RASAGILINE EGIS 1 MG TABLETY tbl 28x1 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

4 dní pred začatím liečby fluoxetínom alebo fluvoxamínom.

U pacientov liečených dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergnej liečbe môže vzniknúť porucha kontroly impulzov. Podobné hlásenia týkajúce sa poruchy kontroly impulzov boli zaznamenané po uvedení razagilínu na trh. Pacienti majú byť pravidelne monitorovaní kvôli rozvinutiu porúch kontroly impulzov. Pacientov a ich opatrovateľov je potrebné upozorniť na prejavy v správaní pri poruchách kontroly impulzov, ktoré boli pozorované u pacientov liečených razagilínom vrátane prípadov nutkania, obsesívnych myšlienok, patologického hráčstva, zvýšeného libida, hypersexuality, impulzívneho správania sa, chorobného utrácania alebo nakupovania.

Vzhľadom na to že razagilín zosilňuje účinky levodopy, nežiaduce účinky levodopy sa môžu zvýšiť a existujúca dyskinéza sa môže zhoršiť. Znížením dávky levodopy sa môžu zmierniť tieto nežiaduce účinky.

Pri súčasnom užívaní razagilínu a levodopy boli zaznamenané hypotenzívne účinky. Pacienti s Parkinsonovou chorobou sú obzvlášť vystavení nežiaducemu účinku hypotenzie kvôli pretrvávajúcim ťažkostiam pri chôdzi.

Neodporúča sa súčasné užívanie razagilínu a dextrometorfánu alebo takých sympatomimetík, ktoré sú prítomné v nosových a perorálnych dekongestívach ako ani liekov na nádchu, ktoré obsahujú efedrín alebo pseudoefedrín (pozri časť 4.5).

Výskyt prípadov melanómu počas programu klinického vývoja upriamil pozornosť na možné spojenie s razagilínom. Zozbierané údaje naznačujú, že Parkinsonova choroba, a nie žiaden konkrétny liek, je spojená so zvýšeným rizikom rakoviny kože (nie výlučne melanómu). Akékoľvek podozrivé poškodenie kože má prehodnotiť špecialista.

Pri začatí liečby razagilínom je potrebná zvýšená opatrnosť u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene. Je potrebné vyvarovať sa podávaniu razagilínu pacientom so stredne závažnou poruchou funkcie pečene. Liečba razagilínom sa má ukončiť v prípade, že sa porucha funkcie pečene zhorší
z mierneho na stredne závažný stupeň (pozri časť 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Medzi neselektívnymi inhibítormi MAO a inými liekmi dochádza k mnohým známym interakciám.

Razagilín sa nesmie podávať spolu s inými inhibítormi MAO (vrátane liekov a prírodných prípravkov, ktoré nie sú viazané na lekársky predpis, ako napríklad ľubovník bodkovaný), pretože nastáva riziko neselektívnej inhibície MAO, ktorá môže spôsobiť hypertenznú krízu (pozri časť 4.3).

Vážne nežiaduce reakcie boli zaznamenané pri súčasnom podávaní petidínu a inhibítorov MAO, vrátane iných selektívnych inhibítorov MAO-B. Súčasné podávanie razagilínu a petidínu je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Boli zaznamenané liekové interakcie pri súčasnom podávaní inhibítorov MAO a sympatomimetík. Vzhľadom na inhibičnú aktivitu razagilínu voči MAO sa neodporúča súčasné používanie razagilínu a takých sympatomimetík aké sú prítomné v nosových a perorálnych dekongestívach alebo liekov na nádchu, ktoré obsahujú efedrín alebo pseudoefedrín (pozri časť 4.4).

Boli zaznamenané liekové interakcie pri súčasnom podaní dextrometorfánu a neselektívnych inhibítorov MAO. Vzhľadom na inhibičnú aktivitu razagilínu voči MAO sa súčasné podávanie razagilínu a dextrometorfánu neodporúča (pozri časť 4.4).

Je potrebné vyvarovať sa súčasnému podávaniu razagilínu s fluoxetínom alebo fluvoxamínom (pozri časť 4.4).

