REMICADE 100 MG PRÁŠOK NA PRÍPRAVU INFÚZNEHO KONCENTRÁTU plc ifc 4x100 mg (liek.inj.skl.)

U pacientov s Crohnovou chorobou infliximab nespôsobuje generalizovanú supresiu funkcií imunitného systému. Tumor nekrotizujúci faktor alfa (TNFα) však sprostredkuje zápalovú reakciu a moduluje bunkové imunitné odpovede. Preto jestvuje možnosť ovplyvnenia normálnych imunitných odpovedí infliximabom, ktorý môže supresiou TNFα predisponovať pacienta k oportúnnym infekciám. Pacientov, ktorí majú klinicky manifestnú infekciu alebo abscesy je potrebné najskôr liečiť na tieto stavy, a až potom začať s liečbou infliximabom. Supresia TNFα môže tiež maskovať niektoré symptómy infekcie, ako napr. horúčku. Keďže eliminácia infliximabu môže trvať až šesť mesiacov, je počas tohto obdobia dôležité starostlivé sledovanie pacientov.

V podskupine geneticky citlivých pacientov môže anti-TNF liečbou vyvolaný deficit TNFα viesť k zahájeniu autoimúnneho procesu. Ak sa u pacienta po liečbe prípravkom REMICADE 100 mg vyvinú príznaky syndrómu podobnému lupusu („lupus like syndrom"), a ak má pacient pozitívne protilátky proti dvojito zvinutým DNA, liečba sa musí ukončiť (pozri časť 4.8 „Antinukleárne protilátky - ANA / protilátky proti dvojito zvinutým DNA – dsDNA“).

U detí vo veku 0 - 17 rokov trpiacich Crohnovou chorobou nebola liečba infliximabom skúmaná. Kým nie sú dostupné údaje o bezpečnosti a účinnosti takejto liečby, je potrebné sa jej vyvarovať.

Farmakokinetika infliximabu u starších pacientov a pacientov s ochoreniami pečene alebo obličiek skúmaná nebola.

4.3 Liekové a iné interakcie

Neboli vykonané žiadne špeciálne štúdie interakcií s inými prípravkami.

4.4 Gravidita a laktácia

S používaním infliximabu tehotnými ženami nie sú skúsenosti. Pretože infliximab inhibuje TNFα, môže, ak je podávaný v tehotnosti, ovplyvniť imunitné odpovede novorodenca. V štúdiách, skúmajúcich vývojovú toxicitu na myšiach s použitím analogickej protilátky, ktorá selektívne inhibuje funkčnú aktivitu myšieho TNFα, sa nezistili žiadne známky embryotoxicity ani teratogenicity (pozri časť 5.3 „Predklinické údaje o bezpečnosti“).

Podávanie lieku REMICADE 100 mg počas gravidity sa neodporúča. Ženy v plodnom veku by počas užívania lieku REMICADE 100 mg mali používať primeranú antikoncepciu, aby zabránili počatiu. V antikoncepcii by mali pokračovať najmenej 6 mesiacov po ukončení liečby.

Nie je známe, či sa infliximab vylučuje do ľudského mlieka, ani či sa po ingescii systémovo vstrebáva. Ženy by najmenej 6 mesiacov po liečbe prípravkom REMICADE 100 mg nemali dojčiť, pretože ľudské imunoglobulíny sa do mlieka vylučujú.

4.5 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlo a obsluhovať
stroje

Neaplikovateľné.

4.6 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, ktoré možno považovať za odôvodnene súvisiace s liečbou, sa v klinických štúdiách vyskytli u 31% pacientov liečených placebom a u 53% pacientov

liečených infliximabom. Odôvodnene s liečbou súvisiace nežiaduce účinky sú vymenované v tabuľke č. 1 podľa orgánovej klasifikácie a frekvencie výskytu (1/100 < bežné < 1/10;
1/1000 < zriedkavé < 1/100). Frekvencia je založená na prevahe incidencie nežiaducich účinkov u pacientov, ktorí dostávali infliximab, oproti tým, ktorí dostávali placebo, podľa zhrnutých údajoch z klinických štúdií, zahrňujúcich 192 pacientov dostávajúcich placebo a
771 pacientov, ktorí dostávali infliximab (Crohnova choroba a reumatoidná artritída). Väčšina nežiaducich účinkov bolo ľahkých a stredne závažných a najčastejšie postihnutými orgánovými systémami boli dýchací systém a koža s adnexami. Najčastejšími príčinami ukončenia liečby boli dýchavica a žihľavka.

