REMIFENTANIL B. BRAUN 2 MG plc ifu 5x2 mg (liek.inj.skl.)

ačných anestetík, hypnotík a benzodiazepínov potrebných pre anestéziu (pozri časť 4.5).
Dávky liečiv použitých pri anestézii súbežne s remifentanilom, ako sú izoflurán, thiopental, propofol a temazepam, musia byť znížené až o 75 %.

Pokyny pre ukončenie aplikácie počas bezprostrednej pooperačnej fázy
Vzhľadom na veľmi rýchle odoznenie účinku remifentanilu nie je už po 5 až 10 minútach po ukončení jeho podávania prítomná žiadna reziduálna opioidná aktivita. Pacientom, ktorí absolvovali chirurgický zákrok, a u ktorých sa očakáva pooperačná bolesť, je nutné podať analgetiká ešte pred ukončením podávania remifentanilu. U analgetík s dlhším účinkom je potrebné vyhradiť dostatočne dlhý čas na dosiahnutie maximálneho účinku. Výber analgetika má byť primeraný operačnému zákroku pacienta a úrovni pooperačnej starostlivosti.
V prípade, ak dlhodobo pôsobiace analgetikum nedosiahlo požadovaný účinok pred ukončením chirurgického zákroku, je možné pokračovať v podávaní remifentanilu na udržanie analgézy počas bezprostrednej pooperačnej fázy až do doby, kým analgetikum s dlhodobým účinkom nedosiahne maximálny účinok.
Ak sa pokračuje v podávaní remifentanilu po zákroku, má sa podávať len v prostredí plne vybavenom na monitorovanie a podporu respiračných a kardiovaskulárnych funkcií, pod stálym dohľadom osôb špeciálne vyškolených v rozpoznaní a zvládaní respiračných účinkov silne účinkujúcich opioidov.
Ďalej sa odporúča pacientov po operačnom zákroku starostlivo monitorovať na bolesť, hypotenziu a bradykardiu.

Viac informácií o podávaní remifentanilu mechanicky ventilovaným pacientom na jednotkách intenzívnej starostlivosti je uvedených v časti 4.2.3.

U spontánne dýchajúcich pacientov môže byť úvodná rýchlosť infúzie remifentanilu znížená na 0,1 µg/kg/min a potom sa môže každých 5 minút zvyšovať alebo znižovať najviac o 0,025 µg/kg/min na vyváženie úrovne analgézie so stupňom útlmu dýchania.

U spontánne dýchajúcich pacientov sa na analgéziu bezprostredne po operácii neodporúča podávať remifentanil bolusovými injekciami.

Podávanie systémom TCI (Target-Controlled Infusion)

Úvod do anestézie a udržiavanie anestézie u ventilovaných pacientov
Počas úvodu do anestézie a udržiavania anestézie u dospelých ventilovaných pacientov je nutné podávať remifentanil systémom TCI spolu s intravenóznym alebo inhalačným hypnotikom (pozri vyššie uvedenú tabuľku 1 pre manuálne kontrolovanú infúziu). V kombinácii s týmito liečivami je možné dosiahnuť dostatočnú analgéziu pre úvod do anestézie a pre chirurgický zákrok s cieľovými plazmatickými koncentráciami remifentanilu v rozmedzí od 3 do 8 ng/ml. Remifentanil má byť titrovaný v závislosti od individuálnej odozvy pacienta.
Pri obzvlášť bolestivých chirurgických zákrokoch môžu byť potrebné cieľové plazmatické koncentrácie remifentanilu až 15 ng/ml.
Pri vyššie odporúčaných dávkach, remifentanil výrazne znižuje množstvo hypnotika potrebného na udržiavanie anestézie. Na zabránenie zvýšenia hemodynamických účinkov remifentanilu (hypotenzia a bradykardia) sa musí izoflurán a propofol podávať vo vyššie odporúčaných dávkach ( pozri tabuľku 1 vyššie pre manuálne kontrolovanú infúziu).

Nasledujúca tabuľka stanovuje plazmatické koncentrácie remifentanilu pomocou systému TCI pre rôzne rýchlosti manuálne kontrolovanej infúzie v rovnovážnom stave.

Tabuľka 2: Plazmatické koncentrácie remifentanilu (nanogram/ml) stanovené pomocou farmakokinetického modelu Minto (1997) u pacienta mužského pohlavia, s telesnou hmotnosťou 70 kg, výškou 170 cm, vo veku 40 rokov pre rôzne rýchlosti manuálne kontrolovanej infúzie (mikrogram/kg/min) v rovnovážnom stave

Rýchlosť infúzie remifentanilu	Plazmatická koncentrácia remifentanilu
(mikrogramy/kg/min)	(nanogramy/ml)
0,05	1,3
0,10	2,6
0,25	6,3
0,40	10,4
0,50	12,6
1,0	25,2
2,0	50,5

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje, preto sa neodporúča podávanie remifentanilu systémom TCI pri anestézii so spontánnou ventiláciou.

Pokyny pre ukončenie aplikácie / prechod do bezprostrednej pooperačnej fázy
Na konci chirurgického zákroku, keď je zastavená infúzia TCI alebo je znížená cieľová koncentrácia, nastane obnovenie spontánnej respirácie pravdepodobne pri vypočítaných koncentráciách remifentanilu v rozmedzí od 1 do 2 ng/ml. Tak ako pri manuálne kontrolovanej infúzii, je nutné zahájiť pooperačnú analgéziu pred ukončením operačného zákroku pomocou analgetika s dlhodobým účinkom (pozri tiež vyššie časť Pokyny pre ukončenie aplikácie počas bezprostrednej pooperačnej fázy  pre manuálne kontrolovanú infúziu).

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje, preto sa neodporúča podávanie remifentanilu systémom TCI pri riadení pooperačnej analgézie.

4.2.1.2 Pediatrickí pacienti (vo veku od 1 do 12 rokov)

Súbežné podávanie remifentanilu s liečivami na úvod do anestézie sa neskúmalo.
Vzhľadom na nedostatočné údaje sa podávanie remifentanilu systémom TCI pri úvode do anestézie u pacientov vo veku od 1 do12 rokov neodporúča.

Udržiavanie anestézie
Tabuľka 3 obsahuje odporúčané dávky remifentanilu na udržiavanie celkovej anestézie:

Tabuľka 3: Odporúčané dávkovanie u pediatrických pacientov (vo veku od 1 do 12 rokov)

SÚBEŽNE PODÁVANÉ ANESTETIKUM*	BOLUSOVÁ INJEKCIA REMIFENTANILU (µg/kg)	KONTINUÁLNA INFÚZIA REMIFENTANILU
		(µg/kg/min)
		úvodná rýchlosť	Udržiavacia rýchlosť
Halotan (úvodná dávka 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 až 1,3
Sevofluran (úvodná dávka 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 až 0,9
Izofluran (úvodná dávka 0,5 MAC)	1	0,25	0,06 až 0,9

*súbežné podávanie s oxidom dusným/kyslíkom v pomere 2:1

Ak sa remifentanil podáva bolusovou injekciou, toto podanie nesmie byť kratšie ako 30 sekúnd. Operačný zákrok nesmie začať skôr ako 5 minút po zahájení infúzie remifentanilu, ak nebola súbežne podaná bolusová dávka.
Pri podávaní samotného oxidu dusného (70 %) a remifentanilu sú rýchlosti infúzie na udržiavanie anestézie v rozmedzí od 0,4 až 3 µg/kg/min. Údaje získané z klinických štúdií u dospelých ukazujú, že vyhovujúca úvodná rýchlosť môže byť 0.4 µg/kg/min, aj keď špecifické štúdie u detí neboli vykonané.