Súčasné použitie razagilínu so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu (SSRI)/ selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania sérotonínu a noradrenalínu (SNRI) v klinickom skúšaní pozri v časti 4.8.

Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené pri súčasnom užívaní SSRI, SNRI, tricyklických a tetracyklických antidepresív spolu s inhibítormi MAO. Vzhľadom na inhibičnú aktivitu razagilínu voči MAO sa antidepresíva majú podávať so zvýšenou opatrnosťou.

U pacientov s Parkinsonovou chorobou chronicky liečených levodopou vo forme adjuvantnej terapie, sa nepreukázal klinicky signifikantný efekt liečby levodopou na klírens razagilínu.

In vitro štúdie metabolizmu preukázali, že cytochróm P450 1A2 (CYP1A2) je hlavným enzýmom zodpovedným za metabolizmus razagilínu. Podávanie razagilínu s ciprofloxacínom (inhibítorom CYP1A2) zvýšilo AUC razagilínu o 83 %. Podávanie razagilínu s teofylínom (substrátom CYP1A2) neovplyvnilo farmakokinetiku ani jednej z látok. Vzhľadom na to, účinné inhibítory CYP1A2 môžu zmeniť plazmatickú koncentráciu razagilínu a majú sa podávať s opatrnosťou.

U fajčiacich pacientov je riziko zníženia plazmatickej koncentrácie razagilínu vzhľadom na indukciu metabolizujúceho enzýmu CYP1A2.

In vitro štúdie preukázali, že razagilín v koncentrácii 1 µg/ml (čo zodpovedá hladine, ktorá je 160 násobok priemeru c_max ~ 5,9 - 8,5 ng/ml u pacientov s Parkinsonovou chorobou po viacnásobnom podaní 1 mg razagilínu) neinhiboval izoenzýmy cytochrómu P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 a CYP4A. Tieto výsledky dokazujú, že nie je pravdepodobné, aby razagilín v terapeutických koncentráciách signifikantne interferoval so substrátmi týchto enzýmov.

Súčasné podávanie razagilínu a entakapónu zvýšilo klírens perorálne podávaného razagilínu o 28 %.

Interakcie tyramín/razagilín: Výsledky piatich záťažových štúdií (u dobrovoľníkov a pacientov
s Parkinsonovou chorobou) spolu s výsledkami domáceho monitorovania krvného tlaku po jedle (u
464 pacientov, ktorým bolo podávané 0,5 alebo 1 mg razagilínu denne alebo placebo ako adjuvantná liečba k levodope počas 6 mesiacov bez obmedzenia tyramínu) a fakt, že neboli zaznamenané žiadne interakcie medzi tyramínom a razagilínom dokazujú, že razagilín sa môže bezpečne používať bez dietetického obmedzenia tyramínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku razagilínu. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Pri predpisovaní lieku gravidným ženám je potrebná opatrnosť.

Experimentálne údaje preukázali, že razagilín inhibuje sekréciu prolaktínu a teda môže inhibovať laktáciu. Nie je známe, či sa razagilín vylučuje do materského mlieka. Pri podávaní dojčiacim ženám je potrebná opatrnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť obozretní ohľadom ovládania nebezpečných strojov, vrátane vedenia vozidiel, až kým si nebudú dostatočne istí, že Rasagiline Egis ich už nežiaduco neovplyvňuje.

4.8 Nežiaduce účinky

Celkovo 1 361 pacientov bolo liečených razagilínom v klinickom programe počas 3 076,4 pacientských rokov. V dvojito zaslepených placebom kontrolovaných štúdiách bolo 529 pacientov liečených razagilínom v dávke 1 mg/deň počas 212 pacientských rokov a placebo bolo podané 539 pacientom počas 213 pacientských rokov.

Monoterapia
Nižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie, pri ktorých bol v placebom kontrolovaných štúdiách zaznamenaný vyšší výskyt u pacientov, ktorým bol podávaný 1 mg razagilínu denne (razagilínová skupina n = 149, placebo skupina n = 151).

Nežiaduce reakcie s aspoň 2 % rozdielom oproti placebu sú vyznačené kurzívou. V zátvorkách je uvedený výskyt nežiaducich reakcií (% pacientov) v poradí razagilínová skupina oproti placebu.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu na základe nasledujúcej konvencie: veľmi
časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (≥ 1/10 000).