Reakcie viazané na podanie infúzie: V klinických štúdiách sa u 17% pacientov liečených infliximabom oproti 7% pacientov liečených placebom vyskytli reakcie viazané na podanie infúzie v jej priebehu alebo do dvoch hodín po jej skončení. Približne 4% infúzií bolo sprevádzaných nešpecifickými príznakmi ako horúčka alebo mrazenie, 1% bolo sprevádzané pruritom alebo urtikáriou, 1% bolo sprevádzané kardiopulmonálnymi reakciami (primárne bolesti hrudníka, hypotenzia, hypertenzia alebo dyspnoe) a 0,1% bolo sprevádzané kombinovanými symptómami pruritus a urtikária a kardiopulmonálne reakcie. U dvanástich (0,4%) pacientov nasledovalo ukončenie liečby a zotavili sa bez medikamentóznej liečby. Reakcie viazané na podanie infúzie sa vyskytli najčastejšie pri prvej infúzii (8%), menej často pri nasledujúcich infúziách (pri druhej 7%, tretej 6%, štvrtej 4% atď.).

Neskorá hypersenzitivita: (neskorá alergická reakcia): V klinickej štúdii u 40 pacientov opakovane liečených infliximabom po 2 - 4 ročnom období bez liečby infliximabom sa u 10 pacientov vyskytli nežiaduce účinky, ktoré sa manifestovali 3 – 10 dní po podaní infúzie. U 6 z týchto pacientov boli nežiaduce účinky pokladané za závažné. Známky a symptómy zahŕňali myalgiu alebo aj artralgiu sprevádzanú horúčkou alebo aj s výsypom. U niektorých pacientov sa vyskytol tiež pruritus, edémy tváre, rúk alebo pier, dysfágia, žihľavka, bolesti hrdla alebo aj bolesti hlavy.

Vytváranie ľudských antichimerických protilátok (HACA): Pacienti, u ktorých sa objavili HACA, mali sklon k reakciám viazaným na podanie infúzie. Frekvenciu reakcií viazaných na podanie infúzie redukovalo použitie non-kortikosteroidných imunosupresívnych látok. HACA boli zistené u 47 zo 199 (24%) pacientov s imunosupresívnou liečbou a u 33 z 90 (37%) pacientov bez imunosupresívnej liečby. Vzhľadom na metodické nedostatky, negatívne vyšetrenie HACA ešte nevylučuje prítomnosť HACA. U pacientov, ktorí vyvinuli vysoké titre HACA, bola preukázaná znížená účinnosť.

Infekcie: V klinických štúdiách sa zaznamenali infekcie u 26% pacientov liečených infliximabom v porovnaní so 16% pacientov liečených placebom. Závažné infekcie ako pneumónia boli hlásené u 4% pacientov v skupine liečenej infliximabom i v skupine liečenej placebom (pozri časť 4.4 „ Špeciálne upozornenia“).

Lymfoproliferatívne ochorenia: U pacientov liečených infliximabom pre Crohnovu chorobu alebo reumatoidnú artritídu sa vyskytli prípady lymfómu a myelómu, avšak v rozsahu očakávanej incidencie, aká sa uvádza v literatúre pri týchto ochoreniach. Nie je známe, či chronická expozícia infliximabu môže zapríčiniť rozvoj týchto ochorení.

