výživy
Menej časté: anorexia, znížená chuť do jedla, dehydratácia
Psychiatrické poruchy a ochorenia Menej časté: úzkosť, nespavosť Zriedkavé: dezorientácia.
Poruchy nervového systému
Časté: závrat, bolesti hlavy.
Menej časté: letargia, synkopa, hypoestézia, somnolencia, tras, polohový závrat.
Zriedkavé: amnézia, znížená úroveň vedomia, strata vedomia, parosmia.
Ochorenia oka
Menej časté: rozmazané videnie, poruchy videnia.
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: vertigo, hučanie v ušiach (tinnitus).
Zriedkavé: zhoršený sluch.
Cievne poruchy
Menej časté: návaly horúčavy, hypotenzia.
Zriedkavé: periférny chlad, ortostatická hypotenzia.
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: dyspnoe, kašeľ, epistaxia.
Zriedkavé: znížená priechodnosť hrdla.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: zápcha, vracanie, nevoľnosť.
Menej časté: bolesti žalúdka, sucho v ústach, dyspepsia, plynatosť, žalúdočné ťažkosti.
Zriedkavé: pankreatitída, erozívna duodenitída, orálna hypoestézia.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: svrbenie, hyperhydróza.
Zriedkavé: alergická dermatitída, žihľavka, studený pot, ekzantém.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: bolesti končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov.
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Menej časté: dyzúria, hematúria, chromatúria.
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Zriedkavé: erektílna dysfunkcia.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: asténia.
Menej časté: únava, periférny edém.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšený obsah močoviny v krvi, predĺžený korigovaný interval QT, zvýšený počet krvných platničiek alebo bielych krviniek, pokles hmotnosti.
Zriedkavé: zvýšené hladiny pečeňových enzýmov.
Profil nežiaducich účinkov bol celkovo podobný ako v štúdii MERLIN-TIMI 36. Hodnotenia u pacientov, ktorí môžu byť považovaní za pacientov s vyšším rizikom nežiaducich účinkov pri liečbe inými liekmi proti angíne, napr. pacientov s diabetes, srdcovou poruchou I a II triedy, alebo obštruktívnou chorobou dýchacích ciest, potvrdili, že tieto stavy nesúviseli s klinicky významným zvýšením výskytu nežiaducich účinkov.
Starší pacienti, porucha funkcie obličiek a nízka telesná hmotnosť: Vo všeobecnosti sa nežiaduce účinky vyskytovali častejšie medzi staršími pacientmi a pacientmi s poruchou funkcie obličiek; typy udalostí v týchto podskupinách však boli podobné tým, ktoré boli zaznamenané vo všeobecnej populácii. Spomedzi najčastejšie hlásených sa nasledujúce udalosti vyskytli častejšie s Ranexou
(početnosti skorigované s ohľadom na početnosti pri podávaní placeba) u starších pacientov (vek 75 rokov) ako u mladších pacientov (< 75 rokov): zápcha (8 % verzus 5 %), nevoľnosť (6 % verzus 3 %), hypotenzia (5 % verzus 1 %) a vracanie (4 % verzus 1 %).
U pacientov so slabou alebo miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–80 ml/min) boli v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu > 80 ml/min), najčastejšie zaznamenané udalosti a ich početností upravené s ohľadom na početnosti pri podávaní placeba nasledovné: zápcha (8 % verzus 4 %), závrat (7 % verzus 5 %), a nevoľnosť (4 % verzus 2 %).
Vo všeobecnosti bol typ a početnosť nežiaducich účinkov hlásených u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou ( 60 kg) podobný typu a účinnosti u pacientov s vyššou hmotnosťou (> 60 kg); avšak početnosti nasledujúcich častých nežiaducich účinkov upravené s ohľadom na početnosti pri podávaní placeba boli vyššie pri nízkej telesnej hmotnosti ako u ťažších pacientov: nevoľnosť (14 % oproti 2
%), vracanie (6 % oproti 1 %), a hypotenzia (4 % oproti 2 %).
Nálezy v laboratórnych testoch: U zdravých probandov a u pacientov liečených Ranexou boli pozorované malé, klinicky nevýznamné, vratné zvýšenia hladiny kreatinínu v sére. S týmito nálezmi nesúvisela žiadna renálna toxicita. V štúdii funkcií obličiek u zdravých dobrovoľníkov sa preukázalo zníženie klírensu kreatinínu bez zmeny rýchlosti glomerulárnej filtrácie, čo zodpovedá inhibícii renálnej tubulárnej sekrécie kreatiníny.
4.9 Predávkovanie
V štúdii perorálnej znášateľnosti vysokých dávok na pacientoch s angínou sa výskyt závratu, nevoľnosti a vracania zvyšoval v závislosti od dávky. Okrem týchto nežiaducich účinkov bola v štúdii intravenózneho predávkovania so zdravými dobrovoľníkmi pozorovaná diplopia, letargia, a synkopa. V prípade predávkovania je potrebné pacienta starostlivo monitorovať a terapia musí byť symptomatická a podporná.
Približne 62 % ranolazínu sa viaže na proteíny plazmy, preto úplný klírens po hemodialýze nie je pravdepodobný.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: iné kardiaká, kód ATC: C01EB18
Mechanizmus pôsobenia: Mechanizmus pôsobenia ranolazínu je vo veľkej miere neznámy. Ranolazín môže mať určité antianginózne účinky vďaka inhibícii neskorého sodíkového prúdu v bunkách srdca. Tá znižuje vnútrobunkovú akumuláciu sodíka a následne znižuje aj vnútrobunkové preťaženie vápnikom. Predpokladá sa, že ranolazín svojim účinkom znižujúcim neskorý sodíkový prúd znižuje pri ischémii tieto vnútrobunkové poruchy iónovej rovnováhy. Očakáva sa, že takéto zníženie preťaženia celulárnym vápnikom zlepšuje uvoľnenie myokardu a znižuje tak diastolickú tuhosť ľavej srdcovej komory. Klinické dôkazy inhibície neskorého sodíkového prúdu ranolazínom poskytuje významné skrátenie intervalu QTc a zlepšenie diastolického uvoľnenia v otvorenej štúdii na 5 pacientoch so syndrómom dlhého intervalu QT (génová mutácia LQT3 je SCN5A ∆KPQ).
Tieto účinky nie sú závislé od zmien tepovej frekvencie, krvného tlaku ani vazodilatácie. Farmakodynamické účinky
Hemodynamické účinky: Minimálne znížene priemerného srdcového tepu (< 2 tepy za minútu) a
priemerného systolického krvného tlaku (< 3 mm Hg) bolo pozorované u pacientov liečených v kontrolovaných štúdiách samotným ranolazínom, alebo v kombinácii s inými antianginóznymi liekmi.
Elektrokardiografické účinky: U pacientov liečených Ranexou bolo pozorované zvýšenie intervalu QTc súvisiace s dávkovaním a koncentráciou v plazme (o 6 ms pri 1000 mg dva razy denne), zníženie amplitúdy T vlny, a v niektorých prípadoch aj zálomoch T vlny. Prevláda názor, že tieto účinky ranolazínu na povrch elektrokardiogramu sú dôsledkom inhibície rýchleho draslíkového rektifikačného prúdu, ktorý predlžuje ventrikulárny akčný potenciál, a inhibície neskorého sodíkového prúdu, ktorý skracuje ventrikulárny akčný potenciál. Populačná analýza kombinovaných údajov 1308 pacientov a zdravých dobrovoľníkov preukázala priemerné zvýšenie QTc oproti východiskovej hodnote o 2,4 ms
na 1000 ng/ml koncentrácie ranolazínu v plazme. Táto hodnota je konzistentná s údajmi z hlavnej klinickej štúdie, kde stredné zmeny QTcF (korekcie podľa Fridericii) oproti počiatočnému stavu po
dávkach 500 a 750 mg dva razy denne dosiahli 1,9 a 4,9 ms, v zodpovedajúcom poradí. Sklon je vyšší u pacientov s klinicky významným zhoršením funkcie pečene.
V rozsiahlej štúdii mortality (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacientoch s nestabilnou angínou bez elevácie ST segmentu u myokardiálneho infarktu (UA/NSTEMI ACS), nebol medzi Ranexou a placebom rozdiel v riziku mortality spôsobenej všetkými príčinami (relatívne riziko ranolazín : placebo 0,99), náhla srdcová smrť (relatívne riziko ranolazín : placebo 0,87), ani vo frekvencii symptomatickej dokumentovanej arytmie (3,0 % v porovnaní s 3,1 %).
Podľa 7-dňového Holterovho monitorovania v štúdii MERLIN-TIMI 36 neboli u 3162 pacientov liečených Ranexou pozorované žiadne proarytmické účinky. Výskyt arytmií u pacientov liečených Ranexou bol významne nižší (74 %) v porovnaní s placebom (83 %), vrátane ventrikulárnej tachykardie 8 úderov (5 % v porovnaní s 8 %).
Klinická účinnosť: Klinické štúdie preukázali účinnosť a bezpečnosť pri liečbe pacientov s chronickou angínou, a to ako pri liečbe Ranexou samotnou, alebo ak bol prínos iných liekov na angínu nižší ako optimálny.
V hlavnej štúdii CARISA bola Ranexa doplnená k liečbe atenololom 50 mg raz denne, amlodipinom
5 mg raz denne alebo diltiazemom 180 mg raz denne. Osemstodvadsaťtri pacientov (23 % žien) bolo randomizovaných do 12-týždennej liečby dvakrát denne podávanou Ranexou 750 mg dvakrát denne,
1000 mg dvakrát denne, alebo placebom. Ranexa preukázala vyššiu účinnosť ako placebo pri oboch
skúmaných dávkach predĺžením času telesného cvičenia s minimom pri 12 týždňoch, keď bola použitá ako doplnková terapia. Medzi dĺžkami času telesného cvičenia pri oboch dávkach však nebol žiadny rozdiel (24 sekúnd v porovnaní s placebom; p ≤ 0.03).
Ranexa mala v porovnaní s placebom za následok významné zníženie počtu záchvatov angíny za týždeň a spotreby krátko účinkujúceho nitroglycerínu. Počas liečby sa nevyvinula tolerancia na ranolazín a ani po náhlom ukončení liečby nebolo pozorované spontánne zvýšenie záchvatov angíny. Zlepšenie dĺžky telesného cvičenia u žien dosiahlo približne 33 % zlepšenia u mužov pri úrovni dávkovania 1000 mg dva razy denne. Zníženie frekvencie záchvatov angíny a spotreby nitroglycerínu však bolo podobné u mužov i žien. S ohľadom na vedľajšie účinky závislé od dávky a podobnú účinnosť pri 750 a 1000 mg dva razy denne sa odporúča maximálna dávka 750 mg dva razy denne.
V druhej štúdii – ERICA, sa Ranexa doplnila k liečbe amlodipinom 10 mg raz denne (maximálna dávka uvedená na etikete). Bolo randomizovaných 565 pacientov, ktorí dostali úvodnú dávku Ranexa
500 mg dvakrát denne alebo placebo v priebehu 1 týždňa, po čom nasledovalo 6 týždňov liečby s
Ranexou 1000 mg dvakrát denne alebo placebom, spolu so súčasnou liečbou amlodipinom 10 mg raz denne. Okrem toho 45% populácia v štúdii dostávala aj dlhodobo pôsobiace nitráty. Ranexa mala v porovnaní s placebom za následok významné zníženie počtu záchvatov angíny za týždeň (p = 0,028) a spotreby krátko účinkujúceho nitroglycerínu (p = 0,014). Priemerný počet záchvatov angíny a spotrebovaných tabliet nitroglycerínu sa znížil približne o jeden za týždeň.
V hlavnej štúdii na stanovenie dávkovania MARISA sa ranolazín používal ako monoterapia. Na liečbu Ranexou podávanou v dávke 500 mg dvakrát denne, 1000 mg dvakrát denne, 1500 mg dvakrát denne a placebom v zodpovedajúcich skupinách, vždy v trvaní jedného týždňa, bolo randomizovaných do raz prekríženej skúšky 191 pacientov. Ranexa významne predstihla placebo z hľadiska predĺženia času telesného cvičenia, času do nástupu angíny a času depresie segmentu ST o 1 mm pri všetkých
študovaných dávkach, pričom bol pozorovaný vzťah medzi dávkou a odpoveďou. Zlepšenie dĺžky telesného cvičenia bolo štatisticky významné v porovnaní s placebom pre všetky tri dávky ranolazínu, od 24 sekúnd pri 500 mg dva razy denne do 46 sekúnd pri 1500 mg dva razy denne, čo preukazuje odpoveď súvisiacu s dávkou. V tejto štúdii bola dĺžka času telesného cvičenia najdlhšia v skupine s
1500 mg, avšak tu bolo pozorované neúmerné zvýšenie vedľajších účinkov a dávka 1500 mg už nebola ďalej študovaná.
V štúdii s veľkým výstupom (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacientoch s UA/NSTEMI ACS, neboli zistené žiadne rozdiely rizika mortality spôsobenej všetkými príčinami (relatívne riziko ranolazín:placebo 0,99), náhlou srdcovou smrťou (relatívne riziko ranolazín:placebo 0,87), ani frekvencie symptomaticky dokumentovaných arytmií (3,0 % oproti 3,1 %) medzi Ranexou a placebom, bola Ranexa doplnená k štandardnej lekárskej terapii (zahŕňajúcej betablokátory, blokátory vápnikového kanála, nitráty, antitrombocytické prípravky, lieky znižujúce sériové lipidy a inhibítory ACE). Približne polovica pacientov v štúdii MERLIN-TIMI 36 malo anamnézu angíny. Výsledky preukazujú, že dĺžka telesného cvičenia bola o 31 sekúnd dlhšie u pacientov užívajúcich ranolazín oproti pacientom užívajúcim placebo (p = 0,002). Dotazník Seattle Angina Questionnaire preukázal významné účinky na viaceré parametre, vrátane frekvencie angíny (p < 0,001), v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo.
Do kontrolovaných klinických štúdií bola zaradená len malá časť osôb, ktorá nepatrila do bielej etnickej rasy. Preto nie je možné urobiť žiadne závery z hľadiska účinku a bezpečnosti pre príslušníkov iných etnických rás.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Maximálne koncentrácie v plazme (Cmax) po perorálnom podávaní Ranexy sa spravidla pozorujú po 2
až 6 hodinách. Rovnovážny stav sa spravidla dosahuje v priebehu 3 dní pri dávkovaní dvakrát denne.