Pediatrickí pacienti musia byť monitorovaní a dávka musí byť titrovaná podľa hĺbky analgézie zodpovedajúcej danému chirurgickému zákroku.

Súbežná medikácia
Pri vyššie odporúčaných dávkach remifentanil výrazne znižuje množstvo hypnotika potrebného na udržiavanie anestézie. Na zabránenie zvýšenia hemodynamických účinkov remifentanilu (hypotenzia a bradykardia), musí byť izoflurán, halotan a sevoflurán podávaný vo vyššie odporúčaných dávkach.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o odporúčaných dávkach iných hypnotík pri súbežnej aplikácii s remifentanilom (pozri časť vyššie: Podávanie manuálne ovládanou infúziou (MCI), Súbežná medikácia).

Starostlivosť o pacienta v bezprostrednom pooperačnom období / Podávanie alternatívnych analgetík pred ukončením podávania remifentanilu
Vzhľadom na veľmi rýchle odznenie účinku remifentanilu, nie je už po 5 až 10 minútach po ukončení jeho podávania prítomná žiadna reziduálna opioidná aktivita. Pacientom, ktorí absolvovali chirurgický zákrok, a u ktorých sa očakáva pooperačná bolesť, je nutné podať analgetiká ešte pred ukončením podávania remifentanilu. U analgetík s dlhším účinkom je potrebné vyhradiť dostatočne dlhý čas na dosiahnutie maximálneho účinku. Voľba analgetika, dávka a dĺžka podávania sa musia naplánovať dopredu a individuálne prispôsobiť pacientovi podľa typu operácie a stupňa očakávanej pooperačnej starostlivosti (pozri časť 4.4).

4.2.1.3 Novorodenci a dojčatá (mladšie ako 1 rok)

Farmakokinetický profil remifentanilu u novorodencov a dojčiat (mladších ako 1 rok) je porovnateľný s farmakokinetickým profilom u dospelých po vykonaní korekcie rozdielov v telesnej hmotnosti. Avšak, z dôvodu nedostatočných klinických údajov sa podávanie remifentanilu v tejto vekovej kategórii neodporúča.

4.2.1.4 Osobitné skupiny pacientov

Pre odporúčané dávkovanie u osobitných skupín pacientov ( starší a obézni pacienti, pacienti s ochorením obličiek a pečene, pacienti podstupujúci neurochirurgický zákrok a pacienti kategórie ASA III/IV; pozri časť 4.2.4).

4.2.2 Anestézia v kardiochirurgii

Podávanie manuálne kontrolovanou infúziou
Pre odporúčané dávkovanie u pacientov podstupujúcich operáciu srdca pozri tabuľku 4 nižšie:

Tabuľka 4: Dávkovanie pri anestézii v kardiochirurgii:

INDIKÁCIA	BOLUSOVÁ INJEKCIA REMIFENTANILU (µg/kg)	KONTINUÁLNA INFÚZIA REMIFENTANILU
		(µg/kg/min)
		úvodná rýchlosť	Typická rýchlosť infúzie
Úvod do anestézie	Neodporúča sa	1	-
Udržiavanie anestézie u ventilovaných pacientov:
• Izoflurán (úvodná dávka 0,4 MAC)	0,5 až 1	1	0,003 až 4
• Propofol (úvodná dávka 50 µg/kg/min)	0,5 až 1	1	0,01 až 4,3
Pokračovanie v pooperačnej analgézii pred extubáciou	Neodporúča sa	1	0 až 1

Úvod do anestézie
Po podaní hypnotika na dosiahnutie straty vedomia sa má podávať remifentanil úvodnou rýchlosťou infúzie 1 µg/kg/min. Aplikácia bolusových injekcií remifentanilu počas úvodu do anestézie u pacientov podstupujúcich operáciu srdca sa neodporúča. Endotracheálna intubácia môže byť zahájená najskôr po 5 minútach po spustení infúzie.

Udržiavanie anestézie
Po endotracheálnej intubácii má byť rýchlosť infúzie remifentanilu titrovaná podľa individuálnych potrieb pacienta. Je možné, v prípade potreby, podávať dodatočné bolusové dávky. Vysoko rizikovým pacientom s kardiovaskulárnym ochorením, ako sú pacienti podstupujúci operáciu chlopne alebo pacienti so slabou funkciou ľavej komory, je možné podať maximálnu bolusovú dávku 0,5 µg/kg.

Tieto odporúčané dávkovania platia tiež pri hypotermickom kardiopulmonárnom bypasse (pozri časť 5.2).

Súbežná medikácia
Pri vyššie odporúčaných dávkach, remifentanil výrazne znižuje množstvo hypnotika potrebného na udržiavanie anestézie. Na zabránenie zvýšenia hemodynamických účinkov remifentanilu (hypotenzia a bradykardia), sa musí izoflurán a propofol podávať vo vyššie odporúčaných dávkach.
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o odporúčaných dávkach iných hypnotík pri súbežnej aplikácii spolu s remifentanilom (pozri časť vyššie: Podávanie manuálne ovládanou infúziou (MCI), Súbežná medikácia).

Pokyny pre pooperačné podávanie remifentanilu
Pokračovanie podávania remifentanilu v pooperačnej fáze na zabezpečenie analgézie pred extubáciou
Odporúča sa, aby sa rýchlosť infúzie remifentanilu počas prevozu pacienta na oddelenie pooperačnej starostlivosti udržala rovnaká ako pri poslednej operačnej fáze. Po prevoze na toto oddelenie je nutné monitorovať stupeň analgézie a sedácie pacienta a prispôsobiť rýchlosť infúzie remifentanilu individuálnym potrebám pacienta (pre viac informácií o starostlivosti o pacienta na jednotke intenzívnej starostlivosti pozri časť 4.2.3).

Zahájenie alternatívnej analgézie pred ukončením podávania remifentanilu
Vzhľadom na veľmi rýchle odznenie účinku remifentanilu nie je už po 5 až 10 minútach po ukončení jeho podávania prítomná žiadna reziduálna opioidná aktivita. Pred ukončením podávania remifentanilu je nutné podať pacientom alternatívne analgetiká a sedatíva dostatočne včas, aby mohli nastúpiť terapeutické účinky týchto liečiv. Odporúča sa preto naplánovať výber, dávku a dĺžku podávania analgetík pred ukončením ventilácie pacienta.

Pokyny pre ukončenie podávania remifentanilu
Vzhľadom na veľmi rýchle odznenie účinku remifentanilu, boli u kardiochirurgických pacientov zaznamenané hypertenzia, triaška a bolesti bezprostredne po ukončení podávania remifentanilu (pozri časť 4.8). Na minimalizáciu rizika výskytu týchto účinkov je nutné zabezpečiť vhodnú alternatívnu analgéziu ( tak ako je opísané vyššie) ešte pred ukončením infúzie remifentanilu. Odporúča sa znižovať rýchlosť infúzie postupne o 25% po minimálne 10 minútových intervaloch až do doby ukončenia podávania infúzie. Počas odpájania od ventilátoru sa neodporúča zrýchlovať infúziu remifentanilu, ale iba znižovať, prípadne doplniť liečbu alternatívnymi analgetikami, ak je to potrebné. Hemodynamické zmeny ako je hypertenzia a tachykardia je nutné liečiť inými vhodnými alternatívnymi liečivami.

Ak sú pri prechode na alternatívnu analgéziu podávané iné opioidy, je nutné pacienta starostlivo monitorovať. Úžitok z podávania analgetík v pooperačnom období musí vždy prevážiť potenciálne riziko útlmu dýchania spôsobeného týmito liekmi.

