REKAMBYS 900 MG INJEKČNÁ SUSPENZIA S PREDĹŽENÝM UVOĽŇOVANÍM sus ijp 1x3 ml/900 mg (liek.inj.skl.)

(od 5. mesiaca)	> 3 mesiace	Znovu začnite úvodnou dávkou 900 mg a následne o mesiac
		neskôr podajte druhú úvodnú injekciu 900 mg. Potom
		postupujte podľa schémy s podávaním injekcie každé 2
		mesiace

Špeciálne skupiny pacientov

Starší pacienti
Informácie o použití REKAMBYSU u pacientov vo veku > 65 rokov sú obmedzené. U starších pacientov nie je potrebná úprava dávkovania REKAMBYSU (pozri časti 5.1 a 5.2).

Porucha funkcie obličiek
Úprava dávkovania nie je potrebná u pacientov s ľahkou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek sa má kombinácia REKAMBYSU so silným inhibítorom CYP3A použiť len v tom prípade, ak prínos prevyšuje riziko. Pacienti s odhadovaným klírensom kreatinínu
< 50 ml/min/1,73 m2 neboli zaradení do štúdií fázy 3. Nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch na dialýze, hoci sa neočakávajú rozdiely vo farmakokinetike u tejto populácie (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky (trieda A alebo B podľa Childa-Pugha), avšak u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie
pečene sa vyžaduje opatrnosť. Nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha), preto sa REKAMBYS u týchto pacientov neodporúča (pozri
časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť REKAMBYSU u detí a dospievajúcich vo veku < 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na intramuskulárne použitie.
Je potrebné dbať na to, aby nedošlo k neúmyselnému podaniu injekcie REKAMBYSU do krvnej cievy.

REKAMBYS má podávať zdravotnícky pracovník. Pokyny na podávanie sú uvedené v „Návode na použitie“ v písomnej informácii pre používateľa.

REKAMBYS sa má vždy podávať spolu s injekciou kabotegraviru. Injekcie REKAMBYSU
a kabotegraviru sa majú počas jednej návštevy podávať do rôznych miest v gluteálnej oblasti. Poradie injekcií nie je dôležité.

Pri podávaní REKAMBYSU má zdravotnícky pracovník vziať do úvahy index telesnej hmotnosti (BMI) pacienta, aby sa ubezpečil, že dĺžka ihly je dostatočná na dosiahnutie gluteálneho svalu. Balenie obsahuje 1 injekčnú ihlu (pozri časť 6.5).

Injekčná liekovka sa má držať pevne a má sa dôkladne pretrepávať celých 10 sekúnd. Injekčná liekovka sa má obrátiť hore dnom a resuspenzia má byť skontrolovaná. Obsah má mať jednotný vzhľad. Ak suspenzia nemá jednotný vzhľad, injekčná liekovka sa má znova pretrepať. Je normálne vidieť malé vzduchové bubliny.

Injekcie sa musia podávať do ventrogluteálnej (odporúčané) alebo dorzogluteálnej oblasti.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

REKAMBYS sa nesmie používať v kombinácii s nasledujúcimi liekmi, pretože môže dôjsť
k významnému poklesu plazmatickej koncentrácie rilpivirínu (z dôvodu indukcie enzýmu CYP3A), čo môže mať za následok stratu terapeutického účinku REKAMBYSU (pozri časť 4.5):
- antikonvulzíva karbamazepín, oxkarbazepín, fenobarbital, fenytoín
- liečivá proti mykobaktériám rifabutín, rifampicín, rifapentín
- glukokortikoid dexametazón podávaný systémovo, s výnimkou liečby jednorazovou dávkou
- ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Riziko rezistenciepoprerušeníliečby

Za účelom minimalizácie rizika vzniku vírusovej rezistencie je nevyhnutné prijať alternatívny,
úplne supresívny antiretrovírusový režim najneskôr jeden mesiac po poslednej injekcii REKAMBYSU pri dávkovaní jedenkrát za mesiac alebo dva mesiace po poslednej injekcii REKAMBYSU pri dávkovaní každé 2 mesiace.


Akexistujepodozrenienavirologickézlyhanie,jenutnéprijaťalternatívnyrežimčonajskôr.

Dlhodobý účinokinjekcierilpivirínu

Zvyškové koncentrácie rilpivirínu môžu zostať v systémovom obehu pacientov počas dlhšieho
obdobia (u niektorých pacientov až 4 roky) a majú sa brať do úvahy pri ukončení liečby
REKAMBYSOM (pozri časti 4.5, 4.6, 4.7, 4.9).

Východiskové faktoryspojenésvirologickýmzlyhaním

Pred začatím liečby je potrebné vziať do úvahy, že multivariačné analýzy naznačujú, že kombinácia
najmenej dvoch z nasledujúcich východiskových faktorov môže byť spojená so zvýšeným rizikom virologického zlyhania: známe mutácie rezistencie na rilpivirín, HIV-1 podtyp A6/A1 alebo BMI
≥ 30 kg/m2. U pacientov s neúplnou alebo nejasnou anamnézou liečby bez predchádzajúcich analýz
rezistencie sa vyžaduje opatrnosť v prípade prítomnosti BMI ≥ 30 kg/m2 alebo HIV-1 podtypu A6/A1 (pozri časť 5.1).

Reakcie popodaníinjekcie

Čiastočné intravenózne podanie môže viesť k výskytu nežiaducich účinkov z dôvodu dočasne
vysokých plazmatických koncentrácií. V klinických štúdiách boli hlásené závažné reakcie po podaní injekcie do niekoľkých minút po podaní injekcie rilpivirínu vrátane dýchavičnosti, nepokoja, kŕčov
v bruchu, návalov horúčavy, potenia, zníženej citlivosti ústnej dutiny a zmien krvného tlaku. Tieto udalosti boli veľmi zriedkavé a začali ustupovať v priebehu niekoľkých minút po podaní injekcie.
Pri príprave a podávaní REKAMBYSU postupujte starostlivo podľa návodu na použitie, aby nedošlo k náhodnému intravenóznemu podaniu. Po podaní injekcie pacientov krátko (približne 10 minút) pozorujte. Ak sa u pacienta vyskytne reakcia po podaní injekcie, sledujte ho a postupujte podľa
klinickej indikácie.

Kardiovaskulárny systém

REKAMBYS sa má používať opatrne, ak sa podáva spolu s liekom, pri ktorom je známe riziko vzniku
torsade de pointes. Pri supraterapeutických dávkach (75 a 300 mg jedenkrát denne) sa perorálny rilpivirín spájal s predĺžením QTc intervalu na elektrokardiograme (EKG) (pozri časti 4.5, 4.8 a 5.2). Perorálny rilpivirín pri podávaní odporúčanej dávky 25 mg jedenkrát denne sa nespája s klinicky relevantným ovplyvnením intervalu QTc. Plazmatické koncentrácie rilpivirínu po injekciách REKAMBYSU sú porovnateľné s koncentráciami počas perorálnej liečby rilpivirínom.

Súbežná infekciaHBV/HCV

Pacienti so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B boli vylúčení zo štúdií s REKAMBYSOM.
U pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B sa neodporúča začínať s liečbou REKAMBYSOM. U pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B, ktorí dostávali perorálny rilpivirín, bola incidencia zvýšenia pečeňových enzýmov vyššia než u pacientov, ktorí dostávali perorálny rilpivirín a ktorí neboli súbežne infikovaní vírusom hepatitídy B. Lekári sa majú pri manažmente infekcie HIV u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy B riadiť aktuálnymi odporúčaniami na liečbu.

O pacientoch so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy typu C sú k dispozícii obmedzené údaje. U pacientov so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy C, ktorí dostávali perorálny rilpivirín, bola incidencia zvýšenia pečeňových enzýmov vyššia než u pacientov, ktorí dostávali perorálny rilpivirín a ktorí neboli súbežne infikovaní vírusom hepatitídy C. Farmakokinetická expozícia perorálneho
a injekčného rilpivirínu u pacientov súbežne infikovaných vírusom hepatitídy C bola porovnateľná s expozíciou u pacientov, ktorí neboli zároveň infikovaní vírusom hepatitídy C. U pacientov so
súbežnou infekciou vírusom hepatitídy typu C sa odporúča monitorovanie funkcie pečene.

Interakcie sinýmiliekmi

REKAMBYS sa nemá podávať s inými antiretrovírusovými liekmi s výnimkou injekcie kabotegraviru
na liečbu infekcie HIV-1 (pozri časť 4.5).

Gravidita

K dispozícii sú len obmedzené údaje o používaní REKAMBYSU u gravidných žien. REKAMBYS sa
neodporúča používať počas gravidity, ak očakávaný prínos neodôvodňuje podstúpenie potenciálneho rizika. Keď sa užíval perorálny rilpivirín v dávke 25 mg jedenkrát denne počas gravidity, pozorovali
sa nižšie expozície perorálneho rilpivirínu. V štúdiách fázy 3 s perorálnym rilpivirínom bola nižšia
expozícia rilpivirínu podobná expozícii pozorovanej v gravidite spojená so zvýšeným rizikom virologického zlyhania, preto sa má dôkladne sledovať vírusová záťaž. Alternatívne sa má zvážiť
prechod na iný režim antiretrovírusovej terapie (pozri časti 4.6, 5.1 a 5.2).