Tabuľka č. 1
Nežiaduce účinky v klinických štúdiách

Poruchy imunitných Bežné: vírusové infekcie (napr. chrípka, herpetické infekcie), mechanizmov horúčka Zriedkavé: absces, celulitída, moniliáza, sepsa, zhoršené hojenie, bakteriálne infekcie

Poruchy kolagénu Zriedkavé: autoprotilátky, LE syndróm, abnormality komplementu

Ochorenia krvi Zriedkavé: anémia, leukopénia, lymfadenopátia, lymfocytóza, lymfopénia, neutropénia

Psychiatrické Zriedkavé: depresia, zmätenosť, agitovanosť, amnézia, apatia, ochorenia nervozita, somnolencia

Ochorenia centrálneho a periférneho Zriedkavé: bolesti hlavy, vertigo / závraty nervového systému

Poruchy zraku a Zriedkavé: konjunktivitída, endoftalmitída, keratokonjunktivitída sluchu

Kardiovaskulárne Bežné: hypertenzia, návaly horúčavy ochorenia Zriedkavé: ekchymózy/hematómy, hypotenzia, synkopy, petechie, tromboflebitída, bradykardia, palpitácie, vazospazmus

Ochorenia dýchacieho Bežné: infekcie horných dýchacích ciest, infekcie dolných systému dýchacích ciest (napr. bronchitída, pneumónia), dýchavica, sínusitída Zriedkavé: epistaxis, bronchospazmus, pleuritída, alergické reakcie na dýchacích cestách

Ochorenia gastro- Bežné: nauzea, hnačka, bolesti brucha, dyspepsia intestinálneho systému Zriedkavé: zápcha

Ochorenia pečene a biliárneho systému Zriedkavé: cholecystitis

Ochorenia kože a Bežné: výsyp, svrbenie, žihľavka, zvýšená potivosť, suchá koža adnex Zriedkavé: plesňová drematitída (onychomykóza, ekzém), seborrhoea, hordeolum, bulózne erupcie, furunkulóza, periorbitálne edémy, hyperkeratóza, fotosenzitívna reakcia, rosacea, veruky

Ochorenia muskulo- skeletálneho systému Zriedkavé: myalgia, arthralgia

Ochorenia močového Bežné: infekcie močových ciest systému Zriedkavé: pyelonefritída, pyúria

Ochorenia rozmnožovacích Zriedkavé: vaginitída orgánov

Celé telo - Bežné: únava, bolesti hrudníka celkové obtiaže Zriedkavé: opuchy, návaly horúčavy, infúzny syndróm

Poruchy v mieste aplikácie Zriedkavé: reakcie v mieste vpichu

Antinukleárne protilátky (ANA), protilátky proti dvojito zvinutým DNA (dsDNA):
V klinických štúdiách s pacientmi liečenými infliximabom vzrástla pozitivita ANA zo 43% pred liečbou na 54% pri poslednom vyhodnotení. Približne u 12% pacientov liečených infliximabom sa vyvinuli protilátky proti dsDNA. Zriedka sa vyvinuli klinické príznaky

zhodné s „lupus-like“ syndrómom. Po prerušení liečby infliximabom sa hladiny protilátok proti dsDNA normalizovali.

4.7 Predávkovanie

Bez výskytu známok toxicity boli podané dávky až do 20 mg/kg. S predávkovaním nie sú klinické skúsenosti.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI


5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Selektívne imunosupresívne látky, ATC kód: L04AA12. Farmakodynamické vlastnosti: Infliximab je chimerická ľudsko-myšia monoklonálna
protilátka, ktorá sa s vysokou afinitou viaže rovnako na rozpustnú ako aj na transmembránovú formu TNFα. Neviaže sa však na lymfotoxín α (TNFβ). Infliximab inhibuje funkčnú aktivitu TNFα v mnohých typoch in vitro biologických pokusov. In vivo infliximab rýchlo tvorí stabilné komplexy s ľudským TNFα, čo je proces podobný strate biologickej aktivity TNFα.