Absorpcia: Priemerná absolútna biologická dostupnosť ranolazínu po perorálnom podávaní tabliet ranolazínu s okamžitým uvoľňovaním sa nachádza v rozsahu od 35 do 50 %, s veľkou variabilitou medzi jednotlivcami. Expozícia Ranexy sa zvyšuje viac ako úmerne dávke. Pri zvýšení dávky z 500 mg na 1000 mg dva razy denne došlo v rovnovážnom stave k 2,5 až 3-násobnému zväčšeniu AUC. Pri farmakokinetických štúdiách na zdravých dobrovoľníkoch sa hodnota Cmax v rovnovážnom stave pohybovala v priemere na úrovni približne 1770 (SD 1040) ng/ml, AUC0-12 v rovnovážnom stave bola v priemere 13 700 (SD 8290) ng x h/ml, po podaní dávky 500 mg dva razy denne. Jedlo neovplyvňuje rýchlosť ani rozsah absorpcie ranolazínu.
Rozdelenie: Približne 62 % ranolazínu sa viaže na plazmové proteíny, hlavne na kyslý glykoproteín alfa-1, a slabo na albumín. Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) je približne 180 l.
Vylučovanie: Ranolazín sa vylučuje predovšetkým metabolizmom. Menej ako 5 % dávka sa vylučuje v nezmenenej podobe v moči a stolici. Po podaní jednej perorálnej dávky 500 mg [14C] označeného ranolazínu zdravým probandom bolo 73 % rádioaktivity zistenej v moči a 25% v stolici.
Klírens ranolazínu závisí od dávkovania, znižuje sa so zvyšovaním dávky. Polčas vylučovania po intravenóznom podaní je približne 2–3 hodiny. Pri rovnovážnom stave po perorálnom podávaní ranolazínu je konečný polčas vylučovania približne 7 hodín, s ohľadom na vylučovanie limitované rýchlosťou absorpcie.
Biotransformácia: Ranolazín podstupuje rýchly a rozsiahly metabolizmus. U zdravých mladých dospelých pripadá na ranolazín približne 13 % rádioaktivity v plazme po jednej perorálnej 500 mg dávke [14C] označeného ranolazínu. Veľký počet metabolitov bol zistený v ľudskej plazme (47 metabolitov), v moči ( 100 metabolitov) a v stolici (25 metabolitov). Bolo identifikovaných štrnásť primárnych ciest, z ktorých sú najdôležitejšie O-demetylácia a N-dealkylácia. Štúdie in vitro s použitím mikrozómov ľudskej pečene naznačujú, že ranolazín je metabolizovaný predovšetkým CYP3A4, avšak takisto aj CYP2D6. Pri 500 mg dvakrát denne mali probandi s absenciou aktivity CYP2D6 (pomalí metabolizátori, PM) o 62 % vyššiu AUC ako probandi s metabolizačnou
schopnosťou CYP2D6 (extenzívni metabolizátori, EM). Príslušný rozdiel pri dávkovaní 1000 mg dvakrát denne predstavoval 25 %.
Špeciálne populácie
Vplyv rôznych faktorov na farmakokinetiku ranolazínu bol zisťovaný v populačnom
farmakokinetickom hodnotení na 928 pacientoch s angínou a zdravých probandoch.
Vplyv pohlavia: Pohlavie nemá klinicky významný účinok na farmakokinetické parametre. Pacienti vo vyššom veku: Samotný vek nemá klinicky významný účinok na farmakokinetické
parametre. Expozícia ranolazínu u pacientov vo vyššom veku sa však môže zvýšiť v súvislosti so
znížením funkcie obličiek.
Telesná hmotnosť: V porovnaní s probandami vážiacimi 70 kg bola odhadovaná expozícia približne
1,4-násobne vyššia u probandov vážiacich 40 kg.
CHF: U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním triedy NYHA III a IV boli odhadované koncentrácie v plazme 1,3-násobne vyššie.
Porucha funkcie obličiek: V štúdii hodnotiacej vplyv funkcie obličiek na farmakokinetiku ranolazínu bola AUC ranolazínu v priemere 1,7- až 2-násobne vyššia u probandov so slabou, miernou a závažnou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s probandmi s normálnou renálnou funkciou. Veľké rozdiely v AUC boli zaznamenané u rôznych probandov s poruchou funkcie obličiek. AUC metabolitov sa zvyšovala so znížením funkcie obličiek. AUC jedného farmakologicky aktívneho metabolitu ranolazínu bola 5-násobne zvýšená u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.
V populačnej farmakokinetickej analýze sa odhadovaná expozícia ranolazínu 1,2-násobne zvýšila u probandov s miernou poruchou (klírens kreatinínu 40 ml/min). U probandov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 10-30 ml/min) sa zvýšenie expozície ranolazínu odhadovalo na
1,3- až 1,8-násobok.
Vplyv dialýzy na farmakokinetiku ranolazínu nebol hodnotený.
Porucha funkcie pečene: Farmakokinetika ranolazínu sa vyhodnocovala u pacientov so slabou až miernou poruchou funkcie pečene. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch so závažnou
poruchou funkcie pečene. AUC ranolazínu zostala nezmenená u pacientov so slabou poruchou funkcie pečene, zvýšila sa však na 1,8-násobok u pacientov s miernou poruchou. Predlženie intervalu QT bolo
u týchto pacientov zreteľnejšie.
Pediatria: Farmakokinetické parametre ranolazínu neboli na pediatrickej populácii študované (< 18
rokov).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Nežiaduce účinky neboli počas klinických štúdií zaznamenané, avšak u zvierat s úrovňami podobnými klinickým úrovniam expozície išlo o tieto nežiaduce účinky: Ranolazín bol spojovaný s kŕčovitými záchvatmi a zvýšenou mortalitou u potkanov a psov pri približne trojnásobne vyšších koncentráciách v plazme ako pri navrhovaných maximálnych klinických dávkach.
Štúdie chronickej toxicity na potkanoch naznačili, že pri expozíciách mierne vyšších ako sú pozorované u klinických pacientov bola liečba spojená s účinkami na nadobličky. Tento účinok je spojovaný so zvýšenými koncentráciami cholesterolu v plazme. U ľudí neboli zistené žiadne podobné zmeny. Žiadny účinok na adrenokortikálnu os nebol zaznamenaný u ľudí.
V dlhodobých štúdiách karcinogenity pri dávkach ranolazínu do 50 mg/kg/deň (150 mg/m2/deň) na myšiach a 150 mg/kg/deň (900 mg/m2/deň) na potkanoch neboli pozorované žiadne významné
zvýšenia výskytu tumorov akéhokoľvek typu. Tieto dávky sú ekvivalentné 0,1 resp. 0,8 násobku maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí, ktorá zodpovedá 2 gramom na základe mg/m2, a predstavujú maximálne tolerované dávky u týchto druhov.
Príznaky embryonálnej a materskej toxicity, nie však teratogenicity, boli zaznamenané pri dávkach ranolazínu do 400 mg/kg/deň (2400 mg/m2/deň) u potkanov a 150 mg/kg/deň (1275 mg/m2/deň) u králikov. Tieto dávky sú ekvivalentné 2- resp. 1-násobku maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Pomocné látky pre všetky tablety ranolazínu s predĺženým uvoľňovaním: Karnaubský vosk
Hypromelóza
Stearát horečnatý
Kopolymér etylakrylátu kyseliny metakrylovej (1:1) Mikrokryštalická celulóza
Hydroxid sodný
Oxid titaničitý
Ďalšie pomocné látky pre tabletu 375 mg: Polyetylénglykol
Polysorbát 80
Modrá #2/ Indigokarmín Hliníkový lak (E132)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
4 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PVDC/hliníkové pretlačovacie balenia po 10 tabliet na jednu kartu pretlačovacieho balenia. Každý obal obsahuje 3, 6, alebo 10 pretlačovacích balení (30, 60, alebo 100 tabliet) alebo jedna fľaša HDPE obsahujúca 60 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Luxembursko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/08/462/001 60 tabliet v pretlačovacom balení EU/1/08/462/002 60 tabliet vo fľaši EU/1/08/462/007 30 tabliet v pretlačovacom balení EU/1/08/462/008 100 tabliet v pretlačovacom balení
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 9. júla 2008
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Ranexa 500 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 500 mg ranolazínu.
Pomocná látka: Každá tableta obsahuje 0,12 mg azofarbivo E110. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta s predĺženým uvoľňovaním
Svetlooranžová tableta oválneho tvaru s vygravírovaným CVT500 na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Ranexa je indikovaná ako doplnková terapia pri symptomatickej liečbe pacientov so stabilnou angínou pectoris, u ktorých sa nedosahuje adekvátna kontrola alebo ktorí sú intolerantní k prvolíniovým antianginóznym terapiám (ako sú beta-blokátory a/alebo antagonisti vápnika).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Pacienti musia dostať písomnú informáciu pre používateľa Ranexy a pohotovostnú kartu pacienta a musia byť poučení, aby pri každej návšteve predložili svojmu zdravotníckemu pracovníkovi pohotovostnú kartu pacienta a zoznam liekov.
Ranexa sa dodáva ako tablety s predĺženým uvoľňovaním 375 mg, 500 mg a 750 mg.
Dospelí: Odporúčaná východisková dávka Ranexy je 375 mg dvakrát denne. Po 2–4 týždňoch sa dávka musí titrovať na 500 mg dvakrát denne a v závislosti od odpovede pacienta sa ďalej titruje na odporúčané maximálne dávkovanie 750 mg dvakrát denne (pozri časť 5.1).
Ak pacient pocíti nežiaduce účinky súvisiace s touto terapiou (napr. závrat, nevoľnosť alebo vracanie), môže byť potrebná titrácia Ranexy na 500 mg alebo na 375 mg dvakrát denne. Ak po znížení dávkovania príznaky neustúpia, terapia sa musí vysadiť.
Súčasná terapia s inhibítormi CYP3A4 a P-glykoproteínu (P-gp): Opatrné titrovanie dávky sa odporúča u pacientov liečených miernymi inhibítormi CYP3A4 (napr. diltiazem, flukonazol, erytromycín) alebo inhibítormi P-gp (napr. verapamil, cyklosporín) (pozri časti 4.4 a 4.5).
Súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Porucha funkcie obličiek: Opatrné titrovanie dávkovania sa odporúča u pacientov so slabou až
miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–80 ml/min) (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).
Ranexa je kontraindikovaná u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
< 30 ml/min) (pozri časti 4.3 a 5.2).
Porucha funkcie pečene: Opatrné titrovanie dávkovania sa odporúča u pacientov so slabou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Ranexa je kontraindikovaná u pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3 a 5.2).
Starší pacienti: U starších pacientov je potrebné pri titrovaní dávky postupovať obozretne (pozri časť
4.4). Expozícia ranolazínu u starších pacientov sa môže zvýšiť v dôsledku zníženia funkcie obličiek súvisiacej s vekom (pozri časť 5.2). Výskyt nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov (pozri
časť 4.8).
Nízka telesná hmotnosť: Výskyt nežiaducich účinkov bol vyšší u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou ( 60 kg). U pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou je potrebné pri titrovaní dávky postupovať obozretne (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).
Kongestívne srdcové zlyhanie (CHF): U pacientov s miernym až závažným CHF (trieda NYHA III– IV) je potrebné pri titrovaní dávky postupovať obozretne (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrickí pacienti: Ranexa sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.
Tablety Ranexa sa musia prehltnúť vcelku, nerozdrobené, nerozlomené a bez žuvania. Môžu sa užívať
s jedlom alebo bez jedla.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok (pozri časť 6.1).
Závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.2 a 5.2). Mierna alebo závažná porucha funkcie pečene (pozri časť 4.2 a 5.2).
Súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. itrakonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, inhibítorov proteázy HIV, klaritromycínu, telitromycínu, nefazodonu) (pozri časť 4.2 a
4.5).
Súčasné podávanie antiarytmík triedy Ia (napr. chinidín) alebo triedy III (napr. dofetilid, sotalol)
iných ako amiodaronu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pri predpisovaní ranolazínu alebo jeho titrácii smerom nahor je potrebné postupovať obozretne u pacientov, u ktorých sa očakáva zvýšená expozícia:
Súčasné podávanie miernych inhibítorov CYP3A4 (pozri časti 4.2 a 4.5). Súčasné podávanie so silno účinnými inhibítormi P-gp (pozri časti 4.2 a 4.5) Slabá porucha funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2).
Slabá až mierna porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–80 ml/min) (pozri časti 4.2, 4.8
a 5.2).
Starší pacienti (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).
Pacienti s nízkou telesnou hmotnosťou ( 60 kg) (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).
Pacienti s miernym až závažným CHF (trieda NYHA III–IV) (pozri časti 4.2 a 5.2).
U pacientov s kombináciou týchto faktorov možno očakávať ďalšie zvýšenie expozície. Pravdepodobný je výskyt vedľajších účinkov závislých od dávkovania. Ak sa Ranexa používa u pacientov s kombináciou viacerých hore uvedených faktorov, je potrebné časté monitorovanie nežiaducich účinkov, zníženie dávky a v prípade potreby aj vysadenie tejto terapie.
Riziko zvýšenej expozície, ktorá vedie k nežiaducim účinkom u týchto rôznych podskupín, je zvýšené u pacientov so stratou aktivity CYP2D6 (pomalí metabolizátori, PM) ako probandi s metabolizačnou schopnosťou CYP2D6 (extenzívni metabolizátori, EM) (pozri časť 5.2). Hore uvedené preventívne
opatrenia vychádzajú z rizika u pacienta CYP2D6 PM a sú nevyhnutné, ak stav CYP2D6 nie je známy. Potreba preventívnych opatrení u pacientov so stavom CYP2D6 EM je nižšia. Ak bol stanovený stav CYP2D6 pacienta (napr. stanovením genotypu) alebo ak je vopred známy ako EM, u týchto pacientov možno Ranexu použiť so zvýšenou opatrnosťou, ak vykazujú kombináciu viacerých hore uvedených rizikových faktorov.
Predĺženie intervalu QT: Analýza kombinovaných údajov pacientov a zdravých dobrovoľníkov, založená na populácii preukázala, že odhadovaný sklon závislosti medzi koncentráciou v plazme a
QTc bol 2,4 ms na 1000 ng/ml, čo približne zodpovedá 2- až 7-ms zvýšeniu nad rozsah koncentrácie v
plazme u ranolazínu v dávke 500 až 1000 mg dva razy denne. Pri liečbe pacientov s anamnézou kongenitálneho alebo dedičného syndrómu dlhého QT intervalu, u pacientov so zisteným druhotným predĺžením intervalu QT a u pacientov liečených liekmi, ktoré majú vplyv na interval QTc, je preto potrebné postupovať obozretne (pozri aj časť 4.5).
Liekové interakcie: Predpokladá sa, že súčasné podávanie s induktormi CYP3A4 povedie k strate účinnosti. Ranexa sa nesmie používať u pacientov liečených induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, ľubovník) (pozri časť 4.5).