Podávanie systémom TCI

Úvod a udržiavanie anestézie
TCI remifentanilu má byť podávaná spolu s intravenóznym alebo inhalačným hypnotikom pri úvode a počas udržiavania anestézie u ventilovaných dospelých pacientov (pozri tabuľku 4 Dávkovanie pri anestézii v kardiochirurgii v časti4.2.2). Spolu s týmito liekmi je dostatočná analgézia pre kardiochirurgické operácie obvykle dosiahnutá pri hornej hranici rozmedzia cieľových plazmatických koncentrácií remifentanilu, odporúčaných pri všeobecných chirurgických zákrokoch. Pri titrácii remifentanilu podľa individuálnej odozvy pacienta boli v klinických štúdiách použité krvné koncentrácie až do 20 ng/ml.
Pri vyššie odporúčaných dávkach remifentanil výrazne znižuje množstvo hypnotika potrebného na udržiavanie anestézie. Na zabránenie zvýšenia hemodynamických účinkov remifentanilu (hypotenzia a bradykardia), sa musí izoflurán a propofol podávať vo vyššie odporúčaných dávkach ( pozri tabuľku 4 Dávkovanie pri anestézii v kardiochirurgiivyššie). Pre informácie o plazmatických koncentráciách remifentanilu dosiahnutých pri manuálne kontrolovanej infúzii pozri tabuľku 2, Plazmatické koncentrácie remifentanilu (ng/ml) stanovené pomocou modelu Minto (1997) v časti 4.2.1.1).

Pokyny pre ukončenie aplikácie / prechod do bezprostrednej pooperačnej fázy
Na konci chirurgického zákroku, po ukončení infúzie TCI alebo po znížení cieľovej koncentrácie, dôjde k obnoveniu spontánneho dýchania pravdepodobne pri vypočítaných koncentráciách remifentanilu v rozmedzí od 1 do 2 ng/ml. Ako pri manuálne kontrolovanej infúzii, je nutné zahájiť pooperačnú analgézu pred ukončením operácie pomocou analgetík s dlhodobým účinkom (pozri Pokyny pre ukončenie aplikácie počas bezprostrednej pooperačnej fázy v časti 4.2.1.1).

Z dôvodu nedostatočných údajov sa podávanie remifentanilu systémom TCI za účelom zabezpečenia pooperačnej analgéziie neodporúča.

4.2.3 Použitie na jednotkách intenzívnej starostlivosti

4.2.3.1 Dospelí

Remifentanil môže byť podávaný na zabezpečenie analgézie u mechanicky ventilovaných pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti. V prípade potreby je nutné podávať dodatočné sedatíva.

Klinické štúdie s remifentanilom u pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti boli vykonávané po dobu maximálne troch dní. Keďže pacienti neboli sledovaní dlhšie ako 3 dni, nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti a účinnosti pre dlhodobejšiu liečbu. Z týchto dôvodov sa podávanie dlhšie ako tri dni neodporúča.

Z dôvodu nedostatočných údajov sa podávanie remifentanilu systémom TCI u pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti neodporúča.

Odporúčaná úvodná rýchlosťinfúzie remifentanilu u dospelých je od 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) do 0,15 µg/kg/min (9 µg/kg/h). Na dosiahnutie požadovanej úrovne sedácie a analgézie má byť rýchlosť infúzie zvyšovaná postupne po 0,025 µg/kg/min (1,5 µg/kg/h). Je nutné dodržiavať minimálne 5 minútový interval medzi jednotlivými úpravami dávok. Úroveň sedácie a analgézie sa má starostlivo monitorovať, pravidelne vyhodnocovať a rýchlosť infúzie remifentanilu sa má vhodne prispôsobovať. Ak pri dosiahnutí rýchlosti infúzie 0,2 µg/kg/min (12 µg/kg/h) nenastala požadovaná úroveň sedácie, odporúča sa zahájiť podávanie vhodného sedatíva (pozri nižšie). Dávka tohto sedatíva má byť titrovaná do dosiahnutia požadovanej úrovne sedácie. Ak je potrebná dodatočná analgézia, je možné dodatočne zvyšovať rýchlosť infúzie remifentanilu po 0,025 µg/kg/min (1,5 µg/kg/h).
Nasledujúca tabuľka obsahuje úvodné rýchlosti infúzie a obvyklý rozsah dávkovania pre zabezpečenie analgézie a sedácie u jednotlivých pacientov:

Tabuľka 5: Odporúčané dávkovanie remifentanilu na jednotke intenzívnej starostlivosti

KONTINUÁLNA INFÚZIA REMIFENTANILU µg/kg/min (µg/kg/h)
Úvodná rýchlosť	Rozpätie
0,1 (6) až 0,15 (9)	0,006 (0,38) až 0,74 (44,4)

Podávanie bolusových dávok remifentanilu sa na jednotke intenzívnej starostlivosti neodporúča.

Podávanie remifentanilu znižuje dávkovanie iných, súbežne podávaných sedatív. Obvyklé úvodné dávky sedatív, ak sú potrebné, sú uvedené nižšie:

Tabuľka 6: Odporúčaná úvodná dávka sedatíva, ak je potrebná

Sedatívum	Bolus (mg/kg)	Rýchlosť infúzie (mg/kg/h)
Propofol	do 0,5	0,5
Midazolam	do 0,03	0,03

Aby bolo možné osobitne titrovať obidva lieky nesmú sa prídavné sedatíva podávať v zmesi.

Dodatočná analgézia pre ventilovaných pacientov podstupujúcich bolestivé zákroky
Na dosiahnutie dodatočnej analgézie u ventilovaných pacientov podstupujúcich závažné alebo bolestivé zákroky, ako je napríklad endotracheálne odsávanie, preväzovanie rán a fyzioterapia, je možné, že bude potrebné zvýšiť existujúcu rýchlosť infúzie remifentanilu. Odporúča sa udržiavať minimálnu rýchlosť infúzie remifentanilu 0,1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) po dobu minimálne 5 minút pred zahájením bolestivého zákroku. Dávky môžu byť dodatočne upravené každých 2 až 5 minút o 25 % - 50 %, ak sa predpokladajú zvýšené nároky na dodatočnú analgéziu. Na dosiahnutie dodatočnej analgézie pri závažných bolestivých zákrokoch bola podávaná priemerná dávka remifentanilu 0,25 µg/kg/min (15 µg/kg/h) a maximálna dávka 0,74 µg/kg/min (44,4 µg/kg/h).

Zavedenie alternatívnej analgézie pred ukončením podávania remifentanilu
Vzhľadom na veľmi rýchle odznenie účinku remifentanilu, nie je už po 5 až 10 minútach po ukončení jeho podávania prítomná žiadna reziduálna opioidná aktivita bez ohľadu na dĺžku infúzie. Po podaní remifentanilu existuje možnosť vzniku tolerancie a hyperalgézie. Z tohto dôvodu sa musia pacientom, pred ukončením podávania remifentanilu, podať alternatívne analgetiká a sedatíva v dostatočnom časovom predstihu na dosiahnutie terapeutického účinku a na zabránenie hyperalgézie a súvisiacich hemodynamických zmien. Výber, dávka a čas podania sa preto musia naplánovať ešte pred ukončením podávania remifentanilu. Analgetiká s dlhodobým účinkom alebo intravenózne alebo lokálne analgetiká, ktoré môžu byť kontrolované ošetrujúcim personálom alebo pacientom, sú vhodné alternatívy pre analgéziu a musia sa starostlivo vyberať podľa individuálnych potrieb pacienta.
Predĺžené podávanie µ-opioidných agonistov môže spôsobiť vývoj tolerancie.