Syndróm reaktivácieimunitnéhosystému

U pacientov infikovaných vírusom HIV a so závažnou imunodeficienciou v čase začatia
kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) môže vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické patogény alebo na reziduálne oportúnne patogény, čo môže zapríčiniť závažný klinický stav, prípadne
zhoršenie príznakov. Takéto reakcie sa typicky pozorujú v prvých niekoľkých týždňoch alebo
mesiacoch od začatia podávania CART. Vhodným príkladom je cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia vyvolaná Pneumocystis
jirovecii. Akékoľvek príznaky zápalu treba zhodnotiť a v prípade nutnosti pristúpiť k liečbe. Boli
zaznamenané aj autoimunitné ochorenia (ako je Gravesova choroba a autoimunitná hepatitída), ktoré sa objavili v prostredí imunitnej reaktivácie; avšak zaznamenaný čas do ich nástupu je rôznorodejší a tieto udalosti sa môžu vyskytnúť mnoho mesiacov po začatí liečby.

Prenos HIV

Aj keď sa ukázalo, že účinná supresia vírusu pomocou antiretrovírusovej liečby podstatne znižuje
riziko sexuálneho prenosu, reziduálne riziko nemožno vylúčiť. Je nutné prijať opatrenia na zabránenie prenosu v súlade s národnými usmerneniami.

Oportúnne infekcie

Pacienti majú byť poučení, že REKAMBYS a ani žiadna iná antiretrovírusová terapia nevylieči
infekciu HIV a že sa u nich stále môžu vyskytnúť oportúnne infekcie a iné komplikácie infekcie HIV.

Z tohto dôvodu majú pacienti zostať pod prísnym klinickým dohľadom lekárov so skúsenosťami s liečbou týchto ochorení súvisiacich s HIV.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej injekcií, t.j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

REKAMBYS je v kombinácii s injekciou kabotegraviru určený na použitie ako kompletný režim na liečbu infekcie HIV-1 a nemá sa podávať s inými antiretrovírusovými liekmi na liečbu HIV-1. Preto sa neposkytujú informácie týkajúce sa liekových interakcií s inými antiretrovírusovými liekmi.
Z hľadiska liekových interakcií neexistujú žiadne obmedzenia týkajúce sa použitia iných antiretrovírusových liekov po ukončení liečby REKAMBYSOM.

Pokiaľ ide o perorálnu prípravnú liečbu rilpivirínom a v prípade, že sa vynechané dávky nahradia perorálnou liečbou rilpivirínom, pozrite si informácie o liekových interakciách v SPC pre perorálne tablety rilpivirínu.

Lieky, ktoréovplyvňujúexpozíciurilpivirínu

Rilpivirín sa primárne metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 (CYP)3A. Lieky, ktoré
indukujú alebo inhibujú CYP3A, teda môžu ovplyvniť klírens rilpivirínu (pozri časť 5.2). Zaznamenalo sa, že súbežné podávanie rilpivirínu a liekov, ktoré indukujú CYP3A, znižuje plazmatickú koncentráciu rilpivirínu, čo by mohlo oslabiť terapeutický účinok rilpivirínu. Zaznamenalo sa, že súbežné podávanie rilpivirínu a liekov, ktoré inhibujú CYP3A, zvyšuje plazmatickú koncentráciu rilpivirínu.

Pri užívaní perorálneho rilpivirínu sú inhibítory protónovej pumpy kontraindikované (pozri SPC pre tablety rilpivirínu, časť 4.3).

Lieky, ktorésúovplyvnenépoužívanímrilpivirínu

Nie je pravdepodobné, že by rilpivirín mal klinicky relevantný účinok na expozíciu liekov
metabolizovaných prostredníctvom enzýmov CYP.
Rilpivirín v podmienkach in vitro inhibuje P-glykoproteín (IC50 je 9,2 μM). V klinickej štúdii perorálny rilpivirín (25 mg jedenkrát denne) významne neovplyvnil farmakokinetiku digoxínu.

Rilpivirín je in vitro inhibítor transportéra MATE-2K s IC50 < 2,7 nM. Klinické dôsledky tohto nálezu nie sú v súčasnosti známe.

Tabuľka interakcií

Vybrané potvrdené a teoretické interakcie medzi rilpivirínom a súbežne podávanými liekmi sú
uvedené v tabuľke 5 a sú založené na štúdiách uskutočnených s perorálnym rilpivirínom alebo ide
o potenciálne liekové interakcie, ktoré sa môžu vyskytnúť (zvýšenie je označené ako „↑“, zníženie ako
„↓“, bezo zmeny ako „↔“, neaplikovateľné ako „NA“, interval spoľahlivosti ako „IS“).

Lieky podľa terapeutických oblastí Interakcia Prie m ern á geometrická zmena (%) Odporúčania ohľadne súbežného podávania liekov ANTIVIROTIKÁ Kabotegravir kabotegravir AUC ↔ kabotegravir Cmin↔ kabotegravir Cmax ↔ rilpivirín AUC ↔ rilpivirín Cmin ↓ 8 % rilpivirín Cmax ↔ Nie je potrebná úprava dávkovania. Ribavirín Neskúmal sa. Neočakávajú sa klinicky relevantné liekové interakcie. Nie je potrebná úprava dávkovania. ANTIKONVULZÍVA Karbamazepín Oxkarbazepín Fenobarbital Fenytoín Neskúmali sa. Očakáva sa významné zníženie plazmatických koncentrácií rilpivirínu. (indukcia enzýmov CYP3A) Rilpivirín sa nesmie používať v kombinácii s týmito antikonvulzívami, pretože súbežné podávanie môže mať za následok stratu terapeutického účinku rilpivirínu (pozri časť 4.3). A Z OLOV É ANTIMYKOTIKÁ Ketokonazol*# 400 mg jedenkrát denne ketokonazol AUC ↓ 24 % ketokonazol Cmin ↓ 66 % ketokonazol Cmax ↔ (indukcia CYP3A z dôvodu použitia vysokej dávky rilpivirínu v štúdii) rilpivirín AUC ↑ 49 % rilpivirín Cmin↑ 76 % rilpivirín Cmax ↑ 30 % (inhibícia enzýmov CYP3A) Nie je potrebná úprava dávkovania. Flukonazol Itrakonazol Posakonazol Vorikonazol Neskúmali sa. Súbežné podávanie REKAMBYSU s azolovými antimykotikami môže vyvolať zvýšenie plazmatickej koncentrácie rilpivirínu. (inhibícia enzýmov CYP3A) Nie je potrebná úprava dávkovania. LIEČIVÁ PROTI MYKOBAKTÉRIÁM Rifabutín* 300 mg jedenkrát denne† 300 mg jedenkrát denne (+ 25 mg rilpivirínu jedenkrát denne) 300 mg jedenkrát denne (+ 50 mg rilpivirínu jedenkrát denne) rifabutín AUC ↔ rifabutín Cmin ↔ rifabutín Cmax ↔ 25-O-desacetyl-rifabutín AUC ↔ 25-O-desacetyl-rifabutín Cmin ↔ 25-O-desacetyl-rifabutín Cmax ↔ rilpivirín AUC ↓ 42 % rilpivirín Cmin ↓ 48 % rilpivirín Cmax↓ 31 % rilpivirín AUC ↑ 16 %* rilpivirín Cmin ↔* rilpivirín Cmax ↑ 43 %* * v porovnaní so samotným rilpivirínom 25 mg jedenkrát denne (indukcia enzýmov CYP3A) REKAMBYS sa nesmie používať v kombinácii s rifabutínom, pretože neboli stanovené osobitné odporúčania pre dávkovanie. Súbežné podávanie pravdepodobne povedie k strate terapeutického účinku rilpivirínu (pozri časť 4.3).

Tabuľka 5: Interakcie a odporúčania týkajúce sa dávok pri používaní s inými liekmi

Rifampicín*# 600 mg jedenkrát denne	rifampicín AUC ↔ rifampicín Cmin ↔ NA rifampicín Cmax ↔ 25-desacetyl-rifampicín AUC ↓ 9 % 25-desacetyl-rifampicín Cmin NA 25-desacetyl-rifampicín Cmax ↔ rilpivirín AUC ↓ 80 % rilpivirín Cmin ↓ 89 % rilpivirín Cmax ↓ 69 % (indukcia enzýmov CYP3A)	Rilpivirín sa nesmie používať v kombinácii s rifampicínom, pretože súbežné podávanie by pravdepodobne malo za následok stratu terapeutického účinku rilpivirínu (pozri časť 4.3).
Rifapentín	Neskúmal sa. Očakáva sa významné zníženie plazmatických koncentrácií rilpivirínu. (indukcia enzýmov CYP3A)	Rilpivirín sa nesmie používať v kombinácii s rifapentínom, pretože súbežné podávanie by pravdepodobne malo za následok stratu terapeutického účinku rilpivirínu (pozri časť 4.3).
MAKROLIDOVÉ ANTIBIOTIKÁ
Klaritromycín Erytromycín	Neskúmali sa. Očakáva sa zvýšená expozícia rilpivirínu. (inhibícia enzýmov CYP3A)	Kde je to možné, je potrebné zvážiť alternatívne možnosti, napríklad azitromycín.
GLUKOKORTIKOIDY ALEBO KORTIKOSTEROIDY
Dexametazón (podávaný systémovo, s výnimkou použitia jednorazovej dávky)	Neskúmal sa. Očakáva sa zníženie plazmatických koncentrácií rilpivirínu závislé od dávky. (indukcia enzýmov CYP3A)	Rilpivirín sa nemá používať v kombinácii so systémovo podávaným dexametazónom (s výnimkou jednorazovej dávky), pretože súbežné podávanie môže mať za následok stratu terapeutického účinku rilpivirínu (pozri časť 4.3). Je potrebné zvážiť alternatívne možnosti, najmä pri dlhodobom podávaní.
NARKOTICK É ANALGETIKÁ
Metadón* 60 – 100 mg jedenkrát denne, individuálna dávka	R(-) metadón AUC ↓ 16 % R(-) metadón Cmin ↓ 22 % R(-) metadón Cmax ↓ 14 % rilpivirín AUC ↔* rilpivirín Cmin ↔* rilpivirín Cmax ↔* * na základe kontrol anamnézy	Na začiatku súbežného podávania metadónu s rilpivirínom nie je potrebná úprava dávkovania. Odporúča sa však klinické monitorovanie, pretože u niektorých pacientov môže byť potrebná úprava udržiavacej liečby metadónom.
ANTIARYTMIKÁ
Digoxín*	digoxín AUC ↔ digoxín Cmin NA digoxín Cmax ↔	Nie je potrebná úprava dávkovania.
ANTIDIABETIKÁ
Metformín*	metformín AUC ↔ metformín Cmin NA metformín Cmax ↔	Nie je potrebná úprava dávkovania.
RASTLINNÉ PRÍPRAVKY
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum)	Neskúmal sa. Očakáva sa významné zníženie plazmatických koncentrácií rilpivirínu. (indukcia enzýmov CYP3A)	Rilpivirín sa nesmie podávať v kombinácii s prípravkami, ktoré obsahujú ľubovník bodkovaný, pretože súbežné podávanie môže mať za následok stratu terapeutického účinku rilpivirínu (pozri časť 4.3).