Porucha funkcie obličiek: S vekom dochádza k poklesu renálnej funkcie, preto je dôležité kontrolovať
počas terapie ranolazínom v pravidelných intervaloch renálnu funkciu (pozri časti 4.2, 4.3, 4.8 a 5.2). Azofarbivo E110: tento liek obsahuje azofarbivo E110, ktoré môže vyvolať alergické reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Účinky iných liekov na ranolazín
Inhibítory CYP3A4 alebo P-gp: Ranolazín je substrát cytochrómu CYP3A4. Inhibítory CYP3A4
zvyšujú koncentrácie ranolazínu v plazme. Potenciálne nežiaduce účinky závislé od dávky (napr. nevoľnosť, závrat) sa môžu zvyšovať aj so zvyšovaním koncentrácií v plazme. Súčasná liečba
ketokonazolom 200 mg dva razy denne pri liečbe ranolazínom zvýšila plochu pod krivkou (AUC)
ranolazínu na 3,0- až 3,9-násobok. Kombinovanie ranolazínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibítory proteázy HIV, klaritromycín, telitromycín, nefazodon) je kontraindikované (pozri časť 4.3). Silným inhibítorom CYP3A4 je aj grapefruitová šťava.
Diltiazem (180 až 360 mg raz denne), mierne účinný inhibítor CYP3A4, spôsobuje zvýšenie priemerných koncentrácií ranolazínu v rovnovážnom stave v závislosti od dávkovania na 1,5- až 2,4- násobok. U pacientov liečených diltiazemom a inými stredne silno účinnými inhibítormi CYP3A4 (napr. erytromycín, flukonazol) sa odporúča starostlivá titrácia dávky Ranexy. Titrácia Ranexy smerom k nižším dávkam môže byť potrebná (pozri časti 4.2 a 4.4).
Ranolazín je substrát pre P-gp. Inhibítory P-gp (napr. cyklosporín, chinidín, verapamil) zvyšujú hladiny ranolazínu v plazme. Verapamil (120 mg trikrát denne) zvyšuje koncentrácie ranolazínu v rovnovážnom stave na 2,2-násobok. U pacientov liečených inhibítormi P-gp je potrebná starostlivá titrácia dávky Ranexy. Titrácia Ranexy smerom k nižším dávkam môže byť potrebná (pozri časti 4.2 a
4.4).
Induktory CYP3A4: Rifampicín (600 mg raz denne) znižuje rovnovážne koncentrácie ranolazínu približne o 95 %. Je potrebné vyhýbať sa nasadeniu liečby Ranexou pri podávaní induktorov CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, ľubovník) (pozri časť 4.4).
Inhibítory CYP2D6: Ranolazín je čiastočne metabolizovaný CYP2D6, preto inhibítory tohto enzýmu môžu zvyšovať koncentrácie ranolazínu v plazme. Silne účinný inhibítor CYP2D6 paroxetín v dávke
20 mg raz denne zvyšoval koncentrácie ranolazínu v plazme v rovnovážnom stave 1000 mg dva razy
denne priemerne na 1,2-násobok. Nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pri dávke 500 mg dva razy denne by súčasné podávanie silne účinného inhibítora CYP2D6 mohlo spôsobiť zvýšenie AUC ranolazínu o 62 %.
Účinky ranolazínu na iné lieky
Ranolazín je mierne až silno účinný inhibítor P-gp a slabý inhibítor CYP3A4. Môže zvyšovať
koncentrácie substrátov P-gp alebo CYP3A4 v plazme. Distribúcia liekov transportovaných P-gp v tkanivách sa môže zvýšiť.
Dostupné údaje nasvedčujú, že ranolazín je slabý inhibítor CYP2D6. Pri súčasnom podávaní Ranexy sa môže zvýšiť expozícia substrátov CYP2D6 (napr. tricyklické antidepresíva a antipsychotiká) a môže byť potrebné zníženie dávkovania týchto liekov.
Inhibičný potenciál CYP2B6 nebol hodnotený. Pri súčasnom podávaní so substrátmi CYP2B6 (napr. bupropion, efavirenz, cyklofosfamid) sa odporúča zvýšená opatrnosť.
Digoxín: Pri súčasnom podávaní Ranexy a digoxínu bolo zaznamenané zvýšenie koncentrácií digoxínu v plazme v priemere na 1,5-násobok. Z tohto dôvodu sa pri nasadzovaní a vysadzovaní liečby Ranexou musia monitorovať hladiny digoxínu.
Simvastatín: Metabolizmus a klírens simvastatínu silno závisia od CYP3A4. Pri podávaní Ranexy v dávke 1000 mg dvakrát denne sa zvýšili koncentrácie simvastatínlaktónu, kyseliny simvastatínovej v plazme a aktivita inhibítora reduktázy HMG-CoA na 1,4- až 1,6-násobok.
Existuje teoretické riziko, že súčasná liečba ranolazínom a inými liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú interval QTc, môže spôsobiť farmakodynamickú interakciu a zvýšenie možného rizika ventrikulárnych arytmií. Príkladom takýchto liekov sú aj určité antihistaminiká (napr. terfenadín, astemizol, mizolastin), niektoré antiarytmiká (napr. chinidín, disopyramid, prokainamid), erytromycín, a tricyklické antidepresíva (napr. imipramín, doxepín, amitriptylín).
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita: Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o používaní ranolazínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity a embryonálneho/fetálneho vývoja (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Ranexa má byť užívaná počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
Laktácia: Nie je známe, či sa ranolazín vylučuje do ľudského materského mlieka. Exkrécia ranolazínu do mlieka na zvieratách nebola študovaná. Ranexa sa nesmie používať počas dojčenia.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie účinkov Ranexy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ranexa môže spôsobiť závrat a rozmazané videnie (pozri časť 4.8), ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky u pacientov užívajúcich Ranexu sú vo všeobecnosti slabé až mierne závažné a často sa prejavujú v prvých 2 týždňoch liečby. Boli zaznamenané počas 3. fázy programu klinického
vývoja, do ktorého sa zapojilo celkom 1030 pacientov s chronickou angínou liečenou Ranexou.
Prehľad vedľajších účinkov, považovaných prinajmenšom za potenciálne súvisiace s liečbou, sa uvádza ďalej v členení podľa telesného systému, triedy orgánových systémov a absolútnej početnosti.
Frekvencie sú definované ako veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až 1/10), menej časté ( 1/1000
až < 1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: anorexia, znížená chuť do jedla, dehydratácia
Psychiatrické poruchy a ochorenia Menej časté: úzkosť, nespavosť Zriedkavé: dezorientácia.
Poruchy nervového systému
Časté: závrat, bolesti hlavy.
Menej časté: letargia, synkopa, hypoestézia, somnolencia, tras, polohový závrat.
Zriedkavé: amnézia, znížená úroveň vedomia, strata vedomia, parosmia.
Ochorenia oka
Menej časté: rozmazané videnie, poruchy videnia.
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: vertigo, hučanie v ušiach (tinnitus).
Zriedkavé: zhoršený sluch.
Cievne poruchy
Menej časté: návaly horúčavy, hypotenzia.
Zriedkavé: periférny chlad, ortostatická hypotenzia.
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: dyspnoe, kašeľ, epistaxia.
Zriedkavé: znížená priechodnosť hrdla.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: zápcha, vracanie, nevoľnosť.
Menej časté: bolesti žalúdka, sucho v ústach, dyspepsia, plynatosť, žalúdočné ťažkosti.
Zriedkavé: pankreatitída, erozívna duodenitída, orálna hypoestézia.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: svrbenie, hyperhydróza.
Zriedkavé: alergická dermatitída, žihľavka, studený pot, ekzantém.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: bolesti končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov.
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Menej časté: dyzúria, hematúria, chromatúria.
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Zriedkavé: erektílna dysfunkcia.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: asténia.
Menej časté: únava, periférny edém.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšený obsah močoviny v krvi, predĺžený korigovaný interval QT, zvýšený počet krvných platničiek alebo bielych krviniek,
pokles hmotnosti.
Zriedkavé: zvýšené hladiny pečeňových enzýmov.
Profil nežiaducich účinkov bol celkovo podobný ako v štúdii MERLIN-TIMI 36. Hodnotenia u pacientov, ktorí môžu byť považovaní za pacientov s vyšším rizikom nežiaducich účinkov pri liečbe inými liekmi proti angíne, napr. pacientov s diabetes, srdcovou poruchou I a II triedy, alebo obštruktívnou chorobou dýchacích ciest, potvrdili, že tieto stavy nesúviseli s klinicky významným zvýšením výskytu nežiaducich účinkov.
Starší pacienti, porucha funkcie obličiek a nízka telesná hmotnosť: Vo všeobecnosti sa nežiaduce účinky vyskytovali častejšie medzi staršími pacientmi a pacientmi s poruchou funkcie obličiek; typy udalostí v týchto podskupinách však boli podobné tým, ktoré boli zaznamenané vo všeobecnej populácii. Spomedzi najčastejšie hlásených sa nasledujúce udalosti vyskytli častejšie s Ranexou (početnosti skorigované s ohľadom na početnosti pri podávaní placeba) u starších pacientov (vek 75 rokov) ako u mladších pacientov (< 75 rokov): zápcha (8 % verzus 5 %), nevoľnosť (6 % verzus 3 %), hypotenzia (5 % verzus 1 %) a vracanie (4 % verzus 1 %).
U pacientov so slabou alebo miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–80 ml/min) boli v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu > 80 ml/min), najčastejšie zaznamenané udalosti a ich početností upravené s ohľadom na početnosti pri podávaní placeba nasledovné: zápcha (8 % verzus 4 %), závrat (7 % verzus 5 %), a nevoľnosť (4 % verzus 2
%).
Vo všeobecnosti bol typ a početnosť nežiaducich účinkov hlásených u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou ( 60 kg) podobný typu a účinnosti u pacientov s vyššou hmotnosťou (> 60 kg); avšak početnosti nasledujúcich častých nežiaducich účinkov upravené s ohľadom na početnosti pri podávaní placeba boli vyššie pri nízkej telesnej hmotnosti ako u ťažších pacientov: nevoľnosť (14 % oproti 2
%), vracanie (6 % oproti 1 %), a hypotenzia (4 % oproti 2 %).
Nálezy v laboratórnych testoch: U zdravých probandov a u pacientov liečených Ranexou boli pozorované malé, klinicky nevýznamné, vratné zvýšenia hladiny kreatinínu v sére. S týmito nálezmi nesúvisela žiadna renálna toxicita. V štúdii funkcií obličiek u zdravých dobrovoľníkov sa preukázalo zníženie klírensu kreatinínu bez zmeny rýchlosti glomerulárnej filtrácie, čo zodpovedá inhibícii renálnej tubulárnej sekrécie kreatiníny.
4.9 Predávkovanie
V štúdii perorálnej znášateľnosti vysokých dávok na pacientoch s angínou sa výskyt závratu, nevoľnosti a vracania zvyšoval v závislosti od dávky. Okrem týchto nežiaducich účinkov bola v štúdii intravenózneho predávkovania so zdravými dobrovoľníkmi pozorovaná diplopia, letargia, a synkopa. V prípade predávkovania je potrebné pacienta starostlivo monitorovať a terapia musí byť symptomatická a podporná.
Približne 62 % ranolazínu sa viaže na proteíny plazmy, preto úplný klírens po hemodialýze nie je pravdepodobný.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: iné kardiaká, kód ATC: C01EB18
Mechanizmus pôsobenia: Mechanizmus pôsobenia ranolazínu je vo veľkej miere neznámy. Ranolazín môže mať určité antianginózne účinky vďaka inhibícii neskorého sodíkového prúdu v bunkách srdca. Tá znižuje vnútrobunkovú akumuláciu sodíka a následne znižuje aj vnútrobunkové preťaženie vápnikom. Predpokladá sa, že ranolazín svojim účinkom znižujúcim neskorý sodíkový prúd znižuje pri ischémii tieto vnútrobunkové poruchy iónovej rovnováhy. Očakáva sa, že takéto zníženie preťaženia celulárnym vápnikom zlepšuje uvoľnenie myokardu a znižuje tak diastolickú tuhosť ľavej srdcovej komory. Klinické dôkazy inhibície neskorého sodíkového prúdu ranolazínom poskytuje významné skrátenie intervalu QTc a zlepšenie diastolického uvoľnenia v otvorenej štúdii na
5 pacientoch so syndrómom dlhého intervalu QT (génová mutácia LQT3 je SCN5A ∆KPQ).
Tieto účinky nie sú závislé od zmien tepovej frekvencie, krvného tlaku ani vazodilatácie. Farmakodynamické účinky
Hemodynamické účinky: Minimálne znížene priemerného srdcového tepu (< 2 tepy za minútu) a
priemerného systolického krvného tlaku (< 3 mm Hg) bolo pozorované u pacientov liečených v kontrolovaných štúdiách samotným ranolazínom, alebo v kombinácii s inými antianginóznymi liekmi.
Elektrokardiografické účinky: U pacientov liečených Ranexou bolo pozorované zvýšenie intervalu QTc súvisiace s dávkovaním a koncentráciou v plazme (o 6 ms pri 1000 mg dva razy denne), zníženie amplitúdy T vlny, a v niektorých prípadoch aj zálomoch T vlny. Prevláda názor, že tieto účinky ranolazínu na povrch elektrokardiogramu sú dôsledkom inhibície rýchleho draslíkového
rektifikačného prúdu, ktorý predlžuje ventrikulárny akčný potenciál, a inhibície neskorého sodíkového prúdu, ktorý skracuje ventrikulárny akčný potenciál. Populačná analýza kombinovaných údajov 1308 pacientov a zdravých dobrovoľníkov preukázala priemerné zvýšenie QTc oproti východiskovej hodnote o 2,4 ms na 1000 ng/ml koncentrácie ranolazínu v plazme. Táto hodnota je konzistentná s údajmi z hlavnej klinickej štúdie, kde stredné zmeny QTcF (korekcie podľa Fridericii) oproti počiatočnému stavu po dávkach 500 a 750 mg dva razy denne dosiahli 1,9 a 4,9 ms, v zodpovedajúcom poradí. Sklon je vyšší u pacientov s klinicky významným zhoršením funkcie pečene.
V rozsiahlej štúdii mortality (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacientoch s nestabilnou angínou bez elevácie ST segmentu u myokardiálneho infarktu (UA/NSTEMI ACS), nebol medzi Ranexou a placebom rozdiel v riziku mortality spôsobenej všetkými príčinami (relatívne riziko ranolazín : placebo 0,99), náhla srdcová smrť (relatívne riziko ranolazín : placebo 0,87), ani vo frekvencii symptomatickej dokumentovanej arytmie (3,0 % v porovnaní s 3,1 %).
Podľa 7-dňového Holterovho monitorovania v štúdii MERLIN-TIMI 36 neboli u 3162 pacientov liečených Ranexou pozorované žiadne proarytmické účinky. Výskyt arytmií u pacientov liečených Ranexou bol významne nižší (74 %) v porovnaní s placebom (83 %), vrátane ventrikulárnej tachykardie 8 úderov (5 % v porovnaní s 8 %).