Pokyny pre extubáciu a ukončenie podávania remifentanilu
Na zabezpečenie hladkého ukončenia podávania remifentanilu sa odporúča postupne titrovať dávky remifentanilu na 0.1 µg/kg/min (6 µg/kg/h) počas jednej hodiny pred extubáciou pacienta.
Po extubácii je nutné znižovať rýchlosť infúzie o 25 % v minimálne 10-minútových intervaloch až do ukončenia infúzie. Počas odpájania od umelej ventilácie sa infúzie remifentanilu nesmú zvyšovať, môže dôjsť len k zníženiu dávky remifentanilu s podávaním alternatívnych analgetík, ak je to potrebné.
Na zabránenie nežiaduceho podania remifentanilu je nutné po ukončení jeho podávania odstrániť intravenóznu kanylu.

Pri podávaní iných opioidov, ako súčasť prechodu k alternatívnej analgézii, musí byť pacient starostlivo monitorovaný. Úžitok z podávania analgézie musí vždy prevážiť potencionálne riziko útlmu dýchania.

4.2.3.2 Pediatrickí pacienti vyžadujúci intenzívnu starostlivosť

Podávanie remifentanilu u pediatrických pacientov, ktorí vyžadujú intenzívnu starostlivosť sa neodporúča z dôvodu nedostatočných údajov u tejto skupiny obyvateľstva.

4.2.3.3 Pacienti s poruchou funkcie obličiek vyžadujúci intenzívnu starostlivosť

Nie je nutné upravovať vyššie odporúčané dávky remifentanilu u pacientov s poruchou funkcie obličiek, vrátane pacientov s umelou obličkou. Je však dokázané, že dochádza k zníženiu vylučovania karboxylového metabolitu u pacientov so zníženou funkciou obličiek (pozri časť 5.2).

4.2.4 Osobitné skupiny pacientov

4.2.4.1 Starší pacienti (vo veku 65 rokov a starší)

Celková anestézia
Podávanie remifentanilu pacientom tejto vekovej kategórie si vyžaduje opatrnosť. Úvodná dávka remifentanilu u pacientov vo veku 65 rokov a starších musí byť znížená na polovicu odporúčanej dávky a následne titrovaná podľa individuálnych potrieb pacienta z dôvodu zistenia vyššej citlivosti na farmakokinetické účinky remifentanilu u tejto skupiny pacientov. Táto úprava dávkovania platí pre všetky fázy anestézie vrátane úvodu, udržiavania a počas bezprostrednej pooperačnej analgézie.

Z dôvodu zvýšenej citlivosti starších pacientov na remifentanil, pri podávaní remifentanilu systémom TCI je úvodná cieľová koncentrácia u pacientov tejto populácie 1,5 až 4 ng/ml s následnou titráciou podľa individuálnej odozvy pacienta.

Anestézia počas kardiochirurgických zákrokov
Úvodné dávkovanie nie je nutné znižovať (pozri časť 4.2.2).

Jednotky ntenzívnej starostlivosti
Úvodné dávkovanie nie je nutné znižovať (pozri časť Použitie na jednotkách intenzívnej starostlivosti vyššie).

4.2.4.2 Obézni pacienti

Pri manuálne kontrolovanej infúzii sa odporúča u obéznych pacientov znížiť a upraviť dávkovanie remifentanilu podľa ideálnej telesnej hmotnosti, keďže klírens a distribučný objem remifentanilu korelujú viac s ideálnou ako so skutočnou telesnou hmotnosťou.
Pri výpočte priemernej telesnej hmotnosti (LBM) použitej v modely podľa Minta, je pravdepodobné, že LBM je podhodnotená u žien s indexom telesnej hmotnosti BMI väčším ako 35 kg/m² a u mužov s BMI väčším ako 40 kg/m². Na zabránenie poddávkovania u týchto pacientov, TCI remifentanilu je nutné starostlivo titrovať podľa individuálnej odozvy pacienta.

4.2.4.3 Dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek

Na základe vykonaných štúdií nie je nutné upravovať dávkovanie u pacientov s poruchou funkcie obličiek, vrátane pacientov vyžadujúcich intenzívnu starostlivosť, avšak u týchto pacientov dochádza k zníženiu klírens karboxylového metabolitu.

4.2.4.4 Pacienti s poruchou funkcie pečene

Keďže farmakokinetický profil remifentanilu u týchto pacientov je nezmenený, nie je nutné upravovať úvodné dávkovanie v porovnaní s dávkovaním u zdravých dospelých. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene môžu byť mierne citlivejší na depresiu dýchania vyvolanú remifentanilom (pozri časť 4.4). Je nutné starostlivo monitorovať týchto pacientov a titrovať dávku remifentanilu podľa individuálnych potrieb pacienta.

4.2.4.5 Pacienti podstupujúci neurochirurgické zákroky

Malé množstvo klinických skúseností u pacientov podstupujúcich neurochirurgické operácie ukázalo, že nie sú nutné žiadne zvláštne odporúčania pre dávkovanie.

4.2.4.6 Pacienti s klasifikáciou ASA III/IV

Celková anestézia
Keďže je možné očakávať výraznejšie hemodynamické účinky silných opioidov u pacientov s klasifikáciou ASA III/IV, je nutné podávať remifentanil so zvýšenou opatrnosťou. Odporúča sa znížiť úvodnú dávku a následne titrovať podľa individuálnej odozvy pacienta.
U pediatrických pacientov nie sú k dispozícií dostatočné údaje o dávkovaní, preto neexistuje odporúčané dávkovanie u detí.
Pri použití TCI u pacienta s kategorizáciou ASA III alebo IV, sa musia použiť nižšie úvodné cieľové hodnoty v rozmedzí 1,5 do 4 ng/ml, ktoré majú byť následne titrované podľa odozvy pacienta.

Anestézia v kardiochirurgii
Úvodné dávkovanie nie je nutné znižovať (pozri časť 4.2.2).

4.2.5 Odporúčané rýchlosti infúzie remifentanilu pri manuálne kontrolovanej infúzii

Tabuľka 7: Rýchlosti infúzie remifentanilu (ml/kg/h)

Rýchlosť podávania lieku	Rýchlosť infúzie (ml/kg/h) roztoku s nasledujúcou koncentráciou:
(μg/kg/min)	20 μg/ml	25 μg/ml	50 μg/ml	250 μg/ml
	1mg/50ml	1mg/40ml	1mg/20ml	10mg/40ml
0,0125	0,038	0,03	0,015	Neodporúča sa
0,025	0,075	0,06	0,03	Neodporúča sa
0,05	0,15	0,12	0,06	0,012
0,075	0,23	0,18	0,09	0,018
0,1	0,3	0,24	0,12	0,024
0,15	0,45	0,36	0,18	0,036
0,2	0,6	0,48	0,24	0,048
0,25	0,75	0,6	0,3	0,06
0,5	1,5	1,2	0,6	0,12
0,75	2,25	1,8	0,9	0,18
1,0	3,0	2,4	1,2	0,24
1,25	3,75	3,0	1,5	0,3
1,5	4,5	3,6	1,8	0,36
1,75	5,25	4,2	2,1	0,42
2,0	6,0	4,8	2,4	0,48

Tabuľka 8: Rýchlosť infúzie remifentanilu (ml/h) pre roztok s koncentráciou 20 μg /ml

Rýchlosť infúzie	Váha pacienta (kg)
(μg/kg/min)	5	10	20	30	40	50	60
0,0125	0,188	0,375	0,75	1,125	1,5	1,875	2,25
0,025	0,375	0,75	1,5	2,25	3,0	3,75	4,5
0,05	0,75	1,5	3,0	4,5	6,0	7,5	9,0
0,075	1,125	2,25	4,5	6,75	9,0	11,25	13,5
0,1	1,5	3,0	6,0	9,0	12,0	15,0	18,0
0,15	2,25	4,5	9,0	13,5	18,0	22,5	27,0
0,2	3,0	6,0	12,0	18,0	24,0	30,0	36,0
0,25	3,75	7,5	15,0	22,5	30,0	37,5	45,0
0,3	4,5	9,0	18,0	27,0	36,0	45,0	54,0
0,35	5,25	10,5	21,0	31,5	42,0	52,5	63,0
0,4	6,0	12,0	24,0	36,0	48,0	60,0	72,0