ANALGETIKÁ
Paracetamol*# 500 mg jednorazová dávka	paracetamol AUC ↔ paracetamol Cmin NA paracetamol Cmax ↔ rilpivirín AUC ↔ rilpivirín Cmin↑ 26 % rilpivirín Cmax ↔	Nie je potrebná úprava dávkovania.
PERORÁLNE KONTRACEPTÍVA
Etinylestradiol* 0,035 mg jedenkrát denne Noretindrón* 1 mg jedenkrát denne	etinylestradiol AUC ↔ etinylestradiol Cmin ↔ etinylestradiol Cmax ↑ 17 % noretindrón AUC ↔ noretindrón Cmin ↔ noretindrón Cmax ↔ rilpivirín AUC ↔* rilpivirín Cmin ↔* rilpivirín Cmax ↔* * na základe kontrol anamnézy	Nie je potrebná úprava dávkovania.
INHIBÍTOR Y HMG CO-A REDUKTÁZY
Atorvastatín*# 40 mg jedenkrát denne	atorvastatín AUC ↔ atorvastatín Cmin ↓ 15 % atorvastatín Cmax ↑ 35 % rilpivirín AUC ↔ rilpivirín Cmin ↔ rilpivirín Cmax ↓ 9 %	Nie je potrebná úprava dávkovania.
INHIBÍTORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5)
Sildenafil*# 50 mg jednorazová dávka	sildenafil AUC ↔ sildenafil Cmin NA sildenafil Cmax ↔ rilpivirín AUC ↔ rilpivirín Cmin ↔ rilpivirín Cmax ↔	Nie je potrebná úprava dávkovania.
Vardenafil Tadalafil	Neskúmali sa.	Nie je potrebná úprava dávkovania.

Ω  % zvýšenia/zníženia na základe štúdií liekových interakcií s perorálnym rilpivirínom
*  Interakcia medzi rilpivirínom a uvedeným liekom sa hodnotila v klinickej štúdii. Všetky ostatné liekové interakcie sú predikované.
# Táto interakčná štúdia sa uskutočnila s vyššou dávkou, než je odporúčaná dávka pre rilpivirín, a hodnotila maximálny účinok na súbežne podávaný liek. Odporúčanie ohľadom dávkovania platí pre odporúčanú dávku rilpivirínu 25 mg
jedenkrát denne.

Lieky,ktorépredlžujúQTinterval
Perorálny rilpivirín pri podávaní odporúčanej dávky 25 mg jedenkrát denne sa nespája s klinicky relevantným ovplyvnením intervalu QTc. Plazmatické koncentrácie rilpivirínu po injekciách
REKAMBYSU pri odporúčanej dávke 600 mg mesačne alebo 900 mg každé 2 mesiace sú
porovnateľné s koncentráciami dosiahnutými pri perorálnom podávaní rilpivirínu v dávke 25 mg jedenkrát denne. V štúdii s účasťou zdravých jedincov sa ukázalo, že supraterapeutické dávky
perorálneho rilpivirínu (75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne) predlžujú QTc interval na
EKG (pozri časť 5.1). REKAMBYS sa má používať opatrne, ak sa podáva spolu s liekom, pri ktorom je známe riziko vzniku torsade de pointes (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Účinok REKAMBYSU na graviditu u ľudí nie je známy.

Primerané množstvo údajov o gravidných ženách (od 300 do 1000 výsledkov gravidity) poukazuje na neprítomnosť malformačných alebo toxických účinkov rilpivirínu na stav plodu/zdravie novorodenca.

Štúdia s účasťou 19 gravidných žien liečených perorálnym rilpivirínom v kombinácii so základným režimom počas druhého a tretieho trimestra a po pôrode ukázala nižšie expozície perorálnemu rilpivirínu počas gravidity, a preto sa vírusová záťaž musí starostlivo monitorovať, ak sa REKAMBYS používa počas gravidity.

Štúdie na zvieratách nepreukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

REKAMBYS sa neodporúča používať počas gravidity, ak očakávaný prínos neodôvodňuje podstúpenie potenciálneho rizika.

Alternatívny perorálny režim sa má zvážiť v súlade s aktuálnymi odporúčaniami na liečbu. Po prerušení liečby REKAMBYSOM môže rilpivirín u niektorých pacientov zostať v systémovom obehu až 4 roky (pozri časť 4.4).

Dojčenie

Na základe údajov zo štúdií na zvieratách sa predpokladá, že rilpivirín sa bude vylučovať do ľudského
materského mlieka, hoci sa to u ľudí nepotvrdilo. Rilpivirín sa môže u niektorých pacientok vyskytovať v ľudskom materskom mlieku až 4 roky po ukončení liečby REKAMBYSOM.

Odporúča sa, aby ženy infikované HIV za žiadnych okolností svoje deti nedojčili, aby sa zabránilo prenosu HIV.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve rilpivirínu na fertilitu u ľudí. V štúdiách na zvieratách sa
nepozorovali žiadne klinicky relevantné účinky na fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pacienti majú byť informovaní o tom, že pri liečbe REKAMBYSOM sa môže objaviť únava, závrat a somnolencia (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami zo štúdií s dávkovaním jedenkrát mesačne boli reakcie
v mieste podania injekcie (až 84 %), bolesti hlavy (až 12 %) a pyrexia (10 %).
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami s dávkovaním každé 2 mesiace boli reakcie v mieste podania injekcie (76 %), bolesti hlavy (7 %) a pyrexia (7 %).

Tabuľkový súhrnnežiaducichreakcií
Nežiaduce reakcie identifikované pre rilpivirín a/alebo kabotegravir sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a frekvencie (pozri tabuľku 6). Skupiny frekvencií sú definované ako veľmi
časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100).

Trieda orgánových systémov podľa databázy MedDRA Kategória frekvencie Nežiaduce reakcie pre režim rilpivirín + kabotegravir Poruchy krvi a lymfatického systému Časté zníženie počtu bielych krviniek2, zníženie hladiny hemoglobínu2, zníženie počtu krvných doštičiek2 Poruchy imunitného systému Menej časté syndróm reaktivácie imunitného systému2 Poruchy metabolizmu a výživy Veľmi časté zvýšenie celkového cholesterolu (nalačno)2, zvýšenie LDL cholesterolu (nalačno)2

Tabuľka 6: Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií1

	Časté	znížená chuť do jedla2, zvýšenie triacylglycerolov (nalačno)2
Psychické poruchy	Časté	depresia, úzkosť, abnormálne sny, nespavosť, poruchy spánku2, depresívna nálada2
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	bolesť hlavy
	Časté	závrat
	Menej časté	ospalosť, vazovagálne reakcie (v reakcii na injekcie)
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	zvýšenie pankreatickej amylázy2
	Časté	nevoľnosť, vracanie, bolesť brucha3, plynatosť, hnačka, abdominálny diskomfort2, sucho v ústach2, zvýšenie lipázy2
Poruchy pečene a žlčových ciest	Menej časté	hepatotoxicita
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	vyrážka4
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Časté	myalgia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	reakcie v mieste podania injekcie (bolesť a nepríjemný pocit, nodulus, indurácia), pyrexia5
	Časté	reakcie v mieste podania injekcie (opuch, erytém, svrbenie, podliatiny, teplo, hematóm), únava, asténia, malátnosť
	Menej časté	reakcie v mieste podania injekcie (celulitída, absces, anestézia, krvácanie, zmena farby)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	nárast hmotnosti
	Menej časté	zvýšená hladina transaminázy, zvýšená hladina bilirubínu v krvi

1 Frekvencia zistených nežiaducich reakcií je založená na všetkých hlásených udalostiach a neobmedzuje sa len na tie, ktoré skúšajúci lekár považuje za prinajmenšom pravdepodobne súvisiace s používaným liekom.
2 Ďalšie nežiaduce reakcie na liek pozorované pri perorálnom rilpiviríne v iných štúdiách.
3 Bolesť brucha zahŕňa nasledujúci zoskupený preferovaný termín MedDRA: bolesť brucha, bolesť v hornej časti brucha.
4 Vyrážka zahŕňa nasledujúce zoskupené preferované termíny MedDRA: vyrážka, erytematózna vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulárna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, morbiliformná vyrážka, papulárna vyrážka,
svrbivá vyrážka.
5 Pyrexia zahŕňa nasledujúce zoskupené preferované termíny MedDRA: pyrexia, pocit horúčavy, zvýšenie telesnej teploty.