Klinická účinnosť: Klinické štúdie preukázali účinnosť a bezpečnosť pri liečbe pacientov s chronickou angínou, a to ako pri liečbe Ranexou samotnou, alebo ak bol prínos iných liekov na angínu nižší ako optimálny.
V hlavnej štúdii CARISA bola Ranexa doplnená k liečbe atenololom 50 mg raz denne, amlodipinom
5 mg raz denne alebo diltiazemom 180 mg raz denne. Osemstodvadsaťtri pacientov (23 % žien) bolo randomizovaných do 12-týždennej liečby dvakrát denne podávanou Ranexou 750 mg dvakrát denne,
1000 mg dvakrát denne, alebo placebom. Ranexa preukázala vyššiu účinnosť ako placebo pri oboch skúmaných dávkach predĺžením času telesného cvičenia s minimom pri 12 týždňoch, keď bola použitá ako doplnková terapia. Medzi dĺžkami času telesného cvičenia pri oboch dávkach však nebol žiadny rozdiel (24 sekúnd v porovnaní s placebom; p ≤ 0.03).
Ranexa mala v porovnaní s placebom za následok významné zníženie počtu záchvatov angíny za týždeň a spotreby krátko účinkujúceho nitroglycerínu. Počas liečby sa nevyvinula tolerancia na ranolazín a ani po náhlom ukončení liečby nebolo pozorované spontánne zvýšenie záchvatov angíny. Zlepšenie dĺžky telesného cvičenia u žien dosiahlo približne 33 % zlepšenia u mužov pri úrovni dávkovania 1000 mg dva razy denne. Zníženie frekvencie záchvatov angíny a spotreby nitroglycerínu však bolo podobné u mužov i žien. S ohľadom na vedľajšie účinky závislé od dávky a podobnú účinnosť pri 750 a 1000 mg dva razy denne sa odporúča maximálna dávka 750 mg dva razy denne.
V druhej štúdii – ERICA, sa Ranexa doplnila k liečbe amlodipinom 10 mg raz denne (maximálna dávka uvedená na etikete). Bolo randomizovaných 565 pacientov, ktorí dostali úvodnú dávku Ranexa
500 mg dvakrát denne alebo placebo v priebehu 1 týždňa, po čom nasledovalo 6 týždňov liečby s
Ranexou 1000 mg dvakrát denne alebo placebom, spolu so súčasnou liečbou amlodipinom 10 mg raz denne. Okrem toho 45% populácia v štúdii dostávala aj dlhodobo pôsobiace nitráty. Ranexa mala v porovnaní s placebom za následok významné zníženie počtu záchvatov angíny za týždeň (p = 0,028) a spotreby krátko účinkujúceho nitroglycerínu (p = 0,014). Priemerný počet záchvatov angíny a spotrebovaných tabliet nitroglycerínu sa znížil približne o jeden za týždeň.
V hlavnej štúdii na stanovenie dávkovania MARISA sa ranolazín používal ako monoterapia. Na liečbu Ranexou podávanou v dávke 500 mg dvakrát denne, 1000 mg dvakrát denne, 1500 mg dvakrát denne a placebom v zodpovedajúcich skupinách, vždy v trvaní jedného týždňa, bolo randomizovaných do raz prekríženej skúšky 191 pacientov. Ranexa významne predstihla placebo z hľadiska predĺženia času telesného cvičenia, času do nástupu angíny a času depresie segmentu ST o
1 mm pri všetkých študovaných dávkach, pričom bol pozorovaný vzťah medzi dávkou a odpoveďou. Zlepšenie dĺžky telesného cvičenia bolo štatisticky významné v porovnaní s placebom pre všetky tri
dávky ranolazínu, od 24 sekúnd pri 500 mg dva razy denne do 46 sekúnd pri 1500 mg dva razy denne,
čo preukazuje odpoveď súvisiacu s dávkou. V tejto štúdii bola dĺžka času telesného cvičenia najdlhšia v skupine s 1500 mg, avšak tu bolo pozorované neúmerné zvýšenie vedľajších účinkov a dávka 1500
mg už nebola ďalej študovaná.
V štúdii s veľkým výstupom (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacientoch s UA/NSTEMI ACS, neboli zistené žiadne rozdiely rizika mortality spôsobenej všetkými príčinami (relatívne riziko ranolazín:placebo 0,99), náhlou srdcovou smrťou (relatívne riziko ranolazín:placebo 0,87), ani frekvencie symptomaticky dokumentovaných arytmií (3,0 % oproti 3,1 %) medzi Ranexou a placebom, bola Ranexa doplnená k štandardnej lekárskej terapii (zahŕňajúcej betablokátory, blokátory vápnikového kanála, nitráty, antitrombocytické prípravky, lieky znižujúce sériové lipidy a inhibítory ACE). Približne polovica pacientov v štúdii MERLIN-TIMI 36 malo anamnézu angíny. Výsledky preukazujú, že dĺžka telesného cvičenia bola o 31 sekúnd dlhšie u pacientov užívajúcich ranolazín oproti pacientom užívajúcim placebo (p = 0,002). Dotazník Seattle Angina Questionnaire preukázal významné účinky na viaceré parametre, vrátane frekvencie angíny (p < 0,001), v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo.
Do kontrolovaných klinických štúdií bola zaradená len malá časť osôb, ktorá nepatrila do bielej etnickej rasy. Preto nie je možné urobiť žiadne závery z hľadiska účinku a bezpečnosti pre príslušníkov iných etnických rás.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Maximálne koncentrácie v plazme (Cmax) po perorálnom podávaní Ranexy sa spravidla pozorujú po 2
až 6 hodinách. Rovnovážny stav sa spravidla dosahuje v priebehu 3 dní pri dávkovaní dvakrát denne.
Absorpcia: Priemerná absolútna biologická dostupnosť ranolazínu po perorálnom podávaní tabliet ranolazínu s okamžitým uvoľňovaním sa nachádza v rozsahu od 35 do 50 %, s veľkou variabilitou medzi jednotlivcami. Expozícia Ranexy sa zvyšuje viac ako úmerne dávke. Pri zvýšení dávky z 500 mg na 1000 mg dva razy denne došlo v rovnovážnom stave k 2,5 až 3-násobnému zväčšeniu AUC. Pri farmakokinetických štúdiách na zdravých dobrovoľníkoch sa hodnota Cmax v rovnovážnom stave pohybovala v priemere na úrovni približne 1770 (SD 1040) ng/ml, AUC0-12 v rovnovážnom stave bola v priemere 13 700 (SD 8290) ng x h/ml, po podaní dávky 500 mg dva razy denne. Jedlo neovplyvňuje rýchlosť ani rozsah absorpcie ranolazínu.
Rozdelenie: Približne 62 % ranolazínu sa viaže na plazmové proteíny, hlavne na kyslý glykoproteín alfa-1, a slabo na albumín. Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) je približne 180 l.
Vylučovanie: Ranolazín sa vylučuje predovšetkým metabolizmom. Menej ako 5 % dávka sa vylučuje v nezmenenej podobe v moči a stolici. Po podaní jednej perorálnej dávky 500 mg [14C] označeného ranolazínu zdravým probandom bolo 73 % rádioaktivity zistenej v moči a 25% v stolici.
Klírens ranolazínu závisí od dávkovania, znižuje sa so zvyšovaním dávky. Polčas vylučovania po intravenóznom podaní je približne 2–3 hodiny. Pri rovnovážnom stave po perorálnom podávaní ranolazínu je konečný polčas vylučovania približne 7 hodín, s ohľadom na vylučovanie limitované rýchlosťou absorpcie.
Biotransformácia: Ranolazín podstupuje rýchly a rozsiahly metabolizmus. U zdravých mladých dospelých pripadá na ranolazín približne 13 % rádioaktivity v plazme po jednej perorálnej 500 mg dávke [14C] označeného ranolazínu. Veľký počet metabolitov bol zistený v ľudskej plazme (47 metabolitov), v moči ( 100 metabolitov) a v stolici (25 metabolitov). Bolo identifikovaných štrnásť primárnych ciest, z ktorých sú najdôležitejšie O-demetylácia a N-dealkylácia. Štúdie in vitro s použitím mikrozómov ľudskej pečene naznačujú, že ranolazín je metabolizovaný predovšetkým CYP3A4, avšak takisto aj CYP2D6. Pri 500 mg dvakrát denne mali probandi s absenciou aktivity CYP2D6 (pomalí metabolizátori, PM) o 62 % vyššiu AUC ako probandi s metabolizačnou schopnosťou CYP2D6 (extenzívni metabolizátori, EM). Príslušný rozdiel pri dávkovaní 1000 mg dvakrát denne predstavoval 25 %.
Špeciálne populácie
Vplyv rôznych faktorov na farmakokinetiku ranolazínu bol zisťovaný v populačnom
farmakokinetickom hodnotení na 928 pacientoch s angínou a zdravých probandoch.
Vplyv pohlavia: Pohlavie nemá klinicky významný účinok na farmakokinetické parametre. Pacienti vo vyššom veku: Samotný vek nemá klinicky významný účinok na farmakokinetické
parametre. Expozícia ranolazínu u pacientov vo vyššom veku sa však môže zvýšiť v súvislosti so znížením funkcie obličiek.
Telesná hmotnosť: V porovnaní s probandami vážiacimi 70 kg bola odhadovaná expozícia približne
1,4-násobne vyššia u probandov vážiacich 40 kg.
CHF: U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním triedy NYHA III a IV boli odhadované koncentrácie v plazme 1,3-násobne vyššie.
Porucha funkcie obličiek: V štúdii hodnotiacej vplyv funkcie obličiek na farmakokinetiku ranolazínu bola AUC ranolazínu v priemere 1,7- až 2-násobne vyššia u probandov so slabou, miernou a závažnou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s probandmi s normálnou renálnou funkciou. Veľké rozdiely v AUC boli zaznamenané u rôznych probandov s poruchou funkcie obličiek. AUC metabolitov sa zvyšovala so znížením funkcie obličiek. AUC jedného farmakologicky aktívneho metabolitu ranolazínu bola 5-násobne zvýšená u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.
V populačnej farmakokinetickej analýze sa odhadovaná expozícia ranolazínu 1,2-násobne zvýšila u probandov s miernou poruchou (klírens kreatinínu 40 ml/min). U probandov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 10-30 ml/min) sa zvýšenie expozície ranolazínu odhadovalo na
1,3- až 1,8-násobok.
Vplyv dialýzy na farmakokinetiku ranolazínu nebol hodnotený.
Porucha funkcie pečene: Farmakokinetika ranolazínu sa vyhodnocovala u pacientov so slabou až miernou poruchou funkcie pečene. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene. AUC ranolazínu zostala nezmenená u pacientov so slabou poruchou funkcie pečene, zvýšila sa však na 1,8-násobok u pacientov s miernou poruchou. Predlženie intervalu QT bolo u týchto pacientov zreteľnejšie.
Pediatria: Farmakokinetické parametre ranolazínu neboli na pediatrickej populácii študované (< 18
rokov).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Nežiaduce účinky neboli počas klinických štúdií zaznamenané, avšak u zvierat s úrovňami podobnými klinickým úrovniam expozície išlo o tieto nežiaduce účinky: Ranolazín bol spojovaný
s kŕčovitými záchvatmi a zvýšenou mortalitou u potkanov a psov pri približne trojnásobne vyšších koncentráciách v plazme ako pri navrhovaných maximálnych klinických dávkach.
Štúdie chronickej toxicity na potkanoch naznačili, že pri expozíciách mierne vyšších ako sú pozorované u klinických pacientov bola liečba spojená s účinkami na nadobličky. Tento účinok je spojovaný so zvýšenými koncentráciami cholesterolu v plazme. U ľudí neboli zistené žiadne podobné zmeny. Žiadny účinok na adrenokortikálnu os nebol zaznamenaný u ľudí.
V dlhodobých štúdiách karcinogenity pri dávkach ranolazínu do 50 mg/kg/deň (150 mg/m2/deň) na myšiach a 150 mg/kg/deň (900 mg/m2/deň) na potkanoch neboli pozorované žiadne významné zvýšenia výskytu tumorov akéhokoľvek typu. Tieto dávky sú ekvivalentné 0,1 resp. 0,8 násobku maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí, ktorá zodpovedá 2 gramom na základe mg/m2, a predstavujú maximálne tolerované dávky u týchto druhov.
Príznaky embryonálnej a materskej toxicity, nie však teratogenicity, boli zaznamenané pri dávkach ranolazínu do 400 mg/kg/deň (2400 mg/m2/deň) u potkanov a 150 mg/kg/deň (1275 mg/m2/deň) u králikov. Tieto dávky sú ekvivalentné 2- resp. 1-násobku maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Pomocné látky pre všetky tablety ranolazínu s predĺženým uvoľňovaním: Karnaubský vosk
Hypromelóza
Stearát horečnatý
Kopolymér etylakrylátu kyseliny metakrylovej (1:1) Mikrokryštalická celulóza
Hydroxid sodný
Oxid titaničitý
Ďalšie pomocné látky pre tabletu 500 mg: Polyetylénglykol
Polysorbát 80
Žltá #6/ Žltá SY FCF Hliníkový lak (E110)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
4 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PVDC/hliníkové pretlačovacie balenia po 10 tabliet na jednu kartu pretlačovacieho balenia. Každý obal obsahuje 3, 6, alebo 10 pretlačovacích balení (30, 60, alebo 100 tabliet) alebo jedna fľaša HDPE obsahujúca 60 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Luxembursko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/08/462/003 60 tabliet v pretlačovacom balení EU/1/08/462/004 60 tabliet vo fľaši EU/1/08/462/009 30 tabliet v pretlačovacom balení EU/1/08/462/010 100 tabliet v pretlačovacom balení
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 9. júla 2008
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Ranexa 750 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 750 mg ranolazínu.
Pomocné látky: Každá tableta obsahuje 0,04 mg azofarbivo E102 a 12,0 mg monohydrát laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta s predĺženým uvoľňovaním
Bledozelená tableta oválneho tvaru s vygravírovaným CVT750 na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Ranexa je indikovaná ako doplnková terapia pri symptomatickej liečbe pacientov so stabilnou angínou pectoris, u ktorých sa nedosahuje adekvátna kontrola alebo ktorí sú intolerantní k prvolíniovým antianginóznym terapiám (ako sú beta-blokátory a/alebo antagonisti vápnika).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Pacienti musia dostať písomnú informáciu pre používateľa Ranexy a pohotovostnú kartu pacienta a musia byť poučení, aby pri každej návšteve predložili svojmu zdravotníckemu pracovníkovi pohotovostnú kartu pacienta a zoznam liekov.
Ranexa sa dodáva ako tablety s predĺženým uvoľňovaním 375 mg, 500 mg a 750 mg.
Dospelí: Odporúčaná východisková dávka Ranexy je 375 mg dvakrát denne. Po 2–4 týždňoch sa dávka musí titrovať na 500 mg dvakrát denne a v závislosti od odpovede pacienta sa ďalej titruje na odporúčané maximálne dávkovanie 750 mg dvakrát denne (pozri časť 5.1).