Tabuľka 9: Rýchlosť infúzie remifentanilu (ml/h) pre roztok s koncentráciou 25 μg /ml

Rýchlosť infúzie	Váha pacienta (kg)
(μg/kg/min)	10	20	30	40	50	60	70	80	90	100
0,0125	0,3	0,6	0,9	1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	2,7	3,0
0,025	0,6	1,2	1,8	2,4	3,0	3,6	4,2	4,8	5,4	6,0
0,05	1,2	2,4	3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6	10,8	12,0
0,075	1,8	3,6	5,4	7,2	9,0	10,8	12,6	14,4	16,2	18,0
0,1	2,4	4,8	7,2	9,6	12,0	14,4	16,8	19,2	21,6	24,0
0,15	3,6	7,2	10,8	14,4	18,0	21,6	25,2	28,8	32,4	36,0
0,2	4,8	9,6	14,4	19,2	24,0	28,8	33,6	38,4	43,2	48,0

Tabuľka 10: Rýchlosť infúzie remifentanilu (ml/h) pre roztok s koncentráciou 50 μg /ml

Rýchlosť infúzie	Váha pacienta (kg)
(μg/kg/min)	30	40	50	60	70	80	90	100
0,025	0,9	1,2	1,5	1,8	2,1	2,4	2,7	3,0
0,05	1,8	2,4	3,0	3,6	4,2	4,8	5,4	6,0
0,075	2,7	3,6	4,5	5,4	6,3	7,2	8,1	9,0
0,1	3,6	4,8	6,0	7,2	8,4	9,6	10,8	12,0
0,15	5,4	7,2	9,0	10,8	12,6	14,4	16,2	18,0
0,2	7,2	9,6	12,0	14,4	16,8	19,2	21,6	24,0
0,25	9,0	12,0	15,0	18,0	21,0	24,0	27,0	30,0
0,5	18,0	24,0	30,0	36,0	42,0	48,0	54,0	60,0
0,75	27,0	36,0	45,0	54,0	63,0	72,0	81,0	90,0
1,0	36,0	48,0	60,0	72,0	84,0	96,0	108,0	120,0
1,25	45,0	60,0	75,0	90,0	105,0	120,0	135,0	150,0
1,5	54,0	72,0	90,0	108,0	126,0	144,0	162,0	180,0
1,75	63,0	84,0	105,0	126,0	147,0	168,0	189,0	210,0
2,0	72,0	96,0	120,0	144,0	168,0	192,0	216,0	240,0

Tabuľka 11: Rýchlosť infúzie remifentanilu (ml/h) pre roztok s koncentráciou 250 μg /ml

Rýchlosť infúzie	Váha pacienta (kg)
(μg/kg/min)	30	40	50	60	70	80	90	100
0,1	0,72	0,96	1,20	1,44	1,68	1,92	2,16	2,40
0,15	1,08	1,44	1,80	2,16	2,52	2,88	3,24	3,60
0,2	1,44	1,92	2,40	2,88	3,36	3,84	4,32	4,80
0,25	1,80	2,40	3,00	3,60	4,20	4,80	5,40	6,00
0,5	3,60	4,80	6,00	7,20	8,40	9,60	10,80	12,00
0,75	5,40	7,20	9,00	10,80	12,60	14,40	16,20	18,00
1,0	7,20	9,60	12,00	14,40	16,80	19,20	21,60	24,00
1,25	9,00	12,00	15,00	18,00	21,00	24,00	27,00	30,00
1,5	10,80	14,40	18,00	21,60	25,20	28,80	32,40	36,00
1,75	12,60	16,80	21,00	25,20	29,40	33,60	37,80	42,00
2,0	14,40	19,20	24,00	28,80	33,60	38,40	43,20	48,00

4.3 Kontraindkácie

Keďže liek obsahuje glycín, Remifentanil B. Braun je kontraindikovaný na epidurálne a intratekálne podanie (pozri časť 5.3).
Remifentanil B. Braun je kontraindikovaný u pacientov so známou precitlivenosťou na remifentanil a iné analógy fentanylu alebo na ktorúkoľvek inú zložku lieku.
Pri úvode do anestézie sa remifentanil nesmie podávať ako jediný samostatný liek.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Remifentanil má byť podávaný len na pracoviskách plne vybavených na monitorovanie a podporu respiračných a kardiovaskulárnych funkcií a len osobami zvlášť vyškolenými na podávanie anestetík a rozpoznávanie a liečbu očakávaných nežiaducich účinkov silne účinných opioidov, vrátane respiračnej a kardiálnej resuscitácie. Takéto školenie osôb musí zahŕňať spriechodnenie a udržiavanie priechodnosti dýchacích ciest pacienta a umelú ventiláciu.
Podávanie remifentanilu u umelo ventilovaných pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti bolo klinicky sledované najdlhšie po dobu troch dní, preto bezpečnosť a účinnosť dlhšieho podávania neboli stanovené. Z tohto dôvodu sa dlhšie podávanie remifentanilu u pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti neodporúča.

Rýchle odoznenie účinku
Vzhľadom na veľmi rýchle odznenie účinku remifentanilu, nie je už po 5 až 10 minútach po ukončení jeho podávania prítomná žiadna reziduálna opioidná aktivita a pacienti môžu rýchlo získať vedomie.
Počas podávania remifentanilu ako agonistu μ-opioidov je nutné zvážiť možnosť vzniku tolerancie a hyperalgézie. Z tohto dôvodu musia byť pacientom, pred ukončením podávania remifentanilu, podané alternatívne analgetiká a sedatíva v dostatočnom časovom predstihu na dosiahnutie terapeutického účinku a na zabránenie vzniku hyperalgézie a súvisiacich hemodynamických zmien. Pacientom, ktorí absolvovali chirurgický zákrok, a u ktorých sa očakáva pooperačná bolesť, je nutné podávať analgetiká ešte pred ukončením podávania remifentanilu. U analgetík s dlhším účinkom je potrebné vyhradiť dostatočne dlhý čas na dosiahnutie jeho maximálneho účinku. Voľba analgetika má zodpovedať typu chirurgického zákroku a úrovni pooperačnej starostlivosti. Pri podávaní iných opioidných analgetík pri prechode na alternatívnu analgéziu musí prínos z podávania analgetík v pooperačnom období vždy prevážiť riziko útlmu dýchania spôsobeného týmito liekmi.'

Prerušenie liečby
Po náhlom prerušení dlhodobého podávania remifentanilu po dobu 3 dní a dlhšie sa zriedkavo vyskytli príznaky ako sú tachykardia, hypertenzia a nepokoj. Ak nastanú tieto príznaky, odporúča sa opätovne nasadiť liečbu a postupne znižovať dávky. Podávanie Remifentanilu B. Braun u mechanicky ventilovaných pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti sa neodporúča dlhšie ako 3 dni.

Svalová rigidita - prevencia a liečba
Pri odporúčanom dávkovaní môže nastať svalová rigidita. Tak ako u iných opioidov, výskyt svalovej rigidity súvisí s dávkovaním a rýchlosťou podávania. Z tohto dôvodu musí podávanie bolusovej injekcie trvať dlhšie ako 30 sekúnd.
Svalovú rigiditu navodenú remifentanilom je nutné upravovať v kontexte klinického stavu pacienta vhodnými podpornými opatreniamu, vrátane ventilácie. Silná svalová rigidita, ktorá nastane počas úvodu do anestézie má byť liečená podaním neuromuskulárneho blokátora a/alebo dodatočným podaním hypnotika. Svalovú rigiditu, ktorá nastala počas podávania remifentanilu ako analgetika, je možné liečiť zastavením infúzie remifentanilu alebo znížením rýchlosti jeho podávania. V priebehu niekoľkých minút od zastavenia podávania infúzie remifentanilu nastáva uvoľnenie svalovej rigidity. Alternatívne môže byť podaný µ-opioidný antagonista; čo však môže odvrátiť alebo znížiť analgetický účinok remifentanilu.