Opisvybranýchnežiaducichreakcií

Lokálne reakcie v mieste podania injekcie
Do 1 % pacientov prerušilo liečbu injekciami rilpivirínu a kabotegraviru z dôvodu reakcie v mieste podania injekcie.

Reakcie v mieste podania boli zvyčajne mierne (1. stupeň, 70 % – 75 % pacientov) alebo stredne závažné (2. stupeň, 27 % – 36 % pacientov). U 3 – 4 % pacientov sa vyskytli závažné reakcie v mieste podania injekcie (3. stupeň). Medián trvania reakcií v mieste podania bol 3 dni. Percento pacientov hlásiacich reakciu v mieste podania injekcie sa časom znížilo.

Nárast hmotnosti
V čase 48 týždňov od začiatku liečby dosiahli pacienti v štúdiách fázy 3 FLAIR a ATLAS, ktorí dostávali rilpivirín plus kabotegravir, medián nárastu hmotnosti 1,5 kg; pacienti, ktorí pokračovali

v liečbe v rámci svojej skupiny s dovtedajším antiretrovírusovým režimom, dosiahli medián nárastu hmotnosti 1,0 kg (súhrnná analýza).

V jednotlivých štúdiách FLAIR a ATLAS bol priemerný nárast hmotnosti v skupinách s rilpivirínom a kabotegravirom 1,3 kg respektíve 1,8 kg, zatiaľ čo v skupinách s dovtedajším antiretrovírusovým režimom to bolo 1,5 kg respektíve 0,3 kg.

V čase 48 týždňov od začiatku liečby bol medián nárastu hmotnosti v štúdii ATLAS-2M 1,0 kg v skupine s rilpivirínom + kabotegravirom podávaným jedenkrát mesačne aj každé 2 mesiace.

Zmeny laboratórnych chemických parametrov
Zvýšené hladiny transamináz (ALT/AST) boli pozorované u pacientov, ktorí dostávali rilpivirín plus kabotegravir v priebehu klinických štúdií. Toto zvýšenie bolo primárne pripisované akútnej vírusovej
hepatitíde. U niekoľkých účastníkov liečených perorálnym rilpivirínom plus perorálnym kabotegravirom boli zaznamenané zvýšené hladiny transamináz pripisované suspektnej hepatotoxicite
súvisiacej s liekmi; tieto zmeny boli reverzibilné po prerušení liečby.

Pri liečbe rilpivirínom a kabotegravirom sa pozorovalo malé, neprogresívne zvýšenie celkového bilirubínu (bez klinickej žltačky). Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky relevantné, pretože pravdepodobne odrážajú skutočnosť, že kabotegravir a nekonjugovaný bilirubín používajú spoločnú cestu klírensu (UGT1A1).

V priebehu klinických štúdií s rilpivirínom plus kabotegravirom bolo pozorované zvýšenie hladín lipázy. Zvýšenie hladín lipázy 3. a 4. stupňa malo vyššiu incidenciu počas liečby s rilpivirínom plus kabotegravirom v porovnaní s doterajším antiretrovírusovým režimom. Tieto zvýšenia boli všeobecne asymptomatické a neviedli k ukončeniu liečby rilpivirínom plus kabotegravirom. V štúdií ATLAS-2M bol hlásený jeden prípad fatálnej pankreatitídy s eleváciou lipázy 4. stupňa a skresľujúcimi faktormi (vrátane anamnézy pankreatitídy), u ktorého nebolo možné vylúčiť príčinnú súvislosť s injekčným režimom.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

S predávkovaním REKAMBYSOM sú v súčasnosti len obmedzené skúsenosti. Ak dôjde
k predávkovaniu, pacient má dostávať podpornú liečbu podľa klinickej indikácie, v prípade potreby pri súčasnom sledovaní životných funkcií a EKG (QT interval). Vzhľadom na to, že rilpivirín sa vo
vysokej miere viaže na bielkoviny plazmy, nie je pravdepodobné, že by pomocou dialýzy bolo možné odstrániť významné množstvo liečiva z krvi.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AG05

Mechanizmus účinku

Rilpivirín je diarylpyrimidínový nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy (NNRTI) vírusu
HIV-1. Pôsobenie rilpivirínu je sprostredkované nekompetitívnou inhibíciou reverznej transkriptázy
(RT) HIV-1. Rilpivirín neinhibuje ľudské bunkové DNA polymerázy α, β a γ.

Antivírusová aktivitain vitro

Rilpivirín vykazuje aktivitu proti laboratórnym kmeňom divokého typu vírusu HIV-1 v akútne
infikovaných líniách T-buniek so strednou hodnotou EC50 pre HIV1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Aj keď rilpivirín vykazoval obmedzenú aktivitu in vitro proti vírusu HIV-2 s hodnotami EC50 v rozmedzí
2 510 až 10 830 nM (920 až 3 970 ng/ml), liečba infekcie HIV-2 rilpivirínom sa pri absencii
klinických údajov neodporúča.

Rilpivirín vykazoval antivírusovú aktivitu taktiež voči širokému spektru primárnych izolátov zo skupiny M HIV-1 (podtyp A, B, C, D, F, G, H) s hodnotami EC50 v rozmedzí 0,07 až 1,01 nM (0,03 až
0,37 ng/ml) a primárnych izolátov zo skupiny O s hodnotami EC50 v rozmedzí 2,88 až 8,45 nM (1,06
až 3,10 ng/ml).

Rezistencia

Ak sa zoberú do úvahy všetky dostupné údaje in vitro a údaje in vivo získané skúmaním perorálneho
rilpivirínu u predtým neliečených pacientov, aktivitu rilpivirínu môžu ovplyvňovať nasledujúce mutácie súvisiace s rezistenciou v prípade, že sú prítomné na začiatku liečby: K101E, K101P, E138A,
E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L a kombinácia L100I a K103N.

V bunkovej kultúre
Kmene rezistentné na rilpivirín boli vybrané v bunkovej kultúre počínajúc od vírusu HIV-1 divokého typu rozličného pôvodu a podtypov, ako aj vírusu HIV-1 rezistentného na NNRTI. Medzi najčastejšie
pozorované mutácie súvisiace s rezistenciou, ktoré sa objavili, patrí L100I, K101E, V108I, E138K,
V179F, Y181C, H221Y, F227C a M230I.

Virologicky suprimovaní pacienti:
Počet pacientov, ktorí splnili kritériá potvrdeného virologického zlyhania (CVF, z angl. confirmed virologic failure), bol nízky v rámci súhrnných údajov zo štúdií fázy 3 ATLAS a FLAIR. Vyskytlo sa
7 prípadov CVF pri liečbe rilpivirínom v kombinácii s kabotegravirom (7/591, 1,2 %) a 7 prípadov
CVF pri liečbe dovtedajším antiretrovírusovým režimom (7/591, 1,2 %) do 48. týždňa. V skupine
s rilpivirínom a kabotegravirom v súhrnnej analýze sa u 5/591 (0,8 %) pacientov vyvinula rezistencia:
5/591 (0,8 %) a 4/591 (0,7 %) s mutáciami spojenými s rezistenciou na rilpivirín (K101E [n = 1], E138A/E/K/T [n = 1], E138A [n = 1] alebo E138K [n = 2]) a/alebo kabotegravir (G140R [n = 1],
Q148R [n = 2] alebo N155H [n = 1]) v uvedenom poradí. Štyria pacienti s CVF na liečbe kabotegravirom plus rilpivirín v štúdii FLAIR mali HIV-1 podtyp A1 (n = 3) alebo AG (n = 1). Jeden
pacient s CVF v štúdii FLAIR nikdy nedostal injekciu. Traja pacienti s CVF na liečbe kabotegravirom plus rilpivirín v štúdii ATLAS mali HIV-1 podtyp A, A1 alebo AG. V 2 z týchto 3 prípadov CVF sa mutácie spojené s rezistenciou na rilpivirín pozorované pri zlyhaní pozorovali aj na začiatku liečby
v DNA HIV-1 v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC).

V štúdii ATLAS-2M spĺňalo do 48. týždňa kritériá CVF 10 pacientov: 8/522 (1,5 %) v skupine Q8W a
2/523 (0,4 %) v skupine Q4W. V skupine Q8W sa vyvinula rezistencia u 5/522 (1,0 %) pacientov:
4/522 (0,8 %) a 5/522 (1,0 %) s mutáciami spojenými s rezistenciou na rilpivirín (E138A [n = 1], E138K [n = 1], K101E [n = 2] alebo Y188L [n = 1]) a/alebo kabotegravir (Q148R [n = 3] alebo N155H [n = 4]) v uvedenom poradí. V skupine Q4W sa vyvinula rezistencia u 2/523 (0,4 %) pacientov: 1/523 (0,2 %) a 2/523 (0,4 %) mali mutácie spojené s rezistenciou na rilpivirín (K101E
[n = 1], M230L [n = 1]) a/alebo kabotegravir (E138K [n = 1], Q148R [n = 1] alebo N155H [n = 1])
v uvedenom poradí. Na začiatku liečby malo v skupine Q8W 5 pacientov mutácie spojené
s rezistenciou na rilpivirín a 1 z týchto pacientov mal mutáciu spojenú s rezistenciou na kabotegravir. Ani jeden z pacientov v skupine Q4W nemal na začiatku liečby žiadnu mutáciu spojenú s rezistenciou
na rilpivirín alebo kabotegravir. Desať pacientov s CVF pri liečbe kabotegravirom plus rilpivirínom
v štúdii ATLAS-2M malo HIV-1 podtyp A (n = 1), A1 (n = 2), B (n = 4), C (n = 2) alebo komplex
(n = 1).