Infekcie a nákazy Časté: chrípka (4,7 % oproti 0,7 %)

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) Časté: rakovina kože (1,3 % oproti 0,7 %)

Poruchy krvi a lymfatického systému Časté: leukopénia (1,3 % oproti 0 %)

Poruchy imunitného systému Časté: alergia (1,3 % oproti 0,7 %)

Poruchy metabolizmu a výživy Menej časté: znížená chuť do jedla (0,7 % oproti 0 %)

Psychické poruchy Časté: depresia (5,4 % oproti 2 %), halucinácie (1,3 % oproti 0, 7%)

Poruchy nervového systému Veľmi časté: bolesť hlavy (14,1 % oproti 11,9 %) Menej časté: cerebrovaskulárna príhoda (0,7 % oproti 0 %)

Poruchy oka Časté: konjunktivitída (2,7 % oproti 0,7 %)

Poruchy ucha a labyrintu Časté: vertigo (2,7 % oproti 1,3 %)

Poruchy srdca a srdcovej činnosti Časté: angina pectoris (1,3 % oproti 0 %); Menej časté: infarkt myokardu (0,7 % oproti 0 %)

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína Časté: rinitída (3,4 % oproti 0,7 %)

Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: flatulencia (1,3 % oproti 0 %)

Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté: dermatitída (2,0 % oproti 0 %) Menej časté: vezikulobulózny exantém (0,7 % oproti 0 %)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté: muskuloskeletálna bolesť (6,7 % oproti 2,6 %), bolesť krku(2,7 % oproti 0 %), artritída (1,3 % oproti 0,7 %)

Poruchy obličiek a močových ciest Časté: nutkanie na močenie (1,3 % oproti 0,7 %)

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Časté: horúčka (2,7 % oproti 1,3 %), celkový pocit choroby (2 % oproti 0 %)

Adjuvantná liečba
Nižšie uvedený zoznam obsahuje nežiaduce reakcie, ktorých výskyt bol zaznamenaný vo vyššej miere v placebom kontrolovaných štúdiách u pacientov, ktorým bol podávaný 1 mg razagilínu denne (razagilínová skupina n = 380, placebo skupina n = 388). V zátvorkách je uvedený výskyt nežiaducich reakcií (% pacientov) v poradí razagilínová skupina oproti placebu.

Nežiaduce reakcie s aspoň 2 % rozdielom oproti placebu sú vyznačené kurzívou.

Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa frekvencie výskytu na základe konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (≥ 1/10 000).

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy) Menej časté: kožný melanóm (0,5 % oproti 0,3 %)

Poruchy metabolizmu a výživy Časté: znížená chuť do jedla (2,4 % oproti 0,8 %)

Psychické poruchy Časté: halucinácie (2,9 % oproti 2,1 %), abnormálne sny (2,1 % oproti 0,8 %) Menej časté: zmätenosť (0,8 % oproti 0,5 %)

Poruchy nervového systému Veľmi časté: dyskinéza (10,5 % oproti 6,2 %) Časté: dystónia (2,4 % oproti 0,8 %), syndróm karpálneho tunela (1,3 % oproti 0 %), porucha rovnováhy (1,6 % oproti 0,3 %) Menej časté: cerebrovaskulárna príhoda (0,5 % oproti 0,3 %)

Poruchy srdca a srdcovej činnosti Menej časté: angina pectoris (0,5 % oproti 0 %);

Poruchy ciev Časté: ortostatická hypotenzia (3,9 % oproti 0,8 %)

Poruchy gastrointestinálneho traktu Časté: bolesť brucha (4,2 % oproti 1,3 %), zápcha (4,2 % oproti 2,1 %), nauzea a vracanie (8,4 % oproti 6,2 %), sucho v ústach (3,4 % oproti 1,8 %)

Poruchy kože a podkožného tkaniva Časté: vyrážka(1,1 % oproti 0,3 %)

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté: artralgia (2,4 % oproti 2,1 %), bolesť krku (1,3 % oproti 0,5 %)

Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté: zníženie telesnej hmotnosti(4,5 % oproti 1,5 %)

Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu Časté: pád (4,7 % oproti 3,4 %)

Parkinsonova choroba je sprevádzaná halucináciami a zmätenosťou. Po uvedení razagilínu na trh boli tieto príznaky pozorované aj u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení razagilínom.