Útlm dýchania – preventívne opatrenia a liečba
Tak ako u všetkých potentných opioidov, hlbokú analgéziu sprevádza útlm dýchania. Z tohto dôvodu je možné podávať remifentanil len v zariadeniach, kde sú k dispozícii prístroje na monitorovanie a liečbu útlmu dýchania. U pacientov s poruchou funkcie pľúc a s ťažkou poruchou funkcie pečene je nutná zvýšená opatrnosť. Títo pacienti môžu byť mierne citlivejší na depresívne účinky remifentanilu na dýchací systém. Títo pacienti majú byť starostlivo monitorovaní a dávkovanie remifentanilu sa má titrovať podľa individuálnej odozvy pacienta.

Liečba útlmu dýchania prebieha znížením rýchlosti infúzie o 50 %, alebo dočasným prerušením infúzie. Na rozdiel od iných analógov fentanylu sa preukázalo, že remifentanil nespôsobuje rekurentný útlm dýchania ani po dlhodobom podávaní. Avšak v prítomnosti ďalších faktorov (ako napríklad neúmyselné podanie bolusovej dávky (pozri časť nižšie) a súbežnom podaní dlhodobo účinných opioidov), bol hlásený výskyt útlmu dýchania po 50 minútach po prerušení infúzie. Keďže existuje množstvo faktorov, ktoré ovplyvňujú pooperačný priebeh, je dôležité ubezpečiť sa o plnom vedomí pacienta a dostatočnej spontánnej ventilácii pacienta ešte pred jeho prepustením z intenzívneho dohľadu.

Kardiovaskulárne účinky
Hypotenzia a bradykardia môžu spôsobiť vznik asystólie a srdcovej zástavy (pozri časti 4.5 a 4.8), čo je možné korigovať znížením rýchlosti infúzie remifentanilu alebo dávky súbežne podávaných anestetík alebo použitím intravenóznych infúznych roztokov, vazopresorov alebo anticholinergík.
Oslabení, hypovolemickí a starší pacienti môžu byť citlivejší na kardiovaskulárne účinky remifentanilu.

Neúmyselné podanie
V mŕtvom priestore intravenóznej hadičky a/alebo kanyly môže zostať dostatočné množstvo remifentanilu, ktoré môže spôsobiť útlm dýchania, apnoe a/alebo svalovú rigiditu, ak je hadička následne použitá na aplikáciu intravenóznych infúznych roztokov alebo iných liečiv. Je možné tomu zabrániť podávaním remifentanilu do IV hadičky s rýchlym prietokom alebo samostatným žilovým prístupom, ktorý je po ukončení podávania remifentanilu odstránený.

Novorodenci a dojčatá
V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o použití remifentanilu u novorodencoch a dojčiat mladších ako 1 rok.

Lieková závislosť
Tak ako iné opioidy, aj remifentanil môže spôsobiť vznik závislosti.

4.5 Liekové a iné interakcie

Remifentanil nie je metabolizovaný plazmatickou cholínesterázou, preto sa neočakávajú interakcie s liekmi metabolizovanými týmto enzýmom.
Tak ako u iných opioidoch, remifentanil, podávaný formou manuálne kontorolovanej infúzie alebo formou TCI, znižuje množstvo alebo dávky inhalačných alebo intravenóznych anestetík a benzodiazepínov potrebných pre anestéziu (pozri časť 4.2). Ak sa dávky súbežne podávaných liečiv s tlmivými účinkami na CNS neznížia, u pacienta sa vo zvýšenej miere môžu vyskytnúť nežiaduce účinky, ktoré súvisia s týmito liekmi.
Informácie o liekových interakciách s inými opioidmi v súvislosti s anestéziou sú veľmi obmedzené.
Kardiovaskulárne účinky remifentanilu (hypotenzia a bradykardia) sa môžu zvýrazniť u pacientov, ktorým sú súbežne podávané lieky s tlmivým účinkom na kardiovaskulárnu sústavu, ako napríklad betablokátory a blokátory kalciových kanálov (pozri tiež časti 4.4 a 4.8).

4.6 Gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití remifentanilu u tehotných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali určitú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). U potkanov a zajacov neboli pozorované teratogénne účinky. Možné riziko pre človeka nie je známe. Remifentanil B. Braun sa preto nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné.

Bezpečnosť podávania remifentanilu počas pôrodu nebola preukázaná. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití remifentanilu počas pôrodu a pri cisárskom reze. Remifentanil prechádza placentárnou bariérou a analógy fentanylu môžu spôsobiť útlm dýchania u dieťaťa.

Dojčenie
Nie je známe, či sa remifentanil vylučuje do ľudského mlieka. Avšak, analógy fetanylu sa vylučujú do ľudského mlieka a metabolity remifentanilu sa vyskytli v mlieku potkanov po jeho podaní, preto sa má postupovať opatrne a dojčiacim matkám sa má odporučiť, aby prerušili dojčenie na 24 hodín po podaní remifentanilu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Remifentanil má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Ak sa predpokladá skoré prepustenie pacienta po podaní remifentanilu po aplikácii anestetík, pacient sa má upozorniť, aby neviedol vozidlá alebo neobsluhoval stroje. Odporúča sa, aby pacienta na ceste domov sprevádzala iná osoba, a aby nepožíval alkoholické nápoje.

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce účinky súvisiace s podaním remifentanilu sú priame dôsledky účinkov
μ‑ ópiových agonistov.

Nasledujúca terminológia bola použitá na klasifikáciu výskytu nežiaducich účinkov:

Veľmi časté	≥ 1/10
Časté	≥ 1/100 do < 1/10
Menej časté	≥ 1/1 000 do < 1/100
Zriedkavé	≥ 1/10 000 do < 1/1 000
Veľmi zriedkavé	< 1/10 000
Neznáme (z dostupných údajov)

Incidencia je uvedená nižšie podľa orgánových systémov:

Poruchy imunitného systému
Zriedkavé: hypersenzitívne reakcie vrátane anafylaxie boli hlásené u pacientov, ktorým bol podávaný remifentanil v kombinácii s jedným alebo viacerými anestetikami

Psychické poruchy
Neznáme: závislosť

Poruchy nervového systému
Veľmi časté: rigidita kostrového svalstva
Zriedkavé : sedácia (počas prebúdzania z celkovej anestézie)

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Časté: bradykardia
Zriedkavé: asystólia/srdcová zástava s predchádzajúcou bradykardiou u pacientov, ktorým bol podávaný remifentanil v kombinácii s inými anestetikami

Poruchy ciev
Veľmi časté: hypotenzia
Časté: pooperačná hypertenzia

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté: akútna respiračná depresia, apnoe
Menej časté: hypoxia

Poruchy a gastrointestinálneho traktu
Veľmi časté: nauzea, vracanie
Menej časté: zápcha

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: pruritus

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: pooperačná triaška
Menej časté: pooperačná bolesť