Skrížená rezistencia

Miestne cielené mutanty vírusu rezistentné voči NNRTI
V súbore 67 rekombinantných laboratórnych kmeňov vírusu HIV-1 s jednou mutáciou na pozíciách reverznej transkriptázy spojených s rezistenciou voči NNRTI, vrátane najčastejšie prítomného K103N a Y181C, rilpivirín vykazoval antivírusovú aktivitu proti 64 (96 %) z týchto kmeňov. Jediné mutácie súvisiace s rezistenciou spojené so stratou citlivosti na rilpivirín boli K101P, Y181I a Y181V.
Samotná substitúcia K103N neviedla k zníženiu citlivosti na rilpivirín, ale kombinácia K103N a L100I
viedla k 7-násobnému zníženiu citlivosti na rilpivirín.

Rekombinantné klinické izoláty
Rilpivirín si zachovával citlivosť (násobná zmena ≤ biologická hraničná hodnota) proti 62 % zo 4 786
rekombinantných klinických izolátov vírusu HIV-1, ktoré boli rezistentné na efavirenz a/alebo nevirapín.

Virologicky suprimovaní pacienti
V analýze vykonanej v 48. týždni v štúdiách fázy 3 ATLAS a FLAIR malo 5 zo 7 pacientov s CVF
fenotypovú rezistenciu voči rilpivirínu pri zlyhaní. U týchto 5 pacientov bola pozorovaná fenotypová skrížená rezistencia proti efavirenzu (n = 4), etravirínu (n = 3) a nevirapínu (n = 4).

Vplyv naelektrokardiogram

V randomizovanej, placebom aj aktívne (moxifloxacín v dávke 400 mg jedenkrát denne)
kontrolovanej skríženej štúdii s účasťou 60 zdravých dospelých, v ktorej sa vykonalo 13 meraní počas
24 hodín v rovnovážnom stave, sa nepreukázal žiadny vplyv na interval QTcF pri perorálnom rilpiviríne pri odporúčanej dávke 25 mg jedenkrát denne. Plazmatické koncentrácie rilpivirínu po
injekciách REKAMBYSU sú porovnateľné s koncentráciami dosiahnutými pri perorálnej liečbe
rilpivirínom v dávke 25 mg jedenkrát denne. REKAMBYS pri podávaní odporúčanej dávky 600 mg mesačne alebo 900 mg každé 2 mesiace sa nespája s klinicky relevantným ovplyvnením intervalu QTc.

Keď sa skúmali supraterapeutické dávky perorálneho rilpivirínu 75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne u zdravých dospelých, maximálne priemerné časovo zhodné (horná hranica 95 % intervalu spoľahlivosti) rozdiely v intervale QTcF oproti placebu po korekcii východiskovej hodnoty boli 10,7 (15,3) a 23,3 (28,4) ms, v tomto poradí. Podávanie perorálneho rilpivirínu v rovnovážnom stave v dávke 75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne malo za následok priemernú hodnotu Cmax približne 4,4-násobne resp. 11,6-násobne vyššiu, než je priemerná rovnovážna hodnota Cmax pozorovaná pri odporúčanej dávke REKAMBYSU 600 mg jedenkrát mesačne. Podávanie perorálneho rilpivirínu v rovnovážnom stave v dávke 75 mg jedenkrát denne a 300 mg jedenkrát denne malo za následok priemernú Cmax približne 4,1-násobne resp. 10,7-násobne vyššiu, než je priemerná rovnovážna Cmax pozorovaná pri odporúčanej dávke REKAMBYSU 900 mg každé 2 mesiace.

Klinická účinnosťabezpečnosť

Dávkovaniejedenkrátzamesiac

Účinnosť injekcie REKAMBYSU a kabotegraviru sa hodnotila v dvoch randomizovaných,
multicentrických, aktívne kontrolovaných, otvorených štúdiách non-inferiority fázy 3 s paralelným usporiadaním skupín s názvom FLAIR (201584) a ATLAS (201585). Primárna analýza sa uskutočnila po tom, ako všetci pacienti ukončili návštevu v 48. týždni alebo predčasne ukončili účasť v štúdii.

Pacientisvirologickousupresiou(napredchádzajúcomrežimenabázedolutegravirupočas20
týždňov)
V štúdii FLAIR dostávalo 629 pacientov infikovaných HIV-1 bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby (ART) inhibítor schopnosti integrázy transferovať vlákna (INI) dolutegravir po dobu 20
týždňov (buď dolutegravir/abakavir/lamivudín alebo dolutegravir + 2 ďalšie nukleozidové inhibítory
reverznej transkriptázy, ak boli pacienti pozitívni na HLA-B*5701). Pacienti, ktorí dosiahli

virologickú supresiu (HIV-1 RNA < 50 kópií na ml, n = 566), boli následne randomizovaní (v pomere
1:1) na režim rilpivirín plus kabotegravir, alebo na pokračovanie v dovtedajšom antiretrovírusovom režime. Pacienti randomizovaní na liečbu režimom rilpivirín plus kabotegravir začali liečbu prípravným perorálnym dávkovaním, ktoré pozostávalo z jednej tablety kabotegraviru (30 mg) a
jednej tablety rilpivirínu (25 mg) jedenkrát denne počas najmenej 4 týždňov; potom nasledovala liečba kabotegravirom (1. mesiac: 600 mg, od 2. mesiaca: 400 mg injekcia) plus injekcia rilpivirínu
(1. mesiac: injekcia 900 mg, od 2. mesiaca: injekcia 600 mg), mesačne, až do 96 týždňov.

Pacientisvirologickousupresiou(stabilnínapredchádzajúcejARTpodobunajmenej6mesiacov) V štúdii ATLAS bolo 616 pacientov infikovaných HIV-1 s predchádzajúcou liečbou ART a
s virologickou supresiou (najmenej počas 6 mesiacov) (HIV-1 RNA < 50 kópií na ml) randomizovaných (v pomere 1:1) s následným podávaním rilpivirínu v kombinácii s kabotegravirom alebo pokračovaním v dovtedajšom antiretrovírusovom režime. Pacienti randomizovaní na liečbu
režimom rilpivirín plus kabotegravir začali liečbu prípravným perorálnym dávkovaním, ktoré pozostávalo z jednej tablety kabotegraviru (30 mg) a jednej tablety rilpivirínu (25 mg) jedenkrát denne
počas najmenej 4 týždňov; potom nasledovala liečba kabotegravirom (1. mesiac: 600 mg, od
2. mesiaca: 400 mg injekcia) plus injekcia rilpivirínu (1. mesiac: injekcia 900 mg, od 2. mesiaca:
injekcia 600 mg), mesačne, až ďalších 44 týždňov. V štúdii ATLAS dostalo 50 % pacientov NNRTI,
17 % pacientov PI a 33 % pacientov INI ako tretie východiskové liečivo pred randomizáciou, a to bolo podobné medzi liečebnými skupinami.

Súhrnnéštúdiefázy3
Zo súhrnnej analýzy vyplýva, že na začiatku štúdie bol v skupine s rilpivirínom plus kabotegravirom medián veku pacientov 38 rokov, 27 % bolo žien, 27 % bolo inej ako bielej rasy, 1 % bolo vo veku
≥ 65 rokov a 7 % malo počet buniek CD4+ menej ako 350 buniek na mm3; tieto charakteristiky boli
medzi liečenými skupinami podobné.

Primárnym cieľovým ukazovateľom oboch štúdií bol podiel účastníkov s plazmatickou hladinou HIV-
1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 48. týždni (snapshot algoritmus pre populáciu ITT-E).

V súhrnnej analýze dvoch štúdií fázy 3 bol rilpivirín plus kabotegravir neinferiórny v porovnaní
s dovtedajším antiretrovírusovým režimom, pokiaľ ide o podiel pacientov s plazmatickou hladinou
HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml (1,9 % a 1,7 %, v tomto poradí) v 48. týždni. Upravený rozdiel v liečbe medzi rilpivirínom v kombinácii s kabotegravirom a dovtedajším antiretrovírusovým režimom (0,2;
95 % IS: -1,4; 1,7) splnil kritérium non-inferiority (horná hranica 95 % IS menej ako 4 %) [pozri
tabuľku 7].

Primárny cieľový ukazovateľ a ďalšie výsledky v 48. týždni vrátane výsledkov podľa základných východiskových faktorov pre údaje zo štúdií FLAIR, ATLAS a súhrnné údaje sú uvedené v tabuľke 7 a v tabuľke 8.