Je známy výskyt závažných nežiaducich účinkov pri súčasnom používaní SSRI, SNRI, tricyklických, tetracyklických antidepresív a inhibítorov MAO. Po uvedení razagilínu na trh boli zaznamenané prípady sérotonínového syndrómu, ktorý sa prejavuje agitáciou, zmätenosťou, rigiditou, pyrexiou a kŕčovými zášklbmi svalov (myoklonom) u pacientov liečených antidepresívami/SNRI súčasne s razagilínom.

V klinických skúšaniach razagilínu nebolo povolené súčasné používanie fluoxetínu alebo fluvoxamínu s razagilínom, avšak bolo povolené súčasné použitie razagilínu s nasledujúcimi antidepresívami
v uvedených dávkach: amitriptylín ≤ 50 mg/denne, trazodón ≤ 100 mg/denne, citalopram ≤ 20 mg/denne, sertralín ≤ 100 mg/denne a paroxetín ≤ 30 mg/denne. Neboli zaznamenané žiadne prípady sérotonínového syndrómu v razagilínovom klinickom programe, v ktorom 115 pacientov súčasne užívalo razagilín a tricyklické antidepresíva a 141 pacientov užívalo razagilín a SSRI/SNRI.

V postregistračnom období boli u pacientov užívajúcich razagilín hlásené prípady zvýšeného krvného tlaku, vrátane zriedkavých prípadov hypertenznej krízy spojenej s užitím neznámeho množstva na tyramín bohatých potravín.

Boli zaznamenané liekové interakcie pri súčasnom podávaní inhibítorov MAO a sympatomimetík.
V postregistračnom období bol hlásený jeden prípad zvýšeného krvného tlaku u pacienta užívajúceho tetryzolíniumchlorid na vazokonstrikciu očných ciev popri užívaní razagilínu.

Poruchy kontroly impulzov
Patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, kompulzívne míňanie alebo nakupovanie, záchvatové prejedanie a kompulzívne prejedanie sa môžu vyskytnúť u pacientov liečených dopamínovými agonistami a/alebo pri inej dopamínergickej liečbe. Poruchy kontroly impulzov podobného charakteru boli hlásené po uvedení razagilínu na trh, ktoré taktiež zahŕňali nutkanie, obsesívne myšlienky a impulzívne správanie (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie: Hlásené príznaky z predávkovania razagilínom v rozsahu dávok od 3 mg do 100 mg zahŕňajú dysfóriu, hypomániu, hypertenznú krízu a sérotonínový syndróm.

Predávkovanie môže byť spojené s významnou inhibíciou MAO-A aj MAO-B. V štúdii bola podaná zdravým dobrovoľníkom jednorazová dávka 20 mg/deň a v 10-dňovej štúdii bolo podané zdravým dobrovoľníkom 10 mg/deň. Nežiaduce účinky boli mierne až stredne závažné a neboli dôsledkom liečby razagilínom. V štúdii so zvyšovaním dávky u pacientov chronicky liečených levodopou, ktorým bol podávaný razagilín v dávke 10 mg/deň, boli zaznamenané kardiovaskulárne nežiaduce reakcie (vrátane hypertenzie a posturálnej hypotenzie), čo vyústilo do prerušenia terapie. Tieto príznaky sú podobné príznakom pozorovaným pri neselektívnych inhibítoroch MAO.

Neexistuje žiadne špecifické antidotum. V prípade predávkovania majú byť pacienti monitorovaní a má byť stanovená vhodná symptomatická a podporná liečba.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI'

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsoniká, Inhibítory monoaminooxidázy typu B, ATC kód: N04BD02

Mechanizmus účinku:
Dokázalo sa, že razagilín je účinný ireverzibilný selektívny inhibítor MAO-B, ktorý môže spôsobiť zvýšenie extracelulárnych hladín dopamínu v striate. Zvýšená hladina dopamínu a následné zvýšenie dopaminergnej aktivity pravdepodobne sprostredkováva priaznivé účinky razagilínu, ako sa ukázalo na modeloch dopaminergných motorických dysfunkcií.
1-aminoindán je aktívny hlavný metabolit a nie je inhibítorom MAO-B.