4.9 Predávkovanie

Ako u všetkých potentných opioidných analgetík, predávkovanie remifentanilom by sa prejavilo vystupňovaním jeho farmakologicky očakávaných účinkov. Z dôvodu veľmi krátkeho trvania účinku remifentanilu, je potenciál škodlivých účinkov z predávkovania obmedzený na časové obdobie, ktoré nasleduje bezprostredne po podaní liečiva. Odozva na prerušenie podávania lieku je veľmi rýchla a návrat k pôvodnému stavu nastáva do 10 minút.
V prípade predávkovania alebo podozrenia z predávkovania je nutné zahájiť nasledovné opatrenia: ukončiť podávanie remifentanilu, udržiavať priechodnosť dýchacích ciest, zahájiť asistovanú alebo kontrolovanú ventiláciu s kyslíkom a udržiavať dostatočnú kardiovaskulárnu funkciu. Ak je útlm dýchania spojený so svalovou rigiditou je možné, že bude potrebná aplikácia neuromuskulárneho blokátora na uľahčenie asistovanej alebo kontrolovanej respirácie. Na liečbu hypotenzie môžu byť podané intravenózne roztoky a vazopresory alebo je možné použiť iné podporné opatrenia.
Ako špecifické antidótum na zvládnutie ťažkého útlmu dýchania a svalovej rigidity je možné intravenózne podanie opioidného antagonistu, akým je napríklad naloxón. Je nepravdepodobné, že útlm dýchania po predávkovaní remifentanilom bude trvať dlhšie ako dĺžka účinku opioidného antagonistu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Opioidné anestetiká
ATC- kód: N01A H06

Remifentanil je selektívny μ- opioidný agonista s rýchlym nástupom a veľmi krátkym účinkom. μ-opioidný účinok remifentanilu je antagonizovaný narkotickými antagonistami ako je naloxón.
Po podaní remifentanilu v bolusových dávkach do 30 µg/kg pacientom a zdravým dobrovoľníkom nenastalo zvýšenie hladiny histamínu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po podaní odporúčaných dávok remifentanilu je efektívny biologický polčas od 3 do10 minút.
Priemerný klírens remifentanilu u mladých zdravých dospelých je 40 ml/min/kg, centrálny distribučný objem je 100 ml/kg a distribučný objem v rovnovážnom stave je 350 ml/kg.
Plazmatické koncentrácie remifentanilu sú úmerné podávaným dávkam v celom rozmedzí odporúčaného dávkovania. Pri každom zvýšení rýchlosti i.v. infúzie o 0,1 µg/kg/min sa plazmatické koncentrácie remifentanilu zvýšia o 2,5 ng/ml. Približne 70% remifentanilu sa viaže na plazmatické proteíny.

Metabolizmus
Remifentanil je opioid metabolizovaný esterázami, ktorý je citlivý na hydrolýzu nešpecifickými krvnými a tkanivovými esterázami. Produktom metabolizmu remifentanilu je tvorba takmer neúčinného karboxylového metabolitu (1/4600-tina účinnosti remifentanilu).
Štúdie u človeka preukázali, že všetky farmakologické účinky sú spojené s materskou zlúčeninou. Aktivita tohto metabolitu preto nemá žiadne klinické dôsledky.
Polčas metabolitu u zdravých dospelých sú dve hodiny. Okolo 95 % remifentanilu vo forme karboxylového metabolitu je u pacientov s nepoškodenou funkciou obličiek vylučovaných močom.
Remifentanil nie je substrátom pre plazmatickú cholínesterázu.

Prechod placentou a do materského mlieka
Klinické štúdie u ľudí preukázali približne polovičné priemerné koncentrácie remifentanilu v krvi plodu v porovnaní s matkou. V niektorých prípadoch však boli plazmatické koncentrácie u plodu podobné plazmatickým koncentráciám u matky. Umbilikálny arteriovenózny podiel koncentrácií remifentanilu bol približne 30 %, čo poukazuje na metabolizmus remifentanilu u novorodencov. Remifentanil je vylučovaný do mlieka laktujúcich potkanov.

Anestézia v kardiochirurgii
Počas kardiopulmonárneho bypasu v hypotermii (28°C) klesá klírens remifentanilu približne o 20 %. Poklesom telesnej teploty o 1°C klesne klírens remifentanilu o 3 %.

Porucha funkcie obličiek
Funkcia obličiek nemá vplyv na rýchlosť ústupu sedatívneho a analgetického účinku remifentanilu.
Farmakokinetika remifentanilu nie je výrazne pozmenená u pacientov s rôznym stupňom poruchy funkcie obličiek ani pri podávaní remifentanilu po dobu 3 dní na jednotke intenzívnej starostlivosti.
Klírens karboxylového metabolitu klesá u pacientov s poruchou funkcie obličiek. U pacientov s miernou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek vyžadujúcich intenzívnu starostlivosť sa očakáva, že koncentrácia karboxylového metabolitu dosahuje približne 100-násobok koncentrácie remifentanilu v rovnovážnom stave. Klinické údaje dokazujú, že kumulácia metabolitu nespôsobuje klinicky významné μ-opioidné účinky ani po podávaní remifentanilových infúzií po dobu 3 dní u týchto pacientov.
V súčasnosti nie sú k dispozícii údaje o bezpečnosti a farmakokinetickej aktivite metabolitov po podávaní infúzií remifentanilu dlhšie ako tri dni.

Neexistujú dôkazy, že remifentanil je vylučovaný pri substitučnej terapii obličiek.
25 - 35 % karboxylového metabolitu sa vylúči počas hemodialýzy. U pacientov s anúriou sa eliminačný polčas karboxylového metabolitu zvyšuje na 30 hodín.

Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika remifentanilu nie je zmenená u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene, ktorí čakajú na transplantáciu pečene alebo počas anhepatickej fázy transplantácie pečene. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene môžu byť mierne citlivejší na depresívne účinky remifentanilu na dýchací systém. Je nutné týchto pacientov starostlivo monitorovať a upravovať dávku remifentanilu podľa individuálnych potrieb pacienta.

Pediatrickí pacienti
Priemerný klírens a distribučný objem remifentanilu v rovnovážnom stave je vyšší u mladších detí a s pribúdajúcim vekom do 17. roku klesá na hodnotu mladých zdravých dospelých. Eliminačný polčas remifentanilu u novorodencoch sa výrazne neodlišuje od eliminačného polčasu u mladých zdravých dospelých. Zmeny v analgetickom účinku po zmenách v infúznej rýchlosti remifentanilu by mali byť rýchle a podobné tým, aké sú u mladých zdravých dospelých. Farmakokinetika karboxylového metabolitu je, po úprave rozdielov v telesnej hmotnosti, u pediatrických pacientov vo veku od 2 do 17 rokov podobná ako u dospelých.

Starší pacienti
Klírens remifentanilu je mierne nižší (približne o 25 %) u starších pacientov (vo veku 65 rokov a starších) v porovnaní s mladými pacientmi. Farmakokinetika remifentanilu stúpa s narastajúcim vekom. U starších pacientov je stredná účinná hodnota remifentanilu EC₅₀ potrebná na vytvorenie delta vĺn na elektroencefalograme, nižšia o 50 % v porovnaní s mladými pacientmi; preto u starších pacientov musí byť úvodná dávka remifentanilu znížená o 50 % a následne upravovaná podľa individuálnych potrieb pacienta.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Akútna toxicita
Po veľkých intravenóznych bolusových dávkach remifentanilu boli u neventilovaných myší, potkanov a psov pozorované očakávané príznaky μ-opioidnej intoxikácie. V týchto štúdiách, prežil najcitlivejší druh, samec potkana, podanie 5 mg/kg dávky remifentanilu.
Intrakraniálne krvácanie u psov spôsobné hypoxiou kleslo do 14 dní po ukončení podávania remifentanilu.