Tabuľka 7: Virologické výsledky randomizovanej liečby v štúdiách FLAIR a ATLAS v 48. týždni

FLAIR ATLAS Súhrnné údaje RPV + CAB N = 283 CAR N = 283 RPV + CAB N = 308 CAR N = 308 RPV + CAB N = 591 CAR N = 591 HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml† 6 (2,1) 7 (2,5) 5 (1,6) 3 (1,0) 11 (1,9) 10 (1,7) Rozdiel v liečbe % (95 % IS)* -0,4 (-2,8; 2,1) 0,7 (-1,2; 2,5) 0,2 (-1,4; 1,7) HIV-1 RNA < 50 kópií/ml 265 (93,6) 264 (93,3) 285 (92,5) 294 (95,5) 550 (93,1) 558 (94,4) Rozdiel v liečbe % (95 % IS)* 0,4 (-3,7; 4,5) -3,0 (-6,7; 0,7) -1,4 (-4,1; 1,4) Žiadne virologické údaje z 48. týždňa 12 (4,2) 12 (4,2) 18 (5,8) 11 (3,6) 30 (5,1) 23 (3,9) Dôvody

(snapshot analýza)

Ukončili štúdiu/skúšaný liek z dôvodu nežiaducej udalosti alebo smrti	8 (2,8)	2 (0,7)	11 (3,6)	5 (1,6)	19 (3,2)	7 (1,2)
Ukončili štúdiu/skúšaný liek z iných dôvodov	4 (1,4)	10 (3,5)	7 (2,3)	6 (1,9)	11 (1,9)	16 (2,7)
Chýbajú údaje počas okna, ale pokračovali v štúdii	0	0	0	0	0	0

*  Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory.
† Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili účasť v štúdii z dôvodu nedostatočnej účinnosti, ukončili účasť bez supresie.
N = počet pacientov v každej liečenej skupine, IS = interval spoľahlivosti, CAR = dovtedajší antiretrovírusový režim, RPV = rilpivirín, CAB = kabotegravir.

Tabuľka 8 Podiel pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 48.
týždni pre kľúčové východiskové faktory (snapshot výsledky)

Základné faktory		Zlúčené údaje z klinických štúdií FLAIR a ATLAS
		RPV + CAB N = 591 n/N (%)	CAR N = 591 n/N (%)
Východisková hodnota CD4+ (buniek/ mm3)	< 350 ≥ 350 až < 500 ≥ 500	0/42 5/120 (4,2) 6/429 (1,4)	2/54 (3,7) 0/117 8/420 (1,9)
Pohlavie	Muži Ženy	6/429 (1,4) 5/162 (3,1)	9/423 (2,1) 1/168 (0,6)
Rasa	Biela Čierna/afroamerická Ázijská/iná	9/430 (2,1) 2/109 (1,8) 0/52	7/408 (1,7) 3/133 (2,3) 0/48
BMI	< 30 kg/m2' ≥ 30 kg/m2	6/491 (1,2) 5/100 (5,0)	8/488 (1,6) 2/103 (1,9)
Vek (roky)	< 50 ≥ 50	9/492 (1,8) 2/99 (2,0)	8/466 (1,7) 2/125 (1,6)
Základná antivírusová liečba pri randomizácii	PI INI NNRTI	1/51 (2,0) 6/385 (1,6) 4/155 (2,6)	0/54 9/382 (2,4) 1/155 (0,6)

BMI = index telesnej hmotnosti, PI = inhibítor proteázy, INI = inhibítor integrázy, NNRTI = nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy, RPV = rilpivirín, CAB = kabotegravir, CAR = dovtedajší antiretrovírusový režim

V štúdiách FLAIR a ATLAS boli rozdiely v liečbe medzi východiskovými charakteristikami (počet
CD4 +, pohlavie, vek, rasa, BMI, tretie východiskové liečivo) porovnateľné.

V štúdii FLAIR zostali výsledky po 96 týždňoch konzistentné s výsledkami po 48 týždňoch. Podiel pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v skupine s rilpivirínom v kombinácii
s kabotegravirom (n = 283) a v skupine s CAR (n = 283) bol 3,2 % respektíve 3,2 % (upravený rozdiel
v liečbe medzi režimom REKAMBYS plus kabotegravir a CAR [0,0; 95 % IS: (-2,9; 2,9)] Podiel pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA < 50 kópií/ml v skupine s REKAMBYSOM
v kombinácii s kabotegravirom a v skupine s CAR bol 87 % respektíve 89 % (upravený rozdiel
v liečbe medzi režimom REKAMBYS plus kabotegravir a CAR [-2,8; 95 % IS: -8,2; 2,5].

Dávkovanie každé2mesiace

Pacientisvirologickousupresiou(stabilnínapredchádzajúcejARTpodobunajmenej6mesiacov)
Účinnosť a bezpečnosť injekcie rilpivirínu podávanej každé 2 mesiace sa hodnotili v jednej randomizovanej, multicentrickej, otvorenej štúdii non-inferiority fázy 3b s paralelným usporiadaním skupín ATLAS-2M (207966). Primárna analýza sa uskutočnila po tom, ako všetci pacienti ukončili návštevu v 48. týždni alebo predčasne ukončili účasť v štúdii.

V štúdii ATLAS-2M bolo 1045 pacientov infikovaných HIV-1 s predchádzajúcou liečbou ART a s virologickou supresiou randomizovaných (v pomere 1:1) na režim rilpivirín plus kabotegravir podávaný injekčne každé 2 mesiace alebo jedenkrát mesačne. Pacienti, ktorí neboli pôvodne liečení kabotegravirom/rilpivirínom, dostali prípravnú perorálnu liečbu, ktorá pozostávala z jednej tablety rilpivirínu (25 mg) a z jednej tablety kabotegraviru (30 mg) denne, najmenej počas 4 týždňov. Pacienti randomizovaní do skupiny, ktorá dostávala jedenkrát mesačne injekcie rilpivirínu (mesiac 1: injekcia
900 mg, od mesiaca 2: injekcia 600 mg) a injekcie kabotegraviru (1. mesiac: injekcia 600 mg, od
2. mesiaca: injekcia 400 mg), boli liečení ďalších 44 týždňov. Pacienti randomizovaní do skupiny, ktorá dostávala každé 2 mesiace injekcie rilpivirínu (injekcia 900 mg v 1., 2., 4. mesiaci a potom každé 2 mesiace) a injekcie kabotegraviru (injekcia 600 mg v 1., 2., 4. mesiaci a potom každé 2
mesiace) dostávali liečbu počas ďalších 44 týždňov. Pred randomizáciou dostávalo 63 %, 13 % a 24 %
pacientov rilpivirín plus kabotegravir po dobu 0 týždňov, 1 až 24 týždňov a > 24 týždňov v uvedenom poradí.

Na začiatku bol medián veku pacientov 42 rokov, 27 % bolo žien, 27 % bolo inej ako bielej rasy, 4 % bolo vo veku ≥ 65 rokov a 6 % malo počet buniek CD4+ menej ako 350 buniek na mm3; tieto charakteristiky boli medzi liečenými skupinami podobné.

Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie ATLAS-2M bol podiel účastníkov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v 48. týždni (snapshot algoritmus pre populáciu ITT-E).

V štúdii ATLAS-2M bol rilpivirín plus kabotegravir podávaný každé 2 mesiace neinferiórny
v porovnaní s kabotegravirom a rilpivirínom podávaným každý mesiac, pokiaľ ide o podiel pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml (1,7 % a 1,0 % v tomto poradí) v 48. týždni. Upravený rozdiel v liečbe medzi režimom kabotegravir plus rilpivirín podávaným každé 2 mesiace a každý mesiac (0,8; 95 % IS: -0,6; 2,2) splnil kritérium non-inferiority (horná hranica 95 % IS menej ako 4 %).

Tabuľka 9 Virologické výsledky randomizovanej liečby v štúdii ATLAS-2M po 48
týždňoch (snapshot analýza)

	Dávkovanie každé 2 mesiace (Q8W)	Mesačné dávkovanie (Q4W)
	N = 522 (%)	N = 523 (%)
HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml†	9 (1,7)	5 (1,0)
Rozdiel v liečbe % (95 % IS)*	0,8 (-0,6; 2,2)
HIV-1 RNA < 50 kópií/ml	492 (94,3)	489 (93,5)
Rozdiel v liečbe % (95 % IS)*	0,8 (-2,1; 3,7)
Žiadne virologické údaje zo 48. týždňa	21 (4,0)	29 (5,5)
Dôvody:
Ukončili štúdiu z dôvodu nežiaducej udalosti alebo smrti	9 (1,7)	13 (2,5)
Ukončili štúdiu z iných dôvodov	12 (2,3)	16 (3,1)
Pokračovali v štúdii, ale chýbajú údaje počas okna	0	0

*  Upravené vzhľadom na východiskové stratifikačné faktory.
†  Zahŕňa pacientov, ktorí ukončili účasť v štúdii z dôvodu nedostatočnej účinnosti, ukončili účasť bez supresie.

N = počet pacientov v každej liečenej skupine, IS = interval spoľahlivosti, CAR = dovtedajší antiretrovírusový režim.