Klinické štúdie:
Účinnosť razagilínu bola stanovená v troch štúdiách: ako monoterapeutická liečba v štúdii I a ako adjuvantná liečba k levodope v štúdiách II a III.

Monoterapia:
V randomizovanej štúdii I bolo 404 pacientom podané placebo (138 pacientov), 1 mg razagilínu denne
(134 pacientov) alebo 2 mg razagilínu denne (132 pacientov) a boli liečení počas 26 týždňov, bez aktívneho komparátora.
V tejto štúdii bola hlavným kritériom účinnosti zmena oproti východiskovým hodnotám v celkovom skóre Unifikovanej hodnotiacej škály Parkinsonovej choroby (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS, časti I-III). Rozdiel medzi priemernou zmenou medzi začiatkom a koncom terapie, t.j.
26 týždňom (metódou LOCF, Last Observation Carried Forward) bol štatisticky významný (UDPRS,
časti I-III: pre razagilín 1 mg v porovnaní s placebom -4,2; 95 % IS [-5,7; -2,7], p < 0,0001; pre razagilín 2 mg v porovnaní s placebom -3,6; 95 % IS [-5,0; -2,1], p < 0,0001; UDPRS Motor, časť II: pre razagilín 1 mg v porovnaní s placebom -2,7; 95 % IS [-3,87; -1,55], p < 0,0001; pre razagilín 2 mg v porovnaní s placebom -1,68; 95 % IS [-2,85; -0,51], p = 0,0050). Účinok bol zrejmý, aj keď jeho rozsah bol mierny v tejto populácii pacientov s miernym ochorením. Pri hodnotení škálou PD-QUALIF bol účinok na kvalitu života signifikantný a prínosný.

Adjuvantná liečba:
V randomizovanej štúdii II, bolo pacientom podané placebo (229 pacientov), alebo 1 mg razagilínu denne (231 pacientov) alebo inhibítor katechol-O-metyltransferázy (COMT), entakapón 200 mg spolu so stanovenými dávkami levodopy (LD)/inhibítora dekarboxylázy (227 pacientov) a boli liečení počas
18 týždňov. V randomizovanej štúdii III bolo pacientom podané placebo (159 pacientov), 0,5 mg
razagilínu denne (164 pacientov) alebo 1 mg razagilínu denne (149 pacientov) a boli liečení počas 26 týždňov.
V oboch štúdiách bola hlavným kritériom účinnosti zmena priemerného počtu hodín strávených v
„OFF“ stave v priebehu dňa medzi začiatkom a ukončením terapie (stanovená z domácich
„24-hodinových“ denníkov vedených 3 dni pred každou návštevou lekára).

V štúdii II, priemerný rozdiel v počte hodín času „OFF“ v porovnaní s placebom bol -0,78 h, 95 % CI [-1,18; -0,39], p = 0,0001. Celkový priemerný denný pokles času „OFF“ bol podobný v skupine, ktorej bol podávaný entakapón (-0,80 h, 95 % CI [-1,20; -0,41], p < 0,0001) a v skupine, ktorej bol podávaný razagilín v dávke 1 mg. V štúdii III, priemerný rozdiel v porovnaní s placebom bol -0,94 h, 95 % CI [-1,36; -0,51], p < 0,0001. Štatisticky významné zlepšenie v porovnaní s placebom sa preukázalo aj v skupine s dávkou 0,5 mg razagilínu, hoci rozsah zlepšenia bol menší. Význam týchto výsledkov pre dosiahnutie primárneho konečného ukazovateľa účinnosti bol potvrdený skupinou dodatočných štatistických modelov a bol dokázaný v troch skupinových analýzach (Intention-to-treat (ITT), na protokol a na ukončené prípady).
Sekundárne kritériá účinnosti zahŕňali celkové zhodnotenie zlepšenia stavu vyšetrujúcim, škálou
Denných Aktivít (Activities of Daily Living, ADL) v čase OFF a motorickou UPDRS v čase ON. Razagilín vykazoval štatisticky významný prínos v porovnaní s placebom.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia: Razagilín sa vstrebáva rýchlo a dosahuje maximálnu plazmatickú koncentráciu (c_max) za približne 0,5 hodiny. Absolútna biodostupnosť jednorazovej dávky razagilínu je okolo 36 %. Jedlo nemá vplyv na t_max razagilínu, aj keď c_max a expozícia (AUC) boli znížené o približne 60 % a 20 %
v tomto poradí, keď bol liek podaný s jedlom s vysokým obsahom tuku. Pretože AUC nie je výrazne
ovplyvnené jedlom, razagilín sa môže podávať s jedlom aj bez jedla.