Histologické vyhodnotenia biopsií hrubého čreva pred liečbou a 4 týždne po podaní infliximabu ukázali podstatnú redukciu detekovateľného TNFα. Liečba pacientov s Crohnovou chorobou infliximabom bola tiež spojená s podstatným znížením bežne zvýšeného zápalového markera, C-reaktívneho proteínu (CRP). U pacientov liečených infliximabom boli celkové počty periférnych bielych krviniek len málo ovplyvnené, i keď počty lymfocytov, monocytov a neutrofilov vykazovali posuny smerom k normálnym hodnotám. Mononukleocyty z periférnej krvi (PBMC) pacientov liečených infliximabom vykazovali v porovnaní s neliečenými pacientmi nezmenšenú proliferatívnu odpoveď na podnety. Po liečbe infliximabom sa nepozorovali podstatné zmeny v produkcii cytokínov stimulovanými PBMC. Analýza mononukleocytov z lamina propria získaných biopsiou črevnej sliznice ukázala, že liečba infliximabom zapríčinila redukciu počtu buniek schopných exprimovať TNFα a interferón γ. Ďalšie histologické štúdie priniesli dôkaz, že liečba infliximabom redukuje infiltráciu postihnutých oblastí čreva bunkami zápalu a prítomnosť zápalových markerov na týchto miestach.

Klinická účinnosť

Bezpečnosť a účinnosť infliximabu sa zisťovala u 108 pacientov s miernou až závažnou, aktívnou Crohnovou chorobou (Index aktivity Crohnovej choroby (Chrohn’s Disease Activity Index – CDAI) 220 ≤ CDAI ≤ 400) v randomizovanej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej a odpoveď na dávku zisťujúcej klinickej štúdii. Z týchto 108 pacientov bolo 27 liečených odporúčanou dávkou infliximabu 5 mg/kg. Všetci pacienti vykázali neadekvátnu odpoveď na predchádzajúce konvenčné liečby. V štúdii bolo povolené súbežné použitie konvenčnej liečby so stálym dávkovaním a 92% pacientov pokračovalo v užívaní takejto medikácie.

Primárnym cieľom bolo zistiť podiel pacientov s klinickou odpoveďou definovanou ako zníženie CDAI o ≥ 70 bodov pri vyhodnotení po 4 týždňoch oproti stavu pred liečbou infliximabom, a to bez zvýšenia medikácie pre Crohnovu chorobu a vykonania chirurgického zákroku pre Crohnovu chorobu. Pacienti, ktorí po 4 týždňoch odpovedali na liečbu, boli sledovaní do 12. týždňa. Sekundárne ciele zahrňovali zistenie podielu pacientov v klinickej remisii v 4. týždni (CDAI < 150) a s dlhodobou klinickou odpoveďou.

V 4. týždni po jednej dávke skúmaného lieku 22 z 27 (81%) infliximabom v dávke 5 mg/kg liečených pacientov dosiahli klinickú odpoveď, oproti 4 z 25 pacientov (17%) liečených placebom (p < 0,001). taktiež v 4. týždni 13 z 27 (48%) infliximabom liečených pacientov dosiahlo klinickú remisiu (CDAI < 150) oproti 1 z 25 (4%) pacientov v skupine liečenej placebom. Odpoveď na liečbu sa pozorovala už po 2 týždňoch s maximom po 4 týždňoch. Pri poslednom vyšetrení po 12 týždňoch 13 z 27 (48%) pacientov liečených infliximabom ešte stále odpovedalo na liečbu.'

Bezpečnosť a účinnosť liečby sa tiež sledovala v randomizovanej, dvojito slepej, placebom kontrolovanej štúdii u 94 pacientov s fistulujúcou Crohnovou chorobou, ktorí mali fistuly najmenej v trvaní 3 mesiace. Tridsaťjeden z týchto pacientov bolo liečených infliximabom v dávke 5 mg/kg. Približne 93% týchto pacientov sa predtým podrobilo antibiotickej alebo imunosupresívnej liečbe.