Tabuľka 10 Podiel pacientov s plazmatickou hladinou HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml v štúdii

Východiskovéfaktory Počet s HIV-1 RNA ≥ 50 kópií/ml/celkovo hodnotených (%) Dávkovanie každé 2 mesiace (Q8W) Mesačné dávkovanie (Q4W) Východiskový počet buniek CD4+ (bunky/mm3) < 350 1/35 (2,9) 1/27 (3,7) 350 až < 500 1/96 (1,0) 0/89 ≥ 500 7/391 (1,8) 4/407 (1,0) Pohlavie Muži 4/385 (1,0) 5/380 (1,3) Ženy 5/137 (3,5) 0/143 Rasa Biela 5/370 (1,4) 5/393 (1,3) Iná ako biela 4/152 (2,6) 0/130 Čierna/afroamerická 4/101 (4,0) 0/90 Iná ako čierna/afroamerická 5/421 (1,2) 5/421 (1,2) BMI < 30 kg/m2 3/409 (0,7) 3/425 (0,7) ≥ 30 kg/m2 6/113 (5,3) 2/98 (2,0) Vek (roky) < 35 4/137 (2,9) 1/145 (0,7) 35 až < 50 3/242 (1,2) 2/239 (0,8) ≥ 50 2/143 (1,4) 2/139 (1,4) Predchádzajúca expozícia CAB/RPV Žiadna 5/327 (1,5) 5/327 (1,5) 1 – 24 týždňov 3/69 (4,3) 0/68 > 24 týždňov 1/126 (0,8) 0/128

ATLAS-2M v 48. týždni pre kľúčové východiskové faktory (snapshot výsledky).





























BMI = index telesnej hmotnosti, CAB = kabotegravir, RPV = rilpivirín

V štúdii ATLAS-2M neboli liečebné rozdiely v primárnom cieľovom ukazovateli medzi
východiskovými charakteristikami (počet CD4+ lymfocytov, pohlavie, rasa, BMI, vek a predchádzajúca expozícia kabotegraviru/rilpivirínu) klinicky významné.

Post-hoc analýza
Multivariačné analýzy súhrnných štúdií fázy 3 (ATLAS, FLAIR, ATLAS-2M) obsahujúce údaje od
1 039 dospelých pacientov infikovaných HIV bez predchádzajúcej expozície rilpivirínu plus kabotegraviru skúmali vplyv nasledujúcich kovariátov: východiskové charakteristiky vírusu
a účastníkov, dávkovací režim (Q4W alebo Q8W) a koncentrácie liečiva v plazme po začiatku liečby pri CVF s použitím regresného modelovania s postupom kovariančnej selekcie. Do 48. týždňa malo
v týchto štúdiách 13/1 039 (1,25 %) účastníkov CVF počas užívania rilpivirínu plus kabotegraviru.

So zvýšeným rizikom CVF boli významne spojené štyri kovariáty (P < 0,05 pre každý upravený pomer šancí): mutácie spojené s rezistenciou na rilpivirín (RAM) na začiatku liečby identifikované genotypovým testom provírusovej DNA, podtyp HIV-1 A6/A1 (v spojitosti s polymorfizmom integrázy L74I), minimálna koncentrácia rilpivirínu 4 týždne po počiatočnej injekčnej dávke, BMI aspoň 30 kg/m2 (v spojitosti s farmakokinetikou kabotegraviru). Iné kovariáty vrátane dávkovania Q4W alebo Q8W, ženského pohlavia alebo iných vírusových podtypov (non A6/A1) nemali významnú súvislosť s CVF. Žiadny východiskový faktor, ktorý bol prítomný izolovane, nebol prediktívny pre virologické zlyhanie. Avšak kombinácia najmenej 2 z nasledujúcich východiskových
faktorov bola spojená so zvýšeným rizikom výskytu CVF: mutácie spojené s rezistenciou na rilpivirín, HIV-1 podtyp A6/A1 alebo BMI ≥ 30 kg/m2 (tabuľka 11).

Tabuľka 11 Výsledky v 48. týždni podľa prítomnosti kľúčových východiskových faktorov mutácií súvisiacich s rezistenciou na rilpivirín, HIV-1 podtyp A6/A1 1 a BMI
≥ 30 kg/m 2

Východiskové faktory (počet)	Virologické úspechy 2	Potvrdené virologické zlyhanie (%)3
0	694/732 (94,8)	3/732 (0,41)
1	261/272 (96,0)	1/272 (0,37)4
≥ 2	25/35 (71,4)	9/35 (25,7)5
SPOLU (95 % interval spoľahlivosti)	980/1 039 (94,3) (92,74 %; 95,65 %)	13/1 039 (1,25) (0,67 %; 2,13 %)

1 Klasifikácia HIV-1 podtypu A1 alebo A6 na základe panela národnej knižnice Los Alamos z databázy sekvencií HIV (Jún 2020)
2 Na základe algoritmu FDA Snapshot RNA < 50 kópií/ml.
3 Definované ako dve po sebe idúce hodnoty HIV RNA > 200 kópií/ml.
4 Pozitívna prediktívna hodnota (PPV) < 1 %; negatívna prediktívna hodnota (NPV) 98 %; citlivosť 8 %; špecificita
74 %
5 PPV 26 %; NPV 99,6 %; citlivosť 69 %; špecificita 97,5 %

Pediatrickápopulácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s injekciou
REKAMBYSU v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe infekcie
HIV-1.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické vlastnosti REKAMBYSU sa hodnotili u zdravých dospelých a dospelých infikovaných vírusom HIV-1.

Dávkovacia fáza Dávkovací režim Geometrický priemer (5.; 95. percentil) AUC(0-tau)b (ng•h/ml) Cmax (ng/ml) C  b tau (ng/ml) Perorálna prípravná liečbac 25 mg jedenkrát denne 2 083 (1 125; 3 748) 116 (48,6; 244) 79,4 (31,8; 177) Úvodná injekciaa,d 900 mg i.m. úvodná dávka 44 854 (21 712; 87 528) 144 (93,9; 220) 42,0 (21,8; 78,9) Mesačná injekciaa,e 600 mg i.m. mesačne 67 703 (39 029; 117 472) 120 (68,2; 208) 84,9 (49,4; 146) Injekcia každé 2 mesiacea,e 900 mg i.m. každé 2 mesiacov 127 031 (74 845; 211 644) 133 (77,8; 223) 65,6 (36,9; 113)

Tabuľka 12: Populačné farmakokinetické parametre po perorálnom podávaní rilpivirínu jedenkrát denne a po úvodnej injekcii a pokračovaní v intramuskulárnych injekciách REKAMBYSU jedenkrát mesačne alebo každé dva mesiace














a Na základe individuálnych post-hoc odhadov z farmakokinetického modelu populácie s i.m. rilpivirínom (súhrnné údaje zo štúdií FLAIR, ATLAS a ATLAS-2M).
b tau je dávkovací interval: 24 hodín pre perorálne podávanie; 1 alebo 2 mesiace pre i.m. injekcie jedenkrát mesačne alebo každé 2 mesiace.
c V prípade perorálneho rilpivirínu predstavuje Ctau pozorované súhrnné údaje zo štúdií FLAIR, ATLAS a ATLAS-2M, AUC(0-tau) a Cmax predstavujú farmakokinetické údaje zo štúdií fázy 3 s perorálnym rilpivirínom.
d Cmax pre úvodnú injekciu primárne odráža perorálne dávkovanie, pretože úvodná injekcia bola podaná v ten istý deň ako posledná perorálna dávka.
e Údaje zo 48. týždňa.

Absorpcia

Injekcia s predĺženým uvoľňovaním rilpivirínu vykazuje kinetiku s obmedzenou rýchlosťou absorpcie
(t. j. flip-flop farmakokinetika), ktorá je dôsledkom pomalej absorpcie z gluteálneho svalu do systémového obehu, čo vedie k dlhodobým plazmatickým koncentráciám rilpivirínu.

Po jednorazovej intramuskulárnej dávke sú plazmatické koncentrácie rilpivirínu detegovateľné v prvý deň a postupne stúpajú a maximálne plazmatické koncentrácie dosahujú po mediáne 3 až 4 dní. Rilpivirín bol zistený v plazme až 52 týždňov alebo dlhšie po podaní jednej dávky REKAMBYSU. Po
1 roku injekcií podávaných jedenkrát mesačne alebo každé 2 mesiace sa dosiahne približne 80 %
farmakokinetickej expozície rilpivirínu v rovnovážnom stave.

Po jednorazovej a opakovaných intramuskulárnych injekciách dávok v rozsahu od 300 do 1 200 mg sa expozícia rilpivirínu v plazme zvyšuje úmerne alebo mierne menej ako úmerne dávke.

Distribúcia

Rilpivirín sa približne v 99,7 % viaže na bielkoviny plazmy v podmienkach in vitro, prevažne na
albumín. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bol odhadnutý typický zdanlivý objem centrálneho kompartmentu (Vc/F) rilpivirínu po i.m. podaní na 132 l, čo odráža miernu distribúciu do periférnych tkanív.

Rilpivirín je prítomný v mozgovomiechovom moku (CSF, z angl. cerebrospinal fluid). U pacientov infikovaných HIV-1, ktorí dostávali režim pozostávajúci z injekcie rilpivirínu a injekcie kabotegraviru, bol medián pomeru koncentrácie rilpivirínu v CSF ku koncentrácii v plazme (n = 16)
1,07 až 1,32 % (rozsah: nekvantifikovateľná hodnota až 1,69 %). V súlade s terapeutickými koncentráciami rilpivirínu v CSF bola koncentrácia HIV-1 RNA v CSF (n = 16) < 50 kópií/ml
u 100 % a < 2 kópie/ml u 15/16 (94 %) jedincov. V rovnakom časovom bode bola koncentrácia HIV-1
RNA v plazme (n = 18) < 50 kópií/ml u 100 % a < 2 kópie/ml u 12/18 (66,7 %) jedincov.