Ak pacient pocíti nežiaduce účinky súvisiace s touto terapiou (napr. závrat, nevoľnosť alebo vracanie), môže byť potrebná titrácia Ranexy na 500 mg alebo na 375 mg dvakrát denne. Ak po znížení dávkovania príznaky neustúpia, terapia sa musí vysadiť.
Súčasná terapia s inhibítormi CYP3A4 a P-glykoproteínu (P-gp): Opatrné titrovanie dávky sa odporúča u pacientov liečených miernymi inhibítormi CYP3A4 (napr. diltiazem, flukonazol, erytromycín) alebo inhibítormi P-gp (napr. verapamil, cyklosporín) (pozri časti 4.4 a 4.5).
Súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 je kontraindikované (pozri časti 4.3 a 4.5). Porucha funkcie obličiek: Opatrné titrovanie dávkovania sa odporúča u pacientov so slabou až
miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–80 ml/min) (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).
Ranexa je kontraindikovaná u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu
< 30 ml/min) (pozri časti 4.3 a 5.2).
Porucha funkcie pečene: Opatrné titrovanie dávkovania sa odporúča u pacientov so slabou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.4 a 5.2). Ranexa je kontraindikovaná u pacientov s miernou až závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3 a 5.2).
Starší pacienti: U starších pacientov je potrebné pri titrovaní dávky postupovať obozretne (pozri časť
4.4). Expozícia ranolazínu u starších pacientov sa môže zvýšiť v dôsledku zníženia funkcie obličiek súvisiacej s vekom (pozri časť 5.2). Výskyt nežiaducich účinkov bol vyšší u starších pacientov (pozri
časť 4.8).
Nízka telesná hmotnosť: Výskyt nežiaducich účinkov bol vyšší u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou ( 60 kg). U pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou je potrebné pri titrovaní dávky postupovať obozretne (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.2).
Kongestívne srdcové zlyhanie (CHF): U pacientov s miernym až závažným CHF (trieda NYHA III– IV) je potrebné pri titrovaní dávky postupovať obozretne (pozri časti 4.4 a 5.2).
Pediatrickí pacienti: Ranexa sa neodporúča používať u detí mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti.
Tablety Ranexa sa musia prehltnúť vcelku, nerozdrobené, nerozlomené a bez žuvania. Môžu sa užívať
s jedlom alebo bez jedla.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok (pozri časť 6.1).
Závažná porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) (pozri časť 4.2 a 5.2). Mierna alebo závažná porucha funkcie pečene (pozri časť 4.2 a 5.2).
Súčasné podávanie silných inhibítorov CYP3A4 (napr. itrakonazolu, ketokonazolu, vorikonazolu, posakonazolu, inhibítorov proteázy HIV, klaritromycínu, telitromycínu, nefazodonu) (pozri časť 4.2 a
4.5).
Súčasné podávanie antiarytmík triedy Ia (napr. chinidín) alebo triedy III (napr. dofetilid, sotalol)
iných ako amiodaronu.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pri predpisovaní ranolazínu alebo jeho titrácii smerom nahor je potrebné postupovať obozretne u pacientov, u ktorých sa očakáva zvýšená expozícia:
Súčasné podávanie miernych inhibítorov CYP3A4 (pozri časti 4.2 a 4.5). Súčasné podávanie so silno účinnými inhibítormi P-gp (pozri časti 4.2 a 4.5) Slabá porucha funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2).
Slabá až mierna porucha funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–80 ml/min) (pozri časti 4.2, 4.8
a 5.2).
Starší pacienti (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).
Pacienti s nízkou telesnou hmotnosťou ( 60 kg) (pozri časti 4.2, 4.8 a 5.2).
Pacienti s miernym až závažným CHF (trieda NYHA III–IV) (pozri časti 4.2 a 5.2).
U pacientov s kombináciou týchto faktorov možno očakávať ďalšie zvýšenie expozície. Pravdepodobný je výskyt vedľajších účinkov závislých od dávkovania. Ak sa Ranexa používa u pacientov s kombináciou viacerých hore uvedených faktorov, je potrebné časté monitorovanie nežiaducich účinkov, zníženie dávky a v prípade potreby aj vysadenie tejto terapie.
Riziko zvýšenej expozície, ktorá vedie k nežiaducim účinkom u týchto rôznych podskupín, je zvýšené u pacientov so stratou aktivity CYP2D6 (pomalí metabolizátori, PM) ako probandi s metabolizačnou schopnosťou CYP2D6 (extenzívni metabolizátori, EM) (pozri časť 5.2). Hore uvedené preventívne
opatrenia vychádzajú z rizika u pacienta CYP2D6 PM a sú nevyhnutné, ak stav CYP2D6 nie je známy. Potreba preventívnych opatrení u pacientov so stavom CYP2D6 EM je nižšia. Ak bol stanovený stav CYP2D6 pacienta (napr. stanovením genotypu) alebo ak je vopred známy ako EM, u týchto pacientov možno Ranexu použiť so zvýšenou opatrnosťou, ak vykazujú kombináciu viacerých hore uvedených rizikových faktorov.
Predĺženie intervalu QT: Analýza kombinovaných údajov pacientov a zdravých dobrovoľníkov, založená na populácii preukázala, že odhadovaný sklon závislosti medzi koncentráciou v plazme a
QTc bol 2,4 ms na 1000 ng/ml, čo približne zodpovedá 2- až 7-ms zvýšeniu nad rozsah koncentrácie v
plazme u ranolazínu v dávke 500 až 1000 mg dva razy denne. Pri liečbe pacientov s anamnézou kongenitálneho alebo dedičného syndrómu dlhého QT intervalu, u pacientov so zisteným druhotným predĺžením intervalu QT a u pacientov liečených liekmi, ktoré majú vplyv na interval QTc, je preto potrebné postupovať obozretne (pozri aj časť 4.5).
Liekové interakcie: Predpokladá sa, že súčasné podávanie s induktormi CYP3A4 povedie k strate účinnosti. Ranexa sa nesmie používať u pacientov liečených induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, ľubovník) (pozri časť 4.5).
Porucha funkcie obličiek: S vekom dochádza k poklesu renálnej funkcie, preto je dôležité kontrolovať
počas terapie ranolazínom v pravidelných intervaloch renálnu funkciu (pozri časti 4.2, 4.3, 4.8 a 5.2).
Laktóza: Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so vzácnymi dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú tento liek užívať.
Azofarbivo E102: tento liek obsahuje azofarbivo E102, ktoré môže vyvolať alergické reakcie.
4.5 Liekové a iné interakcie
Účinky iných liekov na ranolazín
Inhibítory CYP3A4 alebo P-gp: Ranolazín je substrát cytochrómu CYP3A4. Inhibítory CYP3A4
zvyšujú koncentrácie ranolazínu v plazme. Potenciálne nežiaduce účinky závislé od dávky (napr. nevoľnosť, závrat) sa môžu zvyšovať aj so zvyšovaním koncentrácií v plazme. Súčasná liečba
ketokonazolom 200 mg dva razy denne pri liečbe ranolazínom zvýšila plochu pod krivkou (AUC)
ranolazínu na 3,0- až 3,9-násobok. Kombinovanie ranolazínu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibítory proteázy HIV, klaritromycín,
telitromycín, nefazodon) je kontraindikované (pozri časť 4.3). Silným inhibítorom CYP3A4 je aj
grapefruitová šťava.
Diltiazem (180 až 360 mg raz denne), mierne účinný inhibítor CYP3A4, spôsobuje zvýšenie priemerných koncentrácií ranolazínu v rovnovážnom stave v závislosti od dávkovania na 1,5- až 2,4- násobok. U pacientov liečených diltiazemom a inými stredne silno účinnými inhibítormi CYP3A4 (napr. erytromycín, flukonazol) sa odporúča starostlivá titrácia dávky Ranexy. Titrácia Ranexy smerom k nižším dávkam môže byť potrebná (pozri časti 4.2 a 4.4).
Ranolazín je substrát pre P-gp. Inhibítory P-gp (napr. cyklosporín, chinidín, verapamil) zvyšujú hladiny ranolazínu v plazme. Verapamil (120 mg trikrát denne) zvyšuje koncentrácie ranolazínu v rovnovážnom stave na 2,2-násobok. U pacientov liečených inhibítormi P-gp je potrebná starostlivá titrácia dávky Ranexy. Titrácia Ranexy smerom k nižším dávkam môže byť potrebná (pozri časti 4.2 a
4.4).
Induktory CYP3A4: Rifampicín (600 mg raz denne) znižuje rovnovážne koncentrácie ranolazínu približne o 95 %. Je potrebné vyhýbať sa nasadeniu liečby Ranexou pri podávaní induktorov CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, fenobarbital, karbamazepín, ľubovník) (pozri časť 4.4).
Inhibítory CYP2D6: Ranolazín je čiastočne metabolizovaný CYP2D6, preto inhibítory tohto enzýmu môžu zvyšovať koncentrácie ranolazínu v plazme. Silne účinný inhibítor CYP2D6 paroxetín v dávke
20 mg raz denne zvyšoval koncentrácie ranolazínu v plazme v rovnovážnom stave 1000 mg dva razy
denne priemerne na 1,2-násobok. Nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pri dávke 500 mg dva razy denne by súčasné podávanie silne účinného inhibítora CYP2D6 mohlo spôsobiť zvýšenie AUC ranolazínu o 62 %.
Účinky ranolazínu na iné lieky
Ranolazín je mierne až silno účinný inhibítor P-gp a slabý inhibítor CYP3A4. Môže zvyšovať
koncentrácie substrátov P-gp alebo CYP3A4 v plazme. Distribúcia liekov transportovaných P-gp v tkanivách sa môže zvýšiť.
Dostupné údaje nasvedčujú, že ranolazín je slabý inhibítor CYP2D6. Pri súčasnom podávaní Ranexy sa môže zvýšiť expozícia substrátov CYP2D6 (napr. tricyklické antidepresíva a antipsychotiká) a môže byť potrebné zníženie dávkovania týchto liekov.
Inhibičný potenciál CYP2B6 nebol hodnotený. Pri súčasnom podávaní so substrátmi CYP2B6 (napr. bupropion, efavirenz, cyklofosfamid) sa odporúča zvýšená opatrnosť.
Digoxín: Pri súčasnom podávaní Ranexy a digoxínu bolo zaznamenané zvýšenie koncentrácií digoxínu v plazme v priemere na 1,5-násobok. Z tohto dôvodu sa pri nasadzovaní a vysadzovaní liečby Ranexou musia monitorovať hladiny digoxínu.
Simvastatín: Metabolizmus a klírens simvastatínu silno závisia od CYP3A4. Pri podávaní Ranexy v dávke 1000 mg dvakrát denne sa zvýšili koncentrácie simvastatínlaktónu, kyseliny simvastatínovej v plazme a aktivita inhibítora reduktázy HMG-CoA na 1,4- až 1,6-násobok.
Existuje teoretické riziko, že súčasná liečba ranolazínom a inými liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú interval QTc, môže spôsobiť farmakodynamickú interakciu a zvýšenie možného rizika ventrikulárnych arytmií. Príkladom takýchto liekov sú aj určité antihistaminiká (napr. terfenadín, astemizol, mizolastin), niektoré antiarytmiká (napr. chinidín, disopyramid, prokainamid), erytromycín, a tricyklické antidepresíva (napr. imipramín, doxepín, amitriptylín).
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita: Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o používaní ranolazínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách neposkytujú dostatok údajov o účinkoch počas gravidity a embryonálneho/fetálneho vývoja (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Ranexa má byť užívaná počas gravidity iba v nevyhnutných prípadoch.
Laktácia: Nie je známe, či sa ranolazín vylučuje do ľudského materského mlieka. Exkrécia ranolazínu do mlieka na zvieratách nebola študovaná. Ranexa sa nesmie používať počas dojčenia.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie účinkov Ranexy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ranexa môže spôsobiť závrat a rozmazané videnie (pozri časť 4.8), ktoré môžu ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky u pacientov užívajúcich Ranexu sú vo všeobecnosti slabé až mierne závažné a často sa prejavujú v prvých 2 týždňoch liečby. Boli zaznamenané počas 3. fázy programu klinického
vývoja, do ktorého sa zapojilo celkom 1030 pacientov s chronickou angínou liečenou Ranexou.
Prehľad vedľajších účinkov, považovaných prinajmenšom za potenciálne súvisiace s liečbou, sa uvádza ďalej v členení podľa telesného systému, triedy orgánových systémov a absolútnej početnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až 1/10), menej časté ( 1/1000 až < 1/100), zriedkavé ( 1/10 000 až < 1/1000) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
Poruchy metabolizmu a výživy
Menej časté: anorexia, znížená chuť do jedla, dehydratácia
Psychiatrické poruchy a ochorenia Menej časté: úzkosť, nespavosť Zriedkavé: dezorientácia.
Poruchy nervového systému
Časté: závrat, bolesti hlavy.
Menej časté: letargia, synkopa, hypoestézia, somnolencia, tras, polohový závrat.
Zriedkavé: amnézia, znížená úroveň vedomia, strata vedomia, parosmia.
Ochorenia oka
Menej časté: rozmazané videnie, poruchy videnia.
Poruchy ucha a labyrintu
Menej časté: vertigo, hučanie v ušiach (tinnitus).
Zriedkavé: zhoršený sluch.
Cievne poruchy
Menej časté: návaly horúčavy, hypotenzia.
Zriedkavé: periférny chlad, ortostatická hypotenzia.
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Menej časté: dyspnoe, kašeľ, epistaxia.
Zriedkavé: znížená priechodnosť hrdla.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Časté: zápcha, vracanie, nevoľnosť.
Menej časté: bolesti žalúdka, sucho v ústach, dyspepsia, plynatosť, žalúdočné ťažkosti.
Zriedkavé: pankreatitída, erozívna duodenitída, orálna hypoestézia.
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Menej časté: svrbenie, hyperhydróza.
Zriedkavé: alergická dermatitída, žihľavka, studený pot, ekzantém.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Menej časté: bolesti končatín, svalové kŕče, opuch kĺbov.
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Menej časté: dyzúria, hematúria, chromatúria.
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Zriedkavé: erektílna dysfunkcia.
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Časté: asténia.
Menej časté: únava, periférny edém.
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté: zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšený obsah močoviny v krvi, predĺžený korigovaný interval QT, zvýšený počet krvných platničiek alebo bielych krviniek,
pokles hmotnosti.
Zriedkavé: zvýšené hladiny pečeňových enzýmov.
