štrukturálnych chromozomálnych aberácii. Sevelamériumchlorid nebol mutagénny v Amesovom teste bakteriálnych mutácii.
U potkanov a psov znížil sevelamér absorpciu vitamínov rozpustných v tukoch D, E a K (koagulačné faktory) a kyseliny listovej.
Deficity skeletálnej osifikácie boli zistené na viacerých miestach u plodov potkaních samíc pri podávaní sevelaméru v stredne vysokých a vysokých dávkach (ľudská dávka ekvivalentná menej než maximu skúšanej dávky 14,4 g). Účinky môžu byť sekundárne vzhľadom na spotrebu vitamínu D.
U gravídnych králikov perorálne podávaný sevelamér žalúdočnou sondou počas organogenézy a v skupine s vysokými dávkami spôsobil zvýšenie skorej resorpcie (ľudská dávka je ekvivalentná dvojnásobnej maximálnej skúšanej dávke).
V štúdii, v ktorej sa sevelamériumchlorid podával v potrave, sa neznížila plodnosť u potkaních samcov a samíc. V tejto štúdii boli samičky liečené od doby 14 dní pred párením a počas gestácie a samci počas 28 dní pred párením. Najvyššia dávka v tejto štúdii bola 4,5 g/kg/deň (ľudská dávka ekvivalentná dvojnásobku maximálnej skúšobnej dávky 13 g/deň na základe porovnania s relatívnou BSA).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Propylénglykol alginát (E405) Citrusovo-krémová príchuť natrii chloridum,
Sukralóza
Žltý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
Porekonštitúcii.
Perorálna suspenzia sa musí podať do 30 minút.
Vrecko sa musí po 24 hodinách od otvorenia zlikvidovať.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Vrecko z kopolyméru etylén-metakrylátu, polyesteru, LDPE s hliníkovo-laminátovou fóliou, s tepelným spojom.
Jedno vrecko obsahuje 2,4 g sevelamériumkarbonátu. Jedna škatuľka obsahuje 60 nebo 90 vreciek.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Jeden vrecko s práškom sa má pred podaním rozpustiť v 60 ml vody. Prášok na suspenziu je svetložltý s citrusovou príchuťou.
Prášok možno tiež premiešať so studeným nápojom alebo neohriatým jedlom (pozri časť 4.2). Prášok
Renvely sa nesmie ohrievať (napr. v mikrovlnke).
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Genzyme Europe B.V.
Paasheuvelweg 25
1105 BP Amsterdam
Holandsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLO)EU/1/09/521/006
EU/1/09/521/007
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 10. jún 2009
Dátum posledného predĺženia registrácie: 20. február 2019
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.