Biotransformácia

Experimenty v podmienkach in vitro naznačujú, že rilpivirín podlieha najmä oxidačnému metabolizmu
sprostredkovanému systémom cytochrómu P450 (CYP) 3A.

Eliminácia

Priemerný zdanlivý polčas eliminácie rilpivirínu po podaní REKAMBYSU je obmedzený mierou
absorpcie a odhaduje sa na 13 – 28 týždňov.

Zdanlivý plazmatický klírens (CL/F) rilpivirínu sa odhadoval na 5,08 l/h.

Po podaní jednorazovej dávky perorálneho rilpivirínu označeného 14C sa v priemere 85 %
rádioaktivity zachytí v stolici a 6,1 % v moči. V stolici nezmenený rilpivirín predstavoval v priemere
25 % z podanej dávky. V moči sa zistilo len stopové množstvo nezmeneného rilpivirínu (< 1 %
dávky).

Špeciálne skupinypacientov

Pohlavie
Medzi mužmi a ženami sa po intramuskulárnom (i.m.) podaní nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii rilpivirínu.

Rasa
Po intramuskulárnom podaní sa nepozoroval žiadny klinicky relevantný účinok rasy na expozíciu rilpivirínu.

BMI
Po intramuskulárnom podaní sa nepozoroval žiadny klinicky relevantný účinok BMI na expozíciu rilpivirínu.

Starší pacienti
Po intramuskulárnom podaní sa nepozoroval žiadny klinicky relevantný účinok veku na expozíciu rilpivirínu. Farmakokinetické údaje o rilpiviríne u osôb starších ako 65 rokov sú obmedzené.

Porucha funkcie obličiek
Farmakokinetika rilpivirínu sa neskúmala u pacientov s obličkovou nedostatočnosťou. Vylučovanie rilpivirínu obličkami je zanedbateľné. Nie je potrebná úprava dávkovania u pacientov s ľahkou alebo
stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek. Pacientom s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo
pacientom v terminálnom štádiu ochorenia obličiek sa má REKAMBYS podávať opatrne, pretože plazmatická koncentrácia sa môže zvýšiť z dôvodu zmenenej absorpcie liečiva, jeho distribúcie
a/alebo metabolizmu podmienených dysfunkciou obličiek. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie
obličiek alebo u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek sa má kombinácia REKAMBYSU so silným inhibítorom CYP3A použiť len v tom prípade, ak prínos prevyšuje riziko. Keďže rilpivirín sa vo vysokej miere viaže na bielkoviny plazmy, nie je pravdepodobné, že by sa pomocou hemodialýzy alebo peritoneálnej dialýzy mohlo odstrániť významnejšie množstvo liečiva (pozri časť
4.2).

Porucha funkcie pečene
Rilpivirín sa primárne metabolizuje a vylučuje pečeňou. V štúdii porovnávajúcej 8 pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene (trieda A podľa Childa-Pugha) voči 8 zodpovedajúcim kontrolám, ako aj
porovnávajúcej 8 pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda B podľa Childa-Pugha)
voči 8 zodpovedajúcim kontrolám bola expozícia perorálnemu rilpivirínu po opakovanom podávaní o 47 % vyššia u pacientov s ľahkou poruchou funkcie pečene a o 5 % vyššia u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene. Nemožno však vylúčiť, že sa pri stredne ťažkej poruche funkcie pečene významne zvyšuje expozícia farmakologicky aktívnemu, neviazanému rilpivirínu. Nie je nutná úprava dávky, ale u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča zvýšená opatrnosť. REKAMBYS sa neskúmal u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha). Z tohto dôvodu sa REKAMBYS neodporúča podávať pacientom s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.2).

Pacienti súbežne infikovaní HBV/HCV
Pri analýze populačnej farmakokinetiky sa ukázalo, že súbežná infekcia vírusom hepatitídy B a/alebo
C nemala klinicky významný účinok na expozíciu rilpivirínu po perorálnom užití rilpivirínu.

Pediatrickí pacienti
Farmakokinetika rilpivirínu u detí a dospievajúcich vo veku < 18 rokov neboli pre REKAMBYS
stanovené.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Všetky štúdie sa uskutočňovali s rilpivirínom na perorálne použitie okrem štúdií lokálnej tolerancie s injekciami REKAMBYSU.

Toxicita poopakovanejdávke

U hlodavcov sa pozorovala hepatotoxicita súvisiaca s indukciou pečeňových enzýmov. U psov sa
pozorovali účinky podobné cholestáze.

Štúdiereprodukčnejtoxicity
Štúdie na zvieratách nepriniesli žiaden dôkaz o relevantnej embryonálnej alebo fetálnej toxicite alebo o účinku na reprodukčné funkcie. Pri potkanoch a králikoch sa nezistila žiadna teratogenita
perorálneho rilpivirínu. Expozícia najvyššej embryofetálnej hladine bez nežiaducich účinkov
(NOAEL, z angl. No Observed Adverse Effects Levels) bola pri potkanoch ≥ 12-násobne vyššia a pri

králikoch ≥ 57-násobne vyššia než expozícia u ľudí pri maximálnej odporúčanej dennej dávke pre človeka 25 mg jedenkrát denne u pacientov infikovaných HIV-1 alebo 600 mg alebo 900 mg intramuskulárna injekčná dávka dlhodobo pôsobiacej injekčnej suspenzie rilpivirínu.

Karcinogenéza amutagenéza

Perorálny rilpivirín sa hodnotil z hľadiska karcinogénneho potenciálu pri podávaní liečiva myšiam
a potkanom sondou do žalúdka počas 104 týždňov. V štúdiách karcinogenity pri najnižších testovaných dávkach bola systémová expozícia rilpivirínu (podľa AUC) ≥ 17-násobne vyššia (u myší)
a ≥ 2-násobne vyššia (u potkanov) než expozícia u ľudí pri maximálnej odporúčanej dennej dávke pre
človeka 25 mg jedenkrát denne u pacientov infikovaných HIV-1 alebo 600 mg alebo 900 mg intramuskulárna injekčná dávka dlhodobo pôsobiacej injekčnej suspenzie rilpivirínu. Pri potkanoch sa nezistili nijaké novotvary súvisiace s podávaným liečivom. Pri myšiach sa zaznamenala pozitivita rilpivirínu na vznik hepatocelulárnych novotvarov u samcov aj samíc. Pozorované hepatocelulárne nálezy pri myšiach môžu byť špecificky príznačné pre hlodavce.

Testy potvrdili negativitu rilpivirínu pri absencii aj v prítomnosti systému metabolickej aktivácie
v Amesovom teste reverznej mutácie in vitro a v teste klastogenity na myšacom lymfóme in vitro. Rilpivirín nevyvolával poškodenie chromozómov v mikronukleovom teste na myšiach in vivo.

LokálnatoleranciapreREKAMBYS
Po dlhodobom opakovanom i.m. podaní REKAMBYSU psom a miniprasiatkam sa pozoroval mierny krátkodobý (t. j. 1 – 4 dni pri miniprasiatkach) erytém (na miestach podania injekcie sa okrem toho pri
pitve pozorovali biele ložiská) sprevádzaný opuchom a zmenou farby drenážnych lymfatických uzlín. Mikroskopické vyšetrenie preukázalo infiltráciu makrofágov a eozinofilné ložiská v miestach podania
injekcie. V drenážnych/regionálnych lymfatických uzlinách bola zaznamenaná aj reakcia v podobe infiltrácie makrofágov. Tieto zistenia sa považovali za reakciu na deponovaný materiál a nie za prejav
lokálneho podráždenia.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

poloxamér 338
monohydrát kyseliny citrónovej monohydrát glukózy
monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
hydroxid sodný (na úpravu pH a zabezpečenie izotonicity)
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi alebo rozpúšťadlami.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Chemická a fyzikálna stabilita pri použití bola preukázaná počas 6 hodín pri 25 °C.

Po natiahnutí suspenzie do injekčnej striekačky sa má injekcia podať čo najskôr, ale môže zostať
v injekčnej striekačke až 2 hodiny. Ak sa prekročí časový limit 2 hodín, liek, injekčná striekačka a ihla sa musia zlikvidovať.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.

Pred podaním sa má injekčná liekovka zohriať na izbovú teplotu (neprevyšujúcu 25 °C). Injekčná liekovka môže zostať v škatuli pri izbovej teplote až 6 hodín. Ak sa nepoužije po 6 hodinách, musí sa zlikvidovať (pozri časť 6.3).

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka zo skla typu I.

600 mgbalenie

Každé balenie obsahuje jednu 4 ml injekčnú liekovku z číreho skla s butyl elastomérovou zátkou a
hliníkovým viečkom s plastovým vyklápacím uzáverom, 1 injekčnú striekačku (stupnica po 0,2 ml), 1
adaptér na injekčnú liekovku a 1 ihlu na injekciu (veľkosť 23 G, 1½ palca (38,1 mm)).

900 mgbalenie

Každé balenie obsahuje jednu 4 ml injekčnú liekovku z číreho skla s butyl elastomérovou zátkou a
hliníkovým viečkom s plastovým vyklápacím uzáverom, 1 injekčnú striekačku (stupnica po 0,2 ml), 1
adaptér na injekčnú liekovku a 1 ihlu na injekciu (veľkosť 23 G, 1½ palca (38,1 mm)).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Úplný návod na použitie a zaobchádzanie s REKAMBYSOM je uvedený v písomnej informácii pre používateľa (pozri Návod na použitie).



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

600 mg: EU/1/20/1482/001
900 mg: EU/1/20/1482/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.