Distribúcia: Priemerný objem distribúcie po podaní jednorazovej intravenóznej dávky razagilínu je
243 l. Väzba na plazmatické proteíny po podaní jednorazovej perorálnej dávky ¹⁴C razagilínu je približne 60 až 70 %.

Metabolizmus: Razagilín sa pred vylúčením skoro úplne biotransformuje v pečeni. Razagilín sa metabolizuje dvoma hlavnými cestami: N-dealkyláciou a/alebo hydroxyláciou so vznikom: 1- aminoindánu, 3-hydroxy-N-propargyl-1-aminoindánu a 3-hydroxy-1-aminoindánu. In vitro experimenty dokazujú, že obe metabolické cesty razagilínu závisia od systému cytochrómu P450, pričom najdôležitejšiu úlohu v metabolizme razagilínu zohráva izoenzým CYP1A2. Konjugácia razagilínu a jeho metabolitov je takisto dôležitá cesta eliminácie so vznikom glukuronidov.

Exkrécia: Perorálne podaný ¹⁴C razagilín sa eliminuje hlavne močom (62,6 %), sekundárne stolicou (21,8 %) a celková eliminácia predstavuje 84,4 % dávky v priebehu 38 dní. Menej ako 1 % razagilínu sa vylúči močom v nezmenenej forme.

Linearita/nelinearita: Farmakokinetika razagilínu je lineárna v rozmedzí dávky 0,5 - 2 mg. Terminálny polčas je 0,6 - 2 hodiny.

Charakteristika podľa ochorení pacientov

Pacienti s poruchou funkcie pečene: u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa AUC zvýšilo o 80 % a c_max o 38 %. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene sa AUC zvýšilo o 568 % a c_max o 83 % (pozri časť 4.4).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek: farmakokinetika razagilínu u pacientov s miernou (CLcr 50 - 80 ml/min) a stredne závažnou (CLcr 30 - 49 ml/min) poruchou funkcie obličiek boli podobné ako u zdravých osôb.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Razagilín nepreukazoval genotoxický potenciál in vivo a vo viacerých in vitro systémoch používajúcich baktérie alebo hepatocyty. Pri metabolickej aktivácii razagilín indukoval nárast chromozomálnych aberácii pri koncentráciách s nadmernou cytotoxicitou, ktoré sú nedosiahnuteľné pri klinickom použití.

Pri systémovej expozícii u potkanov razagilín nebol karcinogénny pri 84 - 339-násobkoch očakávanej plazmatickej expozície u ľudí v dávke 1 mg/deň. U myší bol pozorovaný zvýšený výskyt kombinovaného bronchiálneho/alveolárneho adenómu a/alebo karcinómu pri systémovej expozícii pri
144 - 213-násobkoch očakávanej plazmatickej expozície u ľudí v dávke 1 mg/deň.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Mikrokryštalická celulóza
Kukuričný škrob
Predželatínovaný kukuričný škrob
Mastenec
Stearylfumaran sodný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Al-Al blistre, priehľadné PVC/PE/PVdC-Al blistre.
Balenia po 7, 10, 28, 30, 60, 84, 98, 100, 112 tabliet.

HDPE obal na tablety s PP detským bezpečnostným uzáverom so závitom obsahujúcim vysušovadlo (silikagél).
Balenia po 30, 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

EGIS Pharmaceuticals PLC
1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38
Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

27/0484/15-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:  


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

December 2015