Chronická toxicita
Bolusové dávky remifentanilu podávané neventilovaným potkanom a psom spôsobili útlm dýchania u všetkých skupín s rôznymi dávkami a reverzibilné intrakraniálne krvácanie u psov. Následné výskumy dokázali, že mikrohemorágie boli dôsledkom hypoxie a nie sú špecifické pre remifentanil. Mozgové mikrohemorágie neboli pozorované v štúdiách u neventilovaných potkanov a psov, ktorým bol remifentanil podávaný formou infúzie, pretože tieto štúdie boli vykonávané pri dávkach, ktoré nespôsobovali ťažký útlm dýchania. Z preklinických štúdií je možné usúdiť, že útlm dýchania a jeho následky sú najpravdepodobnejšou príčinou možných závažných nežiaducich účinkov u ľudí.
Intratekálne podanie samotného glycínu psom (t.j. bez remifentanilu) vyvolalo nepokoj, bolesť, poruchy a nekoordinovanosť zadných končatín. Tieto účinky sú považované za sekundárne účinky pomocnej látky glycínu. Toto zistenie nemá klinický význam pri intravenóznom podaní Remifentanilu B. Braun, z dôvodu lepších pufrovacích vlastností krvi, rýchlejšieho zriedenia a nízkej koncentrácie glycínu v Remifentanile B. Braun.

Štúdie reprodukčnej toxicity
Štúdie placentárneho prestupu na potkanoch a králikoch preukázali, že mláďatá sú vystavené remifentanilu a/alebo jeho metabolitom v období rastu a vývoja. Remifentanil a súvisiace látky prechádzajú do mlieka potkanov v období laktácie.

Bolo dokázané, že remifentanil znižuje fertilitu u samcov potkanov pri každodennom podávaní dávky 0,5 mg/kg formou intravenóznej injekcie po dobu minimálne 70 dní, alebo približne
250-násobku maximálnej odporúčanej bolusovej dávky pre človeka 2 microgram/kg. Plodnosť samíc potkanov nebola ovplyvnená pri dávkach do 1 mg/kg podávaných po dobu minimálne 15 dní pred párením. Neboli pozorované žiadne teratogénne účinky remifentanilu pri dávkach do 5 mg/kg u potkanov a 0,8 mg/kg u králikov. Podanie remifentanilu potkanom v období neskorej gravidity a laktácie v dávkach do 5 mg/kg IV nemalo výrazný účinok na prežitie, rozvoj alebo reprodukčnú schopnosť F1 generácie.

Genotoxicita
Remifentanil nepreukázal pozitívnu genotoxicitu v sériách testov in vitro a in vivo s výnimkou in vitro tk testu myšieho lymfómu, ktorý bol pozitívny s metabolickou aktiváciou. Keďže výsledky myšieho lymfónu nie je možné potvrdiť ďalšími testami in vitro a in vivo, liečba remifentanilom nepredstavuje pre pacientov genotoxické riziko.

Karcinogenecita
Nevykonali sa dlhodobé štúdie karcinogenity s remifentanilom.


6. FARAMCEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Glycín
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Remifentanil B. Braun sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Liek sa nesmie miešať s injekčným roztokom Ringer-laktátu ani s injekčným roztokom Ringer-laktátu a glukózy 50 mg/ml (5 %). Remifentanil B. Braun sa nesmie miešať s propofolom v rovnakom intravenóznom roztoku. Pre kompatibility pri podávaní lieku do intravenózneho katétra, pozri časť 6.6.

Podávanie Remifentanilu B. Braun v jednom infúznom sete s krvou /sérom/plazmou sa neodporúča, keďže nešpecifická esteráza v krvných produktoch môže spôsobiť hydrolýzu remifentanilu na jeho neaktívny metabolit.
Pred podaním sa Remifentanil B. Braun nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Balenia na trhu:
Remifentanil B. Braun 1 mg: 2 roky
Remifentanil B. Braun 2 mg: 2 roky

Po rozpustení / zriedení:
Chemická a fyzikálna stabilita bola preukázaná po dobu 24 hodín pri teplote 25°C.
Z mikrobiologického hľadiska má byť liek použitý okamžite. Ak nie je použitý okamžite, doba a podmienky uchovávania pred použitím sú v zodpovednosti používateľa a normálne by nemala byť dlhšia ako 24 hodín pri teplote od 2 do 8 °C, pokiaľ rozpustenie neprebehlo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Neuchovávajte v chladničke alebo mrazničke.

Podmienky pre uchovávanie rozpusteného / zriedeného lieku pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Remifentanil B. Braun 1 mg:
4 ml injekčná liekovka z priehľadného skla typu I s brómbutylovou gumovou zátkou a viečkom

Remifentanil B. Braun 2 mg:
6 ml injekčná liekovka z priehľadného skla typu I s brómbutylovou gumovou zátkou a viečkom

Veľkosti balenia: 5 injekčných liekoviek v jednom balení

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rozpustenie:
Remifentanil B. Braun sa pripravuje na intravenózne podanie pridaním primeraného objemu (ako je uvedené v tabuľke nižšie) jedného z nižšie uvedených roztokov, aby koncentrácia pripraveného roztoku bola približne 1 mg/ml.

balenie	Objem pridaného riedidla	Koncentrácia pripraveného roztoku
Remifentanil B. Braun 1 mg	1 ml	1 mg/ml
Remifentanil B. Braun 2 mg	2 ml	1 mg/ml

Pretrepávajte, kým sa celkom nerozpustí. Pripravený roztok musí byť číry, bezfarebný a bez viditeľných častíc.

Ďalšie riedenie:
Remifentanil B. Braun 1 mg/ 2 mg sa nesmie podávať po rozpustení bez ďalšieho zriedenia na koncentráciu 20 až 250 μg/ml (koncentrácia 50 μg/ml sa odporúča pre dospelých a koncentrácia 20 až 25 μg/ml pre pediatrických pacientov vo veku 1 roka a starších) s jedným z intravenóznych roztokov uvedených nižšie.

Odporúčané riedenie Remifentanilu B. Braun pre podávanie systémom TCI je 20 až 50 µg/ml.

Riedenie závisí od technickej kapacity infúzneho zariadenia a predpokladaných požiadaviek pacienta.

Na ďalšie riedenie je možné použiť jeden z nasledovných roztokov:
Voda na injekciu
Glukóza 50 mg/ml (5 %) injekčný roztok
Glukóza 50 mg/ml (5 %) injekčný roztok a chlorid sodný 9 mg/ml (0.9 %) injekčný roztok
Chlorid sodný 9 mg/ml (0.9 %) injekčný roztok
Chlorid sodný 4.5 mg/ml (0.45 %) injekčný roztok

Nasledovné intravenózne roztoky môžu byť tiež použité pri podaní do funkčného IV katétra:
Ringer-laktát injekcia
Ringer-laktát a glukóza 50 mg/ml (5 %) injekčný roztok

Remifentanil B. Braun je kompatibilný s propofolom, ak je podaný do funkčného IV katétra.

Nepoužívajte žiadne iné roztoky.
Roztoky sú pred podaním vizuálne skontrolované, či neobsahujú viditeľné častice. Roztok sa má použiť len ak je číry a bez častíc.

Ideálne sa má intravenózna infúzia remifentanilu pripravovať tesne pred podávaním (pozri časť 6.3).
Obsah liekovky je len na jedno použitie. Všetky nepoužité lieky alebo odpad vzniknutý z liekov majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami.


7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii

B. Braun Melsungen AG
Carl-Braun-Straße 1
34212 Melsungen, Nemecko

Poštová adresa:
34209 Melsungen, Nemecko

Telefón: +49 5661/71-0
Fax: +49 5661/71-4567


8. Registračné čísla

Remifentanil B. Braun 1 mg: 05/0403/10-S
Remifentanil B. Braun 2 mg: 05/0404/10-S

9. Dátum prvej registrácie / predĺženia registrácie



10. Dátum revízie textu