Profil nežiaducich účinkov bol celkovo podobný ako v štúdii MERLIN-TIMI 36. Hodnotenia u pacientov, ktorí môžu byť považovaní za pacientov s vyšším rizikom nežiaducich účinkov pri liečbe inými liekmi proti angíne, napr. pacientov s diabetes, srdcovou poruchou I a II triedy, alebo obštruktívnou chorobou dýchacích ciest, potvrdili, že tieto stavy nesúviseli s klinicky významným zvýšením výskytu nežiaducich účinkov.
Starší pacienti, porucha funkcie obličiek a nízka telesná hmotnosť: Vo všeobecnosti sa nežiaduce účinky vyskytovali častejšie medzi staršími pacientmi a pacientmi s poruchou funkcie obličiek; typy udalostí v týchto podskupinách však boli podobné tým, ktoré boli zaznamenané vo všeobecnej populácii. Spomedzi najčastejšie hlásených sa nasledujúce udalosti vyskytli častejšie s Ranexou (početnosti skorigované s ohľadom na početnosti pri podávaní placeba) u starších pacientov (vek 75 rokov) ako u mladších pacientov (< 75 rokov): zápcha (8 % verzus 5 %), nevoľnosť (6 % verzus 3 %), hypotenzia (5 % verzus 1 %) a vracanie (4 % verzus 1 %).
U pacientov so slabou alebo miernou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30–80 ml/min) boli v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (klírens kreatinínu > 80 ml/min), najčastejšie zaznamenané udalosti a ich početností upravené s ohľadom na početnosti pri podávaní placeba nasledovné: zápcha (8 % verzus 4 %), závrat (7 % verzus 5 %), a nevoľnosť (4 % verzus 2
%).
Vo všeobecnosti bol typ a početnosť nežiaducich účinkov hlásených u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou ( 60 kg) podobný typu a účinnosti u pacientov s vyššou hmotnosťou (> 60 kg); avšak početnosti nasledujúcich častých nežiaducich účinkov upravené s ohľadom na početnosti pri podávaní placeba boli vyššie pri nízkej telesnej hmotnosti ako u ťažších pacientov: nevoľnosť (14 % oproti 2
%), vracanie (6 % oproti 1 %), a hypotenzia (4 % oproti 2 %).
Nálezy v laboratórnych testoch: U zdravých probandov a u pacientov liečených Ranexou boli pozorované malé, klinicky nevýznamné, vratné zvýšenia hladiny kreatinínu v sére. S týmito nálezmi nesúvisela žiadna renálna toxicita. V štúdii funkcií obličiek u zdravých dobrovoľníkov sa preukázalo zníženie klírensu kreatinínu bez zmeny rýchlosti glomerulárnej filtrácie, čo zodpovedá inhibícii renálnej tubulárnej sekrécie kreatiníny.
4.9 Predávkovanie
V štúdii perorálnej znášateľnosti vysokých dávok na pacientoch s angínou sa výskyt závratu, nevoľnosti a vracania zvyšoval v závislosti od dávky. Okrem týchto nežiaducich účinkov bola v štúdii intravenózneho predávkovania so zdravými dobrovoľníkmi pozorovaná diplopia, letargia, a synkopa. V prípade predávkovania je potrebné pacienta starostlivo monitorovať a terapia musí byť symptomatická a podporná.
Približne 62 % ranolazínu sa viaže na proteíny plazmy, preto úplný klírens po hemodialýze nie je pravdepodobný.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: iné kardiaká, kód ATC: C01EB18
Mechanizmus pôsobenia: Mechanizmus pôsobenia ranolazínu je vo veľkej miere neznámy. Ranolazín môže mať určité antianginózne účinky vďaka inhibícii neskorého sodíkového prúdu v bunkách srdca. Tá znižuje vnútrobunkovú akumuláciu sodíka a následne znižuje aj vnútrobunkové preťaženie vápnikom. Predpokladá sa, že ranolazín svojim účinkom znižujúcim neskorý sodíkový prúd znižuje pri ischémii tieto vnútrobunkové poruchy iónovej rovnováhy. Očakáva sa, že takéto zníženie preťaženia celulárnym vápnikom zlepšuje uvoľnenie myokardu a znižuje tak diastolickú tuhosť ľavej srdcovej komory. Klinické dôkazy inhibície neskorého sodíkového prúdu ranolazínom poskytuje významné skrátenie intervalu QTc a zlepšenie diastolického uvoľnenia v otvorenej štúdii na
5 pacientoch so syndrómom dlhého intervalu QT (génová mutácia LQT3 je SCN5A ∆KPQ). Tieto účinky nie sú závislé od zmien tepovej frekvencie, krvného tlaku ani vazodilatácie.
Farmakodynamické účinky
Hemodynamické účinky: Minimálne znížene priemerného srdcového tepu (< 2 tepy za minútu) a
priemerného systolického krvného tlaku (< 3 mm Hg) bolo pozorované u pacientov liečených v kontrolovaných štúdiách samotným ranolazínom, alebo v kombinácii s inými antianginóznymi liekmi.
Elektrokardiografické účinky: U pacientov liečených Ranexou bolo pozorované zvýšenie intervalu QTc súvisiace s dávkovaním a koncentráciou v plazme (o 6 ms pri 1000 mg dva razy denne), zníženie amplitúdy T vlny, a v niektorých prípadoch aj zálomoch T vlny. Prevláda názor, že tieto účinky ranolazínu na povrch elektrokardiogramu sú dôsledkom inhibície rýchleho draslíkového
rektifikačného prúdu, ktorý predlžuje ventrikulárny akčný potenciál, a inhibície neskorého sodíkového prúdu, ktorý skracuje ventrikulárny akčný potenciál. Populačná analýza kombinovaných
údajov 1308 pacientov a zdravých dobrovoľníkov preukázala priemerné zvýšenie QTc oproti
východiskovej hodnote o 2,4 ms na 1000 ng/ml koncentrácie ranolazínu v plazme. Táto hodnota je konzistentná s údajmi z hlavnej klinickej štúdie, kde stredné zmeny QTcF (korekcie podľa Fridericii) oproti počiatočnému stavu po dávkach 500 a 750 mg dva razy denne dosiahli 1,9 a 4,9 ms, v zodpovedajúcom poradí. Sklon je vyšší u pacientov s klinicky významným zhoršením funkcie pečene.
V rozsiahlej štúdii mortality (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacientoch s nestabilnou angínou bez elevácie ST segmentu u myokardiálneho infarktu (UA/NSTEMI ACS), nebol medzi Ranexou a placebom rozdiel v riziku mortality spôsobenej všetkými príčinami (relatívne riziko ranolazín : placebo 0,99), náhla srdcová smrť (relatívne riziko ranolazín : placebo 0,87), ani vo frekvencii symptomatickej dokumentovanej arytmie (3,0 % v porovnaní s 3,1 %).
Podľa 7-dňového Holterovho monitorovania v štúdii MERLIN-TIMI 36 neboli u 3162 pacientov liečených Ranexou pozorované žiadne proarytmické účinky. Výskyt arytmií u pacientov liečených Ranexou bol významne nižší (74 %) v porovnaní s placebom (83 %), vrátane ventrikulárnej tachykardie 8 úderov (5 % v porovnaní s 8 %).
Klinická účinnosť: Klinické štúdie preukázali účinnosť a bezpečnosť pri liečbe pacientov s chronickou angínou, a to ako pri liečbe Ranexou samotnou, alebo ak bol prínos iných liekov na angínu nižší ako optimálny.
V hlavnej štúdii CARISA bola Ranexa doplnená k liečbe atenololom 50 mg raz denne, amlodipinom
5 mg raz denne alebo diltiazemom 180 mg raz denne. Osemstodvadsaťtri pacientov (23 % žien) bolo randomizovaných do 12-týždennej liečby dvakrát denne podávanou Ranexou 750 mg dvakrát denne,
1000 mg dvakrát denne, alebo placebom. Ranexa preukázala vyššiu účinnosť ako placebo pri oboch skúmaných dávkach predĺžením času telesného cvičenia s minimom pri 12 týždňoch, keď bola použitá ako doplnková terapia. Medzi dĺžkami času telesného cvičenia pri oboch dávkach však nebol
žiadny rozdiel (24 sekúnd v porovnaní s placebom; p ≤ 0.03).
Ranexa mala v porovnaní s placebom za následok významné zníženie počtu záchvatov angíny za týždeň a spotreby krátko účinkujúceho nitroglycerínu. Počas liečby sa nevyvinula tolerancia na ranolazín a ani po náhlom ukončení liečby nebolo pozorované spontánne zvýšenie záchvatov angíny. Zlepšenie dĺžky telesného cvičenia u žien dosiahlo približne 33 % zlepšenia u mužov pri úrovni dávkovania 1000 mg dva razy denne. Zníženie frekvencie záchvatov angíny a spotreby nitroglycerínu však bolo podobné u mužov i žien. S ohľadom na vedľajšie účinky závislé od dávky a podobnú účinnosť pri 750 a 1000 mg dva razy denne sa odporúča maximálna dávka 750 mg dva razy denne.
V druhej štúdii – ERICA, sa Ranexa doplnila k liečbe amlodipinom 10 mg raz denne (maximálna dávka uvedená na etikete). Bolo randomizovaných 565 pacientov, ktorí dostali úvodnú dávku Ranexa'
500 mg dvakrát denne alebo placebo v priebehu 1 týždňa, po čom nasledovalo 6 týždňov liečby s
Ranexou 1000 mg dvakrát denne alebo placebom, spolu so súčasnou liečbou amlodipinom 10 mg raz denne. Okrem toho 45% populácia v štúdii dostávala aj dlhodobo pôsobiace nitráty. Ranexa mala v
porovnaní s placebom za následok významné zníženie počtu záchvatov angíny za týždeň (p = 0,028) a
spotreby krátko účinkujúceho nitroglycerínu (p = 0,014). Priemerný počet záchvatov angíny a spotrebovaných tabliet nitroglycerínu sa znížil približne o jeden za týždeň.
V hlavnej štúdii na stanovenie dávkovania MARISA sa ranolazín používal ako monoterapia. Na liečbu Ranexou podávanou v dávke 500 mg dvakrát denne, 1000 mg dvakrát denne, 1500 mg dvakrát denne a placebom v zodpovedajúcich skupinách, vždy v trvaní jedného týždňa, bolo randomizovaných do raz prekríženej skúšky 191 pacientov. Ranexa významne predstihla placebo z hľadiska predĺženia času telesného cvičenia, času do nástupu angíny a času depresie segmentu ST o
1 mm pri všetkých študovaných dávkach, pričom bol pozorovaný vzťah medzi dávkou a odpoveďou. Zlepšenie dĺžky telesného cvičenia bolo štatisticky významné v porovnaní s placebom pre všetky tri dávky ranolazínu, od 24 sekúnd pri 500 mg dva razy denne do 46 sekúnd pri 1500 mg dva razy denne, čo preukazuje odpoveď súvisiacu s dávkou. V tejto štúdii bola dĺžka času telesného cvičenia najdlhšia v skupine s 1500 mg, avšak tu bolo pozorované neúmerné zvýšenie vedľajších účinkov a dávka 1500 mg už nebola ďalej študovaná.
V štúdii s veľkým výstupom (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacientoch s UA/NSTEMI ACS, neboli zistené žiadne rozdiely rizika mortality spôsobenej všetkými príčinami (relatívne riziko ranolazín:placebo 0,99), náhlou srdcovou smrťou (relatívne riziko ranolazín:placebo 0,87), ani frekvencie symptomaticky dokumentovaných arytmií (3,0 % oproti 3,1 %) medzi Ranexou a placebom, bola Ranexa doplnená k štandardnej lekárskej terapii (zahŕňajúcej betablokátory, blokátory vápnikového kanála, nitráty, antitrombocytické prípravky, lieky znižujúce sériové lipidy a inhibítory ACE). Približne polovica pacientov v štúdii MERLIN-TIMI 36 malo anamnézu angíny. Výsledky preukazujú, že dĺžka telesného cvičenia bola o 31 sekúnd dlhšie u pacientov užívajúcich ranolazín oproti pacientom užívajúcim placebo (p = 0,002). Dotazník Seattle Angina Questionnaire preukázal významné účinky na viaceré parametre, vrátane frekvencie angíny (p < 0,001), v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo.
Do kontrolovaných klinických štúdií bola zaradená len malá časť osôb, ktorá nepatrila do bielej etnickej rasy. Preto nie je možné urobiť žiadne závery z hľadiska účinku a bezpečnosti pre príslušníkov iných etnických rás.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Maximálne koncentrácie v plazme (Cmax) po perorálnom podávaní Ranexy sa spravidla pozorujú po 2
až 6 hodinách. Rovnovážny stav sa spravidla dosahuje v priebehu 3 dní pri dávkovaní dvakrát denne.
Absorpcia: Priemerná absolútna biologická dostupnosť ranolazínu po perorálnom podávaní tabliet ranolazínu s okamžitým uvoľňovaním sa nachádza v rozsahu od 35 do 50 %, s veľkou variabilitou medzi jednotlivcami. Expozícia Ranexy sa zvyšuje viac ako úmerne dávke. Pri zvýšení dávky z 500 mg na 1000 mg dva razy denne došlo v rovnovážnom stave k 2,5 až 3-násobnému zväčšeniu AUC. Pri farmakokinetických štúdiách na zdravých dobrovoľníkoch sa hodnota Cmax v rovnovážnom stave pohybovala v priemere na úrovni približne 1770 (SD 1040) ng/ml, AUC0-12 v rovnovážnom stave bola v priemere 13 700 (SD 8290) ng x h/ml, po podaní dávky 500 mg dva razy denne. Jedlo neovplyvňuje rýchlosť ani rozsah absorpcie ranolazínu.
Rozdelenie: Približne 62 % ranolazínu sa viaže na plazmové proteíny, hlavne na kyslý glykoproteín alfa-1, a slabo na albumín. Priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave (Vss) je približne 180 l.
Vylučovanie: Ranolazín sa vylučuje predovšetkým metabolizmom. Menej ako 5 % dávka sa vylučuje v nezmenenej podobe v moči a stolici. Po podaní jednej perorálnej dávky 500 mg [14C] označeného ranolazínu zdravým probandom bolo 73 % rádioaktivity zistenej v moči a 25% v stolici.
Klírens ranolazínu závisí od dávkovania, znižuje sa so zvyšovaním dávky. Polčas vylučovania po intravenóznom podaní je približne 2–3 hodiny. Pri rovnovážnom stave po perorálnom podávaní ranolazínu je konečný polčas vylučovania približne 7 hodín, s ohľadom na vylučovanie limitované rýchlosťou absorpcie.