Súčasné užívanie stálych dávok konvenčnej liečby bolo povolené a 83% pacientov užívalo najmenej jeden ďalší liek. Pacienti dostali tri dávky infliximabu alebo tri dávky placeba v 0.,
2. a 6. týždni. Pacienti boli sledovaní až 26 týždňov. Primárnym cieľom bolo zistiť podiel pacientov s klinickou odpoveďou definovanou ako zníženie počtu fistúl, ktoré po jemnom stlačení drénujú, o ≥ 50% oproti ich počtu pred liečbou, prinajmenšom pri dvoch po sebe nasledujúcich kontrolách (intervaly medzi kontrolami boli 4 týždne), pričom nesmelo dôjsť k nárastu medikácie alebo k chirurgickému výkonu pre Crohnovu chorobu.

Šesťdesiatosem percent (21 z 31) pacientov liečených infliximabom v dávke 5 mg/kg dosiahlo klinickú odpoveď oproti 26% (8 z 31) pacientov v skupine pacientov liečenej placebom (p = 0,002). Medián času nástupu odpovede bol v skupine liečenej infliximabom 2 týždne. Medián času pretrvávania odpovede bol 12 týždňov. Navyše sa u pacientov liečených infliximabom dosiahlo uzatvorenie všetkých fistúl v 55% pacientov na rozdiel od 13% pacientov liečených placebom (p = 0,001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Jednorazové intravenózne infúzie infliximabu v dávkach 1, 5, 10 alebo 20 mg/kg viedli k dávke úmernému zvýšeniu maximálnych sérových koncentrácií (Cmax) a plochy pod krivkou závislosti koncentrácie na čase (AUC). Distribučný objem v ustálenom stave (Vd) bol nezávislý na podanej dávke čo ukazuje, že infliximab sa prevažne distribuuje v cievnom kompartmente. Nebola pozorovaná časová závislosť farmakokinetiky. Cesty eliminácie infliximabu neboli charakterizované. Pri odporúčanej jednotlivej dávke 5 mg/kg mediány farmakokinetických parametrov infliximabu zahŕňali Cmax = 118 μg/ml, Vd = 3,0 l a konečný polčas 9,5 dňa. Pri tejto dávke bol infliximab u väčšiny pacientov detekovateľný v sére počas
8 týždňov. U pacientov rozličných demografických skupín neboli zaznamenané rozdiely vo farmakokinetike infliximabu. Takisto neboli zaznamenané rozdiely u pacientov so známkami ľahkého postihnutia funkcií pečene alebo obličiek.

Režim (dávkovacia schéma) troch infúzií použitý pri liečbe fistulujúcej Crohnovej choroby (5 mg/kg v 0., 2. a 6. týždni) viedol k ľahkej akumulácii infliximabu v sére. U väčšiny pacientov bol infliximab detekovaný v sére 12 týždňov (rozsah 4 - 28 týždňov).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Infliximab nereaguje skrížene s TNFα iných živočíšnych druhov okrem ľudí a šimpanzov. Preto sú bežné predklinické údaje o bezpečnosti obmedzené. Štúdie vývojovej toxicity vykonané na myšiach za použitia analogickej protilátky, ktorá selektívne inhibuje funkčnú

aktivitu myšieho TNFα, nepreukázali poškodenie reproduktívnych funkcií, embryotoxicitu ani teratogenicitu.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


6.1 Zoznam pomocných látok

• Saccharosum

• Polysorbatum 80

• Natrii dihydrogenophosphas monohydricus

• Dinatrii phosphas dihydricus

6.2 Inkompatibility

Tento prípravok sa nesmie miešať s inými prípravkami, pretože nie sú dostupné žiadne štúdie inkompatibility.

6.3 Čas použiteľnosti

18 mesiacov.

Bolo dokázané, že chemická a fyzikálna stabilita rekonštituovaného roztoku pri izbovej teplote (+25 ºC) je 24 hodín. Keďže v roztoku nie sú žiadne stabilizačné (konzervačné) prísady, odporúča sa podávanie infúzneho roztoku začať čo najskôr a podať ho v priebehu
3 hodín od rekonštitúcie a zriedenia.