Biotransformácia: Ranolazín podstupuje rýchly a rozsiahly metabolizmus. U zdravých mladých dospelých pripadá na ranolazín približne 13 % rádioaktivity v plazme po jednej perorálnej 500 mg dávke [14C] označeného ranolazínu. Veľký počet metabolitov bol zistený v ľudskej plazme (47 metabolitov), v moči ( 100 metabolitov) a v stolici (25 metabolitov). Bolo identifikovaných štrnásť primárnych ciest, z ktorých sú najdôležitejšie O-demetylácia a N-dealkylácia. Štúdie in vitro s použitím mikrozómov ľudskej pečene naznačujú, že ranolazín je metabolizovaný predovšetkým CYP3A4, avšak takisto aj CYP2D6. Pri 500 mg dvakrát denne mali probandi s absenciou aktivity CYP2D6 (pomalí metabolizátori, PM) o 62 % vyššiu AUC ako probandi s metabolizačnou schopnosťou CYP2D6 (extenzívni metabolizátori, EM). Príslušný rozdiel pri dávkovaní 1000 mg dvakrát denne predstavoval 25 %.
Špeciálne populácie
Vplyv rôznych faktorov na farmakokinetiku ranolazínu bol zisťovaný v populačnom
farmakokinetickom hodnotení na 928 pacientoch s angínou a zdravých probandoch.
Vplyv pohlavia: Pohlavie nemá klinicky významný účinok na farmakokinetické parametre. Pacienti vo vyššom veku: Samotný vek nemá klinicky významný účinok na farmakokinetické
parametre. Expozícia ranolazínu u pacientov vo vyššom veku sa však môže zvýšiť v súvislosti so znížením funkcie obličiek.
Telesná hmotnosť: V porovnaní s probandami vážiacimi 70 kg bola odhadovaná expozícia približne
1,4-násobne vyššia u probandov vážiacich 40 kg.
CHF: U pacientov s kongestívnym srdcovým zlyhaním triedy NYHA III a IV boli odhadované koncentrácie v plazme 1,3-násobne vyššie.
Porucha funkcie obličiek: V štúdii hodnotiacej vplyv funkcie obličiek na farmakokinetiku ranolazínu bola AUC ranolazínu v priemere 1,7- až 2-násobne vyššia u probandov so slabou, miernou a závažnou poruchou funkcie obličiek v porovnaní s probandmi s normálnou renálnou funkciou. Veľké rozdiely v AUC boli zaznamenané u rôznych probandov s poruchou funkcie obličiek. AUC metabolitov sa zvyšovala so znížením funkcie obličiek. AUC jedného farmakologicky aktívneho metabolitu ranolazínu bola 5-násobne zvýšená u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.
V populačnej farmakokinetickej analýze sa odhadovaná expozícia ranolazínu 1,2-násobne zvýšila u probandov s miernou poruchou (klírens kreatinínu 40 ml/min). U probandov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 10-30 ml/min) sa zvýšenie expozície ranolazínu odhadovalo na
1,3- až 1,8-násobok.
Vplyv dialýzy na farmakokinetiku ranolazínu nebol hodnotený.
Porucha funkcie pečene: Farmakokinetika ranolazínu sa vyhodnocovala u pacientov so slabou až miernou poruchou funkcie pečene. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch so závažnou poruchou funkcie pečene. AUC ranolazínu zostala nezmenená u pacientov so slabou poruchou funkcie pečene, zvýšila sa však na 1,8-násobok u pacientov s miernou poruchou. Predlženie intervalu QT bolo u týchto pacientov zreteľnejšie.
Pediatria: Farmakokinetické parametre ranolazínu neboli na pediatrickej populácii študované (< 18
rokov).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Nežiaduce účinky neboli počas klinických štúdií zaznamenané, avšak u zvierat s úrovňami podobnými klinickým úrovniam expozície išlo o tieto nežiaduce účinky: Ranolazín bol spojovaný
s kŕčovitými záchvatmi a zvýšenou mortalitou u potkanov a psov pri približne trojnásobne vyšších koncentráciách v plazme ako pri navrhovaných maximálnych klinických dávkach.
Štúdie chronickej toxicity na potkanoch naznačili, že pri expozíciách mierne vyšších ako sú pozorované u klinických pacientov bola liečba spojená s účinkami na nadobličky. Tento účinok je spojovaný so zvýšenými koncentráciami cholesterolu v plazme. U ľudí neboli zistené žiadne podobné zmeny. Žiadny účinok na adrenokortikálnu os nebol zaznamenaný u ľudí.
V dlhodobých štúdiách karcinogenity pri dávkach ranolazínu do 50 mg/kg/deň (150 mg/m2/deň) na myšiach a 150 mg/kg/deň (900 mg/m2/deň) na potkanoch neboli pozorované žiadne významné zvýšenia výskytu tumorov akéhokoľvek typu. Tieto dávky sú ekvivalentné 0,1 resp. 0,8 násobku maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí, ktorá zodpovedá 2 gramom na základe mg/m2, a predstavujú maximálne tolerované dávky u týchto druhov.
Príznaky embryonálnej a materskej toxicity, nie však teratogenicity, boli zaznamenané pri dávkach ranolazínu do 400 mg/kg/deň (2400 mg/m2/deň) u potkanov a 150 mg/kg/deň (1275 mg/m2/deň) u králikov. Tieto dávky sú ekvivalentné 2- resp. 1-násobku maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Pomocné látky pre všetky tablety ranolazínu s predĺženým uvoľňovaním: Karnaubský vosk
Hypromelóza
Stearát horečnatý
Kopolymér etylakrylátu kyseliny metakrylovej (1:1)
Mikrokryštalická celulóza
Hydroxid sodný
Oxid titaničitý
Ďalšie pomocné látky pre tabletu 750 mg: Glyceroltriacetát
Monohydrát laktózy
Modrá #1/ Brilantná modrá FCF Hliníkový lak (E133) a žltá #5/ Tartrazín Hliníkový lak (E102)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
4 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PVDC/hliníkové pretlačovacie balenia po 10 tabliet na jednu kartu pretlačovacieho balenia. Každý obal obsahuje 3, 6, alebo 10 pretlačovacích balení (30, 60, alebo 100 tabliet) alebo jedna fľaša HDPE obsahujúca 60 tabliet.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Luxembursko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/08/462/005 60 tabliet v pretlačovacom balení EU/1/08/462/006 60 tabliet vo fľaši EU/1/08/462/011 30 tabliet v pretlačovacom balení EU/1/08/462/012 100 tabliet v pretlačovacom balení
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 9. júla 2008
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA): http://www.emea.europa.eu/.
PRÍLOHA II
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže
Brecon Pharmaceuticals Ltd.
Pharos House
Wye Valley Business Park
Hay-on-Wye Hereford HR3 5PG Veľká Británia
alebo
Fine Foods N.T.M. SpA Via dell’Artigianato 8/10
24041 Brembate (BG) Taliansko
alebo
Menarini - Von Heyden GmbH Leipziger Straβe 7-13
01097 Dresden
Nemecko
alebo
Berlin-Chemie AG Glienicker Weg 125
12489 Berlin
Nemecko
V písomnej informácii pre používateľov musí byť uvedený názov a adresa výrobcu zodovedného za prepúšťanie príslušnej šarže lieku.
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí odsúhlasiť údaje pohotovostnej karty pacienta (PAC) s kompetentnými národnými orgánmi a musí poskytnúť tento PAC priamo lekárni s každou zásielkou Ranexy. Farmaceut má byť požiadaný, aby PAC odovzdal každému pacientovi pri výdaji Ranexy. PAC musí obsahovať nasledujúce najdôležitejšie informácie:
Informácie pre zdravotníckeho pracovníka
PAC by mala obsahovať nasledujúce informácie o Ranexe určené pre zdravotníckeho pracovníka:
Upozornenie na nutnosť preštudovať si SPC Ranexy pred predpisovaním akýchkoľvek liekov pacientovi, pretože existujú potenciálne liekové interakcie, na ktoré treba prihliadať.
Ranexa je kontraindikovaná u pacientov, ktorí užívajú:
• Silné inhibítory CYP3A4 (napr. itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, inhibítory proteázy HIV, klaritromycín, telitromycín, nefazodon)
• Antiarytmiká triedy Ia (napr. chinidín) alebo triedy III (eg, dofetilid, sotalol) iné ako
amiodaron
Zníženie dávkovania Ranexy môže byť potrebný v kombinácii:
• S miernymi inhibítormi CYP3A4 (napr. diltiazem, erytromycín, flukonazol)
• S inhibítormi P-gp (napr. cyklosporín, chinidín, verapamil)
Obozretne treba postupovať pri predpisovaní Ranexy pacientom:
• Užívajúcim určité iné lieky spomenuté v informácii o výrobku
• Pri určitých iných rizikových faktoroch uvedených v zozname v informácii o výrobku
Informovať pacienta o potenciálnej interakcii s inými predpisovanými liekmi a o potrebe vyhľadať lekársku pomoc v prípade závratu, nevoľnosti alebo vracania.
Informácie pre pacienta
PAC by mala obsahovať nasledujúce informácie pre pacienta:
Že túto kartu treba ukázať každému lekárovi, ktorí sa podieľa na jeho liečbe
Že pred liečbou Ranexou má pacient svojmu lekárovi povedať, ak má:
• Problémy s obličkou
• Problémy s pečeňou
• Ak už niekedy mal abnormálny elektrokardiogram (EKG)
• Ak užíva lieky na liečbu epilepsie, bakteriálnych alebo plesňových infekcií, infekciu HIV, depresiu alebo poruchy srdcového rytmu
• Užíva bylinný liek ľubovník
• Užíva lieky na alergiu
Počas liečby Ranexou by pacient:
• Nemal piť grapefruitovú šťavu
• Mal povedať svojmu lekárovi, ak po nasadení Ranexy pocíti závrat alebo nevoľnosť, ochorie alebo pocíti neočakávané príznaky .
Mal by si preštudovať písomnú informácii pre používateľa Ranexy, kde sú ďalšie informácie.
Mal by si vždy brať so sebou na návštevu zdravotníckeho pracovníka zoznam všetkých ostatných svojich liekov
ĎALŠIE PODMIENKY
Systém farmakovigilancie
Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí pred uvedením produktu na trh a po celú dobu, kým predávaný produkt zostáva na trhu, zaistiť, že systém farmakovigilancie popisovaný vo verzii 2 prezentovanej v module 1.8.1. Žiadosti o registráciu je zavedený a funkčný.
Plán manažmentu rizika
Držiteľ rozhodnutia o registrácii sa zaväzuje uskutočňovať štúdie a ďalšie farmakovigilančné aktivity podrobne uvedené vo farmakovigilančnom pláne dohodnutom vo verzii 0005 Plánu manažmentu rizika (RMP) prezentovanom v module 1.8.2. Žiadosti o registráciu a vo všetkých následných aktualizáciách RMP odsúhlasených CHMP.
V zmysle smerníc CHMP pre Systém manažmentu krízových situácií pre humánne lieky musí byť aktualizovaný Plán manažmentu krízových situácií predložený súčasne s nasledujúcou Pravidelnou aktualizáciou správy o bezpečnosti (PSUR).
Okrem toho musí byť predložený aktualizovaný RMP
Ak by sa objavili nové informácie, ktoré môžu mať dopad na súčasnú bezpečnostnú špecifikáciu, farmakovigilančný plán alebo na aktivity na minimalizáciu rizika
Do 60 dní od dosiahnutia významného míľnika (farmakovigilančného alebo na minimalizovanie rizika)
Na žiadosť EMEA
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE
Kartón obsahujúci pretlačovacie pásiky alebo fľašu z HDPE a etiketu fľaše.
1. NÁZOV LIEKU
Ranexa 375 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
Ranolazín
2. LIEČIVO (LIEČIVÁ)
Každá tableta s predlženým uvoľňovaním obsahuje 375 mg ranolazínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
60 tabliet s predlženým uvoľňovaním
100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
5. SPÔSOB A CESTA (CESTY) PODANIA
Perorálne použitie.
Prehltnúť vcelku. Nerozžuvať.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE (UPOZORNENIA), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Menarini International O. L. S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Luxembursko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/08/462/001 60 tabliet v pretlačovacom balení
EU/1/08/462/002 60 tabliet vo fľaši
EU/1/08/462/007 30 tabliet v pretlačovacom balení
EU/1/08/462/008 100 tabliet v pretlačovacom balení
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Ranexa 375 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYT UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
PVC/PVDC/hliníkové pretlačovacie balenia
1. NÁZOV LIEKU
Ranexa 375 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
Ranolazín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Menarini International O. L. S.A.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE
Kartón obsahujúci pretlačovacie pásiky alebo fľašu z HDPE a etiketu fľaše.
1. NÁZOV LIEKU
Ranexa 500 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
Ranolazín
2. LIEČIVO (LIEČIVÁ)
Každá tableta s predlženým uvoľňovaním obsahuje 500 mg ranolazínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje farbivo E110; pozri písomná informácia pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
60 tabliet s predlženým uvoľňovaním
100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
5. SPÔSOB A CESTA (CESTY) PODANIA
Perorálne použitie.
Prehltnúť vcelku. Nerozžuvať.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE (UPOZORNENIA), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Menarini International O. L. S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Luxembursko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/08/462/003 60 tabliet v pretlačovacom balení
EU/1/08/462/004 60 tabliet vo fľaši EU/1/08/462/009 30 tabliet v pretlačovacom balení EU/1/08/462/010 100 tabliet v pretlačovacom balení
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Ranexa 500 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYT UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
PVC/PVDC/hliníkové pretlačovacie balenia
1. NÁZOV LIEKU
Ranexa 500 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
Ranolazín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Menarini International O. L. S.A.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE
Kartón obsahujúci pretlačovacie pásiky alebo fľašu z HDPE a etiketu fľaše.
1. NÁZOV LIEKU
Ranexa 750 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
Ranolazín
2. LIEČIVO (LIEČIVÁ)
Každá tableta s predlženým uvoľňovaním obsahuje 750 mg ranolazínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje farbivo E102 a laktózu; pozri písomná informácia pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
60 tabliet s predlženým uvoľňovaním
100 tabliet s predĺženým uvoľňovaním
5. SPÔSOB A CESTA (CESTY) PODANIA
Perorálne použitie.
Prehltnúť vcelku. Nerozžuvať.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE (UPOZORNENIA), AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Menarini International O. L. S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg
Luxembursko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)
EU/1/08/462/005 60 tabliet v pretlačovacom balení
EU/1/08/462/006 60 tabliet vo fľaši EU/1/08/462/011 30 tabliet v pretlačovacom balení EU/1/08/462/012 100 tabliet v pretlačovacom balení
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Ranexa 750 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYT UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
PVC/PVDC/hliníkové pretlačovacie balenia
1. NÁZOV LIEKU
Ranexa 750 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním
Ranolazín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Menarini International O. L. S.A.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. INÉ
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PRÍBALOVÝ LETÁK: PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Ranexa 375 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním Ranexa 500 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním Ranexa 750 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním Ranolazín
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
Okrem tejto písomnej informácie dostanete aj pohotovostnú kartu pacienta, ktorá obsahuje dôležité bezpečnostné informácie, ktoré potrebujete vedieť predtým, ako Vám bude podaná Ranexa a počas liečby Ranexou.
- Túto písomnú informáciu a pohotovostnú kartu pacienta si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Pohotovostnú kartu pacienta vždy ukážte každému lekárovi, ktorý sa zúčastňuje na Vašej liečbe,
vrátane lekárov, ktorí liečia iné stavy ako angínu pectoris.
- Dbajte, aby ste mali so sebou zoznam všetkých iných liekov pri každej návšteve u zdravotníckeho pracovníka.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie
účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácií pre používateľov
1. Čo je Ranexa a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Ranexu
3. Ako užívať Ranexu
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Ranexu
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE RANEXA A NA ČO SA POUŽÍVA
Ranexa je liek používaný v kombinácii s inými liekmi na liečbu angíny pectoris, čo je bolesť na hrudníku alebo potiaže , ktoré pociťujete kdekoľvek v hornej časti tela medzi hrdlom a horným bruchom, často vyvolávané cvičením alebo príliš veľkou aktivitou.
2. SKÔR AKO UŽIJETE RANEXU Neužívajte Ranexu
- keď ste alergický (precitlivený) na ranolazín alebo na niektorú z ďalších zložiek Ranexy
uvedených v zozname v časti 6 tohto letáka,
- ak máte závažné problémy s obličkami,
- ak máte mierne až závažné problémy s pečeňou,
- ak používate určité lieky na liečbu bakteriálnych infekcií (klaritromycín, telitromycín), plesňových infekcií (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol), infekcie HIV
(inhibítory proteázy), depresie (nefazodon) alebo poruchy srdcového rytmu (napr. chinidín, dofetilid alebo sotalol).
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Ranexy
Pred užitím Ranexy povedzte svojmu lekárovi:
- ak máte slabé až mierne problémy s obličkou,
- ak máte slabé problémy s pečeňou,
- ak ste už niekedy mali abnormálny elektrokardiogram (EKG),
- ak ste vo vyššom veku,
- ak máte nízku hmotnosť (60 kg alebo menej),
- ak máte srdcovú poruchu.
Ak sa niektorá z tých podmienok vzťahuje na Vás, Váš lekár sa môže rozhodnúť, že Vám predpíše nižšiu dávku alebo použije iné preventívne opatrenia.
Užívanie iných liekov
Ak užívate Ranexu, nepoužívajte nasledujúce lieky:
- určité lieky na liečbu bakteriálnych infekcií (klaritromycín, telitromycín), plesňových infekcií (itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol), infekcie HIV (inhibítory proteázy), depresie (nefazodon) alebo poruchy srdcového rytmu (napr. chinidín, dofetilid alebo sotalol).
Pred použitím Ranexy povedzte Vášmu lekárovi alebo lekárnikovi, ak používate:
- určité lieky na liečbu bakteriálnej infekcie (erytromycín), alebo plesňové infekcie (flukonazol), liek používaný na prevenciu odmietnutia transplantovaného orgánu (ciklosporín), alebo ak užívate niektoré tablety na srdce, ako je diltiazem alebo verapamil. Tieto lieky môžu spôsobiť zvýšenie počtu vedľajších účinkov, ako je závrat, nevoľnosť alebo vracanie, ktoré sú možnými vedľajšími účinkami Ranexy (pozri časť 4). Váš lekár sa môže rozhodnúť podávať Vám nižšiu dávku.
- lieky na liečbu epilepsie alebo inej neurologickej poruchy (napr. fenytoín, karbamazepín alebo
fenobarbital), rifampicín na infekciu (napr. tuberkulózu), alebo užívate bylinný liek ľubovník, pretože tieto lieky môžu spôsobiť zníženie účinnosti Ranexy,
- lieky obsahujúce digoxín, pretože Váš lekár možno bude chcieť zmeniť dávkovanie pri užívaní
Ranexy,
- určité lieky na liečbu alergií (napr. terfenadín, astemizol, mizolastín), poruchy srdcového rytmu (napr. disopyramid, prokainamid), a depresiu (napr. imipramín, doxepín, amitriptylín), pretože tieto lieky môžu ovplyvniť Váš EKG,
- určité lieky na liečbu depresie (bupropión), psychózy, infekcie HIV (efavirenz), alebo rakoviny
(cyklofosfamid).
Ak používate alebo ste v poslednom čase používali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Užívanie Ranexy s jedlom a nápojmi
Ranexa sa môže používať s jedlom alebo bez jedla. Počas liečby Ranexou by ste nemali piť
grapefruitovú šťavu.
Tehotenstvo
Ak ste tehotná, nesmiete užívať Ranexu bez toho, aby Vám to Váš lekár povedal.
Dojčenie
Ak dojčíte, nesmiete užívať Ranexu. Ak dojčíte, požiadajte Vášho lekára o radu. Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Neuskutočnili sa žiadne štúdie účinkov Ranexy na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Požiadajte Vášho lekára o radu ohľadom vedenia vozidiel alebo obsluhy strojov.
Ranexa môže spôsobiť vedľajšie účinky ako je závrat (časté) a rozmazané videnie (menej časté), ktoré môžu ovplyvniť Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje. Ak pocítite tieto príznaky, neveďte vozidlo a neobsluhujte stroje až dovtedy, kým úplne neustúpia.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Ranexy
500 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním obsahujú azofarbivo E110, a 750 mg tablety s predĺženým
uvoľňovaním obsahujú azofarbivo E102. Tieto farbivá môžu spôsobiť alergické reakcie.
750 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním obsahujú monohydrát laktózy. Ak Vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, obráťte sa pred užívaním tohto lieku na svojho lekára.
3. AKO UŽÍVAŤ RANEXU
Vždy užívajte Ranexu presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Tablety vždy prehltnite vcelku s vodou. Tablety nedrvte, necmúľajte ani nežujte, ani ich nerozlomte na polovicu, pretože to môže ovplyvniť spôsob uvoľňovania lieku z tablety do Vášho organizmu.
Východisková dávka pre dospelých je jedna 375 mg tableta dvakrát denne. Po 2−4 týždňoch Vám Váš lekár môže zvýšiť dávku na dosiahnutie správneho účinku. Maximálna dávka Ranexy je 750 mg dvakrát denne.
Je dôležité, aby ste Vášmu lekárovi povedali, ak pocítite vedľajšie účinky ako je závrat, nevoľnosť alebo pocit nevoľnosti. Váš lekár Vám môže znížiť dávku alebo, ak by to nestačilo, vysadiť liečbu Ranexou.
Deti a adolescenti mladší ako 18 rokov nemajú užívať Ranexu.
Ak užijete viac Ranexy, ako máte
Ak náhodne užijete príliš veľa tabliet Ranexy alebo ak užijete vyššiu dávku, ako je dávka odporúčaná lekárom, je dôležité, aby ste o tom okamžite povedali lekárovi. Ak sa nemôžete poradiť s Vašim lekárom, obráťte sa na najbližšiu pohotovosť. Zoberte si so sebou aj tablety, ktoré Vám zostali,
nádobu i obal, aby pracovníci v nemocnici ľahko zistili, čo ste užili.
Ak zabudnete užiť Ranexu
Ak ste zabudli užiť dávku, užite ju ihneď, keď si spomeniete, ak ešte nenastal čas užiť ďalšiu dávku.
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Ranexa môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Spravidla bývajú slabé alebo mierne.
Užívanie Ranexy musíte zastaviť a poradiť sa s Vašim lekárom okamžite potom, ako pocítite nasledujúce príznaky angioedému, ktoré sú zriedkavé, ale môžu byť závažné:
opuchnutie tváre, jazyka alebo hrdla
ťažkosti pri prehĺtaní
žihľavka alebo ťažkosti pri dýchaní
Svojho lekára informujte, ak pocítite časté vedľajšie účinky, ako je závrat, pocit nevoľnosti alebo vracanie. Váš lekár vám môže znížiť dávku alebo vysadiť liečbu Ranexou.
Medzi iné vedľajšie účinky, ktoré môžete pocítiť, sú zahrnuté aj nasledujúce:
Časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 zo 100 pacientov):
zápcha závrat
bolesti hlavy
pocit nevoľnosti, vracanie pocit slabosti
Menej časté vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 z 1000 pacientov):
úzkosť, ťažkosti so spánkom rozmazané videnie, poruchy videnia
zmeny vnemov (dotykového alebo chuťového), tras, pocit unavenosti, spavosť alebo ospalosť, pocit slabosti alebo mdloby, závrat v stoji
tmavý moč, krv v moči, ťažkosti s močením dehydratácia
ťažkosti s dýchaním, kašeľ, krvácanie z nosa nadmerné potenie, svrbenie
pocit opuchnutia alebo nafúknutia
návaly horúčavy, nízky krvný tlak
zvýšenie obsahu látky nazývanej kreatinín alebo zvyšovanie obsahu močoviny vo Vašej krvi, zvýšenie počtu krvných doštičiek alebo bielych krviniek, zmeny na elektrokardiograme
zaznamenávajúcom činnosť srdca
opúchanie kĺbov, bolesti končatín strata chuti a/alebo pokles hmotnosti
svalové kŕče
zvonenie v ušiach a/alebo pocit točenia hlavy
bolesti žalúdka alebo žalúdočné ťažkosti, zažívacie poruchy, sucho v ústach alebo vetry
Zriedkavé vedľajšie účinky (vyskytujú sa u 1 až 10 z 10 000 pacientov):
abnormálne laboratórne hodnoty pre pečeň
zmena vnemu vône, pocit necitlivosti v ústach alebo perách, zhoršenie sluchu studený pot, vyrážka
zníženie krvného tlaku v stoji
oslabenie alebo strata vedomia dezorientácia
pocit chladu v rukách a nohách žihľavka, alergická kožná reakcia impotencia
zápal pankreasu alebo čreva strata pamäte
nepriechodnosť hrdla
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ RANEXU
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Ranexu po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na každom pretlačovacom pásiku s tabletami a na vonkajšom obale a fľaše.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou ani domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Ranexa obsahuje
Liečivom v Ranexe je ranolazín. Každá tableta obsahuje 375 mg, 500 mg alebo 750 mg ranolazínu.
Ďalšie zložky sú: hypromelóza, stearát horečnatý, kopolymér kyseliny metakrylovej-etylakrylátu, mikrokryštalická celulóza, hydroxid sodný, oxid titaničitý a karnaubský vosk.
V závislosti od sily tabliet obaly tablety obsahujú aj:
375 mg tableta: polyetylénglykol, polysorbát 80, modrá #2/Indigokarmín Hliníkový Lak (E132)
500 mg tableta: polyetylénglykol, polysorbát 80, žltá #6/Žltá SY FCF Hliníkový Lak (E110)
750 mg tableta: glyceroltriacetát, monohydrát laktózy, modrá #1/ Brilantná modrá FCF Hliníkový Lak
(E133) a žltá #5/ Tartrazín Hliníkový Lak (E102)
Ako vyzerá Ranexa a obsah balenia
Ranexa tablety s predĺženým uvoľňovaním sú tablety oválneho tvaru.
375 mg tablety sú bledomodré a na jednej strane majú vygravírované CVT375.
500 mg tablety sú svetlooranžové a na jednej strane majú vygravírované CVT500.
750 mg tablety sú bledozelené a na jednej strane majú vygravírované CVT750.
Ranexa sa dodáva v obaloch obsahujúcich 30, 60, alebo 100 tabliet v pretlačovacích pásikoch alebo
60 tabliet v plastových fľašiach. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Menarini International Operations Luxembourg S.A.
1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg, Luxembursko
Výrobca
Brecon Pharmaceuticals Ltd
Pharos House, Wye Valley Business Park
Hay-on-Wye Hereford HR3 5PG Veľká Británia
alebo
Fine Foods N.T.M. SpA Via dell’Artigianato 8/10
24041 Brembate (BG) Taliansko
alebo
Menarini - Von Heyden GmbH Leipziger Straβe 7-13
01097 Dresden
Nemecko
alebo
Berlin-Chemie AG Glienicker Weg 125
12489 Berlin
Nemecko
Pre ďalšie informácie o tomto lieku kontaktujte miestne zastúpenie Držiteľa rozhodnutia o registrácii.
België/Belgique/Belgien
Menarini Benelux NV/SA Tél/Tel: + 32 (0)2 721 4545
Luxembourg/Luxemburg
Menarini Benelux NV/SA Tél/Tel: + 32 (0)2 721 4545
България
ТП “Берлин-Хеми АГ”
тел.: +359 2 96 00 860
Magyarország
Berlin-Chemie/A. Menarini Kft.
Tel.: +36 23501301
Česká republika
Berlin-Chemie/A.Menarini Ceska republika s.r.o.
Tel: +420 272 937 381
Malta
Menarini International Operations
Luxembourg S.A. Tel: +352 264976
Danmark
Berlin-Chemie/A.Menarini Danmark ApS Tlf: +4548 217 110
Nederland
Menarini Benelux NV/SA Tel: +32 (0)2 721 4545
Deutschland
Berlin-Chemie AG
Tel: +49 (0) 30 67070
Norge
Menarini International Operations
Luxembourg S.A. Tlf: +352 264976
Eesti
OÜ Berlin-Chemie Menarini Eesti
Tel: +372 667 5001
Österreich
A. Menarini Pharma GmbH.
Tel: +43 1 879 95 85-0
Ελλάδα
MENARINI HELLAS AE
Τηλ: +30 210 8316111-13
Polska
Berlin-Chemie/Menarini Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 566 21 00
España
Laboratorios Menarini S.A.
Tel: +34-93 462 88 00
Portugal
A. Menarini Portugal – Farmacêutica, S.A.
Tel: +351 210 935 500
France
MENARINI France
Tél: +33 (0)1 45 60 77 20
România
Berlin-Chemie Menarini Group
Tel: +40 211 232 34 32
Ireland
A. Menarini Pharmaceuticals Ltd
Tel: +353 1 284 6744
Slovenija
Berlin-Chemie AG, Podružnica Ljubljana
Tel: +386 01 300 2160
Ísland
Menarini International Operations
Luxembourg S.A. Sími: +352 264976
Slovenská republika
Berlin-Chemie AG - obchodné zastúpenie v
SR
Tel: +421 2 544 30 730
Italia
A. Menarini Industrie Farmaceutiche
Riunite s.r.l.
Tel: +39-055 56801
Suomi/Finland
Berlin-Chemie/A.Menarini Suomi OY Puh/Tel: +358 403 000 760
Κύπρος
MENARINI HELLAS AE
Τηλ: +30 210 8316111-13
Sverige
Menarini International Operations
Luxembourg S.A. Tel: +352 264976
Latvija
SIA Berlin-Chemie/Menarini Baltic
Tel: +371 67103210
United Kingdom
A. Menarini Pharma U.K. S.R.L.
Tel: +44 (0)1628 856400
Lietuva
UAB “BERLIN-CHEMIE MENARINI BALTIC”
Tel: +370 52 691 947
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v {MM/RRRR}.
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA): http://www.emea.europa.eu/.