6.4 Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania

Uchovávajte pri teplotách +2 ºC až +8 ºC. Nezmrazujte.

6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia

REMICADE 100 mg sa dodáva ako lyofilizovaný prášok (100 mg infliximabu) v injekčnej liekovke na jedno použitie zo skla typu I. Liekovka má gumenú zátku, hliníkovú pertľu a plastikový disk. Je individuálne balená v papierovej skladačke s priloženou informáciou pre pacienta.

6.6 Návod na použitie a zaobchádzanie s liekom

1) Vypočítajte dávku a potrebný počet liekoviek s prípravkom REMICADE 100 mg. Každá liekovka s prípravkom REMICADE 100 mg obsahuje 100 mg inflixmabu. Vypočítajte celkový potrebný objem rekonštituovaného roztoku lieku REMICADE 100 mg.

2) Zrekonštituujte obsah každej liekovky s prípravkom REMICADE 100 mg desiatimi mililitrami vody na injekciu za použitia striekačky s ihlou 21 G alebo menšou. Odstráňte odklápací kryt z liekovky a tampónom namočeným v 70% alkohole utrite vrchnú plochu. Vpichnite injekčnú ihlu do liekovky cez stred gumenej zátky a prúd vody na injekciu nasmerujte na stenu liekovky. Liekovku nepoužite, ak v nej nie je vákuum. Otáčaním liekovky jemne zvírte obsah, aby sa lyofilizovaný prášok rozpustil. Liekovkou NETRASTE. Spenenie roztoku pri rekonštituovaní nie je nezvyčajné. Rekonštituovaný

roztok nechajte 5 minút stáť. Skontrolujte, či roztok je bezfarebný, bledožltý a opaleskujúci. Pretože infliximab je bielkovina, môže sa v roztoku vytvoriť niekoľko málo jemných priesvitných častíc. Roztok nepoužite, ak sú v ňom nepriesvitné, matné alebo iné cudzie častice.

3) Zrieďte celý objem dávky rekonštituovaného roztoku prípravku REMICADE 100 mg infúznym roztokom 0,9% NaCl (hmotnosť/objem) na konečný objem 250 ml. Postupujte pritom tak, že z infúznej fľaše alebo infúzneho vaku s 250 ml 0,9% NaCl odoberiete rovnaký objem, ako je objem rekonštituovaného roztoku REMICADE 100 mg. Potom pomaly pridajte celý objem rekonštituovaného roztoku REMICADE 100 mg do infúznej fľaše alebo vaku a jemne premiešajte.

4) Infúziu nepodávajte kratšie než 2 hodiny (nie rýchlejšie než 2 ml/min). Použite infúznu súpravu vybavenú prietokovým nepyrogénym, sterilným, bielkoviny málo viažucim filtrom (veľkosť pólov 1,2 mikrometrov alebo menej). Keďže infúzny roztok neobsahuje konzervačné (stabilizačné) látky, treba ho začať podávať čo najskôr, najneskôr 3 hodiny po rekonštitúcii a zriedení. Nespotrebovaný infúzny roztok neodkladajte na ďalšie použitie.

5) Neboli vykonané skúšky fyzikálnej alebo biochemickej kompatibility na vyhodnotenie súčasného podávania prípravku REMICADE 100 mg s inými látkami. REMICADE 100 mg sa nemá infundovať jednou intravenóznou cestou spolu s inými látkami.

6) Pred podaním sa musia parenterálne liečivé prípravky vizuálne skontrolovať, či neobsahujú častice alebo či ich farba nie je zmenená. Roztok sa nesmie použiť, ak v ňom vidíme nepriehľadné (matné) častice, ak má zmenenú farbu alebo obsahuje cudzie častice.

7) Akýkoľvek nepoužitý roztok je potrebné znehodnotiť.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Schering-Plough Central East AG, Lucerne, Švajčiarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO





9. DÁTUM REGISTRÁCIE





10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU

Máj 2000